BR112016001645B1 - Derivados de oxoquinazolinil-butanamida, seu uso, medicamentos - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE OXOQUINAZOLINIL-BUTANAMIDA, SEU USO, MEDICAMENTOS E KIT. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula I, nos quais R1-R3 e Z possuem os significados indicados na reivindicação 1, que são inibidores de Tanquirase e podem ser empregados, inter alia, para o tratamento de doenças tais como câncer, doenças cardiovasculares, lesão do sistema nervoso central e diferentes formas de inflamação.
Description
[0001] A invenção tem como objetivo desenvolver novos compostos que possuam propriedades valiosas, em particular aqueles que podem ser usados para a preparação de medicamentos.
[0002] A presente invenção se refere a derivados de oxoquinazolinil-butanamida que inibem a atividade de Tanquirases (TANKs) e poli(ADP-ribose)polimerase PARP-1. Os compostos dessa invenção são úteis, portanto, no tratamento de doenças tais como câncer, esclerose múltipla, doenças cardiovasculares, lesão do sistema nervosos central e diferentes formas de inflamação. A presente invenção também fornece métodos para a preparação desses compostos, composições farmacêuticas que que compreendem esses compostos e métodos de tratamento de doenças que utilizam as composições farmacêuticas que que compreendem esses compostos.
[0003] A enzima nuclear poli(ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) é um membro da família de enzimas PARP. Essa crescente família de enzimas consiste em PARPs tais como, por exemplo: PARP-1, PARP- 2, PARP-3 e Vault- PARP; e as Tanquirases (TANKs) tais como, por exemplo: TANK-1 e TANK-2. PARP também é referida como poli(adenosina 5'-difosfo-ribose)polimerase ou PARS (poli(ADP- ribose)sintetase).
[0004] TANK-1 parece ser necessária para a polimerização da poli(ADP-ribose) associada ao fuso mitótico. A atividade de poli(ADP- ribosilação) de Tank-1 pode ser crucial para a formação exata e a manutenção da bipolaridade do fuso. Além disso, a atividade de PARP de TANK-1 tem sido mostrada ser necessária para a separação normal do telômero antes da anáfase. A interferência com a atividade de PARP da tanquirase resulta em mitose aberrante, o que gera uma parada transitória do ciclo celular, provavelmente devida à ativação do ponto de verificação do fuso, seguida pela morte celular. Portanto, a inibição das tanquirases é esperada ter um efeito citotóxico sobre a proliferação das células tumorais (WO 2008/107478).
[0005] Inibidores de PARP são descritos por M. Rouleau et al. em Nature Reviews, Volume 10, 293-301 em estudos clínicos de câncer (Tabela 2, página 298).
[0006] De acordo com uma revisão de Horvarth e Szabo (Drugs News Perspect 20(3), Abril de 2007, 171-181), estudos mais recentes demonstraram que os inibidores de PARP intensificam a morte da célula cancerosa, primariamente por que eles interferem como reparo do DNA em vários níveis. Estudos mais recentes também têm demonstrado que os inibidores de PARP inibem a angiogênese, ou pela inibição da expressão do fator de crescimento ou pela inibição das respostas celulares proliferativas induzidas pelo fator de crescimento. Esses achados também podem ter implicações sobre o modo dos efeitos anticâncer dos inibidores de PARP in vivo.
[0007] Um estudo de Tentori et al (Eur. J. Câncer, 2007, 43 (14) 2124-2133) também mostra que inibidores de PARP anulam a migração induzida pelo fator de crescimento ou VEGF e previnem a formação de redes semelhantes a túbulos em sistemas baseados em célula e prejudicam a angiogênese in vivo. O estudo também demonstra que a angiogênese induzida pelo fator de crescimento é deficiente em camundongos knock-out para PARP-1. Os resultados do estudo fornecem evidencia do direcionamento de PARP para a antiangiogênese, adicionando novas implicações terapêuticas ao uso de inibidores de PARP no tratamento do câncer.
[0008] Defeitos nas vias de sinalização conservadas são bem conhecidos por desempenhar papeis importantes nas origens e comportamento de essencialmente todos os cânceres (E.A.Fearon, Câncer Cell, Vol.16, Issue 5, 2009, 366-368). A via de Wnt é um alvo para a terapia anticâncer. Um característica-chave da via de Wnt é a proteólise regulada (degradação) da β-catenina pelo complexo de destruição da β-catenina. As proteínas como WTX, APC ou Axina estão envolvidas no processo de degradação. Uma degradação apropriada da β-catenina é importante para evitar uma ativação imprópria da via de Wnt que tem sido observada em vários cânceres. As tanquirases inibem a atividade de Axina e, portanto, inibem a degradação da β-catenina.
[0009] Consequentemente, inibidores da tanquirase aumentam a degradação de β-catenina. Um artigo no jornal Nature oferece não apenas importantes conhecimentos novos sobre a sinalização de Wnt que regula as proteínas, mas também suporta a abordagem para antagonizar os níveis de β-catenina e a localização através de moléculas pequenas (Huang et al., 2009; Nature, Vol 461, 614-620). O composto XAV939 inibe o crescimento de células de câncer DLD-1. Constataram que XAV9393 bloqueou o acúmulo estimulado por Wnt de β-catenina pelo aumento dos níveis das proteínas AXINA1 e AXINA2. Um trabalho subsequente dos autores estabeleceu que XAV939 regula os níveis de AXINA através da inibição das tanquirases 1 e 2 (TNKS1 e TNKS2), ambas as quais são membros da família de proteína poli(ADP- ribose)polimerase (PARP) (S.J. Hsiao et al., axin 90, 2008, 83-92).
[00010] Foi constatado que os compostos de acordo com a invenção e seus sais possuem propriedades farmacológicas muito valiosas enquanto são bem tolerados.
[00011] A presente invenção se refere especificamente aos compostos de Fórmula I que inibem a Tanquirase 1 e 2, a composições que compreendem esses compostos e a processos para seu uso para o tratamento de doenças e enfermidades induzidas por TANK.
[00012] Os compostos de Fórmula I podem ser usados, adicionalmente, no isolamento e investigação da atividade ou expressão de TANKs. Adicionalmente, eles são particularmente adequados para uso em métodos de diagnóstico para doenças em conexão com a atividade desregulada ou perturbada de TANK.
[00013] O hospedeiro ou o paciente podem pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamster; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos em animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento da doença humana.
[00014] A suscetibilidade de uma célula em particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada pelos testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações por um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos, tais como anti-IgM, induzam uma resposta celular tal como a expressão de um marcador de superfície, geralmente entre cerca de uma hora a uma semana. O teste in vitro pode ser realizado usando células cultivadas do sangue ou de uma amostra de biópsia. A quantidade de marcador de superfície expresso é avaliada pela citometria de fluxo usando anticorpos específicos que reconhecem o marcador.
[00015] A dose varia dependendo do composto específico usado, da doença específica, do estado do paciente, etc. Uma dose terapêutica é tipicamente é tipicamente consideravelmente suficiente para reduzir a população celular indesejada no tecido-alvo enquanto a viabilidade do paciente é mantida. O tratamento é geralmente continuado até que uma considerável redução tenha ocorrido, por exemplo, uma redução de pelo menos cerca de 50% na carga celular e pode ser continuado até que essencialmente as células indesejadas não sejam mais detectadas no corpo.
[00016] E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283.
[00017] A quinazolinona a seguir é descrita como inibidora da Tanquirase:
[00018] IC50 (TNKS1) = 590 nM, IC50 (TNKS2) = 600 nM; ensaio celular: sem efeito com 30 μM.
[00019] M. D. Schultz et al., Journal of Medicinal Chemistry 2013 (publicado em 11/07/2013).
[00020] A quinazolinona a seguir é descrita como inibidora da Tanquirase:
[00021] dados da literatura IC50 (TNKS1) = 50 nM, IC50 (TNKS2) = 22 nM
[00022] Na mesma publicação, o seguinte derivado de benzoilpiperidina é descrito como inibidor da Tanquirase:
[00023] IC50 (TNKS1) = 2 nM, IC50 (TNKS2) = 0,6 nM; ensaio celular: EC50 = 35 nM.
[00024] H. Bregman et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3), 1341.
[00025] A quinazolinona a seguir é descrita como inibidora da
[00026] IC50 (TNKS1) = 7,4 nM, IC50 (TNKS2) = 4,4 nM; ensaio celular: EC50 = 320 nM.
[00027] Os compostos da presente invenção são significativamente amis ativos.
[00028] Outros inibidores de tanquirase estão descritos no WO 2013/012723, WO 2013/010092 e no WO 2013/008217.
[00029] A invenção se refere a compostos de Fórmula I
[00030] em que
[00031] Z significa
[00032] X significa CH ou N,
[00033] R1, R2 cada um, independentemente um do outro, significa H, F ou Cl,
[00034] R3 significa H, F, Cl CH3 ou OCH3,
[00035] R4 significa H, F, A, CN, OA ou Y,
[00036] R5 significa H, F, A ou OA,
[00037] R6 significa CN ou 2-pirimidinila,
[00038] R7 significa Het2,
[00039] A significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 8 átomos de C, em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de N ou O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou OH,
[00040] Y significa pirazolila, que pode ser substituída por A ou (CH2)nHet1,
[00041] Het1 significa pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila,
[00042] Het2 significa pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, tiazolila, furanila ou tienila, cada um dos quais pode ser substituído por A,
[00043] n é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[00044] e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros desses, incluindo suas misturas em todas as proporções.
[00045] A invenção também se refere às formas opticamente ativas (estereoisômeros), enantiômeros, os racematos, os diastereoisômeros e os hidratos e solvatos desses compostos.
[00046] Além disso, a invenção se refere a derivados farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula I.
[00047] A expressão solvatos dos compostos é tomada para significar aduções de moléculas de solvente inerte sobre os compostos que se formam devido a sua força de atração mútua. Solvatos são, por exemplo, mono ou di-hidratos ou alcóxidos.
[00048] É compreendido que a invenção se refere também aos solvatos dos sais. A expressão derivados farmaceuticamente aceitáveis é tomada para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também os assim chamados compostos pró- fármacos.
[00049] Como usada aqui e a menos que indicado de outra maneira, a expressão "pró-fármaco" significa um derivado de um composto de Fórmula I que pode hidrolisar, oxidar ou reagir de outra maneira sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para fornecer um composto ativo, particularmente um composto de Fórmula I. Exemplos de pró- fármacos incluem, mas não são limitados a derivados e metabolitos de um composto de Fórmula I que incluem porções bio-hidrolisáveis tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureidos bio-hidrolisáveis e análogos de fosfato bio-hidrolisáveis. Em certa modalidades, os pró- fármacos de compostos com grupos funcionais carboxila são os esteres de alquila inferior do ácido carboxílico. Os ésteres de carboxilato são convenientemente formados pela esterificação de qualquer uma das porções de ácido carboxílico presentes sobre a molécula. Pró-fármacos podem tipicamente ser preparados usando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
[00050] A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente farmacêutico ativo que causa uma resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, animal ou humano que é buscada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Adicionalmente, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não tenha recebido essa quantidade, tem a seguinte consequência: tratamento aperfeiçoado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efeitos colaterais e também a redução do avanço da doença, queixa ou distúrbio.
[00051] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[00052] A invenção também se refere ao uso de misturas dos compostos da Fórmula I, por exemplo, misturas de dois estereoisômeros, por exemplo, na proporção de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Essas são as misturas particularmente preferíveis de compostos estereoisoméricos.
[00053] "Tautômeros" se referem a formas isoméricas de um composto que estão em equilíbrio uma com a outra. As concentrações das formas isoméricas dependerão do ambiente em que o composto é encontrado e podem ser diferentes dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou está em uma solução orgânica ou aquosa.
