CN108137556B - 1,4-二羰基-哌啶基衍生物 - Google Patents

Abstract

式I的化合物，其中Z、W、Q、R和Y具有权利要求1中所指出的含义，其为端锚聚合酶的抑制剂，并且其可以尤其用于疾病、例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的治疗。

Description

1,4-二羰基-哌啶基衍生物

背景技术

本发明的目的在于发现具有有价值的特性、特别是可以用于药物制备的那些的新型化合物。

本发明涉及抑制端锚聚合酶类(TANKs)和聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性的1,4-二羰基-哌啶基衍生物。本发明的化合物因此在治疗疾病、例如癌症、多发性硬化症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症中是有用的。本发明还提供用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物、和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的一员。该增长的酶家族由PARP类诸如例如：PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP；以及端锚聚合酶类(TANKs)诸如例如：TANK-1和TANK-2构成。PARP还被称为聚(腺苷-5'-二磷酸-核糖)聚合酶、或PARS(聚(ADP-核糖)合成酶)。

TANK-1似乎对有丝分裂纺锤体相关的聚(ADP-核糖)的聚合而言是必须的。TANK-1的聚(ADP-核糖基)化活性可能对于精确形成和维持纺锤体双极性而言是至关重要的。进一步地，TANK-1的PARP活性已显示出对于在细胞分裂后期之前的正常端粒分离而言是必须的。对端锚聚合酶PARP活性的干涉导致异常的有丝分裂，其可能由于纺锤体关卡的活化、接着细胞死亡而导致产生短暂的细胞周期停滞。端锚聚合酶的抑制因此期望对增殖性肿瘤细胞具有细胞毒性效果(WO 2008/107478)。

M. Rouleau等人在Nature Reviews，第10卷，293-301中，在临床癌症研究中描述了PARP抑制剂(表2，298页)。

根据Horvath和Szabo(Drug News Perspect 20(3)，2007年4月，171-181)的综述，大多数近期研究表明，PARP抑制剂主要由于其在各种水平上对DNA修复进行干涉而提高了癌细胞死亡。更多的近期研究还证明，PARP抑制剂通过抑制生长因子表达、或者通过抑制生长因子诱导的细胞增殖性应答而抑制血管生成。这些发现可能在PARP抑制剂的体内抗癌效果的模式方面也具有影响。

此外，Tentori等人(Eur. J. Cancer，2007，43(14) 2124-2133)的研究显示出，PARP抑制剂消除了VEGF或胎盘生长因子诱导的迁移，并且避免了基于细胞的系统中的小管状网络形成，并且修复了体内血管生成。该研究也证明，生长因子诱导的血管生成在PARP-1敲除小鼠中是有缺陷的。该研究的结果为针对抗血管生成而以PARP为靶向、对PARP抑制剂在癌症治疗中的用途增加新型治疗启示提供了证据。

保守的信号通路中的缺陷公知会在器官和实质上所有癌症的行为中扮演关键角色(E.A.Fearon，Cancer Cell，第16卷，第5期，2009，366-368)。Wnt通路靶向抗癌治疗。Wnt通路的一个关键特征在于通过β-连环蛋白破坏复合体调节的β-连环蛋白的蛋白质水解(降解)。蛋白质、如WTX、APC、或Axin参与降解过程中。β-连环蛋白的适当降解对于避免已在许多癌症中观察到的不恰当的Wnt通路活化而言是重要的。端锚聚合酶抑制Axin的活性，并因此抑制β-连环蛋白的降解。其结果是，端锚聚合酶抑制剂增加了β-连环蛋白的降解。期刊Nature中的一篇文章不仅提供了关于调节Wnt信号的蛋白质的重要的新见解，还进一步支持了拮抗β-连环蛋白水平的途径和通过小分子进行定位(Huang等人，2009；Nature，第461卷，614-620)。化合物XAV939抑制DLD-1-癌细胞的生长。其发现，XAV9393通过增加AXIN1和AXIN2蛋白质的水平而阻断了Wnt刺激的β-连环蛋白的累积。作者的后续工作确立了，XAV939通过抑制端锚聚合酶1和2(TNKS1和TNKS2)而调节AXIN水平，这两者是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白质家族的成员(S.J.Hsiao等人，Biochimie 90，2008，83-92)。

已发现，根据本发明所述的化合物和其盐具有非常有价值的药理学特性，同时被良好耐受。

本发明具体涉及抑制端锚聚合酶1和2的式I的化合物、包含这些化合物的组合物、和用于将其用于治疗TANK诱导的疾病和痛苦的方法。

式I的化合物可以进一步被用于活性的分离和研究、或TANKs的表达。此外，其特别适合用于与未受调节或干扰的TANK活性相关的疾病的诊断方法中。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类、例如灵长类、特别是人；啮齿类、包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、奶牛、狗、猫等。动物模型对于实验研究、提供用于治疗人类疾病的模型而言是令人感兴趣的。

可以通过体外测试确定特定细胞对使用根据本发明所述的化合物的治疗的敏感性。典型而言，将细胞培养与根据本发明所述的化合物以各种浓度组合对于使得活性剂、例如抗IgM诱导细胞应答、例如表面标志物的表达而言充分的一段时间、通常为约1小时与1周之间。体外测试可以使用来自血液或来自活检样本的培养的细胞来进行。所表达的表面标志物的量通过使用识别该标志物的特定抗体的流式细胞术来评估。

剂量取决于所使用的特定化合物、特定的疾病、患者状态等而改变。治疗剂量典型而言对于在维持患者的生存能力的同时减少靶组织中的不合期望的细胞群而言是相当充分的。治疗通常持续直至已发生相当量的减少、例如细胞负担方面的至少约50%减少，并且可以持续直至实质上在生物体内不再检测到不合期望的细胞。

现有技术

E. Wahlberg等人，Nature Biotechnology(2012)，30(3)，283。

M. D. Shultz等人，Journal of Medicinal Chemistry 2013，56(16)，6495-6511。

在同一出版物中，将下述苯甲酰基哌啶衍生物描述为端锚聚合酶抑制剂：

IC₅₀ (TNKS1) = 2 nM，IC₅₀ (TNKS2) = 0.6 nM；细胞测定：EC₅₀ = 35 nM。

H. Bregman等人，Journal of Medicinal Chemistry (2013)，56(3)，1341。

将下述喹唑啉酮描述为端锚聚合酶抑制剂：

IC₅₀ (TNKS1) = 7.4 nM，IC₅₀ (TNKS2) = 4.4 nM；细胞测定：EC₅₀ = 320 nM。

本发明的化合物是显著地更有活性的。

另一端锚聚合酶抑制剂被描述于WO 2013/012723、WO 2013/010092中、和WO2013/008217中。

最近，公开了要求保护另一喹唑啉酮类的专利(WO 2014/036022 A1)。一个实施例示于如下(R = F)

在该专利申请中，对于该化合物，报告了下述数据：IC₅₀(TNKS1) = 18.8 nM，IC₅₀(TNKS2) = 2.59 nM；细胞测定：EC₅₀ = 247 nM。

用于治疗癌症的氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物被描述于WO 2015/014442 A1中。

发明内容

本发明涉及式I的化合物，以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，

其中，

Z是指

W是指CH₂、或C(CH₃)₂，

Q是指C(CH₃)₂、CH(CH₃)、CH(CH₂CH₃)、CH[CH(CH₃)₂]、CH[CH₂CH(CH₃)₂]、

或-O-，

R是指CH₂、C(CH₃)₂、NH、或N(CH₃)，

Y是指Ar、或Het，

R¹是指H、F、或CH₃，

R²是指H、或CH₃，

Ar 是指苯基，其是未取代的、或者被Hal、CN、A、OR³、(CH₂)_mN(R³)₂、COOR³和/或CON(R³)₂单取代、二取代或三取代，

Het 是指吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基，其各自是未取代的、或者被Hal、CN、A、OR³、N(R³)₂和/或(CH₂)_mCON(R³)₂单取代或二取代，

A是指具有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基，其中，一个或两个不相邻的CH-和/或CH₂基团可以被N或O原子替代并且其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或OH替代，

R³是指H、或者具有1、2、3、或4个C原子的无支链的或支链的烷基，

Hal是指F、Cl、Br、或I，

m是指0、1、或2，

n是指0、1、或2。

本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、以及水合物和溶剂化物。

此外，本发明涉及式I的化合物的药学上可接受的衍生物。

术语化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子在化合物上的加合，其由于它们的相互吸引力而形成。溶剂化物是例如单水合物或二水合物、或者烷醇盐。

要理解的是，本发明还涉及盐的溶剂化物。

术语药学上可接受的衍生物是指例如根据本发明所述的化合物的盐、以及还有所谓的前药化合物。

如在本文中使用并除非另有说明，术语“前药”是指可以水解、氧化、或者否则在生物条件下(体外或体内)反应从而提供活性化合物、特别是式I的化合物的式I的化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于式I的化合物的衍生物和代谢物，其包括：可生物水解的部分、例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯类似物。在特定的实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。甲酸酯方便地通过将存在于分子上的任意羧酸部分酯化来形成。前药可以典型地使用公知的方法制备。

表达“有效量”是指在组织、体系、动物、或人中引起例如研究人员或医师所寻求或期望的生物或医学应答的药物或药物的活性成分的量。

此外，表达“治疗有效量”是指与没有接收该量的相应对象相比具有下述结果的量：

改进的治疗、治愈、预防、或消除疾病、综合征、病况、痛苦、失调、或副作用、或者还有减少疾病、痛苦、或失调的发展。

表达“治疗有效量”还涵盖对于增加正常生理功能而言有效的量。

本发明还涉及使用式I的化合物的混合物、例如两种非对映异构体例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100、或1:1000的比例的混合物。

这些特别优选是立体异构化合物的混合物。

“互变异构体”是指彼此呈现平衡的化合物的异构体形式。异构体形式的浓度将取决于化合物所处的环境，并且可以取决于例如化合物是否是固体、或是否处于有机溶液或水溶液中而不同。

本发明涉及式I的化合物和其盐、以及用于制备式I的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于，

使式II的化合物与式III的化合物反应，

其中Y具有权利要求1中所指出的含义；

Z-W-Q-R-C(=O)-L III

其中Z、W、Q和R具有权利要求1中所指出的含义，

并且L 是指Cl、Br、I、或者游离或被反应性地官能化修饰的OH基团，

和/或

将式I的碱或酸转化为其盐中的一种。

上文和下文中，基团Z、W、Q、R和Y具有对于式I所指出的含义，除非另有明确声明。

A是指烷基，其是无支链的(直链的)或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、或8个C原子。A优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基、进一步还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、进一步优选例如三氟甲基。

A非常特别优选是指具有2、3、4、5、或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基、或1,1,1-三氟乙基。

此外，A优选是指CH₂OCH₃、CH₂CH₂OH、或CH₂CH₂OCH₃。

贯穿本发明，出现多于一次的所有基团可以是相同或不同的，即，其是彼此独立的。

式I的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以各种立体异构形式存在。式I涵盖所有这些形式。

相应地，本发明特别涉及式I的化合物，其中所述基团中的至少一个具有上述说明的优选含义中的一种。化合物的一些优选的基团可以通过下述子式Ia至Ie表达，其符合式I，并且其中没有更详细地指出的基团具有对于式I所指出的含义，但其中，

Ia中，R¹是指H、F、或CH₃；

Ib中，R²是指H、或CH₃；

Ic中，Ar是指苯基，其是未取代的、或者被Hal、CN、A、OR³、N(R³)₂、COOR³和/或CON(R³)₂单取代、二取代或三取代；

Id中，Het是指吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基，其各自是未取代的、或者被Hal、CN、A、OR³和/或N(R³)₂单取代或二取代；

Ie中，W是指CH₂、或C(CH₃)₂，

Q是指C(CH₃)₂、CH(CH₃)、CH(CH₂CH₃)、CH[CH(CH₃)₂]、CH[CH₂CH(CH₃)₂]、

或-O-，

R是指CH₂、C(CH₃)₂、NH、或N(CH₃)，

Y是指Ar、或Het，

R¹是指H、F、或CH₃，

R²是指H、或CH₃，

Ar 是指苯基，其是未取代的、或者被Hal、CN、A、OR³、N(R³)₂、COOR³和/或CON(R³)₂单取代、二取代或三取代，

Het 是指吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基，其各自是未取代的、或者被Hal、CN、A、OR³、N(R³)₂和/或(CH₂)_mCON(R³)₂单取代或二取代，

A是指具有1-8个C原子的无支链或支链的烷基，其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH₂基团可以被N或O原子替代并且其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或OH替代，

R³是指H、或者具有1、2、3、或4个C原子的无支链或支链的烷基，

Hal 是指F、Cl、Br、或I，

m是指0、1、或2，

n是指0、1、或2，

以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物。

此外，式I的化合物还有用于它们的制备的起始原料通过本身公知的方法、如被描述于文献(例如在标准作业中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中的方法制备，准确而言，在公知且适合于所述反应的反应条件下制备。在此还可以使用没有在此更详细地提及的本身已知的变体。

式II和III的起始化合物是一般已知的。但如果其是新的，则其可以通过本身已知的方法制备。

式I的化合物可以通过使式II的化合物与式III的化合物反应而获得。

式III的化合物中，L优选是指Cl、Br、I、或者游离或被反应性地修饰的OH基团、诸如例如活化酯、咪唑化物、或者具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基、或三氟甲磺酰氧基)、或者具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯磺酰氧基、或对甲苯磺酰氧基)。

反应通常在酸结合剂、优选有机碱、例如DIPEA、三乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、或喹啉的存在下进行。

添加碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐、或另外的碱金属或碱土金属、优选钾、钠、钙、或铯的弱酸的盐也可以是有利的。

取决于所使用的条件，反应时间为数分钟与14天之间，反应温度为约-30℃和140℃之间、通常为-10℃和90℃之间、特别是约0℃和约70℃之间。

适合的惰性溶剂的实例是烃、例如己烷、石油醚、苯、甲苯、或二甲苯；氯化的烃、例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、或二氯甲烷；醇、例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、或叔丁醇；醚、例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)、或二氧杂环己烷；二醇醚、例如乙二醇单甲基或单乙基醚、乙二醇二甲基醚(二乙二醇二甲醚)；酮、例如丙酮、或丁酮；酰胺、例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、或二甲基甲酰胺(DMF)；腈、例如乙腈；亚砜、例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸、例如甲酸、或乙酸；硝基化合物、例如硝基甲烷、或硝基苯；酯、例如乙酸乙酯、或者所述溶剂的混合物。

特别优选地给出乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和/或DMF。

药物的盐和其他形式

根据本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涵盖以其药学上可接受的盐的形式使用这些化合物，所述盐可以通过本领域已知的流程衍生自各种有机和无机酸和碱。式I的化合物的药学上可接受的盐形式在大多数情况下通过常规方法制备。如果式I的化合物含有羧基，则其适合的盐之一可以通过使化合物与适合的碱反应而形成，从而给出相应的碱加成盐。这样的碱是例如：碱金属氢氧化物、包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物、例如氢氧化钡、和氢氧化钙；碱金属醇盐、例如乙醇钾、和丙醇钠；以及各种有机碱、例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样地，包括式I的化合物的铝盐。在特定的式I的化合物的情况中，酸加成盐可以通过将这些化合物用药学上可接受的有机和无机酸处理而形成，所述酸例如氢卤酸、例如盐酸、氢溴酸、或氢碘酸、其他无机酸、和其相应的盐、例如硫酸盐、硝酸盐、或磷酸盐等；以及烷基磺酸盐和单芳基磺酸盐、例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、和苯磺酸盐、和其他有机酸、和其相应的盐、例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。相应地，式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下述：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊基丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不构成限制。

进一步，根据本发明所述的化合物的碱式盐包括：铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但其不意图构成限制。上述盐之中，优选地给出铵；碱金属盐、钠和钾；以及碱土金属盐、钙和镁。衍生自药学上可接受的有机无毒性碱的式I的化合物的盐包括下述物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺、还包括天然存在的取代的胺、环状胺、和碱性离子交换树脂、例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苯甲基乙二胺(benzathine(苄星))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、和三(羟基甲基)甲基胺(tromethamine(氨丁三醇))，但其不意图构成限制。

含有碱性含氮基团的本发明的化合物可以使用下述试剂季铵化：例如(C₁-C₄)烷基卤化物、例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C₁-C₄)烷基酯、例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物、例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C₁-C₄)烷基卤化物、例如苯甲基氯和苯乙基溴。水溶性和油溶性的根据本发明所述的化合物可以使用这样的盐制备。

优选的上述药物的盐包括：乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但其不意图构成限制。

特别优选地给出：盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。

碱性的式I的化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与充分量的期望的酸接触、以常规方式引起盐的形成从而制备。游离碱可以通过使盐形式与碱接触、并以常规方式分离游离碱从而再生。针对特定的物理特性、例如极性溶剂中的溶解性，游离碱形式在特定方面不同于其相应的盐形式；但是，为本发明的目的，在其他情况下盐对应于其各自的游离碱形式。