[00054] A invenção se refere aos compostos de Fórmula I e seus sais e a um processo para a preparação dos compostos de Fórmula I e sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis desses caracterizados pelo fato de que
[00055] um composto da Fórmula II
[00056] em que Z tem os significados indicados na Reivindicação 1,
[00057] é reagido
[00058] com um composto de Fórmula III
[00059] no qual R1, R2 e R3 têm os significados indicados na Reivindicação 1 e L significa Cl, Br, I ou um grupo OH modificado livre ou funcionalmente reativo, e/ou
[00060] uma base ou ácido de Fórmula I é convertido em um dos seus sais.
[00061] Acima e abaixo, os radicais R1, R2, R3 e Z possuem os significados indicados para a Fórmula I, a menos que expressamente estabelecido de outra maneira.
[00062] A significa alquila, essa não é ramificada (linear) ou é ramificada e tem 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. A preferivelmente significa etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila ou terc-butil, adicionalmente também pentila, 1, 2 ou 3-metilbutila, 1,1- , 1,2- ou 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropila, hexila, 1- , 2- , 3- ou 4-metilpentila, 1,1- , 1,2- 1,3- , 2,2- , 2,3- or 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-tri- metilpropila, além disso, de preferência, por exemplo, trifluormetila ou 1- hidróxi-1-metiletila.
[00063] Muito particularmente, A preferivelmente denota alquila que possui 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluormetila, pentafluoretila ou 1,1,1-trifluoretila. Além disso, A significa preferivelmente CH2OCH3, CH2CH2OH ou CH2CH2OCH3.
[00064] R1 preferivelmente significa H.
[00065] R2 preferivelmente significa H ou F.
[00066] R3 preferivelmente significa H, CH3 ou F.
[00067] R4 preferivelmente significa H, CN, OCH3, 1-etil-1H-pirazol- 4-ila, 1-(2-metóxi-etil)-1H-pirazol-4-ila ou 1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H- pirazol-4-ila.
[00068] R5 preferivelmente significa H, CH3, F ou OCH3.
[00069] Het1 preferivelmente significa pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila, cada um dos quais podendo ser substituído por metila.
[00070] Het2 preferivelmente significa pirazolila ou imidazolila, cada um dos quais podendo ser substituído por metila.
[00071] Het1 particularmente preferivelmente significa pirrolidinila ou piperidinila.
[00072] n preferivelmente significa 1, 2 ou 3.
[00073] Através da invenção, todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez podem ser idênticas ou diferentes, isto é, são independentes um do outro.
[00074] Os compostos de Fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e podem, portanto, ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A Fórmula I abrange todas essas formas.
[00075] Consequentemente, a invenção se refere, em particular, aos compostos da Fórmula I nos quais pelo menos um dos ditos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas seguintes sub- Fórmulas Ia a Ic, que obedecem a Fórmula Ia e nas quais os radicais não designados em grandes detalhes possuem o significado indicado para a Fórmula I, mas em que em Ia A significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 6 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou OH; em Ib R1, cada um, independentemente do outro, significa H, R2 F ou Cl, R3 significa H, F, Cl, CH3 ou OCH3 R4 significa H, F, A, CN, OA ou Y R5 significa H, F, A ou OA significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou OH; Significa pirazolila, que pode ser substituída por A, metoxietila ou (CH2)nHet1, significa pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila, cada uma das quais pode ser substituída por A, significa pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, tiazolila, furanila ou tienila, cada uma das quais pode ser substituída por A, 0, 1, 2, 3 ou 4 significa H, significa H ou F, significa H, CH3 ou F, significa H, CN, OCH3, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2- metóxi-etil)-1H-pirazol-4-ila ou 1-(2-pirrolidin-1-il- etil)-1H-pirazol-4-ila significa H, CH3 ou OCH3 significa pirazolila ou imidazolila, cada uma das quais pode ser substituída por A, significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou OH; e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis desses, incluindo misturas em todas as proporções.
[00076] Preferivelmente, a Fórmula Id
[00077] em que
[00078] R1, R2 cada um, independentemente um do outro, significa H, F ou Cl,
[00079] R3 significa H, F, Cl, CH3 ou OCH3,
[00080] R4 significa H, F, A, OA ou Y,
[00081] R5 significa H, F, A ou OA,
[00082] A significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 8 átomos de C, em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de N ou O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F ou Cl,
[00083] Y significa pirazolila, que pode ser substituída por A ou (CH2)nHet1,
[00084] Het1 significa pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila, cada uma das quais podendo ser substituída por A,
[00085] n é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[00086] e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis desses, incluindo suas misturas em quaisquer proporções.
[00087] Consequentemente, a invenção se refere, em particular, aos compostos da Fórmula Id nos quais pelo menos um dos ditos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos dos compostos podem ser expressos pelas seguintes sub- Fórmulas Ida a Idc, que se ajustam à Fórmula Id e em que os radicais não designados em grandes detalhes possuem o significado indicado para a Fórmula Id, mas em que em Ida A significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 6 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F; em Idb R1, R2 cada um, independentemente do outro, significa H, F ou Cl, significa H, F, Cl, CH3 ou OCH3 significa H, F, A, OA ou Y significa H, F, A ou OA significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 6 átomos de C; significa pirazolila, que pode ser substituída por A, metoxietila ou (CH2)nHet1, significa pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila, cada uma das quais pode ser substituída por A, 0, 1, 2, 3 ou 4 significa H, significa H ou F, significa CH3 ou F, significa H, OCH3, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2- metóxi-etil)-1H-pirazol-4-ila ou 1-(2-pirrolidin-1- il-etil)-1H-pirazol-4-ila significa H, CH3 ou OCH3 e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis desses, incluindo misturas em todas as proporções.
[00088] Os compostos da Fórmula I e também os materiais de partida para sua preparação podem, adicionalmente, ser preparados pelos métodos conhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padronizados tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart), para serem precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequados para as ditas reações. Aqui também pode ser feito uso de variantes conhecidas per se que não são mencionadas aqui em maiores detalhes.
[00089] Os compostos de partida da Fórmula II e III também são conhecidos de modo geral. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
[00090] Os compostos da Fórmula I podem ser preferivelmente obtidos pela reação de um composto da Fórmula II com um composto da Fórmula III. Nos compostos da Fórmula III, L significa preferivelmente Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfoniloxila que possui 1 a 6 átomos de C (preferivelmente metil-sulfoniloxila ou trifluormetilsulfoniloxila) ou arilsulfoniloxila que possui 6 a 10 átomos de C (preferivelmente fenil ou p-tolilsulfoniloxila).
[00091] A reação é geralmente realizada na presença de um agente que se liga a um ácido, preferivelmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina. A adição de um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, carbonato ou bicarbonato ou outro sal de um ácido fraco de metal alcalino ou alcalino terroso, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, também pode ser favorável.
[00092] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -30° e -140°C, normalmente entre -10°C e 90°C, em particular entre cerca de 0°C e cerca de 70°C.
[00093] Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados tais como tricloroetileno, 1,2- dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tais como éter monometílico ou monoetílico de etileno glicol, éter dimetílico de etileno glicol (diglyme); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres tais como acetato de etila ou misturas de tais solventes. É dada preferência particular à acetonitrila, 1,2-dicloroetano, diclorometano e/ou DMF. Sais e outras formas farmacêuticas
[00094] Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma fina de não sal. Por outro lado, a presente invenção também, abrange o uso desses compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I são na grande maioria preparados pelos métodos convencionais. Se o composto da Fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado pela reação do composto com uma base adequada para dar o sal de adição básica correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino terrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino tais como etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metil-glutamina. Os sais de alumínio dos compostos da Fórmula I estão igualmente incluídos. No caso de certos compostos da Fórmula I, sais de adição ácida podem ser formados pelo tratamento desses compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e seus sais correspondentes, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e semelhantes e alquil e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, tais como acetato, trifluoracetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e semelhantes. Consequentemente, sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, di-hidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, formato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glicoheptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monohidrogeniofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isso não representa uma restrição.
[00095] Além disso, os sais básicos dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônia, cálcio, cobre, ferro(III), ferro(II), lítio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, mas isso não é pretendido representar uma restrição. Dos sais acima mencionados, é dada a preferência a amônia; os sais de metal alcalino de sódio e potássio e os sais de metal alcalino terroso de cálcio e magnésio. Os sais dos compostos da Fórmula I que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo também aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resina de troca de íon básica, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfina, N-etil-piperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D- glicamina, morfolino, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas isso não é pretendido representar uma restrição.
[00096] Compostos da presente invenção que contêm grupos que contêm nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes tais como haletos de (C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; di(C1-C4)alquil sulfatos, por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamila; haletos de (C10- C18)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos os compostos solúveis em água ou em óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.
[00097] Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferidos incluem acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas isso não é pretendido representar uma restrição.
[00098] É dada preferencia particular ao cloridrato, dicloridrato, bromidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.
[00099] Os saia de adição ácida de compostos básicos da Fórmula I são preparados colocando a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, induzindo a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em um certo aspecto das formas de sal correspondentes com relação a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais correspondem de outra maneira às suas respectivas formas de base livre.
[000100] Como mencionado, os sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como aminas de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glicamina e procaína.
[000101] Os sais de adição básica de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, induzindo a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em um certo aspecto das formas de sal correspondentes com relação a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais correspondem de outra maneira às suas respectivas formas de ácido livre.
[000102] Se um composto de acordo com a invenção contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis desse tipo, a invenção também abrange sais múltiplos. Formas de sais múltiplos típicos incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódico e tri-cloridrato, mas isso não é pretendido representar uma restrição.
[000103] Com relação ao estabelecido acima, pode ser visto que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é tomada significar um ingrediente ativo que compreende um composto da Fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se essa forma de sal transmite propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas sobre o ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usado anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode fornecer esse ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que não possuía anteriormente e pode até ter uma influência positiva sobre a farmacodinâmica desse ingrediente ativo com relação à sua eficácia terapêutica no corpo.
[000104] Adicionalmente, é pretendido que um composto da Fórmula I inclua suas formas de isótopo marcado. Uma forma de isótopo marcado de um composto da Fórmula I é idêntica a esse composto, fora o fato de que um ou mais átomos do composto tenham sido substituídos por um átomo ou átomos que possuem uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que ocorre naturalmente de modo geral. Exemplos de isótopos que estão comercialmente disponíveis e que podem ser incorporados em um composto de Fórmula I por métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Um composto da Fórmula I, um pró-fármaco desse ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um desses que contenha um ou mais isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos é pretendido ser parte da presente invenção. Um composto de Fórmula I marcado com um isótopo pode ser usado de várias maneiras benéficas. Por exemplo, um composto de Fórmula I marcado com um isótopo no qual, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14C, tenha sido incorporado é adequado para ensaios de distribuição do medicamento e/ou do substrato no tecido. Esses radioisótopos, isto é, trítio (3H) e carbono 14 (14C) são particularmente preferidos devido à simples preparação e excelente capacidade de detecção. A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo, deutério (2H), em um composto da formula I tem vantagens terapêuticas devido a maior estabilidade metabólica desse composto marcado com isótopo. A maior estabilidade metabólica se traduz diretamente em uma meia-vida aumentada in vivo ou dosagens menores, o que sob a maioria das circunstancias representará uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto de Fórmula I marcado com um isótopo pode geralmente ser preparado pela realização dos procedimentos descritos nos esquemas de síntese e a descrição relacionada, na parte dos exemplos e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não marcado com isótopo por um reagente marcado com isótopo prontamente disponível.
[000105] O deutério (2H) também pode ser incorporado em um composto de Fórmula I com o propósito de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito cinético primário do isótopo. O efeito cinético primário do isótopo é uma alteração da taxa de uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, o que por sua vez é causada pela troca nas energias do estado fundamental necessárias para a formação da ligação covalente depois dessa troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado resulta em uma diminuição da energia do estado fundamental para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na taxa da ruptura da ligação limitante da velocidade. Se a ruptura da ligação ocorre dentro ou na vizinhança de uma região de ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de multi-proteção, as proporções de distribuição do produto podem ser substancialmente alteradas. Como explicação: se o deutério está ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutável, diferenças nas taxas de kM/kD = 2-7 são típicas. Se essa diferença nas taxas é aplicada com sucesso a um composto da Fórmula I que é suscetível à oxidação, o perfil desse composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resultar em propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas.