如提及的，式I的化合物的药学上可接受的碱加成盐使用金属或胺形成、例如使用碱金属和碱土金属、或有机胺形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N'-二苯甲基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

根据本发明所述的酸性化合物的碱加成盐通过使游离酸形式与充分量的期望的碱接触、以常规方式引起盐的形成从而制备。游离酸可以通过使盐形式与酸接触、并以常规方式分离游离酸从而再生。针对特定的物理特性、例如极性溶剂中的溶解性，游离酸形式在特定方面不同于其相应的盐形式；但是，为本发明的目的，在其他情况下盐对应于其各自的游离酸形式。

如果根据本发明所述的化合物含有多于一个能够形成该类型的药学上可接受的盐的基团，则本发明也涵盖多盐。典型的多盐形式包括例如：酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但其不意图构成限制。

针对上述可见，在这一点中的表达“药学上可接受的盐”是指以其盐之一的形式包含式I的化合物的活性成分，特别是如果在该盐形式与活性成分的游离形式或者早前使用的活性成分的任意其他盐形式相比赋予活性成分改进的药代动力学特性的情况下尤其如此。活性成分的药学上可接受的盐形式还可以首次提供具有其以往不具有且甚至可以对于其在生物体中的治疗药效方面具有对该活性成分的药效学的积极影响的期望药代动力学特性的该活性成分。

同位素

还进一步意图的是，式I的化合物包括其同位素标记的形式。式I的化合物的同位素标记的形式除了该化合物的一个或多个原子被具有与通常天然存在的原子的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的一个或多个原子替代之外，与该化合物相同。可容易地商业获得且可以通过公知的方法并入式I的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有一个或多个上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式I的化合物、其前药、或各自的药学上可接受的盐意图为本发明的一部分。同位素标记的式I的化合物可以以多种有益方式使用。例如，其中已并入了例如放射性同位素、例如³H或¹⁴C的同位素标记的式I的化合物适合于药物和/或底物组织分布测定。这些放射性同位素、即氚(³H)和碳-14(¹⁴C)由于简单的制备和优异的可检测性，从而是特别优选的。将较重的同位素、例如氘(²H)并入式I的化合物中由于该同位素标记的化合物的更高的代谢稳定性，从而具有治疗优点。更高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期、或更低的剂量，其在大多数情况中将代表本发明的一个优选的实施方案。同位素标记的式I的化合物可以通常通过进行在本文本中的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关说明中所公开的流程、并通过容易获得的同位素标记的反应剂替换非同位素标记的反应剂从而制备。

为了通过一级动力学同位素效应来操控化合物的氧化代谢的目的，也可以将氘(²H)并入式I的化合物中。一级动力学同位素效应是化学反应速率的改变，其是由同位素核的交换而导致的，其转而通过在该同位素交换之后共价键形成所必需的基态能量方面的改变而引起。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量的降低，并且由此引起限速键断裂中的速率方面的减少。如果键断裂在沿着多产物反应的坐标的鞍点处或其附近发生，则可以实质性地改变产物分布比例。为了说明：如果氘在非可交换位置键合于碳原子，则k_M/k_D= 2-7的速率差异是典型的。如果该速率差异成功地施用于对氧化敏感的式I的化合物，则该化合物在体内的轮廓可能大幅更改，并且导致改进的药代动力学特性。

在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图在维持期望的体外特性的同时优化药代动力学参数。合理的假设是，许多具有差的药代动力学轮廓的化合物对于氧化性代谢是敏感的。目前可进行的体外肝线粒体测定就该类型的氧化性代谢的过程方面提供了有价值的信息，其转而允许合理设计通过耐受这样的氧化性代谢而具有改进的稳定性的氘代的式I的化合物。由此获得了式I的化合物的药代动力学轮廓方面的显著改进，并且可以以体内半衰期(t1/2)、最大治疗效果处的浓度(C_max)、剂量应答曲线下的面积(AUC)、和F方面的增加；以及清除率、剂量和材料成本方面的减少来定量地表达。

下述意图说明上文：对于氧化性代谢而言具有多个潜在进攻位点、例如苯甲基性氢原子和键合于氮原子上的氢原子的式I的化合物被制备为一系列类似物，其中各种氢原子的组合被氘原子替代，以使得这些氢原子中的一些、大多数或全部已被氘原子替代。半衰期确定使得在对氧化性代谢的耐受性方面已改进的改进程度的有利和精确确定变得可能。以该方式，确定的是，作为该类型的氘-氢交换的结果，母体化合物的半衰期可以被延长最多至100%。

式I的化合物中的氘-氢交换还可以用于实现有利的起始化合物的代谢物谱的更改，从而减少或消除不合期望的有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键裂解产生有毒代谢物，则可以合理地假设，氘代类似物将大幅减少或消除不合需要的代谢物的产生，即使特定氧化并非决速步骤。对于氘-氢交换而言的本领域的状态的进一步的信息可以在例如Hanzlik等人，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990；Reider等人，J.Org.Chem.52，3326-3334，1987；Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985；Gillette等人，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994；和Jarman等人，Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993中找到。

本发明进一步涉及药物，其包含至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其以所有比例的混合物、以及任选的赋形剂和/或佐剂。

药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式而被给药。这样的单位可以包含例如0.5 mg至1 g、优选1 mg至700 mg、特别优选5 mg至100 mg的根据本发明所述的化合物，这取决于所治疗的病况、给药方法、以及患者的年龄、体重和病况，或者，药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位的形式而被给药。优选的剂量单位制剂是包含如上说明的每日剂量或部分剂量、或者其相应级分的活性成分的那些。进一步，该类型的药物制剂可以使用对药物领域一般公知的方法来制备。

药物制剂可以适合于通过任意期望的适合的方法、例如通过口服(包括颊、或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括颊、舌下、或经皮)、阴道、或肠胃外的(包括皮下、肌肉内、静脉内、或皮内)的方法的给药。这样的制剂可以使用药物领域中公知的所有方法、通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或者一种或多种佐剂组合从而制备。

适合于口服给药的药物制剂可以以单独单位的形式、诸如例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水中或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或者水包油液体乳剂、或油包水液体乳剂的形式给药。

因此，例如在以片剂或胶囊剂的形式口服给药的情况中，活性成分组分可以与口服的无毒性且药学上可接受的惰性赋形剂、诸如例如乙醇、甘油、水等组合。散剂通过将化合物粉碎至适合的微细尺寸、并将其与以类似方式粉碎的药物赋形剂、诸如例如可食用的碳水化合物、诸如例如淀粉或甘露醇混合，从而制备。矫味剂、防腐剂、分散剂和染料可以同样地存在。

胶囊剂通过如上所述地准备粉末混合物、并用其填充成型的明胶壳，从而制备。助滑剂和润滑剂、诸如例如高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、或呈固体形式的聚乙二醇可以在填充操作之前被添加至粉末混合物中。崩解剂或增溶剂、诸如例如琼脂、碳酸钙、或碳酸钠可以同样地被添加，从而改进在摄取胶囊后的药物利用率。

此外，在期望或需要的情况下，同样可以将适合的结合剂、润滑剂和崩解剂、以及染料并入混合物中。适合的结合剂包括淀粉、明胶、天然糖诸如例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制造的甜味剂、天然和合成的橡胶诸如例如阿拉伯胶、黄蓍胶、或者藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限制于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、对混合物造粒或干燥压制、添加润滑剂和崩解剂、并将整个混合物压制以给出片剂，从而制备。粉末混合物通过将以适合方式粉碎的化合物与稀释剂或如上所述的碱、以及任选的结合剂诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、或聚乙烯基吡咯烷酮、阻溶剂诸如例如石蜡、吸收加速剂诸如例如季盐、和/或吸收剂诸如例如膨润土、高岭土或磷酸二钙进行混合，从而制备。粉末混合物可以通过将其用结合剂、诸如例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶(acadia mucilage)、或纤维素的溶液、或聚合物材料进行润湿、并将其过筛压制，从而造粒。作为造粒的替代方案，可以使粉末混合物经过压片机，给出不均匀形状的结块，其破裂从而形成颗粒。颗粒可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、或矿物油进行润滑，从而避免粘附于片剂铸模上。然后，对经润滑的混合物进行压制从而给出片剂。根据本发明所述的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制从而给出片剂，而不进行造粒或干燥压制步骤。可以存在由虫胶密封层、糖层、或聚合物材料、以及蜡的哑光层构成的透明或不透明的保护层。可以将染料添加至这些涂层中，从而能够区分不同的剂量单位。

口服液剂、诸如例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位的形式制备，以使得给定的量包含预先指定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物与适合的矫味剂溶解于水溶液中从而制备，而酏剂使用无毒性的醇性媒介物来制备。混悬剂可以通过将化合物在无毒性的媒介物中分散从而配制。可以同样地添加可增溶剂和乳化剂诸如例如乙氧化的异硬脂醇、和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂诸如例如薄荷油、或天然甜味剂、或糖精、或者其他人工甜味剂等。

用于口服给药的剂量单位制剂可以在期望的情况下被内封于微胶囊中。制剂还可以以释放被延长或阻滞的方式，单位例如通过涂布、或将微粒材料嵌入聚合物、蜡等中，从而制备。

式I的化合物和其药学上的盐、互变异构体和立体异构体也可以以脂质体递送系统、诸如例如小的单层囊泡、大的单层囊泡、和多层囊泡的形式而被给药。脂质体可以由各种磷脂类、诸如例如胆固醇、十八烷基胺、或磷脂酰胆碱类形成。

式I的化合物和其盐、互变异构体和立体异构体也可以使用化合物分子与其偶联的单克隆抗体作为单独的载体而进行递送。化合物也可以偶联于可溶聚合物，后者作为靶向药物载体。这样的聚合物可以涵盖聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺基苯酚、或被棕榈酰基基团取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。化合物可以进一步偶联于适合于实现药物的受控释放的一类生物可降解的聚合物、例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯、和交联的或两亲的水凝胶的嵌段共聚物。

适合于经皮给药的药物制剂可以作为独立的用于铺展、与接受者的表皮密切接触的膏药的形式而被给药。因此，例如活性成分可以通过离子电渗(iontophoresis)而从膏药递送。

适合于局部给药的药物的化合物可以被配制为软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶剂、或油剂。

对于眼、或者其他外部组织、例如口和皮肤的治疗而言，优选以外用软膏剂或霜剂的形式施用制剂。在配制给出软膏剂的情况中，活性成分可以与石蜡类或可与水混溶的霜剂基质一起利用。可替代地，活性成分可以被配制以给出具有水包油霜剂基质或油包水基质的霜剂。

适合于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或悬浮于适合的载体中、特别是水性溶剂中。

适合于在口中局部应用的药物制剂涵盖锭剂、含片剂、和漱口剂。

适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。

其中载体物质是固体的适合于鼻腔给药的药物制剂包含具有例如在范围为20-500微米内的粒径的粗颗粒，其以其中吸鼻的方式、即通过经由鼻通道从含有颗粒的被置于靠近鼻子的容器中快速吸入来给药。适合于以使用液体作为载体物质的鼻腔喷雾剂或滴鼻剂形式给药的制剂涵盖水或油中的有效成分溶液。

适合于通过吸入给药的药物制剂涵盖细颗粒的粉或雾，其可以通过使用气溶胶、喷雾器或吸入器的各种类型的加压分配器而产生。

适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、棉栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂、或喷雾制剂的形式给药。

适合于肠胃外给药的药物制剂包括：水性和非水性的灭菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于它们而对制剂赋予与待治疗的接受者的血液是等张的；以及，水性和非水性的灭菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以以单次剂量或多次剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶的形式给药，并且以冻结、干燥(冻干)的状态储存，以使得在需要使用之前立即仅添加用于注射目的的灭菌载体液体、例如水。根据所述配方制备的注射溶液和混悬液可以由灭菌粉末、颗粒、和片制备。

自不必说，除了上述特别提及的成分之外，制剂还可以包含其他在本领域中对于特定类型的制剂而言常用的其他试剂；因此，例如适合于口服给药的制剂可以包含矫味剂。

治疗有效量的式I的化合物取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确的病况和其严重程度、制剂的性质和给药方法，并且其最终由主治医生或兽医来决定。但是，根据本发明所述的化合物的有效量通常在每天0.1至100 mg/kg接受者(哺乳动物)的体重的范围内，并且特别典型地是在每天1至10 mg/kg体重的范围内。因此，对于重70kg的成年哺乳动物而言的每天的实际量通常为70与700 mg之间，其中该量可以以每天单次剂量给药，或者通常以每天一系列的分次剂量(诸如例如两次、三次、四次、五次或六次)给药，以使得总的每日剂量相同。有效量的其盐、或溶剂化物、或生理上功能性的衍生物可以按照根据本发明本身所述的化合物的有效量的比例而确定。可以假设的是，类似的剂量适合于治疗上述提及的其他病况。

该类型的联合治疗可以借助于同时、连续、或单独分配治疗的各个组分而实现。该类型的组合产品利用根据本发明所述的化合物。

本发明进一步涉及药物，其包含至少一种式I的化合物、和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物；以及至少一种另一药物活性成分。

本发明还涉及套装(试剂盒)，其由单独的包装构成，所述包装含有：

(a)有效量的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，

和

(b)有效量的另一药物活性成分。

所述套装包含适合的容器，例如盒子、独立的瓶、包、或安瓿。所述套装可以例如包含单独的安瓿，其各自含有以溶解的或冻干的形式的有效量的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，

和有效量的另一药物活性成分。

如在本文中使用的“治疗”是指全部或部分缓解与失调或疾病相关的症状、或者减慢或推迟那些症状的进一步的进展或恶化、或者在处于发展出疾病或失调风险的对象中防止或预防疾病或失调。

与式(I)的化合物有关的术语“有效量”可以是指能够全部或部分缓解与失调或疾病相关的症状、或者减慢或推迟那些症状的进一步的进展或恶化、或者在患有或处于发展出本文中所公开的疾病、例如炎症性病况、免疫性病况、癌症、或代谢性病况的对象中防止或提供预防疾病或失调的量。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的有效量是诸如例如在体外或体内抑制细胞中的端锚聚合酶的量。在一些实施方案中，式(I)的化合物的有效量与未处理的细胞中的端锚聚合酶的活性相比，以10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或99%抑制细胞中的端锚聚合酶。例如药物组合物中的式(I)的化合物的有效量可以处于将发挥期望效果的水平；例如，对于口服和肠胃外给药两者，为以单位剂量计约0.005 mg/kg对象体重至约10 mg/kg对象体重。

用途

本发明的化合物适合在癌症、多发性硬化症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的治疗中作为用于哺乳动物、特别是人的药物的活性成分。

本发明涵盖式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备用于治疗或预防癌症、多发性硬化症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的药物的用途。

炎症性疾病的实例包括类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、迟发性过敏反应等。

还涵盖的是式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备用于在哺乳动物中治疗或预防端锚聚合酶诱导的疾病或端锚聚合酶诱导的病况的药物的用途，其中对于该方法，将治疗有效量的根据本发明所述的化合物向需要这样的治疗的患病哺乳动物给药。治疗量根据特定疾病而变化，并且可以在不需要过度劳动的情况下由本领域技术人员决定。

表达“端锚聚合酶诱导的疾病或病况”是指取决于一种或多种端锚聚合酶的活性的病理性病况。与端锚聚合酶活性有关的疾病包括癌症、多发性硬化症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。

本发明特别涉及式I的化合物以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，其用于治疗疾病，其中抑制、调节和/或调控抑制端锚聚合酶发挥作用。

本发明特别涉及式I的化合物以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，其用于抑制端锚聚合酶。

本发明特别涉及式I的化合物以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，其用于治疗癌症、多发性硬化症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。

本发明特别涉及用于治疗或预防癌症、多发性硬化症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的方法，其包括：向需要其的对象给药有效量的式I的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、或溶剂化物。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性的癌症包括但不限于头、颈、眼、口、喉咙(throat)、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、睾丸、或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症、实体肿瘤和血源性肿瘤。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性的心血管疾病包括但不限于再狭窄、动脉粥样硬化、和其后果、例如中风、心肌梗死、对心脏、肺、肠、肾、肝、胰腺、脾、或脑的缺血性损伤。

本发明涉及用于治疗增殖性的、自身免疫的、抗炎的、或传染性的疾病失调的方法，其包括：向需要其的对象给药治疗有效量的式I的化合物。

优选地，本发明涉及一种方法，其中所述疾病是癌症。

特别优选的，本发明涉及一种方法，其中所述疾病是癌症，其中给药是同时的、相继的、或者替代给药至少一种其他活性药剂。

所公开的式I的化合物可以与其他已知的治疗剂、包括抗癌剂联合给药。如在本文中使用的，术语“抗癌剂”涉及为了治疗癌症的目的而向患有癌症的患者给药的任何试剂。

上文定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或者可以除了包括本文中公开的式I的化合物之外、还包括常规的手术、或放疗、或药物治疗。这样的药物治疗、例如化疗或靶向治疗，可以包括一种或多种、但优选一种下述抗肿瘤剂：

烷基化剂

例如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、英丙舒凡、托西酸盐、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、氮芥(mechloretamine)、卡波醌；阿帕兹醌(apaziquone)、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米(palifosfamide)、哌泊溴烷、曲磷胺、乌拉莫司汀、TH-302⁴、VAL-083⁴；

铂化合物

例如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；

洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；

DNA改性剂

例如氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；

安吖啶、brostallicin、匹杉琼、laromustine^1,3；

拓扑异构酶抑制剂

例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊甙、托泊替康；

氨萘非特、贝洛替康、依利醋铵、伏利拉辛(voreloxin)；

微管修饰剂

例如卡巴他赛、多西他赛、艾瑞布林(eribulin)、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；

福他布林(fosbretabulin)、替司他赛(tesetaxel)；

阻代谢剂

例如门冬酰胺酶³、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、

克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；

去氧氟尿苷、艾西拉滨(elacytarabine)、雷替曲塞、沙帕他滨(sapacitabine)、替加氟^2,3、曲麦克特；

抗癌抗生素

例如博来霉素、放线菌素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、道诺霉素(daunurobicin)、普卡霉素；

阿柔比星、派来霉素、吡柔比星；

激素/拮抗剂

例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、二甲睾酮、氯烯雌酚醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙，

氟甲睾酮、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、密妥坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素α、托瑞米芬、曲洛斯坦、曲普瑞林、己烯雌酚；

阿考比芬(acolbifene)、达那唑、地洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺^1,3；

芳香化酶抑制剂

例如氨鲁米特、阿纳托唑、依西美坦、法倔唑、来曲唑、睾内酯；

福美司坦；

小分子激酶抑制剂

例如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼；

阿法替尼、阿立塞替(alisertib)、达拉非尼、达克替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特沙尼(motesanib)、来那替尼、奥安替尼(orantinib)、哌立福辛、帕纳替尼、雷多替尼、rigosertib、替吡法尼(tipifarnib)、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼⁴、卡博替尼S-苹果酸盐^1,3、依鲁替尼^1,3、埃克替尼⁴、布帕尼西(buparlisib)²、西帕替尼(cipatinib)⁴、考比替尼(cobimetinib)^1,3、艾代拉利司(idelalisib)^1,3、fedratinib¹、XL-647⁴；

光敏剂

例如甲氧沙林³;

卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；

抗体

例如阿仑单抗、贝索单抗(besilesomab)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、西妥昔单抗、地诺单抗、伊匹单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、

群司珠单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗^2,3;

卡妥索单抗、埃罗妥珠单抗、依帕珠单抗、法勒珠单抗(farletuzumab)、莫加珠单抗(mogamulizumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、阿巴伏单抗(ocaratuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、雷莫芦单抗、利妥木单(rilotumumab)、西妥昔单抗(siltuximab)、托珠单抗、扎鲁木单抗(zalutumumab)、扎木单抗(zanolimumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、达洛珠单抗(dalotuzumab)^1,2,3、奥纳珠单抗(onartuzumab)^1,3、racotumomab¹、

tabalumab^1,3、EMD-525797⁴、纳武单抗^1,3；

细胞因子

例如阿地白介素、干扰素α²、干扰素α2a³、干扰素α2b^2,3；

西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素^1,3、重组人干扰素β-1a⁴；

药物缀合物

例如地尼白介素(denileukin diftitox)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、碘苄胍I123、泼尼莫司汀、曲妥珠单抗emtansine、雌莫司汀、吉妥单抗(gemtuzumab)、ozogamicin、阿柏西普；

cintredekin besudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊那莫单抗(naptumomab estafenatox)、莫奥珠单抗(oportuzumab monatox)、锝(99mTc) 阿西莫单抗^1,3、

vintafolide^1,3；

疫苗

例如sipuleucel³；vitespen³、emepepimut-S³、oncoVAX⁴、rindopepimut³、troVax⁴、MGN-1601⁴、MGN-1703⁴；

其他

阿利维A酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、香菇多糖、甲酪氨酸、米法莫肽、帕米膦酸、培门冬酶、喷司他丁、sipuleucel³、西佐喃、他米巴罗汀、西罗莫司、沙利度胺、维甲酸、维莫德吉、唑来膦酸、伏立诺他；

塞来昔布、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、伊屈诺昔(idronoxil)、iniparib、伊沙佐米(ixazomib)、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、peretinoin、plitidepsin、泊马度胺、丙考达唑、地磷莫司(ridaforolimus)、他喹莫德(tasquinimod)、特罗司他(telotristat)、胸腺法新、替拉扎明、托舍多特(tosedostat)、trabedersen、乌苯美司、伐司扑达、今又生(gendicine)⁴、

青霉素钠(picibanil)⁴、reolysin⁴、瑞他霉素盐酸盐^1,3、trebananib^2,3、维鲁利秦(virulizin)⁴、卡非佐米^1,3、内皮抑素⁴、immucothel⁴、贝利司他(belinostat)³、MGN-1703⁴；

¹ Prop.INN(申报的国际非专利药名)

² Rec.INN(推荐的国际非专利药名)

³ USAN(美国选定药名)

⁴ 无INN。

下述缩写分别是指下述定义：

aq(水性)，h(小时)，g(克)，L(升)、mg(毫克)，MHz(兆赫兹)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔浓度)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，AcOH(乙酸)，CDCl₃(氘代氯仿)，CD₃OD(氘代甲醇)，CH₃CN(乙腈)，c-hex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙基-胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，DMSO-d₆(氘代二甲基亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI(电喷雾离子化)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et₂O(二乙基醚)，EtOH(乙醇)，HATU(二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)，HPLC(高效液相色谱)，i-PrOH(2-丙醇)，K₂CO₃(碳酸钾)，LC(液相色谱)，MeOH(甲醇)，MgSO₄(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，NaHCO₃(碳酸氢钠)，NaBH₄(硼氢化钠)、NMM(N-甲基 吗啉)，NMR(核磁共振)，PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相萃取)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)，TEA(三乙基胺)，TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)，UV(紫外)。

体外测定的说明

缩写：

GST = 谷胱甘肽-S-转移酶

FRET= 荧光共振能量转移

HTRF® =(均相时间分辨荧光)

HEPES =4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸缓冲液

DTT =二硫苏糖醇

BSA =牛血清白蛋白

CHAPS =洗涤剂；

CHAPS = 3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵]-1-丙磺酸盐

Streptavidin-XLent® 是高级别的链霉亲和素-XL665缀合物，其偶联条件已被优化从而对于一些测定、特别是要求高灵敏性的那些而言以提高的性能生成缀合物。

端锚聚合酶的细胞抑制的测量

由于端锚聚合酶已被描述为调节Axin2的细胞水平(Huang等人，2009；Nature)，因此Axin2水平的增加在基于Luminex的测定中被用作为用于确定端锚聚合酶的细胞抑制的读出。

将结肠癌细胞系DLD1的细胞以每孔1.5x10⁴个细胞在96孔板中铺板。第二天，将细胞一式三份地在七个步骤中用测试化合物的连续稀释液处理，以具有0.3%的最终DMSO浓度。24小时后，将细胞在裂解缓冲液(20mM Tris/HCl pH 8.0、150 mM NaCl、1% NP40、10%甘油)中裂解，并将裂解物通过经由96孔过滤器板(0.65μm)通过离心清除。通过与结合于荧光羧基磁珠的单克隆抗Axin2抗体(R&D Systems #MAB6078)温育，从而将Axin2蛋白质从细胞裂解物中分离。然后，用多克隆抗Axin2抗体(Cell Signaling #2151)和适当的PE-荧光第二抗体特异性地检测结合的Axin2。在Luminex²⁰⁰机(Luminex Corporation)中根据制造商的说明书，通过对每孔100个事件进行计数，从而确定分离的Axin2蛋白质的量。测试化合物对端锚聚合酶的抑制导致更高的Axin2水平，其直接与增加的可检测荧光相关。作为对照，将细胞用溶剂单独处理(中性对照)、以及用也被称为对于最大Axin2增加的对照的端锚聚合酶参比抑制剂 IWR-2(3E-06 M)处理。对于分析，使用测定管理器软件(Accelrys)，将所得数据相对于未处理的溶剂对照归一化，并进行拟合以确定EC₅₀值。

PARP1测定的说明

PARP-1的生物化学活性测试：自PAR化(Autoparsylation)测定

自PAR化测定以两个步骤运行：酶促反应，其中His标签的Parp-1将生物素化ADP-核糖/ADP-核糖由作为共同底物的生物素化NAD/NAD转移至其自身；和检测反应，其中对结合于所述酶的His标签的穴状化合物标记的抗His抗体与Xlent®标记的链霉亲和素结合的生物素PAR化残留物之间的时间分辨的FRET进行分析。自PAR化活性可直接通过HTRF信号中的增加来检测。

自PAR化测定以Greiner低体积nb 384孔微滴定板中的384孔HTRF®(Cisbio，Codolet，France)测定格式实施。在不存在或存在测试化合物(10个稀释浓度)的情况下，将35 nM His标签Parp-1(人，重组，Enzo Life Sciences GmbH，Lörrach，Germany)、以及125nM bio-NAD(Biolog，Life science Inst.，Bremen，Germany)和作为共同底物的800 nMNAD的混合物以6 μl的总体积(100 mM Tris/HCl，4 mM 氯化Mg，0.01 % IGEPAL® CA630，1mM DTT，0.5 % DMSO，pH 8，13 ng/μl激活的DNA(BPS Bioscience，San Diego，US))中在23℃下温育150 min。通过添加4 μl的停止/检测溶液(70 nM SA-Xlent®(Cisbio，Codolet，France)，2.5 nM 抗-His-K®(Eu-标记的抗-His，Cisbio，Codolet，France)，在50 mMHEPES中，400 mM KF，0.1 % BSA，20 mM EDTA，pH 7.0)来停止反应。在室温下温育1后，用Envision多模式读板仪(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)在激发波长340 nm(激光模式)和发射波长615 nm和665 nm下测量HTRF。确定发射信号的比例。所使用的全值为无抑制剂的反应。所使用的药理学零值为以1 μM的最终浓度的Olaparib(LClabs，Woburn，US)。抑制值(IC50)使用来自GeneData的程序Symyx Assay Explorer®、或Condosseo®来确定。

TNKS1和TNKS2 ELISA测定的说明

TNKS 1和2的生物化学活性测试：活性ELISA(自PAR化测定)

对于TNKS 1和2的自PAR化活性分析，实施活性ELISA：在第一步骤中，在谷胱甘肽涂布的板上捕获GST标签的TNKS。然后，在不存在/存在化合物的情况下，实施使用生物素化NAD的活性测定。在酶促反应的过程当中，GST标签的TNKS将生物素化ADP-核糖由作为共同底物的生物素化NAD转移至其自身。对于检测，添加结合于生物素化TNKS的链霉亲和素-HRP缀合物，并由此被捕获于板上。生物化的各个自PAR化TNKS的量用HRP的发光底物来检测。发光信号的水平与自PAR化TNKS的量直接相关，并因此与TNKS的活性直接相关。

活性ELISA在384孔谷胱甘肽涂布的微滴定板(Express capture Glutathionecoated plate，Biocat，Heidelberg，Germany)中实施。将板用PBS预平衡。然后将板用50 μl20 ng/孔GST标签的Tnks-1(1023-1327 aa，内部制备)、分别GST标签的Tnks-2(873-1166aa，内部制备)在测定缓冲液(50 mM HEPES，4 mM 氯化Mg，0.05 % 普罗尼克 F-68，2 mMDTT，pH 7.7)中、在4℃下温育过夜。将板用PBS-Tween-20洗涤3次。 将孔通过在室温下用50μl封闭缓冲液(PBS，0.05 % Tween-20，0.5 % BSA)温育20分钟来封闭。其后，将板用PBS-Tween-20洗涤3次。酶促反应在50 μl反应溶液(50 mM HEPES，4 mM 氯化Mg，0.05 % 普罗尼克 F-68，1.4 mM DTT，0.5 % DMSO，pH 7.7)中以10 μM bio-NAD(Biolog，Life scienceInst.，Bremen，Germany)作为共同底物，在不存在或者存在测试化合物(10个稀释浓度)的情况下，在30℃下实施1小时。通过用PBS-Tween-20洗涤3次而停止反应。对于检测，添加50μl的在PBS/0.05%Tween-20/0.01%BSA中的20ng/μl 链霉亲和素-HRP缀合物(MoBiTec，Göttingen，Germany)，并将板在室温下温育30分钟。在用PBS-Tween-20洗涤3次后，添加50 μl的SuperSignal ELISA Femto最高灵敏度底物溶液(ThermoFisherScientific(Pierce)，Bonn，Germany)。在室温下温育1分钟后，用Envision多模式读板仪(Perkin Elmer LASGermany GmbH)在700 nm下测量发光信号。所使用的全值为无抑制剂的反应。所使用的药理学零值为以5 μM的最终浓度的XAV-939(Tocris)。抑制值(IC50)使用来自GeneData的程序Symyx Assay Explorer®、或Condosseo®来确定。

上文和下文中，所有温度以℃表示。在下述实施例中，“常规后处理(work-up)”是指：在需要的情况下添加水，在需要的情况下调节pH至2与10之间的值，这取决于终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，将各相进行分离，将有机相经过硫酸钠干燥并蒸发，并且将残留物通过硅胶上的色谱和/或通过结晶来提纯。硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇 9:1。

测试方法微粒体稳定性(内在清除率)

使用微粒体稳定性测定来测量体外清除率(Clint)。测定涉及测量化合物因其被代谢的内在属性而消失的速率(“内在”是指消失不受在对体内清除率进行定量时发挥作用的其他特性、如渗透性、结合等影响)。微粒体稳定性(内在清除率，Clint)和由此得到的代谢稳定性通常以μl/min/mg蛋白质的形式给出。其可以被可视化为1 mg微粒体能够在1分钟内清除化合物的溶液体积。

仪器

将Tecan Genesis工作站(RSP 150/8)用于实施微粒体温育。分析使用耦合于ABSciex API3000质谱的Waters ACQUITY UPLC系统来进行。数据分析使用Assay Explorer(Symyx)来实施。

UPLC条件

柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7 μm(Waters)

流动相：A = 水中的0.1 %甲酸；B = 乙腈

梯度时间	% A	% B
			初始	90	10
0.47	5	95
			0.65	5	95
0.66	90	10

流动速率：0.750 mL/min；检测：ESI、MRM；注入量：10 μL；柱温度：50℃。

化学物质

● 磷酸钾缓冲液：0.05 M磷酸钾缓冲液，pH 7.4，含有1 mM MgCI₂

● NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)：1.8 ml磷酸钾缓冲液中的22.5 mgNADPH-Na₄

● 乙腈：50 Vol%乙腈(1体积乙腈，1体积水)

● DMSO：水中的20 Vol% DMSO

● 磷酸盐缓冲液中的20 mg/ml 人或小鼠肝微粒体(蛋白质)/ml的储备溶液

100% DMSO中的10 mM 化合物的储备溶液

¹H NMR在Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400、或在500 MHz光谱仪上，使用氘代溶剂的残留信号作为内部参比来记录。化学位移(δ)以相对于残留溶剂信号(对于DMSO-d₆中的¹H NMR，δ = 2.49 ppm)的ppm来报告。¹H NMR数据如下报告：化学位移(多重峰，偶合常数，和氢的数量)。多重峰缩写如下：s(单重峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。

HPLC/MS 条件(A)：

梯度：A:B = 3.4 min内96:4至0:100；流动速率：2.40 ml/min

A：水 + 甲酸(0.05 %)；B：乙腈 + 甲酸(0.04 %)

柱：Chromolith SpeedROD RP-18e，50 x 4.6 mm²

波长：220 nm

HPLC/MS 条件(B)：

梯度：0 min：5% B，8 min：100% B，8.1 min：100% B，8.5 min：5% B，10 min 5% B

流动速率：2.0 mL/min

A：水 + TFA(0.1%Vol.)；B：乙腈 + TFA(0.1%Vol.)

柱：XBridge C8，3.5 μm，4.6 x 50 mm

波长：220 nm

HPLC/MS 条件(C)：

梯度：0 min：10% B，2.5 min：95% B，4.5 min：95% B，4.6 min：10% B，6 min 10%B

流动速率：1.5 mL/min

A：水 + TFA(0.1%Vol.)；B：乙腈 + TFA(0.1%Vol.)