[000106] Quando agentes terapêuticos são constatados e desenvolvidos, a pessoa versada na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto mantém as propriedades desejáveis in vitro. É razoável presumir que vários compostos com perfis farmacocinéticos deficientes sejam suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Ensaios microssomais hepáticos in vitro atualmente disponíveis fornecem informações valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo desse tipo, o que por sua vez permite o projeto racional de compostos deuterados da Fórmula I com estabilidade aperfeiçoada através da resistência a tal metabolismo oxidativo. Aperfeiçoamentos significativos nos perfis farmacocinéticos dos compostos da Fórmula I são obtidos dessa maneira e podem ser expressos quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de dose resposta (AUC) e F; e em termos de depuração, dose e custo de material reduzidos.
[000107] O seguinte é pretendido ilustrar o dito acima: um composto da Fórmula I que tem múltiplos sítios potenciais de ataque para o metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílicos e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos nos quais várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídos pelos átomos de deutério, tal que alguns, a maioria ou todos esses átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério. As determinações da meia-vida possibilitam a determinação favorável e exata da extensão na qual a melhora na resistência ao metabolismo oxidativo foi aperfeiçoada. Desse modo, é determinado que a meia-vida do composto parental pode ser prolongada em até 100% como resultado desse tipo de troca de deutério-hidrogênio.
[000108] A troca de deutério-hidrogênio em um composto de Fórmula I também pode ser usada para obter uma modificação favorável do espectro do metabolito do composto de partida a fim de diminuir ou eliminar metabolitos tóxicos indesejáveis. Por exemplo, se um metabolito tóxico surge através da clivagem oxidativa da ligação de carbono-hidrogênio (C-H), pode ser razoavelmente presumido que o análogo deuterado diminuirá acentuadamente ou eliminará a produção do metabolito indesejado, mesmo se a oxidação em particular não é uma etapa que determina a velocidade. Informações adicionais sobre o estado da técnica com relação à troca de deutério-hidrogênio podem ser encontradas em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 e Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[000109] A invenção se refere adicionalmente a medicamentos que compreendem pelo menos um composto de Fórmula I e/ou seus derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções e, opcionalmente, excipientes e/ou adjuvantes.
[000110] As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de dosagem unitária que compreende uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, método de administração e a idade, peso e condição do paciente ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações preferidas de dosagem unitária são aquelas que compreendem uma dose diária ou parte da dose, como indicado acima ou uma fração correspondente dessa de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas desse tipo podem ser preparadas usando um processo que é conhecido de modo geral na técnica farmacêutica.
[000111] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração através de qualquer método adequado desejável, por exemplo, por métodos orais (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópicos (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, pela combinação do ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
[000112] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou espumas alimentícias; ou em emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.
[000113] Assim, por exemplo, no caso da administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente do ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e semelhantes. Pós são preparados pela trituração do composto até um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico triturado de modo similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um sabor, um conservante, dispersante e corante podem estar igualmente presentes.
[000114] As cápsulas são produzidas pela preparação de uma mistura de pó como descrito acima e preenchendo conchas de gelatina formatadas com ela. Agentes de deslizamento e lubrificantes tais como, por exemplo, ácido salicílico altamente disperso, talco, estearato de magnésia, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de preenchimento. Um agente de desintegração ou solubilizante tal como, por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem igualmente ser adicionados a fim de melhorar a disponibilidade do medicamento depois que a cápsula tiver sido tomada.
[000115] Adicionalmente, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes e agentes de desintegração adequados assim como corantes podem igualmente ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha sintética ou natural, tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os agentes de desintegração incluem, sem estar restritos a amido, metilcelulose, agar, bentonita, goma xantana e semelhantes. Os comprimidos são formulados, por exemplo, pelo preparo de uma mistura em pó, granulação ou prensagem a seco da mistura, adicionando um lubrificante e um agente de desintegração e prensando a mistura completa para dar os comprimidos. Uma mistura em pó é preparada pela mistura do composto triturado de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito acima e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um agente que retarda a dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador da absorção tal como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada pela umidificação com um aglutinante, tal como, por exemplo, um xarope, pasta de amido, mucilagem de acácia ou soluções de celulose ou materiais poliméricos e pressionando-a através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser corrida através de uma máquina de fabricação de comprimido, dando pedaços de forma não uniforme, que são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados pela adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral a fim de evitar a fixação nos moldes de fundição de comprimido. A mistura lubrificada é então prensada para dar os comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e depois prensados diretamente para dar comprimidos sem a realização das etapas de granulação ou prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca que consiste em uma camada de vedação de goma-laca, uma camada de açúcar ou de material polimérico e uma camada brilhante de cera podem estar presentes. Os corantes podem ser adicionados a esses revestimentos a fim de ser possível diferenciar entre unidades de dosagem diferentes.
[000116] Líquidos orais tais como, por exemplo, soluções, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de dosagem unitária tal que uma dada quantidade compreenda uma quantidade pré-especificada do composto. Os xaropes podem ser preparados pela dissolução do composto em uma solução aquosa com um sabor adequado, enquanto que os elixires são preparados usando um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas pela dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsificantes tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tais como, por exemplo, óleo de menta ou edulcorantes naturais ou sacarina ou outros edulcorantes artificiais e semelhantes, podem ser igualmente adicionados.
[000117] As formulações de dosagem unitária para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de tal modo que a liberação é prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, pelo revestimento ou incorporação de material particulado em polímeros, cera e semelhantes.
[000118] Os compostos de Fórmula I e seus sais, tautômeros e estereoisômeros também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação em lipossoma, tais como por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipídeos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[000119] Os compostos de Fórmula I e seus sais, tautômeros e estereoisômeros também podem ser liberados usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto estão acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamento direcionados. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidróxi- etilaspartamidofenol ou óxido de polietileno polilisina substituído por radicais palmitoila. Os compostos podem ser acoplados adicionalmente a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para a obtenção da liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, poli-di-hidroxipirano, policianoacrilatos e copolímeros de hidrogéis em bloco reticulados ou anfipáticos.
[000120] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros para o contato prolongado, íntimo com a epiderme do receptor. Portanto, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, com descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[000121] Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[000122] Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são aplicadas preferivelmente como um unguento ou creme tópico. No caso de uma formulação para dar um unguento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base em creme parafínico ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para dar um creme com uma base cremosa de óleo em água ou uma base de água em óleo.
[000123] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica no olho incluem gotas oculares, nas quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
[000124] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca que abrange drágeas, pastilhas e enxaguantes bucais.
[000125] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
[000126] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal nas quais a substancia veiculadora é um sólido, compreendem um pó grosseiro que possui um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 micra, que é administrado de modo que a aspiração seja feita, isto é, pela inalação rápida através das passagens nasais a partir de um recipiente que contém o pó mantido próximo do nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substancia veiculadora abrangem soluções do ingrediente ativo em água ou óleo.
[000127] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós ou névoas finamente particulados que podem ser gerados por vários tipos de recipientes pressurizados como aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[000128] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administrados como pessários, tampões, cremes. géis, pastas, espumas ou formulações em spray.
[000129] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas ou não aquosas que compreendem antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem compreender um meio de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou de múltiplas doses, por exemplo ampolas lacradas e frascos e armazenadas no estado seco por congelamento (liofilizado), tal que apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água com propósitos de injeção, imediatamente antes do uso é necessária. Soluções e suspensões para injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[000130] Sem dizer que, em adição aos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes comuns na técnica com relação ao tipo particular de formulação; portanto, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem compreender flavorizantes.
[000131] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa que requer tratamento e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração e é finalmente determinada pelo médico ou veterinário. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção está geralmente na faixa entre 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa entre 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Portanto, a quantidade real por dia para um mamífero adulto que pesa 70 kg está geralmente entre 70 e 100 mg, onde essa quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis)por dia, tal que a dose total diária é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional desses pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode ser presumido que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.
[000132] Um tratamento combinado desse tipo pode ser obtido com o auxílio da liberação simultânea, consecutiva ou separada dos componentes individuais do tratamento. Os produtos de combinação desse tipo empregam os compostos de acordo com a invenção.
[000133] A invenção se refere adicionalmente a medicamentos que compreendem pelo menos um composto de Fórmula I e/ou seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções e pelo menos um ingrediente ativo medicamentoso adicional.
[000134] A invenção se refere a um conjunto (kit) que consiste em embalagens separadas de
[000135] (a) uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I e/ou seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, e
[000136] (b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo medicamentoso adicional.
[000137] O kit compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuas, bolsas ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I e/ou seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo medicamentoso adicional em forma dissolvida ou liofilizada.
[000138] "Tratar" como usado aqui, significa um alívio, no todo ou em parte dos sintomas associados com um distúrbio ou doença ou um retardo ou paralisação da progressão ou da piora desses sintomas ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio em um indivíduo com risco de desenvolver a doença ou distúrbio.
[000139] A expressão "quantidade eficaz" em conjunto com um composto de Fórmula (I) pode significar uma quantidade capaz de aliviar, no todo eu em parte, sintomas associados com um distúrbio ou doença ou retardar ou parar a progressão ou a piora desses sintomas ou prevenir ou fornecer a profilaxia para a doença ou distúrbio em um indivíduo que tem ou está em risco de desenvolver uma doença aqui descrita, tal como condições inflamatórias, condições imunológicas e condições de câncer ou condições metabólicas.
[000140] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) é uma quantidade que inibe uma tanquirase em uma célula tal como, por exemplo in vitro ou in vivo. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) inibe a tanquirase em uma célula em 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 99%, comparada com a atividade de tanquirase em uma célula não tratada. A quantidade eficaz do composto de Fórmula (I), por exemplo, em uma composição farmacêutica, pode estar em um nível que exercerá seu efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal de um indivíduo a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um indivíduo em uma dosagem unitária para administração oral e parenteral.
[000141] Os presentes compostos são adequados como ingredientes farmacêuticos ativos para mamíferos, especialmente para humanos, no tratamento de câncer, esclerose múltipla, doenças cardiovasculares, lesão do sistema nervoso central e diferentes formas de inflamação.
[000142] A presente invenção abrange o uso dos compostos da Fórmula I e/ou seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, esclerose múltipla, doenças cardiovasculares, lesão do sistema nervoso central e diferentes formas de inflamação.
[000143] Exemplos de doenças inflamatórias incluem artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contato, reação de hipersensibilidade retardada e semelhantes.
[000144] Também é abrangido o uso dos compostos da Fórmula I e/ou seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença induzida por uma tanquirase ou uma condição induzida por uma tanquirase em um mamífero, na qual para esse método, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada a um mamífero doente necessitado de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pela pessoa versada na técnica sem grandes esforços.
[000145] A expressão "doenças ou condições induzidas pela tanquirase" se refere às condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais tanquirases. Doenças associadas com a atividade de tanquirase incluem câncer, esclerose múltipla, doenças cardiovasculares, lesão do sistema nervoso central e diferentes formas de inflamação.
[000146] A presente invenção se refere especificamente aos compostos de Fórmula I e seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas desses em todas as proporções, para uso no tratamento de doenças nas quais a inibição, regulação e/ou inibição da modulação de tanquirases desempenha um papel.
[000147] A presente invenção se refere especificamente aos compostos de Fórmula I e seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas desses em todas as proporções, para uso na inibição de tanquirase.
[000148] A presente invenção se refere especificamente aos compostos de Fórmula I e seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas desses em todas as proporções, para uso no tratamento de câncer, esclerose múltipla, doenças cardiovasculares, lesão do sistema nervoso central e diferentes formas de inflamação.
[000149] A presente invenção se refere especificamente a métodos para o tratamento ou prevenção de câncer, esclerose múltipla, doenças cardiovasculares, lesão do sistema nervoso central e diferentes formas de inflamação, compreendendo administrar a um indivíduo necessitado uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[000150] Cânceres representativos em que os compostos da Fórmula I são úteis para tratar ou prevenir incluem, mas não são limitados a câncer de cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, tórax, osso, pulmão, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, útero, cérvix, mama, ovários, testículos e outros órgão reprodutores, pele, tireóide, sangue, linfonodos, rim fígado, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores originados no sangue.
[000151] Doenças cardiovasculares representativas em que os compostos da Fórmula I são úteis para tratar ou prevenir incluem, mas não são limitadas re-estenose, aterosclerose e suas consequências tais como acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão isquêmica do coração, pulmão, intestino, rim, fígado, pâncreas, baço ou cérebro.
[000152] A presente invenção se refere a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio proliferativo, autoimune, inflamatório ou infeccioso que compreende administrar a um indivíduo necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[000153] Preferivelmente, a presente invenção se refere a um método em que a doença é um câncer.
[000154] Particularmente preferível, a presente invenção se refere a um método em que a doença é um câncer, em que a administração é simultânea, sequencial ou alternada com a administração de pelo menos um outro agente farmacológico ativo.
[000155] Os compostos da Fórmula I descritos podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo agentes anticâncer. Como usada aqui, a expressão "agente anticâncer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para os propósitos de tratamento de câncer.
[000156] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, em adição aos compostos aqui descritos de Fórmula I, cirurgia ou radioterapia ou terapia medicinal convencionais. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia direcionada, pode incluir um ou mais, mas preferivelmente um, dos seguintes agentes anti-tumor:
[000157] Agentes alquilantes tais como altretamina, bendamustina, busulfan, carmustina, clorambucil, clormetine, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfan, tosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfan, mecloretamina, carboquone; apaziquone, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustine, TH- 3024, VAL-0834;
[000158] Compostos de platina: tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatin, nedaplatina, picoplatina, satraplatina;
[000159] Agentes que alteram o DNA: tais como amribicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina, amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustine1,3;
[000160] Inibidores da Topoisomerase: tais como etoposídeo, irinotecan, razoxane, sobuzoxane, teniposideo, topotecan; amonafide, belotecan, acetate de eliptínio, voreloxin;
[000161] Modificadores de microtúbulo: tais como cabazitaxel, docetaxel, eribulin, ixabepilone, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulin, tesetaxel;
[000162] Antimetabolitos: tais como asparaginase3, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexate, nelarabina, pemetrexed, pralatrexate, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, ralitrexed. sapatibina, tegafur2,3, trimetrexato;
[000163] Antibióticos anticâncer: tais como bleomicina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, levamisol, miltefosine, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunurobicina, plicamicina; aclarubicina, peplomicina, pirarubicina;
[000164] Hormônios/Antagonistas: tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianisene, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotide, prednisolona, raloxifeno, tamoxifen, tirotropina alfa, toremifeno, trilostane, triptorelina, dietielstilbestrol; acolbifene, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida1,3;
[000165] Inibidores da aromatase: tais como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
[000166] Inibidores de quinase de molécula pequena: tais como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratinib, orantinib, perifosine, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninate, cediranib, apatinib4, cabozantinib S-malato1,3, ibrutinib1,3, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib1,3, idelalisib1,3, fedratinib1, XL-6474;
[000167] Fotossensibilizantes tais como metoxsalen3; porfimer sódico, talaporfina, temoporfina;
[000168] Anticorpos: tais como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotin, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab2,3; necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab1,2,3, onartuzumab1,3, racotumomab1, tabalumab1,3, EMD-5257974, nivolumab1,3;
[000169] Citocinas: tais como aldesleucina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b2,3; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina1,3, interferon beta-1a4 recombinante;
[000170] Conjugados de Fármaco: tais como denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguane I123, prednimustina, trastuzumab emtansine, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept; cintredecina besudotox, edotreotide, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnécio (99mTc) arcitumomab1,3, vintafolide1,3;
[000171] Vacinas: tais como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034;
[000172] Miscelânea: alitretinoina, bexaroteno, bortezomib, everolimus, ácido ibandronico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosine, mifamurtide, ácido pamidronico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel3, sizofiran, tamibarotene, temsirolimus, talidomida, tretinoina, vismodegib, ácido zoledronio, vorinostat; celecoxib, cilengitide, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil, iniparib, ixazomib, lonidamine, nimorazol, panobinostat, peretinoina, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, cloridrato de retaspimicina 1,3, trebananib2,3, virulizin4, carfilzomib1,3, endostatina4, immucothel4, belinostat3, MGN-17034;
[000173] 1 DCI. Prop. (Denominação Comum Internacional Proposta) (Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name))
[000174] 2 DCI Rec. (Denominação Internacional Comum Recomemdada) (Rec. INN (Recommednded International Nonproprietary Names))
[000175] 3 USAN (United States Adopted Name)
[000176] 4sem INN.
[000177] As abreviações a seguir se referem respectivamente às definições abaixo:
[000178] aq (aquoso), h (hora), g (grama), L (litro), mg (miligrama), MHz (Megahertz), min. (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), m.p. (ponto de fusão), eq (equivalente), mL (mililitro), L (microlitro), ACN (acetonitrila), AcOH (ácido acético), CDCl3 (clorofórmio deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrila), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletil-amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (Ionização por Eletrospray), EtOAc (acetato de etila), Et2O (éter dietílico), EtOH (etanol), HATU (hexafluorfosfato de dimetilamino- ([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amônia), HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potássio), LC (Cromatografia Líquida), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnésio), MS (espectrometria de massa), MTBE (éter metil terc-butílico), NaHCO3 (bicarbonato de sódio), NaBH4 (boro-hidreto de sódio), NMM (N-metil morfolino), RMN (Ressonância Nuclear Magnética), PyBOP (hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfonio), RT (temperatura ambiente), Tr (tempo de retenção), SPE (extração em fase sólida), TBTU (tetrafluorborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoracético), THF (tetraidrofurano), TLC (Cromatografia em Camada Fina), UV (Ultravioleta).
[000179] GST = Glutationa S-transferase
[000180] FRET = Transferência de energia ressonante por fluorescência
[000181] HTRF® = (homogenous time resolved fluorescence)
[000182] HEPES = tampão de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico
[000183] DTT = ditiotreitol
[000184] BSA = albumina sérica bovina
[000185] CHAPS = detergente
[000186] CHAPS = 3-[(3-colamidopropil)dimetil amônio]-1- propanossulfonato
[000187] Streptavidin-XLent® é um conjugado de estreptavidina - XL665 de alto grau para o qual as condições de acoplamento tenham sido otimizadas para fornecer um conjugado com desempenho intensificado para alguns ensaios, particularmente aqueles que requerem alta sensibilidade.
[000188] Desde que as Tanquirases foram descritas como moduladoras do nível celular de Axina2 (Huang et al., 2009, Nature), o aumento do nível de Axina2 é usado como leitura para a determinação da inibição celular de tanquirases em um ensaio baseado em Luminex.
[000189] As células da linhagem celular de carcinoma de cólon DLD1 são plaqueadas em placas de 96 poços com 1,5 x 104 células por poço. No dia seguinte, as células são tratadas com uma diluição seriada do composto de teste em sete etapas como triplicatas com uma concentração finl de DMSO de 0,3%. Depois de 24 horas, as células são lisadas em tampão de lise (Tris 20 mM/HCl pH8,0, NaCl 150 mM, NP40 1%, Glicerol 10%) e os lisados são clarificados por centrifugação através de uma placa de filtro de 96 poços (0,65 μm). A proteína Axina2 é isolada dos lisados celulares pela incubação com um anticorpo monoclonal antiaxina2 (R&D Systems #MAB6078) que está ligado a carboxiesferas fluorescentes. Depois, a Axina2 ligada é detectada especificamente com um anticorpo antiaxina2 policlonal (Cell Signaling #2151) e um anticorpo secundário fluorescente para PE. A quantidade de proteína Axina2 isolada é determinada em uma máquina Luminex200 (Luminex Corporation) de acordo com as instruções do fabricante pela contagem de 100 eventos por poço. A inibição da Tanquirase pelos compostos de teste resulta em níveis mais altos de Axina2 que se correlacionam diretamente com um aumento da fluorescência detectável. Como controles, as células são tratadas apenas com solvente (controle neutro) e com um inibidor de Tanquirase de referência IWR-2 (3E-06M) que se refere como controle para o aumento máximo de Axina2. Para a análise, os dados obtidos são normalizados contra o controle com solvente não tratado e ajustados para a determinação dos valores de EC50 usando o programa Assay Explorer (Accelrys). Descrição do ensaio de PARP1 Teste da atividade bioquímica de PARP-1: Ensaio de autoparsilação
[000190] O ensaio de autoparsilação é corrido em duas etapas: a reação enzimática na qual Parp-1 marcada com His transfere ADP- ribose biotinilada/ADP-ribose para si mesma partir de NAD biotinilado/NAD como cossubstrato e a reação de detecção onde uma FRET resolvida no tempo entre um anticorpo anti-His marcado com criptato ligado ao marcador de His da enzima e estreptavidina marcada com Xlent® ligada ao resíduo de parsilação da biotina é analisada. A atividade de autoparsilação é detectável diretamente através do aumento no sinal de HTRF.
[000191] O ensaio de autoparsilação é realizado em um formato de ensaio de 384 poços (Cisbio, Codolet, France) em placas de microtitulação de baixo volume Greiner nb 384 poços. Parp-1 35 nM (humana, recombinante, Enzo Life Sciences GmbH, Lorrach, Germany) marcada com His e uma mistura de bio-NAD 125 nM (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany) e NAD 800 nM é incubada em um volume total de 6 μl (100 mM Tris/HCl, 4 mM Mg-cloreto, 0,01 % IGEPAL® CA630, 1mM DTT , 0,5 % DMSO, pH 8, 13 ng/μl de DNA ativado (BPS Bioscience, San Diego, US)) na ausência ou na presença do composto de teste (10 concentrações de diluição) por 150 min a 23°C. A reação é paralisada pela adição de 4 μl de Stop/solução de detecção (70 nM SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, France), 2,5 nM Anti-His- K® (anti-His marcado com Eu, Cisbio, Codolet, France) em HEPES 50 mM, KF 400 mM, BSA 0,1%, EDTA 20 mM, pH 7.0). Depois de 1 h de incubação em temperatura ambiente, HTRF é medida com um leitor multimodal Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) em um comprimento de onda de excitação de 340 nm (modo laser) e comprimentos de onda de emissão de 615 nm e 665 nm. A proporção dos sinais de emissão é determinada. O valor cheio usado é o da reação sem inibidor. O valor zero farmacológico usado é Olaparib (LClabs, Woburn, US) em uma concentração final de 1 μM. Os valores inibitórios (IC50) são determinados usando o programa Symyx Assay Explorer® ou Condosseo® da GeneData. Descrição do ensaio ELISA de TNKS1e TNKS2 Teste da atividade bioquímica de TNKS 1 e 2: ELISA da atividade (Ensaio de autoparsilação)
[000192] Para a análise da atividade de autoparsilação de TNKS 1 e 2um ensaio ELISA da atividade é realizado. Na primeira etapa, TNKS marcada com GST é capturada em uma placa revestida com Glutationa. Depois, o ensaio de atividade com NAD biotinilado é realizado na presença/ausência dos compostos. Durante a reação enzimática, TNKS marcada com GST transfere ADP-ribose biotinilada para si mesma a partir de NAD biotinilado como cossubstrato. Para a detecção, o conjugado de estreptavidina-HRP é adicionado e se liga à TNKS biotinilado e, dessa maneira, é capturado para as placas. A quantidade de resp. biotinilada de TNKS autoparsilada é detectada com um substrato de luminescência para HRP. O nível de sinal de luminescência se correlaciona diretamente com a quantidade de TNKS autoparsilado e, portanto, com a atividade de TNKS.