柱：Atlantis dC18，4.6 x 50 mm，5 μm

波长：220 nm。

药理学数据

表1 代表性的式I的化合物的端锚聚合酶抑制

表1中所示的化合物是根据本发明所述的特别优选的化合物。

表2 代表性的式I的化合物的端锚聚合酶抑制

解释：3.00 E-06是指3.00 x 10^-6。

示于表2中的化合物是根据本发明所述的特别优选的化合物。

中间体的合成

A1：3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酸

将2-氨基苯甲酰胺(4.79 g；35.173 mmol)和3,3-二甲基戊二酸酐(5.00 g；35.173 mmol)悬浮于甲苯(80.0 mL)中，并将混合物在回流下搅拌5 h。将混合物蒸发，将残留物溶解于2 N 氢氧化钠溶液(50.0 mL)中并在90℃下搅拌3 h。将混合物用2N HCl溶液(50 mL)中和。将沉淀的固体通过抽吸过滤，用蒸馏水洗涤，并在真空中干燥。收率：7.63 g无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.53 min；(M+H) 261.1。

A2：3-甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酸

酸A2如对酸A1记载那样制备。收率： 609 mg(85%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.37min；(M+H) 247.1。

A3：4-(6-氟-8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-3-甲基-丁酸

酸A3如对酸A1记载那样制备。收率： 633 mg(55%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.81min；(M+H) 279.1。

A4：4-甲基-3-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-戊酸

A4.1：4-异丙基-二氢-吡喃-2,6-二酮

将3-异丙基-戊二酸(12.36 g；67.408 mmol)溶解于乙酸酐(38.23 ml；404.446mmol)中，并在130℃下搅拌过夜。将反应混合物逐渐冷却至室温，在真空下蒸发过量的乙酸酐，并将残留物通过蒸馏提纯。收率：4.30 g(41%)淡黄色液体；bp：105-108℃(0.5 mbar)。

A4.2：4-甲基-3-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-戊酸

使用A4.1，如对酸A.1记载那样制备。收率：851 mg(89%) 米色固体；LC/MS(A)，Rt：1.61 min；(M+H) 275.1。

A5：5-甲基-3-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-己酸

A5.1：4-异丁基-二氢-吡喃-2,6-二酮

如对A4.1记载那样制备并提纯。收率：8.10 g(61%)淡黄色液体；bp：120℃(0.8mbar)。

A5.2：5-甲基-3-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-己酸

使用A5.1，如对酸A1记载那样制备。收率：1.85 g(89%) 米色固体；LC/MS(A)，Rt：1.61 min；(M+H) 275.1。

A6：[1-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-环丙基]-乙酸

A6.1：6-氧杂-螺[2.5]辛烷-5,7-二酮

将(1-羧基甲基-环丙基)-乙酸(496.0 mg；3.073 mmol)溶解于乙酸酐(12.0 mL；126.949 mmol)中，并在130℃下搅拌过夜。将反应混合物逐渐冷却至室温，并在真空下蒸发过量的乙酸酐。将淡米色残留物与甲苯共蒸发两次，最终在真空下干燥(400 mg(93%)米色固体)，并不经进一步提纯地用于下一步骤。

A6.2：[1-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-环丙基]-乙酸

使用A6.1，如对酸A1记载那样制备。收率：303 mg(82%) 米色固体；LC/MS(A)，Rt：1.46 min；(M+H) 259.1。

A7：2,2-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酸

使用3,3-二甲基四氢吡喃-2,6-二酮，如对酸A1记载那样制备。收率：1.23 g(61%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.55 min；(M+H) 261.1。

A8：3,3-二甲基-4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-丁酸

A8.1：2-氨基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈

向经搅拌的丙二腈(14.85 g；224.79 mmol)在二氯甲烷(300.0 mL)中的溶液中添加(2,2-二甲氧基-乙基)-甲基-胺(24.6 mL；224.79 mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌10 min。添加甲苯-4-磺酸(77.42 g；449.58 mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌48h。将反应混合物在真空下浓缩，并用饱和碳酸氢钠溶液对残留物赋予碱性，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(洗脱剂：石油醚(35%-40%)中的乙酸乙酯)。收率：5.00 g(18%)浅棕色固体；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 6.17(s，1H)、5.96(s，1H)、5.74(s，2H)、3.34(s，3H)。

A8.2：4-(3-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基氨基甲酰基)-3,3-二甲基-丁酸

向经搅拌的2-氨基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(265.0 mg；2.187 mmol)在干燥的甲苯(3.00 mL)中的溶液中添加4,4-二甲基-二氢-吡喃-2,6-二酮(466.4 mg；3.281 mmol)，并将混合物加热至135℃达15 h。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗残留物(174.0 mg 棕色胶)不经进一步提纯地用于下一步骤。

A8.3：3,3-二甲基-4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-丁酸

在0℃下，向经搅拌的A8.2在10%氢氧化钾水溶液(3.0 mL)的溶液中添加过氧化氢(30%溶液；6.0 mL)。使混合物温热至室温，并搅拌30 min。然后将混合物加热至75℃维持12h。将反应混合物冷却至0℃，用乙酸酸化(pH 4)，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并在减压下浓缩。收率：172 mg(99 %) 无色油；LC/MS(B)，Rt：1.91 min；(M+H) 264.2。

A9：3,3-二甲基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-丁酸

将5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酰胺(1.49 g；10.618 mmol)和4,4-二甲基-二氢-吡喃-2,6-二酮(2.26 g；15.898 mmol)加热至170℃维持6 h。将反应混合物冷却至室温，添加10%氢氧化钠水溶液(56.00 mL)，并将混合物加热至100℃维持2h。将反应混合物冷却至0℃，用乙酸酸化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并浓缩。将残留物用石油醚和乙酸乙酯(1/1)磨碎，将所得固体过滤并干燥。收率：0.80 g(28%)无色固体；LC/MS(B)，Rt：1.84 min；(M+H) 265.0。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 13.00(brs，1H)、12.12(brs，1H)、7.92(s，1H)、3.86(s，3H)、2.68(s，2H)、2.22(s，2H)、1.04(s，6H)。

A10：(6,8-二氟-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基甲氧基)-乙酸

将2-氨基-3,5-二氟-苯甲酰胺(1.72 g；10.00 mmol)和[1,4]-二氧杂环己烷-2,6-二酮(1.16 g；10.00 mmol)悬浮于甲苯(21.0 mL)中，并将混合物在回流下搅拌3.5 h。将混合物蒸发至干，添加氢氧化钠溶液(2 N；17.0 ml；459.03 mmol)，并将混合物在80℃下搅拌4 h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸酸化，并浓缩。将水性残留物通过快速色谱提纯(Companion RF；510 g Si50硅胶柱)。收率：1.78 g(66%) 浅棕色固体；LC/MS，Rt：1.44；(M+H) 271.0;

¹H NMR(400 MHz，甲醇-d₄) δ 7.71(ddd，J = 8.3、2.9、1.6 Hz，1H)、7.52(ddd，J =10.2、8.7、2.8 Hz，1H)、4.64(s，2H)、4.21(s，2H)。

A11：3,3-二甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酸

酸A11如对酸A1记载那样制备。收率： 1.29 g(77%) 淡黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.82 min；(M+H) 275.1。

A12：3-甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酸

酸A12如对酸A1记载那样制备。收率： 1.51 g(82%) 浅棕色固体；LC/MS(A)，Rt：1.72 min；(M+H) 261.1。

A13： 4-(6-氟-8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-3-甲基-丁酸

酸A13如对酸A1记载那样制备。收率： 0.63 g(55%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.81min；(M+H) 279.1。

A14：3,3-二甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁酸

A14.1：甲苯-4-磺酸2,2-二甲基-戊-4-炔基酯

在室温下，向2,2-二甲基-戊-4-炔-1-醇(3.12 g；27.852 mmol)在干燥的吡啶(40.0 mL)中的溶液添加4-甲苯磺酰氯(6.37 g；33.423 mmol)，并将混合物搅拌过夜。去除溶剂，并将残留物与甲苯共蒸发一次。将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过RP-快速色谱提纯(CombiFlashRF 200)。收率：5.00 g(67%) 米色油；LC/MS(A)，Rt：2.50 min；(M+H) 267.1。

A14.2：甲苯-4-磺酸2,2-二甲基-3-(1-氧代-1H-异色烯(isochromen)-3-基)-丙基酯

向2-碘苯甲酸(1.52 g；6.125 mmol)和碳酸钾(1.69 g；12.249 mmol)中，在氩气氛下添加DMF(16.8 mL)，并将混合物在室温下搅拌15 min。添加A14.1(1.63 g；6.125mmol)和碘化亚铜(I)(583.0 mg；3.062 mmol)，并将反应混合物在氩气氛下在65℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至环境温度，经过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将残留物通过RP-快速色谱提纯(CombiFlashRF 200)。收率：1.71 g(72%) 橙色油；LC/MS(A)，Rt：2.59 min；(M+H) 387.1。

14.3：3,3-二甲基-4-(1-氧代-1H-异色烯-3-基)-丁腈

向A14.2(1.70 g；4.397 mmol)在干燥的DMSO(32 mL)中的溶液中，添加氰化钾(429.5 mg；6.596 mmol)，并将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱提纯(CombiFlashRF 200)。收率： 229 mg(22%) 橙色油；LC/MS(A)，Rt：2.15 min；(M+H) 242.2。

14.4：3,3-二甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁腈

将化合物A14.3(229.0 mg；0.951 mmol)溶解于氨在甲醇中的溶液(7 M；14.0 mL)中，并在微波中、在130℃下加热1.5 h。将反应混合物蒸发至干。添加DMSO，并接着添加乙腈和水，将沉淀的固体通过抽吸滤出，用水洗涤，在高真空下干燥。收率：133 mg(58%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.87 min；(M+H) 241.2。

A14.5：3,3-二甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁酸

向A14.4(105.0 mg；0.435 mmol)中添加氢氧化钠溶液(6 N；2.18 mL；13.061mmol)，并将悬浮液在100℃下搅拌，在100℃下过夜。将溶液倒入水中，用HCl溶液(0.1 N)酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。收率：112 mg(99%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.85 min；(M+H) 260.1。

A15：3-甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁酸

A15.1：甲苯-4-磺酸1-甲基-丁-3-炔基酯

将4-戊炔-2-醇(4.12 g；48.932 mmol)溶解于吡啶(25.0 mL)中。添加4-甲苯磺酰氯(10.26 g；53.826 mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂，并将残留物与甲苯共蒸发一次。将残留物用水和柠檬酸水溶液(10%)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱提纯(CombiFlashRF 200)。收率：10.52 g(90%) 无色液体；LC/MS(A)，Rt：2.30 min；(M+H)239.1。

A15.2：2-(1-甲基-丁-3-炔基)-丙二酸二乙酯

将溶解于DMF(11.3 mL)中的丙二酸二乙酯(1.49 ml；9.748 mmol)滴加至氢化钠(石蜡油中60%；501.8 mg；12.547 mmol)在DMF(22.5 mL)中的悬浮液中。将反应混合物在氮气氛下搅拌1 h。添加溶解于DMF(4.5 mL)中的化合物A15.1(2.30 g；9.652 mmol)，并将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过快速色谱提纯(CombiFlashRF 200)。收率： 1.06 g(49%) 无色油。

A15.3：2-[1-甲基-2-(1-氧代-1H-异色烯(isochromen)-3-基)-乙基]-丙二酸二乙酯

将2-碘苯甲酸(706.0 mg；2.845 mmol)溶解于DMF(11.4 mL)中，并添加碳酸钾(786.4 mg；5.690 mmol)。将混合物在室温下、氩气氛下搅拌15 min。添加碘化铜(copperiodide)(270.8 mg；1.422 mmol)，并将反应混合物在65℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至环境温度，经过硅藻土过滤，用DMF洗涤，并将滤液在真空下浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。固体在各相之间沉淀，其通过过滤而被去除。将有机相用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发至干。将残留物与分离的沉淀合并，并通过快速色谱提纯(CombiFlashRF 200)。收率：391 mg(40%) 无色油；LC/MS(A)，Rt：2.45-2.49 min；(M+H)347.1。

A15.4：3-甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁酸乙酯

将化合物A15.3(347.0 mg；0.529 mmol)溶解于氨在甲醇中的溶液(7M；8 mL)中，并在Mikrowave(CEM)中在120℃下搅拌1 h。将混合物蒸发至干。将残留物通过快速色谱提纯(CombiFlashRF 200)。分离的产物(137 mg)为目标化合物的甲酯和乙酯的混合物，其不经分离而直接用于下一步骤。

A15.5：3-甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁酸

在1,4-二氧杂环己烷中用氢氧化钠溶液(2 N)在80℃下将化合物A15.4皂化2 h，接着通过通常的后处理，生成标题化合物。收率：119 mg(100%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.69 min；(M+H) 246.1。

B1：(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

将B1.1：4-碘-1-甲基-1H-吡唑(1.12 g；5.385 mmol)和4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.47 g；5.385 mmol)在氩气下溶解于干燥的THF(15 mL)中。在搅拌的同时，将澄清的淡黄色溶液冷却至-60℃，并在该温度下在10 min的时间内滴加丁基锂(正己烷中的15%溶液)(3.72 mL；5.923 mmol)。将反应混合物在-60与-45℃之间搅拌30min，然后缓慢温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用10%柠檬酸溶液淬灭，用乙酸乙酯(70 mL)稀释，并用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将油性残留物通过快速色谱提纯(Companion RF；120 g Si50硅胶柱)。收率：999 mg(63%) 淡绿色油;

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 8.42(s，1H)、7.94(d，J = 0.7 Hz，1H)、3.97(d，J =12.6 Hz，2H)、3.87(s，3H)、3.15(tt，J = 11.4、3.6 Hz，1H)、2.93-2.75(m，2H)、1.76-1.67(m，2H)、1.33-1.46(m，11H)。LC/MS(A)，Rt：1.93 min；(M+H；切除BOC的质量) 238.1。

B1.2：(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

从B1.1中切除Boc，提供标题化合物。无色固体；LC/MS(A)，Rt：0.34/0.47 min；(M+H) 194.2。

B2：(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

如对B1记载那样制备；灰白色固体；LC/MS(B)，Rt：1.26 min；(M+H) 208.2;

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 9.27(brs，1H)、8.75(brs，1H)、8.49(s，1H)、7.99(s，1H)、4.20-4.11(m，2H)、3.31-3.22(m，3H)、2.99-2.88(m，2H)、1.93-1.68(m，4H)、1.42-1.31(m，3H)。

B3：(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

如对B1记载那样制备；灰白色固体；LC/MS(C)，Rt：1.54 min；(M+H) 222.2。

B4：(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

B4.1：4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向5-溴-2-甲氧基-吡啶(6.60 g；34.40 mmol)在THF(132 mL)中的溶液中，在氮气氛下，在-78℃下滴加正丁基锂(己烷中1.6 M)(25.80 mL；41.28 mmol)，并在相同温度下搅拌1 h。在-78℃下滴加4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.52 g；37.84mmol)在THF(25 mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌4 h。然后使反应混合物缓慢达到室温，并搅拌12 h。将反应混合物通过饱和NH₄Cl溶液(250 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2 x 300 mL)萃取。将合并的有机层用水(200 mL)和盐水(200 mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗材料通过使用硅胶(60-120)和作为梯度洗脱的石油醚/乙酸乙酯的柱色谱提纯，从而提供浅黄色油状物的4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00 g；44.5 %)。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃) δ 8.80(d，J = 2.3 Hz，1H)、8.14(dd，J = 2.4、8.7 Hz，1H)、6.82(d，J = 8.8 Hz，1H)、4.20-4.17(m，2H)、4.02(s，3H)、3.35-3.27(m，1H)、2.92-2.86(m，2H)、1.85-1.82(m，2H)、1.76-1.66(m，2H)、1.47(s，9H)。LC/MS(B)，Rt：4.64 min；(M+H；切除BOC的质量) 265.0。

B4.2：(6-甲氧基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

从B4.1中切除Boc，提供标题化合物。无色固体；LC/MS(B)，Rt：1.84 min；(M+H)221.0;

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 9.21(s，1H)、8.91(d，J = 1.08 Hz，2H)、8.23-8.20(m，1H)、6.95(d，J = 8.76 Hz，1H)、6.55(bs，3H)、6.09(bs，2H)、3.94(s，3H)、3.78-3.67(m，1H)、3.29-3.26(m，2H)、3.04-2.95(m，2H)、1.93-1.90(m，2H)、1.82-1.71(m，2H)。