[000193] A atividade de ELISA é realizada em placas de microtitulação revestidas com Glutationa de 384 poços (placa revestida com Glutationa Express capture, Biocat, Heidelberg, Alemanha). As placas são pré- equilibradas com PBS. Depois as placas são incubadas com 50 μl de Tnks-1 (1023-1327 aa, preparada no laboratório) marcada com 20 ng/poço de GST, Tnks-2 (873-1166 aa, preparada no laboratório) marcada com GST, respectivamente, em tampão de ensaio (HEPES 50 mM, 4 mM Mg-cloreto, Pluronic F-68 0,05 %, DTT 2 mM, pH 7,7) por uma noite a 4°C. As placas são lavadas 3 vezes com PBS-Tween-20. Os poços são bloqueados pela incubação em temperatura ambiente por 20 minutos com 50 μl de tampão de bloqueio (PBS, 0,05 % Tween-20, 0,5 % BSA). Depois, as placas são lavadas 3 vezes com PBS-Tween- 20. A reação enzimática é realizada em 50 μl de solução de reação (50 mM HEPES, 4 mM Mg-cloreto, 0,05 % Pluronic F-68, DTT 1,4 mM, DMSO 0,5%, pH 7,7) com bio-NAD 10 μM (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany) como cossubstrato na ausência ou na presença do composto de teste (10 concentrações de diluição) por 1 hora a 30°C. A reação é paralisada pela lavagem por 3 vezes com PBS-Tween-20. Para a detecção, 50 μl do conjugado Estreptavidina, HRP 20ng/μl (MoBiTec, Gottingen, Germany) em PBS/0,05%Tween-20/0,01%BSA são adicionados e as placas são incubadas por 30 minutos em temperatura ambiente. Depois de lavar três vezes com PBS-Tween-20, 50 μl de solução de substrato de sensibilidade SuperSignal ELISA Femto Maximum (ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Germany) são adicionados. Depois de uma incubação por 1 minuto em temperatura ambiente, os sinais de luminescência são medidos com um leitor multimodal Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) a 700 nm. O valor cheio usado é o da reação sem inibidor. O valor zero farmacológico usado é XAV-939 (Tocris) em uma concentração final de 5 μM. Os valores inibitórios (IC50) são determinados usado o programa Symyx Assay Explorer® ou Condosseo® da GeneData.
[000194] Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos a seguir, "processamento convencional" significa: água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel e/ou pela cristalização. Valores de Rf em sílica-gel; eluente: acetato de etila/metanol 9:1.
[000195] 1H RMN foi registrada em um espectrofotômetro Bruker DPX- 300, DRX-400 ou AVII-400 usando o sinal residual do solvente deuterado como referência interna. Mudanças químicas (δ) são registradas em ppm em relação ao sinal do solvente residual (δ = 2,49 ppm para 1H RMN em DMSO-d6). Os dados de 1H RMN são registrados como a seguir: mudança química (multiplicidade, constantes de acoplamento e número de hidrogênios). A multiplicidade é abreviada como a seguir: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (amplo).
[000196] A química de micro-ondas é realizada em um reator de micro-ondas CEM.
[000197] Condições de HPLC/MS A
[000198] coluna: Chromolith PerformanceROD RP-18e, 100 x 3 mm2
[000199] gradiente: A:B = 99:1 a 0:100 em 1.8 min
[000200] taxa de fluxo: 2,0 mL/min
[000201] eluente A: água + ácido fórmico 0,05%
[000202] eluente B: acetonitrila + ácido fórmico 0,04%
[000203] comprimento de onda: 220 nm
[000204] espectroscopia de massa: modo positivo
[000205] Condições de HPLC/MS B
[000206] coluna: XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm
[000207] gradiente: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8,1 min: 100 % B, 8,5 min: 5% B, 10 min 5% B
[000208] taxa de fluxo: 2,0 mL/min
[000209] eluente A: água + TFA 0,1%
[000210] eluente B: acetonitrila + TFA 0,1%
[000211] Condições de HPLC/MS C
[000212] Gradiente: A:B = 96,4 a 100 em 3,4 min; Taxa de fluxo: 2,40 ml/min
[000213] A: Água + ácido fórmico (0,05%); B: Acetonitrila + ácido fórmico (0,04%) [001] Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4,6 mm2
[000214] Comprimento de onda: 220 nm
[000215] Dados Farmacológicos
[000216] Tabela 1 Inibição de tanquirases de alguns compostos representativos de Fórmula I
[000217] Os compostos mostrados na Tabela 1 são compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção.
[000218] Tabela 2: Inibição de tanquirases de alguns compostos representativos de Fórmula I
[000219] Os compostos mostrados na Tabela 2 são compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção. Síntese de intermediários
[000220] Síntese de ácido 4-(6,8-diflúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-
[000221] Uma mistura de 2-amino-3,5-diflúor-benzamida (1,72 g, 10,0 mmol) e anidrido glutárico (1,48 g, 13,0 mmol) em tolueno (37 mL) é refluída por 2 dias. O solvente é removido sob vácuo e NaOH 2 N (25 mL) é adicionado. A suspensão resultante é aquecida a 80°C e agitada nessa temperatura por 1 dia. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente e acidificada com ácido acético para pH 5. O sólido é coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer o ácido 4-(6,8-diflúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butírico como cristais marrom-claros; HPLC/MS 1,48 min (A), [M+H] 269.
[000222] Ácido 4-(4-Oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butírico é preparado similarmente; sólido bege; HPLC/MS 1,37 min (A), [M+H] 233.
[000223] Síntese de ácido 4-(6-flúor-8-metil-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)-butírico
[000224] Uma mistura de 2-amino-5-flúor-3-metil-benzamida (1,56 g, 9,3 mmol) e anidrido glutárico (1,38 g, 12,1 mmol) em tolueno (32 mL) é refluída por 3 horas. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e agitada por 9 dias. O sólido é coletado por filtração, lavado com tolueno e seco sob vácuo para fornecer o ácido 4-(6-flúor-8-metil-4-oxo- 3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butírico como cristais brancos; HPLC/MS 1,63 min (A), [M+H] 265;
[000225] 1H RMN (400 MHz, DMSO-dθ) δ 12,25 (bs, 1H), 7,80 - 7,38 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 2H).
[000226] Ácido 4-(6-Flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butírico é preparado similarmente; sólido branco; LC/MS (B): 251,3 (M+H), Tr 1,91 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (brs, 1H), 7.73 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H).
[000227] Ácido 4-(8-Flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- butírico é preparado similarmente; sólido incolor; LC/MS (B): 251,3 (M+H), Tr 2,05 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (bs, 1H), 11,90 (bs, 1H), 7,88-7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,61 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,33-2,30 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 2H).
[000228] Síntese de cloridrato de (4-metóxi-3-metil-fenil)-piperidin-4-il- metanona
[000229] A uma solução de éster mono-terc-butílico de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (25,00 g, 107,72 mmol) em DMF (250 mL) é adicionada N,N-diisopropil etilamina (57,01 mL, 323,16 mmol), 1- hidroxibenzotriazole hidrate (1,67 g, 10,77 mmol), cloridrato de (3- dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (25,03 g, 129,27 mmol) seguida pela adição de cloridrato de O,N-dimetil-hidroxilamina (11,68 g, 118,49 mmol) em pequenas porções a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 18 h. Depois da finalização da reação, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila (300 mL), lavado com bicarbonato de sódio 10% (2 x 200 mL), 0,5 N HCl (2 x 100 mL), água (200 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica é seca sobre Na2SO4 anidro, evaporada sob vácuo para fornecer o éster terc-butílico de ácido 4-(metóxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxílico como um líquido incolor;
[000230] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,15-4,09 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,79-2,72 (m, 3H), 1,72-1,60 (m, 4H), 1,44 (s, 9H); LC/MS (Método B): 173,2 (M+H; BOC-massa clivada), TrTr. 3,54 min
[000231] Iodo (0,93 mg) e 5 mL de 4-bromo-2-metil anisol (5,96 g, 29,06 mmol) dissolvidos em THF (40 mL) são adicionados a uma suspensão de aparas de magnésio (0,72 g, 29,06 mmol) em THF seco (40 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 15 min e depois aquecida até 50°C. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e a solução remanescente de 4-bromo-2-metil anisol em THF é adicionada por gotejamento durante 20 min. A mistura é agitada por mais 2 h em temperatura ambiente pra completar a dissolução do magnésio. Essa solução de reagente de Grignard é adicionada por gotejamento a uma solução de éster terc- butílico de ácido 4-(metóxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxílico (4,00 g, 14,53 mmol) em THF (40,00 mL) a -78°C. A mistura de reação é deixada sob agitação em temperatura ambiente por 15 h. Depois ela é resfriada para 0°C, suprimida com uma solução de cloreto de amônia saturada (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio 10% (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia flash usando sílica-gelsílica-gel (230-400) e éter de petróleo/acetato de etila (0-30%) como gradiente de eluição para fornecer o éster terc- butílico de ácido 4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-piperidina-1-carboxílico como um sólido incolor;
[000232] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H):
[000233] LC/MS (Método B): 234,3 (M+H; BOC-massa clivada), TrTr. 5,31 min.
[000234] Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-metóxi-3- metil-benzoil)-piperidina-1-carboxílico (1,50 g, 4,36 mmol) em dioxano/HCl (3M, 14,53 mL, 43,60 mmol) é agitada em temperatura ambiente por 6 h sob atmosfera de nitrogênio. O solvente é evaporado até secar sob pressão reduzida para fornecer o cloridrato de (4-metóxi- 3-metil-fenil)-piperidin-4-il-metanona como um sólido incolor;
[000235] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,25 (brs, 1H), 8,92 (brs, 1H), 7,90 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,062,97 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H);
[000236] LC/MS (Método B): 234,3 (M+H), TrTr. 2,65 min.
[000237] Os compostos a seguir são preparados de modo similar:
[000238] Cloridrato de piperidin-4-il-m-tolil-metanona
sólido incolor, amorfo;
[000239] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,27 (brs, 1H), 8,98 (brs, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,27 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H).
[000240] LC/MS (Método B): 204,3 (M+H), TrTr. 2,48 min
[000241] Cloridrato de (3-metóxi-fenil)-piperidin-4-il-metanona
sólido incolor;
[000242] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,15 (brs, 1H), 8,83 (brs, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 2,6, 8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 3H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 2H), 3,102,95 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H);
[000243] LC/MS (Método B): 220,3 (M+H), TrTr. 2,19 min
[000244] Cloridrato de (3-flúor-4-metóxi-fenil)-piperidin-4-il-metanona
sólido incolor amorfo;
[000245] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (brs, 1H), 8,86 (brs, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,05-2,96 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,801,73 (m, 2H).
[000246] LC/MS (Método B): 238 (M+H), TrTr. 2,32 min.
[000247] Síntese de (4-bromo-fenil)-piperidin-4-il-metanona
[000248] Uma mistura de ácido 1-acetil-piperidina-4-carboxílico (10,00 g, 57,24 mmol) e cloreto de tionila (20,85 g, 171,73 mmol) é agitada em temperatura ambiente por 6h sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de tionila é removido sob pressão reduzida e o resíduo é co-destilado com diclorometano (2 x 200 mL). Esse cloreto ácido é então adicionado por gotejamento a uma suspensão de bromobenzeno (27,24 g, 171,73 mmol) e cloreto de alumínio anidro (9,25 g, 68,69 mmol) em 1,2- dicloroetano (200 mL) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por 16 h, suprimida com gelo e extraída com diclorometano (2 x 200 mL). A camada orgânica é lavada com água (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e evaporado sob vácuo. O resíduo negro resultante é removido em HCL 6M aquoso (200 mL), refluído por 12h e concentrado até metade de seu volume original. A parte aquosa é basificada com bicarbonato de sódio 10% e extraída com diclorometano (2 x 200 mL), lavada com água (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia usando sílica-gel (60-120) e diclorometano/metanol como gradiente de eluição para fornecer (4-bromo-fenil)-piperidin-4-il- metanona como uma goma amarela;
[000249] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,95-7,92 (m, 2H), 7,787,74 (m, 2H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H); LC/MS (Método B): 268/270 (M+H), TrTr. 2,73 min.
[000250] Síntese de cloridrato de (6-metóxi-piridin-3-il)-piperidin-4-il- metanona
[000251] 1.1 éster terc-butílico de ácido 4-(6-Metóxi-piridina-3- carbonil)-piperidine-1-carboxílico
[000252] A uma solução de 5 -bromo-2-metóxi-piridina (6,60 g; 34,40 mmol) em THF (132 mL) sob atmosfera de nitrogênio, n-butil lítio (1,6 M em hexanos) (25,80 mL; 41,28 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78°C e agitado na mesma temperatura por 1h. Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(metóxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxílico (10,52 g; 37,84 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada por gotejamento a -78°C e agitada por 4 h a -78°C. A mistura de reação foi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura de reação foi paralisada com a adição de NH4Cl saturado (250 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), solução de salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando sílica- gel (60-120) e éter de petróleo/acetato de etila como gradiente de eluição para fornecer o éster terc-butílico de ácido 4-(6-metóxi-piridina- 3-carbonil)-piperidina-1-carboxílico (5,00 g; 44,5%) como um óleo amarelo pálido;
[000253] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,20-4,17 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,35-3,27 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); LC/MS (B): 265 (M+H; BOC-massa clivada), Tr: 4,64 min.
[000254] 1.2 cloridrato de (6-Metóxi-piridin-3-il)-piperidin-4-il- metanona
[000255] Sólido incolor; LC/MS (Método B): 221,0 (M+H), Tr 1,84 min;
[000256] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,91 (d, J = 1,08 Hz, 2H), 8,23-8,20 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 6,55 (bs, 3H), 6,09 (bs, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,042,95 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H).
[000257] Cloridrato de (1-metil-1H-pirazol-4-il)-piperidin-4-il-metanona
[000258] 4-Iodo-1-metil-1H-pirazol (1,12 g; 5,385 mmol) e éster terc- butílico de ácido 4-(Metóxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxílico (1,47 g; 5,385 mmol) foram dissolvidos em THF seco (15 mL) sob argônio. Enquanto era agitada, a solução amarelo pálido foi resfriada para -60°C e butilítio (solução a 15% n-hexano) (3,72 mL; 5,923 mmol) foi adicionado por gotejamento nessa temperatura durante um período de 10 min. A mistura de reação foi agitada por 30 min entre -60 e -45°C, depois lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 14 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, paralisada com uma solução de ácido cítrico 10%, diluída com acetato de etila (70 mL) e lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secar.
[000259] O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia flash (Companion RF; coluna de sílica-gel 120 g Si50); rendimento: 999 mg (63%) óleo verde claro (pureza: 99,4; Tr: 2,33 min); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 7,94 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,15 (tt, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 2,93 - 2,75 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,33-1,46 (m, 11H); LC/MS (C), Tr: 1,93 min; 238.1 (M+H; BOC-massa clivada).
[000260] A clivagem com Boc forneceu o composto do título; sólido incolor; LC/MS (C): 194,2 (M+H), Tr: 0,34/0,47 min.
[000261] Dicloridrato de (1-Metil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-4-il- metanona
[000262] Preparada de maneira similar como descrito acima; rendimento: 484 mg (96%) sólido incolor; LC/MS (C): 194,2 (M+H), Tr: 0,47/0,61 min.
[000263] Síntese de dicloridrato de 6-amino-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro- [3,4']bipiridinil-5-carbonitrila
[000264] 1.1 2-Amino-5-bromo-nicotinonitrila
[000265] A uma solução de 2-amino-nicotinonitrila (0,50 g; 4,11 mmol) em ácido acético (10 mL) foi adicionado carbonato de sódio (0,48 g; 4,52 mmol) a 0 °C seguido pela adição por gotejamento de bromo (0,74 g; 4,52 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi suspenso em água (50 mL), filtrado por sucção e seco para fornecer composto do título (0,60 g; 73%). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,13 (brs, 2H); LC/MS (B), Tr: 2,59 min; (M+2H) 200.
[000266] 1.2 éster terc-butílico de ácido 6-Amino-5-ciano-3',6'-di- hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico
[000267] A uma solução de 2-amino-5-bromo-nicotinonitrila (0,60 g; 3,02 mmol) e dioxano (24 mL) e água (6 mL), éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxílico (1,04 g; 3,32 mmol) e Na2CO3 (0,98 g; 9,05 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada por 30 min. O complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano (0,13 g; 0,15 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 90°C por 10 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash usando éter de petróleo e acetato de etila (5:5) para fornecer o composto do título (450,0 mg; 50%) como um sólido amarelo pálido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,37 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); LC/MS (B), Tr: 3,50 min; (M+H) 301,2.
[000268] 1.3 éster terc-butílico de ácido 6-Amino-5-ciano- 3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico
[000269] Éster terc-butílico de ácido 6-Amino-5-ciano-3',6'-di-hidro- 2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico (5,00 g; 16,63 mmol) foi dissolvido em metanol (150 mL) e hidrogenado com paládio sobre carbono (10% p/p) (1,77 g; 1,66 mmol) por 15 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional; rendimento: 4,50 g (87%) sólido amarelo pálido (pureza: 97%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,05-4,01 (m, 2H), 2,85-2,55 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,67 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,47-1,38 (m, 11H); LC/MS (B), Tr: 3,27 min; (M+H-t-Butil) 247.
[000270] 1.4 Dicloridrato de 6-Amino-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro- [3,4']bipiridinil-5-carbonitrila
[000271] A uma solução de éster terc-butílico de ácido 6-amino-5- ciano-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico (4,50 g; 14,43 mmol) em 1,4-dioxana (45 mL) HCl (4M in 1,4-dioxane) (10,82 ml; 43,30 mmol) foi adicionado a 0°C e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,50 g; 85%) como um sólido incolor; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22-8,95 (m, 2H), 8,15-7,98 (m, 5H), 3,383,29 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 2H); LC/MS (B), Tr: 2,13 min; (M+H) 203,2.
[000272] Síntese de cloridrato de 5-pirimidin-2-il-1',2',3',4',5',6'- hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamina
[000273] 1.1 2-(2-Flúor-piridin-3-il)-pirimidina
[000274] A uma solução de ácido (2-flúor-3-piridil)borônico (6,00 g; 40,45 mmol) em 1,4-dioxano (108 mL) e água (12 mL), 2-bromo- pirimidina (6,56 g; 40,45 mmol) e Na2CO3 (13,12 g; 121,36 mmol) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 30 min. O complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano (1,70 g; 2,02 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash usando éter de petróleo e acetato de etila (8:2) para fornecer composto do título (3,00 g; 42%) como um sólido esbranquiçado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,57 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H); LC/MS (B), Tr: 1,77 min; (M+H) 176.
[000275] 1.2 3-Pirimidin-2-il-piridin-2-ilamina
[000276] A uma solução de 2-(2-flúor-piridin-3-il)-pirimidina (11,0 g; 62,55 mmol) em THF (110 mL), amônia (6M em THF) (330 mL) foi adicionada a -20 °C. A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 40 h em autoclave. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando sílica-gel (230-400) e éter de petróleo - acetato de etila (2:8) como eluente para fornecer o composto do título (6,50 g; 60%) como um sólido esbranquiçado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H); LC/MS (B), Tr: 1,49 min; (M+H) 173.
[000277] 1.3 5-Bromo-3-pirimidin-2-il-piridin-2-ilamina
[000278] A uma solução de 3-pirimidin-2-il-piridin-2-ilamina (6,30 g; 36,22 mmol) em acetonitrila (315 mL), NBS (7,89 g; 43,47 mmol) foi adicionado a 0°C durante 5 min sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi deixada sob agitação em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para 50 mL seguida pela filtração a quente. O resíduo foi lavado com éter de petróleo para fornecer 5-Bromo-3-pirimidin-2-il-piridin-2-ilamina (8,50 g; 93%) como um sólido amarelo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 4,9 Hz, 1H); LC/MS (B), Tr: 2,25 min; (M+2H) 253/255.
[000279] 1.4 éster terc-butílico de ácido 6-Amino-5-pirimidin-2-il- 3',6'-di-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico
[000280] A uma solução de 5-bromo-3-pirimidin-2-il-piridin-2-ilamina (4,80 g; 19,03 mmol) em 1,4-dioxano (192 mL) e água (48 mL), éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6- di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (6,54 g; 20,94 mmol) e Na2CO3 (6,18 g; 57,10 mmol) foram adicionados e a solução foi desgaseificada por 30 min. O complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (0,80 g; 0,95 mmol) foi então adicionado à mistura de reação e aquecido a 90°C por 10 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash usando éter de petróleo - acetato de etila (5:5) para fornecer o composto do título (6,20 g; 90%) como um sólido amarelo pálido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,94 (bs, 2H), 7,42 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,98-3,98 (m, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H), 2,49-2,48 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); LC/MS (B), Tr: 3,52 min; (M+H) 354,2.
[000281] 1.5 éster terc-butílico de ácido 6-Amino-5-pirimidin-2-il- 3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico
[000282] Éster terc-butílico de ácido 6-Amino-5-pirimidin-2-il-3',6'-di- hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico (1,20 g; 3,31 mmol) foi dissolvido em metanol (36 mL) e hidrogenado com paládio sobre carbono (10% p/p) (0,24 g; 0,23 mmol) em temperatura ambiente por 10 h. A mistura de reação foi evaporada até secar para fornecer o composto do título (1,00 g; 77%) como um sólido amarelo pálido; LC/MS (B), Tr: 3,51 min; (M+H) 356,3
[000283] 1.6: Cloridrato de 5-Pirimidin-2-il-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro- [3,4']bipiridinil-6-ilamina
[000284] A uma solução de éster terc-butílico de ácido 6-amino-5- pirimidin-2-il-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico (1,00 g; 2,54 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) HCl (4M em 1,4-dioxano) (5,00 ml; 20,00 mmol) foi adicionado a 0°C e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o cloridrato de 5-pirimidin-2-il-1',2',3',4',5',6'- hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamina (0,80 g; 94%) como um sólido amarelo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15-9,14 (m, 1H), 9,05-9,02 (m, 3H), 8,95-8,92 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,62 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,38- 3,35 (m, 1H), 2,98-2,93 (m, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H); LC/MS (B), Tr: 1,31 min; (M+H) 256,2.
[000285] Síntese de cloridrato de [4-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-fenil]- piperidin-4-il-metanona
[000286] 1.1 éster terc-butílico de ácido 4-[4-(1-Hidróxi-1-metil-etil)- benzoil]-piperidina-1-carboxílico
[000287] A uma solução de 2-(4-bromo-fenil)-propan-2-ol (5,00 g; 22,78 mmol) em THF (100 mL) sob atmosfera de nitrogênio, n-butil lítio (23% em hexanos) (13,92 ml; 50,12 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78°C e agitada por 15 min na mesma temperatura. Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(metóxi-metil-carbamoil)- piperidina-1-carboxílico (6,96 g; 25,06 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado por gotejamento a -78°C e agitada por 2 h a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 4 h a -78 °C e paralisada com uma solução saturada de NH4Cl (100 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (200 mL), solução de salmoura (100 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando sílica-gel (60-120) e éter de petróleo - acetato de etila (1:1) como gradiente de eluição para fornecer o composto do título (2,30 g; 29 %) como um óleo amarelo pálido; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,92 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 3,96 (d, J = 12,56 Hz, 2H), 3,63-3,57 (m, 1H), 2,90 (s, 2H), 1,74 (d, J = 11,52 Hz, 2H), 1,43-1,38 (m, 17H); LC/MS (B), Tr: 4,50 min; (M+H-BOC) 248,3.