B5：(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

如对B4记载那样制备；浅棕色固体；LC/MS(C)，Rt：1.89 min；(M+H) 235.0。

B6：4-(哌啶-4-羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐

B6.1：4-(对甲苯基磺酰基亚肼基(hydrazono))哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-甲基苯磺酰肼(9.30 g；49.937 mmol)和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.95g；49.937 mmol)中，在氩气氛下添加干燥的甲醇(45.0 mL)，并且将混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物蒸发至干。将固体残留物用MTB-醚磨碎，并在真空下在40℃下干燥过夜。收率：17.05 g(93%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.24 min；(M+H) 368.2。

B6.2：4-(4-溴-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物B6.1(1.00 g；2.721 mmol)、4-溴苯甲醛(0.604 g；3.266 mmol)和碳酸铯(0.436 ml；5.443 mmol)在氩气氛下悬浮于干燥的1,4-二氧杂环己烷(10.0 mL)中。将混合物加热至110℃，并在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(30 mL)淬灭，并用MTB-醚萃取。将合并的有机层用5%柠檬酸溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。将固体残留物用石油醚/MTB-醚(1:1)磨碎，通过抽吸过滤，用石油醚/MTB-醚(3:1)洗涤，并干燥。从滤液中，进一步通过快速色谱(Companion RF；40 g Si50硅胶柱)分离产物。收率：657 mg(66%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.72 min；(M+H-t-Bu) 312.0/314.0。

B6.3：4-(4-甲氧基羰基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在高压釜中，将化合物B6.2(0.60 g；1.629 mmol)和230.8 mg(2.281 mmol)三乙基胺在甲醇(9 mL)和THF(20 mL)中的溶液用氮气冲洗。添加(1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯钯(II)、二氯甲烷(13.0 mg；0.016 mmol)。然后，将高压釜用一氧化碳填充，并将混合物在70℃和(最大)3.7 bar的压力下搅拌17.5 h。使高压釜达到大气压。将反应混合物蒸发至干。将粗残留物通过快速色谱提纯(Companion RF；80 g Si50硅胶柱)。收率：0.512 g(90%) 淡黄色固体；LC/MS(A)，Rt：2.50 min；(M+H-t-Bu) 274.2。

B6.4：4-(哌啶-4-羰基)-苯甲酸甲酯盐酸盐

将化合物B6.3(0.512 g；1.474 mmol)溶解于干燥的1,4-二氧杂环己烷(2.6 mL)中，并添加HCl在二氧杂环己烷中的溶液(4N；1.105 mL；4.421 mmol)。将无色溶液在室温下搅拌1 h。形成白色悬浮液。添加进一步的HCl溶液(4N；1.105 mL；4.421 mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干。将固体残留物悬浮于MTB-醚中，通过抽吸过滤，用少量MTB-醚洗涤，并在真空下在50℃下干燥2 h。收率：0.403 g(96%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.22 min；(M+H) 248.2。

B7：3-(哌啶-4-羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐

如对B6记载那样制备；浅棕色固体；LC/MS(C)，Rt：1.24 min；(M+H) 248.2。

B8：(4-二甲基氨基甲基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

B8.1：4-(4-二甲基氨基甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

如对化合物B6.2记载那样，由化合物B6.1(500.0 mg；1.361 mmol)和4-二甲基氨基甲基苯甲醛(266.5 mg；1.633 mmol)制备。收率：269 mg(57%) 黄色油；LC/MS(A)，Rt：1.58 min；(M+H) 347.3。

B8.2：(4-二甲基氨基甲基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

如对化合物B6.4记载那样，实施B8.1的脱保护。收率：220.5 mg(100%) 橙色固体；LC/MS(A)，Rt：0.38 min；(M+H) 247.3。

实施例1：2-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C1”)

将A1(350.0 mg；1.303 mmol)、B1(299.3 mg；1.303 mmol)和[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(743.1 mg；1.954 mmol)置于小瓶中，并悬浮于DMF(8.0 mL)中。添加乙基-二异丙基-胺(886.3 μl；5.212 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30 min。将混合物用水(50 mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。将红棕色的油状残留物通过色谱提纯(Companion RF；80 g SI50硅胶柱)。将红棕色油冻干。收率：338 mg(60%) 浅棕色固体；LC/MS(A)，Rt：1.73 min；(M+H) 436.2；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.49(s，1H)、8.44(s，1H)、8.09(dd，J = 7.9、1.5 Hz，1H)、7.97(s，1H)、7.80-7.74(m，1H)、7.61(d，J = 8.1 Hz，1H)、7.49-7.44(m，1H)、4.58-4.50(m，1H)、4.17-4.07(m，1H)、3.88(s，3H)、3.32-3.13(m，2H)、2.82-2.64(m，3H)、2.50-2.46(m，2H)、1.87-1.74(m，2H)、1.58-1.33(m，2H)、1.11-1.04(m，6H)。

实施例2：2-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C2”)

实施例3：2-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C3”)

如对实施例1记载那样，将A2(277.4 mg；1.126 mmol)和B1(258.8 mg；1.126mmol)偶联。收率：237 mg(50%) 橙色油。

通过SFC(柱：ChiralCel OJ-H；洗脱剂：CO₂:甲醇(含0.5% 二乙基胺) - 88:12)，实施对映异构体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干并冻干。

实施例2：76 mg 米黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.55 min；(M+H) 422.2；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 12.01(s，1H)、8.43(s，1H)、8.10-8.05(m，1H)、7.95(s，1H)、7.80-7.72(m，1H)、7.59(d，J = 8.1 Hz，1H)、7.45(t，J = 7.5 Hz，1H)、4.43-4.30(m，1H)、4.03-3.91(m，1H)、3.88(s，3H)、3.22(tt，J = 11.3、3.6 Hz，1H)、3.17-3.07(m，1H)、2.68-2.57(m，2H)、2.57-2.42(m，3H，与DMSO-d₆重叠)、2.28-2.17(m，1H)、1.83-1.69(m，2H)、1.57-1.43(m，1H)、1.39-1.21(m，1H)、0.95(d，J = 5.9 Hz，3H)。

实施例3：98 mg 米黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.55 min；(M+H) 422.2；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 11.81(s，1H)、8.43(s，1H)、8.11-8.04(m，1H)、7.95(s，1H)、7.80-7.73(m，1H)、7.59(d，J = 8.1 Hz，1H)、7.45(t，J = 7.5 Hz，1H)、4.43-4.28(m，1H)、4.06-3.92(m，1H)、3.88(s，3H)、3.22(tt，J = 11.3、3.6 Hz，2H)、3.16-3.06(m，1H)、2.70-2.57(m，2H)、2.57-2.41(m，3H，与DMSO-d₆重叠)、2.30-2.16(m，1H)、1.82-1.66(m，2H)、1.58-1.40(m，1H)、1.40-1.19(m，1H)、0.95(d，J = 5.9 Hz，3H)。

实施例4：2-{(S)-4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C4”)

实施例5：2-{(R)-4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C5”)

如对实施例1记载那样，将A2(204.1 mg；0.829 mmol)和B3(213.6 mg；0.829mmol)偶联。收率：200 mg(54%) 无色油。

通过SFC(柱：ChiralPak AD-H；洗脱剂：CO₂:乙醇(含0.5% 二乙基胺) - 60:40)，实施对映异构体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干并冻干。

实施例4：92 mg 米黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.73 min；(M+H) 450.3；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 12.12(brs，1H)、8.49(s，1H)、8.10-8.04(m，1H)、7.97(s，1H)、7.76(t，J =7.5 Hz，1H)、7.59(d，J = 8.1 Hz，1H)、7.45(t，J = 7.5 Hz，1H)、4.54(hept，J = 6.7 Hz，1H)、4.42-4.32(m，1H)、4.05-3.94(m，1H)、3.29-3.20(m，1H)、3.18-3.08(m，1H)、2.70-2.58(m，2H)、2.58-2.43(m，3H)、2.29-2.19(m，1H)、1.82-1.69(m，2H)、1.58-1.46(m，1H)、1.44(d，J = 6.7 Hz，6H)、1.38-1.23(m，1H)、0.95(d，J = 5.9 Hz，3H)。

实施例5：97 mg 米黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.74 min；(M+H) 450.2；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 12.06(brs，1H)、8.49(s，1H)、8.11-8.04(m，1H)、7.97(s，1H)、7.76(t，J =7.6 Hz，1H)、7.59(d，J = 8.1 Hz，1H)、7.45(t，J = 7.4 Hz，1H)、4.54(hept，J = 6.7 Hz，1H)、4.42-4.32(m，1H)、4.04-3.95(m，1H)、3.28-3.21(m，1H)、3.18-3.07(m，1H)、2.73-2.58(m，2H)、2.58-2.41(m，3H)、2.29-2.18(m，1H)、1.82-1.69(m，2H)、1.57-1.46(m，1H)、1.44(d，J = 6.7 Hz，6H)、1.38-1.22(m，1H)、0.95(d，J = 5.9 Hz，3H)。

实施例6：6-氟-8-甲基-2-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C6”)

实施例7：6-氟-8-甲基-2-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C7”)

如对实施例1记载那样，将A3(172.7 mg；0.621 mmol)和B1(142.6 mg；0.621mmol)偶联。收率：187 mg(66%) 黄色油。

通过HPLC(柱：ChiralPak AD-H；洗脱剂：正庚烷:乙醇 - 30:70)，实施对映异构体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干并冻干。

实施例6：84 mg无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.90 min；(M+H) 454.2；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 12.26(s，1H)、8.42(s，1H)、7.95(s，1H)、7.59-7.52(m，2H)、4.41-4.30(m，1H)、3.98-3.89(m，1H)、3.87(s，3H)、3.21(tt，J = 11.3、3.4 Hz，1H)、3.11(t，J = 12.6Hz，1H)、2.69-2.44(m，8H)、2.33-2.21(m，1H)、1.79-1.69(m，2H)、1.55-1.42(m，1H)、1.38-1.24(m，1H)、0.97(d，J = 5.8 Hz，3H)。

实施例7：90 mg无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.90 min；(M+H) 454.2；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 12.26(s，1H)、8.42(s，1H)、7.94(s，1H)、7.59-7.51(m，2H)、4.41-4.30(m，1H)、3.99-3.89(m，1H)、3.87(s，3H)、3.21(tt，J = 11.3、3.5 Hz，1H)、3.11(t，J = 12.6Hz，1H)、2.69-2.44(m，8H)、2.33-2.20(m，1H)、1.81-1.68(m，2H)、1.55-1.41(m，1H)、1.38-1.21(m，1H)、0.97(d，J = 5.8 Hz，3H)。

实施例8：2-((S)-3-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-丁基)-3H-喹唑啉-4-酮(“C8”)

实施例9：2-((R)-3-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-丁基)-3H-喹唑啉-4-酮(“C9”)

如对实施例1记载那样，将A4(202.0 mg；0.737 mmol)和B1(169.2 mg；0.737mmol)偶联。收率：258 mg(78%) 黄色油。

通过HPLC(柱：ChiralPak AD-H；洗脱剂：正庚烷:2-丙醇 - 50:50)，实施对映异构体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干并冻干。

实施例8：94 mg 米黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.76 min；(M+H) 450.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆、90℃) δ 11.84(brs，1H)、8.30(s，1H)、8.06(dd，J = 7.9、1.3 Hz，1H)、7.87(s，1H)、7.75-7.68(m，1H)、7.55(d，J = 8.1 Hz，1H)、7.41(t，J = 7.5 Hz，1H)、4.04(brs，2H)、3.86(s，3H)、3.22-3.08(m，1H)、3.06-2.90(m，2H，与HDO重叠)、2.72-2.60(m，1H)、2.58-2.45(m，2H)、2.45-2.26(m，2H)、1.88-1.62(m，3H)、1.58-1.23(m，2H)、0.98-0.84(m，6H)。

实施例9：86 mg 米黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.76 min；(M+H) 450.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆、90℃) δ 11.84(brs，1H)、8.30(s，1H)、8.06(dd，J = 7.9、1.2 Hz，1H)、7.87(s，1H)、7.75-7.67(m，1H)、7.55(d，J = 8.1 Hz，1H)、7.44-7.36(m，1H)、4.04(brs，2H)、3.86(s，3H)、3.14(tt，J = 10.9、3.9 Hz，1H)、3.07-2.92(m，2H，与HDO重叠)、2.71-2.61(m，1H)、2.54-2.45(m，2H)、2.44-2.29(m，2H)、1.89-1.64(m，3H)、1.61-1.21(m，2H)、0.97-0.85(m，6H)。

实施例10：2-((S)-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-戊基)-3H-喹唑啉-4-酮(“C10”)

实施例11：2-((R)-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-戊基)-3H-喹唑啉-4-酮(“C11”)

如对实施例1记载那样，将A5(208.2 mg；0.722 mmol)和B1(165.9 mg；0.722mmol)偶联。收率：269 mg(80%) 黄色油。

通过SFC(柱：ChiralPak AS-H；洗脱剂：CO₂:2-丙醇(含0.5% 二乙基胺) - 80:20)，实施对映异构体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干并冻干。

实施例10：80 mg无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.90 min；(M+H) 464.3；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 12.17(s，1H)、8.42(s，1H)、8.07(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.95(s，1H)、7.81-7.70(m，1H)、7.63-7.52(m，1H)、7.51-7.39(m，1H)、4.35-4.23(m，1H)、4.04-3.94(m，1H)、3.88(s，3H)、3.19(tt，J = 11.4、3.6 Hz，1H)、3.15-3.05(m，1H)、2.71-2.39(m，5H)、2.34-2.19(m，1H)、1.82-1.60(m，3H)、1.60-1.45(m，1H)、1.35-1.14(m，3H)、0.91-0.79(m，6H)。

实施例11：85.5 mg无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.90 min；(M+H) 464.3；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 12.13(brs，1H)、8.42(s，1H)、8.07(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.95(s，1H)、7.79-7.71(m，1H)、7.60-7.54(m，1H)、7.487.40(m，1H)、4.35-4.24(m，1H)、4.03-3.94(m，1H)、3.88(s，3H)、3.19(tt，J = 11.4、3.6 Hz，1H)、3.15-3.04(m，1H)、2.71-2.39(m，5H)、2.33-2.19(m，1H)、1.82-1.60(m，3H)、1.60-1.44(m，1H)、1.37-1.14(m，3H)、0.91-0.79(m，6H)。

实施例12：2-(1-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-环丙基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(“C12”)

如对实施例1记载那样，将A6(180.0 mg；0.697 mmol)和B1(160.0 mg；0.697mmol)偶联。收率：225 mg(75%) 橙色固体；LC/MS(A)，Rt：1.64 min；(M+H) 434.3；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.14(s，1H)、8.43(s，1H)、8.08(dd，J = 7.9、1.2 Hz，1H)、7.96(s，1H)、7.76(ddd，J = 8.5、7.2、1.6 Hz，1H)、7.60(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.52-7.38(m，1H)、4.41(d，J = 12.9 Hz，1H)、3.99-3.80(m，4H)、3.28-3.15(m，1H)、3.08(t，J = 12.2 Hz，1H)、2.74-2.57(m，3H)、2.57-2.43(m，2H)、1.74(t，J = 14.8 Hz，2H)、1.60-1.44(m，1H)、1.43-1.28(m，1H)、0.61(d，J = 5.5 Hz，2H)、0.45(d，J = 5.4 Hz，2H)。

实施例13：2-{3,3-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C13”)

如对实施例1记载那样，将A7(71.4 mg；0.275 mmol)和B1(69.4 mg；0.302 mmol)偶联。收率：36.5 mg(31%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.68 min；(M+H) 436.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ 12.15(s，1H)、8.43(s，1H)、8.07(dd，J = 7.9、1.3 Hz，1H)、7.95(s，1H)、7.76(td，J = 7.8、7.2、1.6 Hz，1H)、7.59(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.50-7.31(m，1H)、4.45-4.20(m，2H)、3.87(s，3H)、3.29-3.17(m，1H)、3.02-2.85(m，2H)、2.63-2.54(m，2H)、2.11-2.01(m，2H)、1.87-1.72(m，2H)、1.57-1.41(m，2H)、1.24(s，6H)。

实施例14：2-{1,1-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C14”)

14.1：2,2-二甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-5-氧代-戊酸

将B1(294.0 mg；1.280 mmol)和碳酸钾(353.8 mg；2.560 mmol)悬浮于甲苯(5.0mL)中，并在室温下搅拌15 min。添加3,3-二甲基四氢吡喃-2,6-二酮(181.9 mg；1.280mmol)，将混合物加热至110℃并搅拌1.5 h。移除加热，添加水(2.0 mL)，并将混合物在100℃下搅拌30 min。将混合物冷却至室温，并将水层用2 N HCl溶液酸化。将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。收率：342 mg(80%) 淡黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.48 min；(M+H) 336.2。

14.2：2,2-二甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-5-氧代-戊酰氯

将化合物14.1(342.0 mg；1.020 mmol)悬浮于乙腈(2.0 mL)中。在氩气下滴加亚硫酰氯(147.9 μl；2.039 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。将淡褐色溶液用甲苯(5.0mL)稀释，然后蒸发至干。将油状残留物不经进一步提纯地用于下一步骤。