[000288] 1.2 Cloridrato de [4-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-fenil]-piperidin-4- il-metanona
[000289] Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-benzoil]-piperidina-1-carboxílico (2,30 g; 6,69 mmol) e HCl/1,4-dioxano (22,28 ml; 66,85 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 6 h sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado até secar sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi triturado com éter para dar o composto do título (1,90 g; 99%) como um sólido incolor; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,783,70 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 2H), 3,02 (q, J = 12,32 Hz, 2H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,43 (s, 6H); LC/MS (B), Tr: 1,95 min; (M+H) 248,3.
[000290] Síntese de 2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona ("A1")
[000291] A uma solução de ácido 4-(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- il)-butírico (51,0 mg, 0,22 mmol), cloridrato de (4-metóxi-fenil)-piperidin- 4-il-metanona (84,4 mg, 0,33 mmol) e hidrato de benzotriazol-1-ol (50,5 mg, 0,33 mmol) em DMF (0,5 mL) são adicionados cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (74,8 mg, 0,30 mmol) e 4- metilmorfolino (39,5 mg, 0,39 mmol). A mistura á agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é fracionada entre água e diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com metanol/diclorometano como eluente para fornecer 2-{4-[4-(4- metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amorfo incolor;
[000292] HPLC/MS 1,71 min (A), [M+H] 435; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 4,40 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (tt, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,25 - 3,11 (m, 1H), 2,73 (td, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,42 (td, J = 7,3, 2,9 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,51 (qd, J = 12,1, 4,0 Hz, 1H), 1,34 (qd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1H).
[000293] Os seguintes compostos são preparados analogamente:
[000294] 2-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4- ona ("A2")
[000295] HPLC/MS 1,68 min (A), [M+H] 404;
[000296] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,04 - 7,94 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 3H), 7,45 (ddd, J = 8,1, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (tt, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,27 - 3,08 (m, 1H), 2,75 (td, J = 12,5, 2,8 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,42 (td, J = 7,3, 3,1 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 1H), 1,35 (qd, J = 12,3, 4,1 Hz, 1H).
[000297] 2-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-6-fluoro-8-metil- 3H-quinazolin-4-ona ("A3")
[000298] HPLC/MS 1,91 min (A), [M+H] 436;
[000299] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 8,26 - 7,84 (m, 2H), 7,76 - 7,60 (m, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 4H), 4,39 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (tt, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,26 - 3,09 (m, 1H), 2,74 (ddd, J = 12,8, 10,9, 2,8 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,46 (td, J = 7,3, 3,1 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,50 (qd, J = 12,1, 3,9 Hz, 1H), 1,34 (qd, J = 12,3, 4,2 Hz, 1H).
[000300] 6-flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}- 8-metil-3H-quinazolin-4-ona ("A4")
[000301] HPLC/MS 1,91 min (A), [M+H] 466;
[000302] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,09 - 7,88 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 4,48 - 4,30 (m, 1H), 3,91 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (tt, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,17 (td, J = 13,0, 2,7 Hz, 1H), 2,73 (td, J = 12,6, 2,8 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (td, J = 7,3, 4,2 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 2H), 1,49 (qd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 1,41 - 1,26 (m, 1H).
[000303] 6,8-diflúor-2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona ("A5")
[000304] HPLC/MS 1,81 min (A), [M+H] 440;
[000305] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,08 - 7,93 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 10,5, 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 2H), 4,39 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,70 (tt, J = 11,3, 3,6 Hz, 1H), 3,19 (td, J = 13,5, 12,9, 2,7 Hz, 1H), 2,74 (td, J = 12,7, 2,7 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,44 (td, J = 7,2, 1,8 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz, 2H), 1,50 (qd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 1,34 (qd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1H).
[000306] 2-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-6,8-difluoro-3H- quinazolin-4-ona ("A6")
[000307] HPLC/MS 1,82 min (A), [M+H] 470;
[000308] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 8,11 – 7,93 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 10,5, 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,4, 2,9, 1,4 Hz, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 2H), 4,39 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (tt, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,80 - 2,59 (m, 3H), 2,48 - 2,37 (m, 2H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (qd, J = 12,1, 4,0 Hz, 1H), 1,34 (tt, J = 12,2, 6,0 Hz, 1H). Exemplo 2
[000309] Síntese de 2-{4-[4-(3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona ("A7")
[000310] A uma solução de ácido 4-(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- il)-butírico (167 mg, 0,72 mmol) e cloridrato de piperidin-4-il-m-tolil- metanona (173 mg, 0,72 mmol) em DMF (4 mL) é adicionada trietilamina (0,31 mL, 2,2 mmol) seguida pelo anidrido de ácido propano fosfônico (T3P, 50% em acetato de etila; 794 mg, 1,08 mmol) por gotejamento a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação á agitada por 15 horas em temperatura ambiente. O solvente é evaporado sob vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (50 mL), lavado com solução de bicarbonato de sódio 10% e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio é evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com metanol/diclorometano como eluente para fornecer 2-{4- [4-(3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado; HPLC/MS 3,53 min (B), [M+H] 418;
[000311] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 3H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57-7,39 (m, 3H), 4,37 (d, J = Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,16 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,63 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 2,41-2,37 (m, 5H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,33 (td, 1H).
[000312] Os seguintes compostos são preparados analogamente:
[000313] 2-{4-[4-(3-flúor-4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}- 3H-quinazolin-4-ona ("A8")
[000314] HPLC/MS 3,40 min (B), [M+H] 452;
[000315] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,9, 12,3 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J =13,0 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 4H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,16 (t, J = 11,96 Hz, 1H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,63 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 1H).
[000316] 2-{4-[4-(3-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H- quinazolin-4-ona ("A9")
[000317] HPLC/MS 3,36 min (B), [M+H] 434;
[000318] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,17 (t, J = 12,28 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 11,60 Hz, 1H), 2,63 (t, J = 7,24 Hz, 2H), 2,41-2,32 (m, 2H), 1,96 (t, J = 7,16 Hz, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,36-1,28 (m, 1H). Exemplo 3
[000319] Síntese de 2-(4-{4-[4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-benzoil]- piperidin-1-il}-4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona ("A10")
[000320] A uma solução de ácido 4-(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- il)-butírico (671 mg, 2,89 mmol) e (4-bromo-fenil)-piperidin-4-il- metanona (852 mg, 3,18 mmol) em DMF (16 mL) é adicionada trietilamina (1,23 mL, 4,34 mmol) seguida por T3P (50% em acetato de etila; 3,18 g, 4,34 mmol) por gotejamento a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação é agitada por 15 horas em temperatura ambiente. O solvente é evaporado sob vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (50 mL), lavado com solução de bicarbonato de sódio e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com metanol/diclorometano como eluente para fornecer 2-{4-[4-(4-bromo- benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo pálido;
[000321] HPLC/MS 3,79 min (B), [M+H] 482/484;
[000322] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,78-7,74 (m, 3H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 4,36 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,63 (t, J = 7,36 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,82-1,60 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 1H).
[000323] Uma solução de 2-{4-[4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-il]-4- oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona (183 mg, 0,38 mmol), 1-etil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (102 mg, 0,46 mmol) e carbonato de césio (379 mg, 1,15 mmol) em dioxano (4 mL) e água (0,4 mL) é purgada com nitrogênio. 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro- paládio(II) (32 mg, 0,040 mmol) é então adicionado. A mistura é aquecida a 100°C sob nitrogênio e agitada nessa temperatura por 18 horas. A mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado é evaporado e o resíduo é fracionado entre água e acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com metanol / diclorometano como eluente para fornecer 2-(4-{4-[4-(1-etil-1H-pyrazol-4-il)-benzoil]-piperidin-1-il}-4- oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona como um sólido esbranquiçado;
[000324] HPLC/MS 3,36 min (B), [M+H] 498;
[000325] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 3H), 7,78-7,71 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,18 (t, J = 12,12 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 12,08 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 2,442,40 (m, 2H), 2,0 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,42-1,40 (m, 3H), 1,35-1,33 (m, 1H);
[000326] Os seguintes compostos são preparados analogamente:
[000327] 2-[4-(4-{4-[1-(2-metóxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-benzoil}- piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona ("A11")
[000328] HPLC/MS 4,60 min (B), [M+H] 528;
[000329] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 3H), 7,78-7,71 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,76-2,74 (m, 1H), 2,63 (t, J = 7,36 Hz, 2H), 2,412,39 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,52-1,49 (m, 1H), 1,35-1,33 (m, 1H).
[000330] 2-[4-oxo-4-(4-{4-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]- benzoil}-piperidin-1-il)-butil]-3H-quinazolin-4-ona ("A12")
[000331] HPLC/MS 2,52 min (B), [M+H] 567;
[000332] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,01-7,97 (m, 3H), 7,78-7,71 (m, 3H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 4,39 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,304,15 (m, 2H), 3,93 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,21-3,18 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,65-2,63 (m, 2H), 2,43-2,41 (m, 4H), 1,99-1,90 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 4H), 1,551,46 (m, 1H), 1,37-1,32 (m, 1H).
[000333] Os seguintes compostos são preparados analogamente ao exemplo 1:
[000334] 2-[4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-1-piperidil]-4-oxo-butil]- 3H-quinazolin-4-ona ("A13")
[000335] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J = 1,24, 7,94 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,12, 8,58 Hz, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 0,32 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,24 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 1H), 3,23 (t, J = 12,36 Hz, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,642,62 (m, 2H), 2,49-2,39 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (q, J = 7,24 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 10,76 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 9,68 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 9,08 Hz, 1H).
[000336] 6,8-diflúor-2-[4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-1-piperidil]-4- oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona ("A14")
[000337] HPLC/MS 1,91 min (A), [M+H] 484; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,78 (ddd, J = 10,5, 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,4, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,66 (tt, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,19 (td, J = 13,2, 12,8, 2,7 Hz, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,44 (td, J = 7,3, 2,3 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,50 (qd, J = 12,1, 4,0 Hz, 1H), 1,40 - 1,28 (m, 1H);
[000338] 6-flúor-2-[4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-1-piperidil]-4-oxo- butil]-8-metil-3H-quinazolin-4-ona ("A15")
[000339] HPLC/MS 2,01 min (A), [M+H] 480; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,41 (dt, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,66 (tt, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,18 (td, J = 13,1, 2,6 Hz, 1H), 2,74 (td, J = 12,9, 2,7 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (td, J = 7,3, 4,2 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,76 (dt, J = 12,9, 3,4 Hz, 2H), 1,50 (qd, J = 12,1, 4,0 Hz, 1H), 1,34 (qd, J = 12,2, 4,1 Hz, 1H).