14.3：2-{2,2-二甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-5-氧代-戊酰基氨基}-苯甲酰胺

将2-氨基苯甲酰胺(123.1 mg；0.904 mmol)悬浮于二氯甲烷(4.0 mL)中，并冷却至0℃。在氩气下添加三乙基胺(0.5 mL；3.618 mmol)，接着滴加化合物14.2(360.8 mg；0.904 mmol)(其溶解于二氯甲烷(4.0 mL)中)。将澄清的淡黄色溶液在0℃下搅拌30 min，温热至室温，并再搅拌30 min。将混合物加热至50℃，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(20 mL)稀释，用5%柠檬酸溶液洗涤一次并用饱和NaHCO3溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。将油状残留物通过快速色谱提纯(Companion RF；24 g Si50硅胶柱)。收率：63.5 mg(15%) 淡绿色泡沫；LC/MS(A)，Rt：1.64 min；(M+H)454.3。

14.4：2-{1,1-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮

将化合物14.3(60.6 mg；0.134 mmol)和氢氧化钠溶液(2 N，0.33 mL；0.668mmol)的混合物加热至100℃，并搅拌45 min。将反应混合物用水(5 mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。将油状残留物通过快速色谱(Companion RF；12 g Si50硅胶柱)和制备型HPLC(Agilent1260 HPLC；柱：Waters SunFire C18 5μm 30x150mm)提纯。将合并的级分蒸发为水性残留物，用饱和NaHCO3溶液赋予碱性，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干，并最终冻干。收率：9.5 mg(16%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.73min；(M+H) 436.3。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 11.83(s，1H)、8.41(s，1H)、8.09(dd，J = 7.9、1.3Hz，1H)、7.94(s，1H)、7.81-7.73(m，1H)、7.60(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.51-7.43(m，1H)、4.35(d，J = 12.7 Hz，1H)、3.94-3.78(m，4H)、3.19(tt，J = 11.4、3.6 Hz，1H)、3.14-3.00(m，1H)、2.69-2.56(m，1H)、2.33-2.10(m，2H)、1.99(t，J = 8.2 Hz，2H)、1.81-1.67(m，2H)、1.57-1.42(m，1H)、1.38-1.21(m，7H)。

实施例15：2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1,1-二甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C15”)

如对实施例14(步骤14.1-14.4)记载那样制备。收率：18 mg(39%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.15 min；(M+H) 462.2。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 11.83(s，1H)、8.08(dd，J = 7.9、1.3 Hz，1H)、8.00-7.93(m，2H)、7.80-7.73(m，1H)、7.60(d，J = 7.9 Hz，1H)、7.50-7.43(m，1H)、7.08-7.01(m，2H)、4.35(d，J = 13.6 Hz，1H)、3.93-3.78(m，4H)、3.61(tt，J = 11.2、3.5 Hz，1H)、3.14(t，J = 11.2 Hz，1H)、2.69(t，J = 11.2 Hz，1H)、2.35-2.11(m，2H)、2.00(t，J = 8.2 Hz，2H)、1.74(d，J = 12.2 Hz，2H)、1.58-1.42(m，1H)、1.42-1.25(m，7H)。

实施例16：2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(“C16”)

向搅拌着的A8(86.0 mg；0.327 mmol)在二氯甲烷(1.0 mL)和DMF(0.2 mL)中的溶液中，添加B4(100.6 mg；0.392 mmol)、三乙基胺(0.12 mL；0.817 mmol)和T3P(乙酸乙酯中50%；598.0 mg；0.817 mmol)，并将混合物在室温下搅拌12 h。将反应混合物在减压下浓缩，用二氯甲烷稀释，并用10% 碳酸氢钠溶液、水、和盐水洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并浓缩。将残留物通过制备型HPLC提纯。收率：(84.0 mg(55%)无色固体；LC/MS(B)，Rt：3.82 min；(M+H) 466.0。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.01(s，1H)、8.93(s，1H)、8.24(dd，J = 2.40、8.40Hz，1H)、7.04(d，J = 3.20 Hz，1H)、6.96(d，J = 8.80 Hz，1H)、6.41(s，1H)、4.60-4.49(m，1H)、4.17-4.07(m，1H)、3.96(s，3H)、3.76-3.65(m，4H)、3.28-3.19(m，1H)、2.87-2.78(m，1H)、2.68(s，3H)、2.48-2.42(m，2H)、1.90-1.80(m，2H)、1.61-1.32(m，2H)、1.05(s，6H)。

实施例17：2-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(“C17”)

根据对实施例16记载的步骤，使用A8和B1制备。收率：85 mg(59%)无色固体；LC/MS(B)，Rt：3.08 min；(M+H) 439.0；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.02(s，1H)、8.46(s，1H)、7.98(s，1H)、7.04(d，J = 3.60 Hz，1H)、6.41(d，J = 3.20 Hz，1H)、4.59-4.50(m，1H)、4.17-4.06(m，1H)、3.89(s，3H)、3.68(s，3H)、3.30-3.22(m，1H)、3.21-3.12(m，1H)、2.80-2.62(m，3H)、2.48-2.41(m，2H)、1.88-1.75(m，2H),1.59-1.32(m，2H)、1.05(s,6 H)。

实施例18：2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(“C18”)

根据对实施例16记载的步骤，使用A8和B2制备。收率：25 mg(40%) 灰白色固体；LC/MS(B)，Rt：3.31 min；(M+H) 453.2；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.02(s，1H)、8.50(s，1H)、7.99(s，1H)、7.04(d，J = 3.2 Hz，1H)、6.40(d，J = 3.2 Hz，1H)、4.59-4.51(m，1H)、4.23-4.08(m，3H) 3.67(s，3H)、3.32-3.24(m，1H)、3.22-3.11(m，1H)、2.80-2.62(m，3H)、2.48-2.41(d，J = 3.6 Hz，2H)、1.88-1.73(m，2H)、1.59-1.31(m，5H)、1.18(s，6H)。

实施例19：2-{4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(“C19”)

根据对实施例16记载的步骤，使用A8和B3制备。收率：26 mg(40%) 灰白色固体；LC/MS(B)，Rt：3.57 min；(M+H) 467.2；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.02(s，1H)、8.52(s，1H)、7.99(s，1H)、7.04(d，J = 3.2 Hz，1H)、6.40(d，J = 3.2 Hz，1H)、4.62-4.51(m，2H)、4.18-4.07(m，1H)、3.67(s，3H)、3.31-3.26(m，1H)、3.23-3.11(m，1H)、2.80-2.63(m，3H)、2.47-2.38(m，2H)、1.89-1.75(m，2H)、1.58-1.33(m，8H)、1.05(s，6H)。

实施例20：6-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(“C20”)

根据对实施例16记载的步骤，使用A9和B1制备。收率：70 mg(43%)无色固体；LC/MS(B)，Rt：2.92 min；(M+H) 440.0；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.35(s，1H)、8.46(s，1H)、8.02-7.97(m，2H)、4.58-4.49(m，1H)、4.17-4.08(m，1H)、3.88(s，3H)、3.87(s，3H)、3.30-3.23(m，1H)、3.21-3.11(m，1H)、2.81-2.64(m，3H)、2.48-2.40(m，2H)、1.88-1.74(m，2H)、1.58-1.30(m，2H)、1.07(s，6H)。

实施例21：6-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(“C21”)

根据对实施例16记载的步骤，使用A9和B4制备。收率：60 mg(35%)无色固体；LC/MS(B)，Rt：3.64 min；(M+H) 467.3；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 8.93(d，J = 2.4 Hz，1H)、8.24(dd，J = 8.4、2.8 Hz，1H)、8.00(s，1H)、6.96(d，J = 8.8 Hz，1H)、4.58-4.50(m，1H)、4.17-4.08(m，1H)、3.95(s，3H)、3.87(s，3H)、3.74- 3.66(m，1H)、3.28-3.20(m，1H)、2.87-2.78(m，1H)、2.72(s，2H)、2.48-2.38(m，2H)、1.89 -1.78(m，2H)、1.59-1.32(m，2H)、1.1(s，6H)。

实施例22：6-{4-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(“C22”)

根据对实施例16记载的步骤，使用A9和B5制备。收率：30 mg(17%)无色固体；LC/MS(B)，Rt：4.13 min；(M+H) 481.2；¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.34(s，1H)、8.77(d，J =2.4 Hz，1H)、8.08(d，J = 1.2 Hz，1H)、7.99(s，1H)、4.58-4.49(m，1H)、4.18-4.07(m，1H)、3.98(s，3H)、3.87(s，3H)、3.74-3.63(m，1H)、3.28-3.17(m，1H)、2.89-2.71(m，1H)、2.72(s，2H)、2.48-2.38(m，2H)、2.21(s，3H)、1.90-1.77(m，2H)、1.62-1.31(m，2H)、1.07(s，6H)。

实施例23：2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C23”)

如对实施例1记载那样，将[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲氧基]乙酸(117.1mg；0.50 mmol)和(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐(140.7 mg；0.55 mmol)在THF/DMF - 3/1中偶联。收率：42 mg(19%) 黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.95 min；(M+H) 436.2。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.53(s，1H)、8.12(dd，J = 8.0、1.5 Hz，1H)、8.03-7.96(m，2H)、7.83-7.78(m，1H)、7.66-7.62(m，1H)、7.54-7.49(m，1H)、7.09-7.03(m，2H)、4.52(s，2H)、4.46(d，J = 8.1 Hz，2H)、4.44-4.36(m，1H)、3.85(s，3H)、3.81-3.73(m，1H)、3.68(tt，J = 11.1、3.6 Hz，1H)、3.23-3.13(m，1H)、2.91-2.80(m，1H)、1.86-1.73(m，2H)、1.66-1.53(m，1H)、1.50-1.37(m，1H)。

实施例24：2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C24”)

如对实施例1记载那样，将[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲氧基]乙酸(50.0mg；0.213 mmol)和B1(53.9 mg；0.235 mmol)偶联。收率：51 mg(58%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.53 min；(M+H) 410.1。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.56(s，1H)、8.44(s，1H)、8.13(dd，J = 7.9、1.2Hz，1H)、7.97(s，1H)、7.81(ddd，J = 8.5、7.3、1.5 Hz，1H)、7.65(d，J = 7.7 Hz，1H)、7.52(ddd，J = 8.1、7.2、1.0 Hz，1H)、4.53(s，2H)、4.47(d，J = 8.6 Hz，2H)、4.44-4.35(m，1H)、3.88(s，3H)、3.82-3.71(m，1H)、3.26(tt，J = 11.5、3.7 Hz，1H)、3.18-3.04(m，1H)、2.86-2.74(m，1H)、1.87-1.71(m，2H)、1.69-1.50(m，1H)、1.50-1.33(m，1H)。

实施例25：2-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C25”)

如对实施例1记载那样，将[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲氧基]乙酸(50.0mg；0.213 mmol)和B4(51.7 mg；0.235 mmol)偶联。收率：45 mg(49%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.83 min；(M+H) 437.2。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.55(s，1H)、8.92(d，J = 2.2 Hz，1H)、8.24(dd，J= 8.7、2.5 Hz，1H)、8.13(dd，J = 7.9、1.2 Hz，1H)、7.81(td，J = 7.8、7.2、1.5 Hz，1H)、7.65(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.58-7.48(m，1H)、6.96(d，J = 8.7 Hz，1H)、4.53(s，2H)、4.47(d，J = 8.6 Hz，2H)、4.41(d，J = 12.6 Hz，1H)、3.96(s，3H)、3.78(d，J = 13.4 Hz，1H)、3.74-3.63(m，1H)、3.18(t，J = 11.8 Hz，1H)、2.86(t，J = 11.5 Hz，1H)、1.91-1.75(m，2H)、1.60(qd，J = 13.1、3.8 Hz，1H)、1.44(qd，J = 12.4、3.5 Hz，1H)。

实施例26：6,8-二氟-2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C26”)

如对实施例1记载那样，将A10(297.2 mg；1.10 mmol)和(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐(255.7 mg；1.00 mmol)偶联。收率：33 mg(7%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.13 min；(M+H) 472.2。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.89(s，1H)、8.07-7.91(m，2H)、7.80(ddd，J =10.5、9.1、2.9 Hz，1H)、7.66(ddd，J = 8.4、2.8、1.4 Hz，1H)、7.16-6.96(m，2H)、4.55(s，2H)、4.47(d，J = 6.2 Hz，2H)、4.43-4.34(m，1H)、3.85(s，3H)、3.82-3.74(m，1H)、3.68(tt，J = 11.0、3.7 Hz，1H)、3.23-3.12(m，1H)、2.92-2.80(m，1H)、1.88-1.70(m，2H)、1.67-1.49(m，1H)、1.49-1.30(m，1H)。

实施例27：6,8-二氟-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C27”)

如对实施例1记载那样，将A10(50.0 mg；0.185 mmol)和B1(46.8 mg；0.204 mmol)偶联。收率：39.5 mg(48%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.69 min；(M+H) 446.1。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.91(s，1H)、8.44(s，1H)、7.97(s，1H)、7.82(ddd，J= 10.5、9.1、2.9 Hz，1H)、7.67(ddd，J = 8.4、2.7、1.3 Hz，1H)、4.55(s，2H)、4.48(d，J =6.3 Hz，2H)、4.42-4.35(m，1H)、3.89(s，3H)、3.83-3.74(m，1H)、3.37-3.20(m，与水信号重叠，1H)、3.19-3.05(m，1H)、2.89-2.70(m，1H)、1.88-1.70(m，2H)、1.69-1.51(m，1H)、1.51-1.31(m，1H)。

实施例28：6,8-二氟-2-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C28”)

如对实施例1记载那样，将A10(50.0 mg；0.185 mmol)和B4(45.7 mg；0.204 mmol)偶联。收率：30.5 mg(35%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.00 min；(M+H) 473.2。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.91(brs，1H)、8.91(d，J = 2.2 Hz，1H)、8.23(dd，J = 8.7、2.5 Hz，1H)、7.81(ddd，J = 10.5、9.1、2.9 Hz，1H)、7.67(ddd，J = 8.4、2.7、1.3Hz，1H)、6.95(d，J = 8.7 Hz，1H)、4.55(s，2H)、4.53-4.42(m，2H)、4.40(d，J = 13.0 Hz，1H)、3.95(s，3H)、3.84-3.73(m，1H)、3.73-3.62(m，1H)、3.18(t，J = 12.4 Hz，1H)、2.85(t，J = 11.8 Hz，1H)、1.89-1.77(m，2H)、1.66-1.52(m，1H)、1.52-1.36(m，1H)。

实施例29：4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸[2-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-酰胺(“C29”)

29.1：3-{[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯

将(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐(178.7 mg；0.699 mmol)悬浮于二氯甲烷(8.0 mL)中。在氩气下添加N-乙基二异丙基胺(0.145 ml；0.838 mmol)，并将混合物在室温下搅拌5 min。将3-异氰酸根合丙酸乙酯(93.7 μl；0.699 mmol)在5 min的时间内滴加至该悬浮液中。完成添加后，形成了澄清溶液，将其搅拌额外15 min。将反应混合物用二氯甲烷(30 mL)稀释，用5%柠檬酸溶液洗涤一次并用水洗涤一次，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。将无色油(273 mg；LC/MS(A)，Rt：1.93 min；(M+H) 363.2)不经进一步提纯地用于下一步骤。

29.2：3-{[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸

将化合物29.1(273.0 mg)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.5 mL)中，并将氢氧化钠溶液(2 N；0.70 mL)添加至该溶液中，并将该混合物在室温下搅拌30 min。将反应混合物用HCl溶液(2 N；0.70 mL)处理，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。收率：107 mg(44%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.66 min；(M+H) 335.2。

29.3：4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸[2-(2-氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

如对实施例1记载那样，将2-氨基苯甲酰胺(41.3 mg；0.304 mmol)和化合物 29.2(101.5 mg；0.304 mmol)偶联。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用5% 柠檬酸溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水分别洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。将残留物(206 mg 褐色油；LC/MS(A)，Rt：1.80；(M+H) 453.2)不经进一步提纯地用于下一步骤。

29.4：4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸[2-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-酰胺

将化合物29.3(206.0 mg)在氢氧化钠溶液(2 N；1.0 mL)中在100℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，用2N HCl溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。将残留物用乙腈磨碎，通过抽吸过滤，用少量乙腈洗涤，并在高真空中在80℃下干燥2h。收率：77 mg(45%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.82；(M+H) 435.2。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.14(s，1H)、8.07(dd，J = 7.9、1.2 Hz，1H)、7.97(d，J = 8.9 Hz，2H)、7.85-7.67(m，1H)、7.59(d，J = 8.0 Hz，1H)、7.53-7.29(m，1H)、7.05(d，J = 8.9 Hz，2H)、6.61(t，J = 5.5 Hz，1H)、3.94(d，J = 13.3 Hz，2H)、3.84(s，3H)、3.63-3.41(m，3H)、2.83(t，J = 11.6 Hz，2H)、2.75(t，J = 6.8 Hz，2H)、1.67(d，J = 11.0Hz，2H)、1.40(qd，J = 12.8、3.8 Hz，2H)。

实施例30：4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸甲基-[2-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-酰胺(“C30”)

30.1：[2-(2-氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

将2-氨基苯甲酰胺(250.00 mg；1.836 mmol)、3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙酸(410.5 mg；2.020 mmol)和[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU)(1.047 g；2.754 mmol)悬浮于DMF(3.0 mL)中。添加N-乙基二异丙基胺(0.94 mL；5.509 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2 h。数分钟后，形成澄清的褐色溶液，将其进一步在室温下搅拌30 min。

将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用5%柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水分别洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。将残留物(672mg 褐色固体；LC/MS(A)，Rt：1.81 min；(M(-BOC)+H) 222.1)不经进一步提纯地用于下一步骤。

30.2：甲基-[2-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

将化合物30.1(672.0 mg)在氢氧化钠溶液(2 N；4.9 mL)中在100℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，用2N HCl溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，并蒸发至干。将固体残留物用乙腈磨碎，通过抽吸过滤，用少量乙腈洗涤，并干燥。收率：443 mg(75%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.73 min；(M+H) 304.2。

30.3：2-[2-(甲基氨基)乙基]-3H-喹唑啉-4-酮，二盐酸盐

将化合物30.2(443.0 mg；1.460 mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(5.0 mL)中。添加HCl在1,4-二氧杂环己烷(4 M、7.302 ml；29.207 mmol)和水(1.0 mL)中的溶液，并将悬浮液在室温下搅拌1 h。将反应混合物蒸发至干，并将残留物冻干。收率：402 mg(100%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：0.85；(M+H) 204.2。

30.4：4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸甲基-[2-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-酰胺

将(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮；盐酸盐(200.0 mg；0.782 mmol)悬浮于干燥的THF(5.0 mL)中。添加N-乙基二异丙基胺(0.54 mL；3.128 mmol)，并将混合物冷却至0℃。在3 min的时间内滴加溶解于THF(1.0 mL)中的碳酸双(三氯甲基)酯(243.7 mg；0.821mmol)的溶液，并将混合物在0-5℃下搅拌30 min。添加化合物30.3(216.0 mg；0.782mmol)，接着缓慢添加氢氧化钠溶液(2 N；1.17 mL；2.346 mmol)。将澄清的淡黄色溶液在室温下搅拌3 h。添加进一步的氢氧化钠溶液(2 N；0.60 mL；1.200 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2.5 h。将反应混合物用水(30 mL)和乙酸乙酯(30 mL)稀释。在两层之间，形成淡黄色沉淀。将其通过抽吸滤出，用水和少量的乙腈洗涤，并通过快速色谱提纯(Companion RF；24 g Si50硅胶柱)。收率：81.5 mg(23%) 淡黄色固体；LC/MS(A)，Rt：1.91 min；(M+H)449.2。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.22(s，1H)、8.06(dd，J = 7.9、1.2 Hz，1H)、8.00-7.89(m，2H)、7.75(ddd，J = 8.5、7.2、1.5 Hz，1H)、7.58(d，J = 8.0 Hz，1H)、7.50-7.37(m，1H)、7.11-6.95(m，2H)、3.84(s，3H)、3.56(t，J = 7.0 Hz，2H)、3.53-3.41(m，3H)、2.85(t，J= 7.0 Hz，2H)、2.82(s，3H)、2.81-2.73(m，2H)、1.62(d，J = 10.8 Hz，2H)、1.45(qd，J =12.6、3.6 Hz，2H)。

实施例31：4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-甲酸甲基-[2-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-酰胺(“C31”)

如对实施例30记载那样，使用化合物30.3(180.3 mg；0.653 mmol)和B1(150.0mg；0.653 mmol)制备。收率：40 mg(14%) 淡绿色固体；LC/MS(A)，Rt：1.52 min；(M+H)423.2。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 12.20(s，1H)、8.39(s，1H)、8.06(dd，J = 7.9、1.3Hz，1H)、7.92(s，1H)、7.81-7.71(m，1H)、7.58(d，J = 8.0 Hz，1H)、7.44(t，J = 7.1 Hz，1H)、3.87(s，3H)、3.56(t，J = 7.0 Hz，2H)、3.46(d，J = 13.2 Hz，2H)、3.07(tt，J = 11.7、3.6 Hz，1H)、2.90-2.78(m，5H)、2.71(t，J = 11.5 Hz，2H)、1.62(d，J = 10.6 Hz，2H)、1.55-1.38(m，2H)。

类似地制备下述实施例：

类似地制备下述衍生物：

实施例32：4-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯(“C32”)

收率：110 mg(100%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.19 min；(M+H) 490.2;

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 12.46(s，1H)、8.16-8.07(m，5H)、7.78(td，J = 7.8、7.3、1.5 Hz，1H)、7.62(d，J = 8.0 Hz，1H)、7.50-7.45(m，1H)、4.54(d，J = 13.0 Hz，1H)、4.14(d，J = 13.5 Hz，1H)、3.91(s，3H)、3.78(tt，J = 11.1、3.4 Hz，1H)、3.30-3.23(m，1H)、2.85(t，J = 11.6 Hz，1H)、2.72(d，J = 13.0 Hz，1H)、2.67(d，J = 13.0 Hz，1H)、2.50(s，2H)、1.87(t，J = 14.0 Hz，2H)、1.54(qd，J = 12.6、3.6 Hz，1H)、1.43(qd，J = 12.7、3.8 Hz，1H)、1.10(s，3H)、1.09(s，3H)。

实施例33：4-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸(“C33”)

收率：65.5 mg(75%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.92 min；(M+H) 476.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 13.33(s、br，1H)、12.47(s，1H)、8.14-8.05(m，5H)、7.81-7.74(m，1H)、7.62(d，J = 8.0 Hz，1H)、7.50-7.44(m，1H)、4.54(d，J = 12.9 Hz，1H)、4.13(d，J = 13.5 Hz，1H)、3.78(tt，J = 11.1、3.4 Hz，1H)、3.29-3.22(m，1H)、2.85(t，J =11.6 Hz，1H)、2.72(d，J = 13.0 Hz，1H)、2.67(d，J = 13.0 Hz，1H)、2.50(s，2H)、1.94-1.81(m，2H)、1.54(qd，J = 12.9、12.5、3.4 Hz，1H)、1.43(qd，J = 12.8、3.8 Hz，1H)、1.10(s，3H)、1.09(s，3H)。

实施例34：3-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯(“C34”)

收率：82 mg(75%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.17 min；(M+H) 490.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 12.48(s，1H)、8.49(t，J = 1.6 Hz，1H)、8.31(dt，J= 7.8、1.3 Hz，1H)、8.22(dt，J = 7.8、1.3 Hz，1H)、8.10(dd，J = 7.9、1.3 Hz，1H)、7.78(ddd，J = 8.5、7.2、1.6 Hz，1H)、7.73(t，J = 7.8 Hz，1H)、7.62(d，J = 8.0 Hz，1H)、7.47(ddd，J = 8.1、7.2、1.0 Hz，1H)、4.54(d，J = 13.1 Hz，1H)、4.13(d，J = 13.5 Hz，1H)、3.92(s，3H)、3.81(tt，J = 11.1、3.6 Hz，1H)、3.34-3.25(m，1H)、2.87(t，J = 11.6 Hz，1H)、2.72(d，J = 13.0 Hz，1H)、2.67(d，J = 13.0 Hz，1H)、2.50(s，2H)、1.92-1.82(m，2H)、1.55(qd，J = 12.7、3.6 Hz，1H)、1.44(qd，J = 12.8、3.8 Hz，1H)、1.10(s，3H)、1.09(s，3H)。

实施例35：3-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸(“C35”)

收率：62 mg(92%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.92 min；(M+H) 476.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 13.30(s、br，1H)、12.48(s，1H)、8.49(t，J = 1.6Hz，1H)、8.27(dt，J = 7.8、1.3 Hz，1H)、8.20(dt，J = 7.7、1.3 Hz，1H)、8.10(dd，J = 7.9、1.3 Hz，1H)、7.78(ddd，J = 8.5、7.2、1.6 Hz，1H)、7.70(t，J = 7.8 Hz，1H)、7.62(d，J =7.9 Hz，1H)、7.47(ddd，J = 8.0、7.2、1.0 Hz，1H)、4.54(d，J = 13.0 Hz，1H)、4.13(d，J =13.5 Hz，1H)、3.81(tt，J = 11.1、3.6 Hz，1H)、3.35-3.25(m，1H)、2.87(t，J = 11.6 Hz，1H)、2.72(d，J = 13.0 Hz，1H)、2.67(d，J = 13.0 Hz，1H)、2.50(s，2H)、1.93-1.81(m，2H)、1.56(qd，J = 12.6、3.5 Hz，1H)、1.44(qd，J = 12.8、3.8 Hz，1H)、1.10(s，3H)、1.09(s，3H)。

实施例36：3-{1-[3,3-二甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯(“C36”)

收率：99 mg(91%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.43 min；(M+H) 504.3。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 12.34(s，1H)、8.48(t，J = 1.6 Hz，1H)、8.30(dt，J= 7.8、1.3 Hz，1H)、8.22(dt，J = 7.8、1.3 Hz，1H)、7.95-7.92(m，1H)、7.73(t，J = 7.8Hz，1H)、7.64(d，J = 7.0 Hz，1H)、7.34(t，J = 7.6 Hz，1H)、4.52(d，J = 13.1 Hz，1H)、4.10(d，J = 13.2 Hz，1H)、3.91(s，3H)、3.79(tt，J = 11.1、3.4 Hz，1H)、3.26(t，J = 10.0Hz，1H)、2.84(t，J = 11.5 Hz，1H)、2.73(s，2H)、2.61-2.44(m，5H，与DMSO重叠)、1.85(t，J= 12.6 Hz，2H)、1.61-1.47(m，1H)、1.47-1.35(m，1H)、1.11(s，6H)。

实施例37：3-{1-[3,3-二甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸(“C37”)

收率：65 mg(80%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.18 min；(M+H) 490.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 13.30(s、br，1H)、12.34(s，1H)、8.48(s，1H)、8.26(d，J = 7.8 Hz，1H)、8.22-8.16(m，1H)、7.96-7.91(m，1H)、7.70(t，J = 7.7 Hz，1H)、7.64(d，J = 7.1 Hz，1H)、7.34(t，J = 7.6 Hz，1H)、4.52(d，J = 13.0 Hz，1H)、4.10(d，J =13.5 Hz，1H)、3.78(tt，J = 11.1、3.5 Hz，1H)、3.29-3.21(m，1H，与水重叠)、2.84(t，J =11.5 Hz，1H)、2.73(s，2H)、2.57-2.47(m，5H，与DMSO重叠)、1.90-1.80(m，2H)、1.53(q，J =11.3 Hz，1H)、1.47-1.31(m，1H)、1.11(s，6H)。

实施例38：4-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-2-甲基-苯甲酸甲酯(“C38”)

收率：51 mg(49%) 浅褐色固体；LC/MS(A)，Rt：2.30 min；(M+H) 504.3。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 12.48(s，1H)、8.10(dd，J = 7.9、1.3 Hz，1H)、7.96-7.88(m，3H)、7.81-7.76(m，1H)、7.62(d，J = 7.9 Hz，1H)、7.50-7.45(m，1H)、4.54(d，J =13.1 Hz，1H)、4.13(d，J = 13.5 Hz，1H)、3.88(s，3H)、3.77(tt，J = 11.1、3.5 Hz，1H)、3.30-3.18(m，1H)、2.85(t，J = 11.6 Hz，1H)、2.78-2.64(m，2H)、2.59(s，3H)、2.53-2.48(m，2H，与DMSO重叠)、1.90-1.80(m，2H)、1.59-1.47(m，1H)、1.42(qd，J = 12.8、3.8 Hz，1H)、1.11-1.04(m，6H)。

实施例39：4-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-2-甲基-苯甲酸(“C39”)

收率：24 mg(63%) 浅褐色固体；LC/MS(A)，Rt：2.01 min；(M+H) 490.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 13.17(s、br，1H)、12.47(s，1H)、8.09(dd，J = 7.9、1.3 Hz，1H)、7.94-7.85(m，3H)、7.77(td，J = 7.8、7.2、1.5 Hz，1H)、7.61(d，J = 8.0 Hz，1H)、7.49-7.43(m，1H)、4.53(d，J = 13.0 Hz，1H)、4.12(d，J = 13.4 Hz，1H)、3.76(tt，J =11.1、3.5 Hz，1H)、3.35-3.21(m，1H)、2.84(t，J = 11.6 Hz，1H)、2.71(d，J = 13.0 Hz，1H)、2.66(d，J = 13.1 Hz，1H)、2.58(s，3H)、2.49(s，2H)、1.91-1.79(m，2H)、1.52(qd，J =12.7、3.5 Hz，1H)、1.41(qd，J = 12.8、3.8 Hz，1H)、1.09(s，3H)、1.08(s，3H)。

实施例40：4-{1-[3,3-二甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-2-甲基-苯甲酸甲酯(“C40”)

收率：101 mg(98%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.55 min；(M+H) 518.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 12.34(s，1H)、7.96-7.88(m，4H)、7.64(d，J = 7.1Hz，1H)、7.34(t，J = 7.6 Hz，1H)、4.52(d，J = 13.0 Hz，1H)、4.10(d，J = 13.5 Hz，1H)、3.88(s，3H)、3.75(tt，J = 11.0、3.3 Hz，1H)、3.28-3.16(m，1H)、2.82(t，J = 11.7 Hz，1H)、2.73(s，2H)、2.59(s，3H)、2.55-2.49(m，5H，与DMSO重叠)、1.90-1.80(m，2H)、1.59-1.45(m，1H)、1.45-1.31(m，1H)、1.11(s，6H)。

实施例41：4-{1-[3,3-二甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-2-甲基-苯甲酸(“C41”)

收率：70 mg(84%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.25 min；(M+H) 504.3。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 13.17(s、br，1H)、12.34(s，1H)、7.95-7.84(m，4H)、7.63(d，J = 7.2 Hz，1H)、7.33(t，J = 7.6 Hz，1H)、4.51(d，J = 12.9 Hz，1H)、4.09(d，J =13.4 Hz，1H)、3.73(tt，J = 11.1、3.4 Hz，1H)、3.30-3.17(m，1H)、2.81(t，J = 11.6 Hz，1H)、2.72(s，2H)、2.58(s，3H)、2.57-2.49(m，5H)、1.89-1.77(m，2H)、1.50(qd，J = 12.9、3.6 Hz，1H)、1.38(qd，J = 12.7、3.8 Hz，1H)、1.10(s，6H)。

实施例42：3-{1-[(R)-3-甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯(“C42”)

实施例43：3-{1-[(S)-3-甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯(“C43”)

如对实施例1记载那样，将A12(83.0 mg；0.317 mmol)和B7(100.0 mg；0.343mmol)偶联；收率：151 mg(97%) 褐色油。

通过SFC(柱：ChiralPak AD-H；洗脱剂：CO₂:甲醇(含0.5% 二乙基胺) - 60:40)，实施对映异构体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干并冻干。

实施例42：15 mg 淡黄色固体；LC/MS(A)，Rt：2.24 min；(M+H) 490.2；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 12.12(s，1H)、8.45(t，J = 1.3 Hz，1H)、8.27(dt，J = 7.8、1.3 Hz，1H)、8.20(dt，J = 7.7、1.2 Hz，1H)、7.91(d，J = 7.9 Hz，1H)、7.71(t，J = 7.8 Hz，1H)、7.62(d，J = 7.2 Hz，1H)、7.32(t，J = 7.6 Hz，1H)、4.35(d，J = 10.0 Hz，1H)、4.00-3.83(m，4H)、3.81-3.66(m，1H)、3.21(t，J = 12.9 Hz，1H)、2.73(q，J = 10.8 Hz，1H)、2.67-2.43(m，7H)、2.34-2.20(m，1H)、1.85-1.73(m，2H)、1.58-1.43(m，1H)、1.40-1.20(m，1H)、0.98(d，J = 6.0 Hz，3H)。

实施例43：15 mg 淡黄色固体；LC/MS(A)，Rt：2.24 min；(M+H) 490.2；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 12.12(s，1H)、8.45(t，J = 1.5 Hz，1H)、8.28(dt，J = 7.8、1.3 Hz，1H)、8.20(dt，J = 7.7、1.2 Hz，1H)、7.91(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.71(t，J = 7.8 Hz，1H)、7.62(d，J = 7.2 Hz，1H)、7.32(t，J = 7.6 Hz，1H)、4.35(d，J = 9.9 Hz，1H)、4.00-3.83(m，4H)、3.80-3.69(m，1H)、3.26-3.13(m，1H)、2.80-2.68(m，1H)、2.68-2.41(m，7H)、2.36-2.21(m，1H)、1.87-1.71(m，2H)、1.58-1.43(m，1H)、1.39-1.20(m，1H)、0.98(d，J = 6.0 Hz，3H)。

实施例44：3-{1-[(R)-3-甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸(“C44”)

收率：42 mg(36%) 浅褐色固体；LC/MS(A)，Rt：2.00 min；(M+H) 476.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 13.29(s、br，1H)、12.13(s，1H)、8.46(s，1H)、8.24(d，J = 7.8 Hz，1H)、8.19(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.92(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.69(t，J = 7.7Hz，1H)、7.63(d，J = 7.2 Hz，1H)、7.33(t，J = 7.6 Hz，1H)、4.41-4.30(m，1H)、3.95(t，J =12.9 Hz，1H)、3.75(t，J = 10.6 Hz，1H)、3.26-3.13(m，1H，与水重叠)、2.74(q，J = 10.8Hz，1H)、2.69-2.61(m，1H)、2.61-2.47(m，6H，与DMSO重叠)、2.36-2.23(m，1H)、1.81(t，J =11.4 Hz，2H)、1.59-1.44(m，1H)、1.42-1.27(m，1H)、0.99(d，J = 6.0 Hz，3H)。

实施例45：3-{1-[(S)-3-甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸(“C45”)

收率：41 mg(34%) 浅褐色固体；LC/MS(A)，Rt：2.00 min；(M+H) 476.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 13.32(s、br，1H)、12.13(s，1H)、8.46(s，1H)、8.22-8.14(m，2H)、7.92(d，J = 7.8 Hz，1H)、7.69-7.59(m，2H)、7.33(t，J = 7.6 Hz，1H)、4.37(d，J = 10.0 Hz，1H)、3.95(t，J = 12.8 Hz，1H)、3.74(t，J = 10.4 Hz，1H)、3.50-3.04(m，1H，与HDO重叠)、2.74(q，J = 11.1 Hz，1H)、2.70-2.60(m，1H)、2.60-2.44(m，6H，与DMSO重叠)、2.35-2.20(m，1H)、1.80(t，J = 11.5 Hz，2H)、1.59-1.44(m，1H)、1.41-1.23(m，1H)、0.99(d，J = 5.9 Hz，3H)。

实施例46：3-{1-[(R)-4-(6-氟-8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-3-甲基-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸(“C46”)

收率：24 mg(42%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.08 min；(M+H) 494.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 14.01-12.50(m，1H)、12.26(s，1H)、8.47-8.44(m，1H)、8.22-8.16(m，2H)、7.66(t，J = 7.7 Hz，1H)、7.59-7.52(m，2H)、4.39-4.30(m，1H)、3.99-3.89(m，1H)、3.78-3.69(m，1H)、3.26-3.16(m，1H)、2.78-2.68(m，1H)、2.66-2.60(m，1H)、2.59-2.51(m，6H)、2.34-2.21(m，1H)、1.85-1.74(m，2H)、1.56-1.44(m，1H)、1.38-1.25(m，1H)、0.97(d，J = 5.8 Hz，3H)。

实施例47：3-{1-[(S)-4-(6-氟-8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-3-甲基-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸(“C47”)

收率：37 mg(67%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.09 min；(M+H) 494.1。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆) δ 13.26(s，1H)、12.26(s，1H)、8.47-8.43(m，1H)、8.26-8.21(m，1H)、8.20-8.16(m，1H)、7.68(t，J = 7.7 Hz，1H)、7.59-7.52(m，2H)、4.34(d，J = 12.6 Hz，1H)、3.94(t，J = 12.5 Hz，1H)、3.74(t，J = 11.3 Hz，1H)、3.21(t，J = 12.9Hz，1H)、2.73(q，J = 11.9、11.5 Hz，1H)、2.67-2.55(m，3H)、2.52(s，3H)、2.50-2.43(m，1H)、2.34-2.20(m，1H)、1.85-1.73(m，2H)、1.58-1.43(m，1H)、1.39-1.22(m，1H)、0.97(d，J= 5.5 Hz，3H)。

实施例48：2-{4-[4-(4-二甲基氨基甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮(“C48”)

如对实施例1记载那样，将A1(125.5 mg；0.317 mmol)和B8(150.0 mg；0.530mmol) 偶联。收率：38 mg(16%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.55 min；(M+H) 489.3。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 12.48(s，1H)、8.09(dd，J = 8.0、1.5 Hz，1H)、7.99-7.95(m，2H)、7.79-7.75(m，1H)、7.62-7.59(m，1H)、7.48-7.44(m，3H)、4.57-4.51(m，1H)、4.16-4.09(m，1H)、3.76-3.69(m，1H)、3.52-3.44(m，2H)、3.29-3.22(m，1H)、2.87-2.80(m，1H)、2.73-2.64(m，2H)、2.49-2.47(m，2H)、2.17(s，6H)、1.89-1.79(m，2H)、1.58-1.49(m，1H)、1.47-1.36(m，1H)、1.09(s，3H)、1.08(s，3H)。

实施例49：3-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-异喹啉-1-酮(“C49”)

如对实施例1记载那样，将A14(22.0 mg；0.085 mmol)和B1(23.4 mg；0.102 mmol)偶联。收率：22 mg(60%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.08 min；(M+H) 435.3。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 11.64(s，1H)、8.45(s，1H)、8.15-8.12(m，1H)、7.98-7.97(m，1H)、7.68-7.62(m，1H)、7.59-7.55(m，1H)、7.44-7.39(m，1H)、6.35-6.32(m，1H)、4.61-4.55(m，1H)、4.16-4.09(m，1H)、3.88(s，3H)、3.32-3.24(m，1H)、3.23-3.16(m，1H)、2.79(td，J = 12.7、2.8 Hz，1H)、2.61-2.52(m，2H)、2.34(s，2H)、1.88-1.77(m，2H)、1.56-1.47(m，1H)、1.47-1.38(m，1H)、1.05-1.00(m，6H)。

实施例50：3-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-异喹啉-1-酮(“C50”)

实施例51：3-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-异喹啉-1-酮(“C51”)

如对实施例1记载那样，将A15(118.2 mg；0.482 mmol)和B1(110.7 mg；0.482mmol)偶联。收率：140 mg(68%) 淡黄色泡沫。

通过SFC(柱：ChiralPak AD-H；洗脱剂：CO₂:2-丙醇(含0.5% 二乙基胺) - 60:40)，实施对映异构体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干并冻干。

实施例50：57 mg无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.83 min；(M+H) 421.3；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 11.24(s，1H)、8.44(s，1H)、8.13(d，J = 7.9 Hz，1H)、7.96(s，1H)、7.65(t，J = 7.5 Hz，1H)、7.57(d，J = 7.9 Hz，1H)、7.45-7.38(m，1H)、6.34(s，1H)、4.47-4.35(m，1H)、3.99-3.83(m，4H)、3.23(t，J = 10.6 Hz，1H)、3.12(t，J = 12.9 Hz，1H)、2.67(t，J= 12.5 Hz，1H)、2.56-2.50(m，1H)、2.43-2.16(m，4H)、1.76(d，J = 12.7 Hz，2H)、1.49(qd，J = 12.7、3.8 Hz，1H)、1.42-1.24(m，1H)、0.95-0.89(m，3H)。

实施例51：52 mg无色固体；LC/MS(A)，Rt：1.83 min；(M+H) 421.2；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆) δ 11.24(s，1H)、8.44(s，1H)、8.13(d，J = 8.0 Hz，1H)、7.96(s，1H)、7.65(t，J = 7.5 Hz，1H)、7.57(d，J = 7.9 Hz，1H)、7.41(t，J = 7.5 Hz，1H)、6.34(s，1H)、4.46-4.37(m，1H)、3.98-3.84(m，4H)、3.23(t，J = 10.6 Hz，1H)、3.12(t，J = 12.9 Hz，1H)、2.67(t，J = 12.5 Hz，1H)、2.56-2.48(m，1H)、2.43-2.17(m，4H)、1.76(d，J = 12.7Hz，2H)、1.49(qd，J = 12.7、3.7 Hz，1H)、1.40-1.25(m，1H)、0.95-0.89(m，3H)。

实施例52：4-{1-[3,3-二甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸(“C52”)

收率：53 mg(84%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.22 min；(M+H) 475.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 13.31(s，1H)、11.62(s，1H)、8.15-8.06(m，5H)、7.67-7.63(m，1H)、7.59-7.55(m，1H)、7.43-7.39(m，1H)、6.35-6.31(m，1H)、4.60-4.54(m，1H)、4.17-4.10(m，1H)、3.82-3.74(m，1H)、3.31-3.22(m，1H)、2.91-2.83(m，1H)、2.62-2.53(m，2H)、2.38-2.31(m，2H)、1.94-1.82(m，2H)、1.58-1.48(m，1H)、1.48-1.38(m，1H)、1.03(s，3H)、1.03(s，3H)。

实施例53：3-{1-[3,3-二甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸(“C53”)

收率：56 mg(56%)无色固体；LC/MS(A)，Rt：2.21 min；(M+H) 475.2。

¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆) δ 13.27(s，1H)、11.63(s，1H)、8.50-8.47(m，1H)、8.26(d，J = 7.7 Hz，1H)、8.21-8.18(m，1H)、8.15-8.11(m，1H)、7.69(t，J = 7.7 Hz，1H)、7.67-7.62(m，1H)、7.57(d，J = 7.9 Hz，1H)、7.44-7.39(m，1H)、6.34-6.31(m，1H)、4.60-4.54(m，1H)、4.16-4.10(m，1H)、3.84-3.77(m，1H)、3.35-3.27(m，1H)、2.93-2.86(m，1H)、2.61-2.53(m，2H)、2.38-2.32(m，2H)、1.93-1.82(m，2H)、1.60-1.49(m，1H)、1.49-1.40(m，1H)、1.06-1.00(m，6H)。

下述实施例涉及药物：

实施例A：注射小瓶

将100 g的式I的活性成分和5 g的磷酸氢二钠在3 l的再蒸馏水中的溶液使用2 N盐酸调节至pH 6.5，灭菌过滤，转移至注射小瓶中，在灭菌条件下冻干，并在灭菌条件下密封。各注射小瓶含有5 mg的活性成分。

实施例B：栓剂

将20 g的式I的活性成分与100 g的大豆卵磷脂和1400 g的可可脂的混合物熔融，倒入模具中，并使其冷却。各栓剂含有20 mg的活性成分。

实施例C：溶液

溶液由1 g的式I的活性成分、9.38 g的NaH₂PO₄ ∙ 2 H₂O、28.48 g的Na₂HPO₄ ∙ 12H₂O、和0.1 g的苯扎氯铵在940 ml的再蒸馏水中制备。pH被调节为6.8，并且溶液被配制成1l，并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。

实施例D：软膏剂

将500 mg的式I的活性成分与99.5 g的凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1 kg的式I的活性成分、4 kg的乳糖、1.2 kg的土豆淀粉、0.2 kg的滑石和0.1kg的硬脂酸镁的混合物以常规方式压制，从而给出片剂，以这样的方式使得各片剂含有10mg的活性成分。

实施例F：糖衣丸

与实施例E类似地压制片剂，并接着以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶、和染料的包衣进行包衣。

实施例G：胶囊剂

将2 kg的式I的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，以这样的方式使得每个胶囊含有20 mg的活性成分。

实施例H：安瓿

将1 kg的式I的活性成分在60 l的再蒸馏水中的溶液灭菌过滤，转移至安瓿中，在灭菌条件下冻干，并在灭菌条件下密封。每个安瓿含有10 mg的活性成分。

Claims (8)

1.式I的化合物，以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，

其中，

Z是指

W是指CH₂或C(CH₃)₂，

Q是指C(CH₃)₂、CH(CH₃)、CH(CH₂CH₃)、CH[CH(CH₃)₂]、CH[CH₂CH(CH₃)₂]、

或-O-，

R是指CH₂、C(CH₃)₂、NH或N(CH₃)，

Y是指Het，

R¹是指H、F或CH₃，

R²是指H或CH₃，

Ar 是指苯基，其是未取代的、或者被下列基团单取代、二取代或三取代：Hal、CN、A、OR³、(CH₂)_mN(R³)₂、COOR³和/或CON(R³)₂，

Het 是指吡唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其各自是未取代的、或者被Hal、CN、A、OR³、N(R³)₂和/或(CH₂)_mCON(R³)₂单取代或二取代，

A是指具有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基，其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH₂基团可以被N或O原子替代并且其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或OH替代，

R³是指H、或者具有1、2、3或4个C原子的无支链的或支链的烷基，

Hal 是指F、Cl、Br或I，

m是指0、1或2，

n是指0、1或2。

2.化合物，其选自：

编号 名称 “C1” 2-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C2” 2-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C3” 2-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C4” 2-{(S)-4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C5” 2-{(R)-4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C6” 6-氟-8-甲基-2-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C7” 6-氟-8-甲基-2-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C8” 2-((S)-3-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-丁基)-3H-喹唑啉-4-酮 “C9” 2-((R)-3-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-丁基)-3H-喹唑啉-4-酮 “C10” 2-((S)-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-戊基)-3H-喹唑啉-4-酮 “C11” 2-((R)-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-戊基)-3H-喹唑啉-4-酮 “C12” 2-(1-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-环丙基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮 “C13” 2-{3,3-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C14” 2-{1,1-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C15” 2-{4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-1,1-二甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C16” 2-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 “C17” 2-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 “C18” 2-{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 “C19” 2-{4-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-7-甲基-3,7-二氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 “C20” 6-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 “C21” 6-{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 “C22” 6-{4-[4-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-1-甲基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 “C23” 2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C24” 2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C25” 2-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C26” 6,8-二氟-2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C27” 6,8-二氟-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C28” 6,8-二氟-2-{2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基甲基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C29” 4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸[2-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-酰胺 “C30” 4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸甲基-[2-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-酰胺 “C31” 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-甲酸甲基-[2-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-酰胺 “C32” 4-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯 “C33” 4-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸 “C34” 3-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯 “C35” 3-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸 “C36” 3-{1-[3,3-二甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯 “C37” 3-{1-[3,3-二甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸 “C38” 4-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-2-甲基-苯甲酸甲酯 “C39” 4-{1-[3,3-二甲基-4-(4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-2-甲基-苯甲酸 “C40” 4-{1-[3,3-二甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-2-甲基-苯甲酸甲酯 “C41” 4-{1-[3,3-二甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-2-甲基-苯甲酸 “C42” 3-{1-[(R)-3-甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯 “C43” 3-{1-[(S)-3-甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸甲酯 “C44” 3-{1-[(R)-3-甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸 “C45” 3-{1-[(S)-3-甲基-4-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸 “C46” 3-{1-[(R)-4-(6-氟-8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-3-甲基-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸 “C47” 3-{1-[(S)-4-(6-氟-8-甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-3-甲基-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸 “C48” 2-{4-[4-(4-二甲基氨基甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁基}-3H-喹唑啉-4-酮 “C49” 3-{2,2-二甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-异喹啉-1-酮 “C50” 3-{(S)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-异喹啉-1-酮 “C51” 3-{(R)-2-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基}-2H-异喹啉-1-酮 “C52” 4-{1-[3,3-二甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸 “C53” 3-{1-[3,3-二甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-丁酰基]-哌啶-4-羰基}-苯甲酸

以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物。

3.用于制备根据权利要求1或2所述的化合物以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于，

使式II的化合物与式III的化合物反应，

其中Y具有权利要求1中所指出的含义或权利要求2中化合物的相应位置的含义，

Z-W-Q-R-C(=O)-L III

其中Z、W、Q和R具有权利要求1中所指出的含义或权利要求2中化合物的相应位置的含义，

并且L 是指Cl、Br、I、或者活化酯、咪唑化物、具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基、具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基，

和/或

将式I的碱或酸转化为其盐中的一种。

4.药物，其包含至少一种根据权利要求1所述的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。

5.根据权利要求1所述的式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其以所有比例的混合物在制备用于治疗和/或预防选自下列疾病的药物中的用途：癌症、多发性硬化症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病选自下组：头、颈、眼、口、喉咙、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症。

7.药物，其包含至少一种根据权利要求1所述的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，以及至少一种另一药物活性成分。

8.套装，其由下述单独的包装构成：

(a) 有效量的根据权利要求1所述的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和立体异构体、包括其以所有比例的混合物，

和

(b) 有效量的另一药物活性成分。