[000340] Os seguintes compostos são preparados analogamente ao exemplo 2:
[000341] 2-{4-[4-(6-Metóxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A16”)
[000342] sólido incolor; HPLC/MS 2,93 min (B), [M+H] 435; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,16 (t, J = 11,92 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 10,60 Hz, 1H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,44-2,39 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,78-1,76 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 1H);
[000343] 4-{1-[4-(4-Oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butiril]-piperidin- 4-ilóxi}-benzonitrila (“A17”)
[000344] sólido incolor; HPLC/MS 3,34 min (B), [M+H] 417; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,77-4,73 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,35 3,32 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 2,00-1,88 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 1H), 1,49-1,47 (m, 1H);
[000345] 2-{4-[4-(4-Flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H- quinazolin-4-ona (“A18”)
[000346] sólido incolor; HPLC/MS 3,40 min (B), [M+H] 422; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 8,11-8,05 (m, 3H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,40-4,37 (m, 1H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,17 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 11,88 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,36 Hz, 2H), 2,42-2,39 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,37-1,33 (m, 1H);
[000347] 6-Flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}- 3H-quinazolin-4-ona (“A19”)
[000348] sólido incolor; HPLC/MS 3,70 min (B), [M+H] 452; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 2H), 4,45-3,35 (m, 1H), 3,933,89 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,742,62 (m, 3H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,53-1,48 (m, 1H), 1,36-1,28 (m, 1H);
[000349] 6-Flúor-2-{4-[4-(3-fluoro-4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4- oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A20”)
[000350] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 3,81 min (B), [M+H] 470; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,9, 12,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 4H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 3H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 1H), 1,36-1,32 (m, 1H);
[000351] 6-Flúor-2-{4-[4-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-1-il]- 4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A21”)
[000352] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 3,29 min (B), [M+H] 453; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,29 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,63 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,58-1,40 (m, 1H), 1,35-1,31 (m, 1H);
[000353] 4-{1-[4-(6-Flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butiril]- piperidin-4-ilóxi}-benzonitrila (“A22”)
[000354] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 3,66 min (B), [M+H] 435; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,78-4,74 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,33-3,32 (m, 1H), 3,19-3,06 (m, 1H), 2,672,62 (m, 2H), 2,44-2,40 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 4H), 1,60-1,58 (m, 1H), 1,51-1,44 (m, 1H);
[000355] 6-Flúor-2-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}- 3H-quinazolin-4-ona (“A23”)
[000356] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 3,79 min (B), [M+H] 440; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 4,38 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,752,62 (m, 3H), 2,42-2,38 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,36-1,30 (m, 1H);
[000357] 6-Flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-4- oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A24”)
[000358] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 4,03 min (B), [M+H] 466; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,93-3,87 (m, 4H), 3,673,61 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,75-2,72 (m, 1H), 2,65 (t, J = 13,56 Hz, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,70-1,68 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,36-1,27 (m, 1H);
[000359] 8-Flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}- 3H-quinazolin-4-ona (“A25”)
[000360] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 3,63 min (B), [M+H] 452; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (bs, 1H), 7,99- 7,97 (m, 2H), 7,887,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 4,39-4,36 (d, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,66-3,61 (m,1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,482,41 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,75-1,73 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,37-1,30 (m, 1H);
[000361] 8-Flúor-2-{4-[4-(3-flúor-4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4- oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A26”)
[000362] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 3,80 min (B), [M+H] 470; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (bs, 1H), 7,88- 7,82 (m, 2H), 7,807,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 4,39-4,36 (d, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68-3,61 (m,1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,74-2,73 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,482,41 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,37-1,32 (m, 1H);
[000363] 4-{1-[4-(8-Flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butiril]- piperidin-4-ilóxi}-benzonitrila (“A27”)
[000364] sólido incolor; HPLC/MS 3,76 min (B), [M+H] 435; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (bs, 1H), 7,88-7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,77-4,73 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,72-3,71 (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,462,42 (m, 2H), 2,01-1,87 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,50-1,46 (m, 1H);
[000365] 8-Flúor-2-{4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}- 3H-quinazolin-4-ona (“A28”)
[000366] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 3,75 min (B), [M+H] 440; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (bs, 1H), 8,10-8,06 (m, 2H), 7,887,86 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 4,39-4,36 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 1H), 2,78-2,64 (m, 3H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,36-1,27 (m, 1H);
[000367] 8-Flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-4- oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A29”)
[000368] sólido incolor; HPLC/MS 3,98 (B), [M+H] 466; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (bs, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,80-7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,45- 7,40 (m, 1H), 7,05-7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,442,41 (m, 2H), 2,19 )s, 3H), 1,98-1,92 (m, 2H),1,79-1,76 (m, 2H), 1,521,44 (m, 1H), 1,36-1,27 (m, 1H);
[000369] 2-[4-(6-Amino-5-pirimidin-2-il-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- [3,4']bipiridinil-1'-il)-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona (“A30”)
[000370] sólido amarelo pálido; HPLC/MS 2,32 (B), [M+H] 470; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,173,06 (m, 1H), 2,76-2,73 (m, 1H), 2,68-2,66 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,50-2,44 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,40-1,37 (m, 1H);
[000371] 6-Amino-1'-[4-(6-flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- butiril]-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-5-carbonitrila (“A31”)
[000372] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 2,39 (B), [M+H] 435; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,50 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,551,45 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 1H);
[000373] 2-[4-(6-Amino-5-pirimidin-2-il-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- [3,4']bipiridinil-1'-il)-4-oxo-butil]-6-flúor-3H-quinazolin-4-ona (“A32”)
[000374] sólido amarelo pálido; HPLC/MS 2,58 (B), [M+H] 488; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,013,98 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 1H);
[000375] 8-Flúor-2-{4-[4-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-1-il]- 4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A33”)
[000376] sólido incolor; HPLC/MS 3,40 (B), [M+H] 453; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (bs, 1H), 8,89 (bs, 1H), 8,22-8,20 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,88-7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,39-4,35 (d, 1H), 3,96-3,89 (m, 4H), 3,66-3,61(m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 3H), 2,44-2,40 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,781,75 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,34-1,28 (m, 1H);
[000377] 6-Amino-1'-[4-(8-flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- butiril]-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-5-carbonitrila (“A34”)
[000378] sólido esbranquiçado; HPLC/MS 2,39 (B), [M+H] 435; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (bs, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,89-7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75-7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,457,40 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 4,50-4,47 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,06- 3,03(m, 1H), 2,74-2,73 (m,4H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,35-1,33 (m, 1H),
[000379] 2-[4-(6-Amino-5-pirimidin-2-il-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- [3,4']bipiridinil-1'-il)-4-oxo-butil]-8-flúor-3H-quinazolin-4-ona (“A35”)
[000380] sólido incolor; HPLC/MS 2,63 (B), [M+H] 488; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (bs, 1H), 8,90 (bs, 2H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04-8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,457,37 (m, 2H), 4,50-4,47 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 1H), 2,72-2,70 (m, 4H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,35-1,33 (m, 1H);
[000381] 6-Amino-1'-[4-(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butiril]- 1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-5-carbonitrila (“A36”)
[000382] sólido incolor; HPLC/MS 2,14 (B), [M+H] 417; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 4,52-4,48 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,03 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,67-2,63 (m, 4H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,53-1,49 (m, 1H), 1,39-1,36 (m, 1H);
[000383] 8-Flúor-2-(4-{4-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-benzoil]-piperidin-1- il}-4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona (“A37”)
[000384] sólido incolor; HPLC/MS 3,32 (B), [M+H] 480; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (bs, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 3H), 7,45-7,40 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,394,36 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H),1,79-1,76 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 7H), 1,36-1,30 (m, 1H);
[000385] 2-(4-{4-[4-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-benzoil]-piperidin-1-il}-4- oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona (“A38”)
[000386] sólido incolor; HPLC/MS 2,98 (B), [M+H] 462; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,24, 7,88 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,47-7,43 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,38 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 171,00 Hz, 1H), 3,94-3,65 (m, 1H), 3,33-3,14 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,49-2,39 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,35-1,33 (m, 6H), 1,32-1,22 (m, 1H);
[000387] 6-Flúor-2-(4-{4-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-benzoil]-piperidin-1- il}-4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona (“A39”)
[000388] sólido amarelo; HPLC/MS 3,28 (B), [M+H] 480; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 4H), 5,18 (s, 1H), 4,38 (d, J = 12,88 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,44 Hz, 1H), 3,90-3,65 (m, 1H), 3,32-3,14 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,62-2,48 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,77-1,60 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 7H), 1,33-1,31 (m, 1H). Exemplo 4
[000389] Síntese de 2-{4-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piperidin- 1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A40”)
[000390] A uma suspensão de ácido 4-(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- 2-il)-butírico (48,8 mg, 0,21 mmol), dicloridrato de (1-metil-1H-imidazol- 2-il)-piperidin-4-il-metanona (66,7 mg, 1,20 mmol) e hexafluorfosfato de [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil- amônia (HATU, 119 mg, 0,31 mmol) em DMF (2,0 mL) é adicionada N- etildiisopropilamina (213 μl, 1,25 mmol) e a solução clara resultante é agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é cromatografada diretamente em uma coluna de silica em fase reversa com água/acetonitrila/ácido fórmico 0,1% como eluentes. O produto contendo as frações é combinado. Acetonitrila é removida a vácuo e ao remanescente, uma solução saturada de NaHCO3 é adicionada. A suspensão aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer 2-{4-[4-(1-metil- 1H-imidazol-2-carbonil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona como um sólido amarelo pálido; HPLC/MS 1,53 (C), [M+H] 408; 1H RMN (400 MHz, T = 363K, DMSO-d6) □ 11,85 (brs, 1H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,137,09 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (tt, J = 11,1, 3,9 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,53 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
[000391] Os compostos a seguir são preparados analogamente
[000392] 2-{4-[4-(1-Metil-1H-pirazol-4-carbonil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A41”)
[002] HPLC/MS 1,49 (C), [M+H] 408; 1H RMN (400 MHz, DMSO- dθ) • 12,12 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 4,39 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,22 (tt, J = 11,3 Hz, 3,7, 1H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 3H), 2,42 (td, J = 7,2, 2,5 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,58-1,43 (m, 1H), 1,43-1,27 (m, 1H); [003] 6,8-Diflúor-2-{4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-piperidin- 1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona (“A42”) 
[000393] HPLC/MS 1,20 (A); [M+H] 444; 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 10,4, 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,4, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,29 (m, 1H), 3,95 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,22 (tt, J = 11,4, 3,7 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,67 (m, 3H), 2,43 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,58 - 1,42 (m, 1H), 1,40 - 1,27 (m, 1H).
[000394] Os exemplos a seguir se referem aos medicamentos.
[000395] Exemplo A: Frascos para injeção
[000396] Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da Fórmula I e 5 g de hidrogêniofosfato dissódico em 3 l de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido hidroclorídrico 2N, esterilizada por filtração, transferida para frascos de injeção, liofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg do ingrediente ativo.
[000397] Exemplo B: Supositórios
[000398] Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da Fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, vertida em moldes e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg do ingrediente ativo.
[000399] Exemplo C: Solução
[000400] Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de Fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8 e a solução é feita para 1 l e esterilizada por irradiação. Essa solução pode ser usada na forma de gotas oculares.
[000401] Exemplo D: Unguento
[000402] 500 mg de um ingrediente ativo da Fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
[000403] Exemplo E: Comprimidos
[000404] Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da Fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para fornecer comprimidos de tal modo que cada comprimido contenha 10 mg do ingrediente ativo.
[000405] Exemplo F: Drágeas
[000406] Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sucrose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
[000407] Exemplo G: Cápsulas
[000408] 2 kg de ingrediente ativo da Fórmula I são introduzidos em cápsulas de gelatina dura de uma maneira convencional, de tal modo que cada cápsula contenha 20 mg de ingrediente ativo.
[000409] Exemplo H: Ampolas
[000410] Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da Fórmula I em 60 l de água bidestilada é esterilizada por filtração, transferida para ampolas, liofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.
Claims (7)
1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula I,
na qual Z significa 
X significa CH ou N, R1, R2 cada um, independentemente um do outro, significa H, F ou Cl, R3 significa H, F, Cl CH3 ou OCH3, R4 significa H, F, A, CN, OA ou Y, R5 significa H, F, A ou OA, R6 significa CN ou 2-pirimidinila, R7 significa Het2, A significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 8 átomos de C, em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de N ou O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou OH, Y significa pirazolila, que pode ser substituída por A ou (CH2)nHet1, Het1 significa pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila, cada um dos quais pode ser substituído por A, Het2 significa pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, tiazolila, furanila ou tienila, cada um dos quais pode ser substituído por A, n é 0, 1, 2, 3 ou 4, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: A significa uma alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 6 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou OH, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: R1, R2 cada um, independentemente um do outro, significa H, F ou Cl, R3 significa H, F, Cl CH3 ou OCH3, R4 significa H, F, A, CN, OA ou Y, R5 significa H, F, A ou OA, A significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou OH, Y significa pirazolila, que pode ser substituída por A, metoxietila ou (CH2)nHet1, Het1 significa pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila, cada uma das quais pode ser substituída por A, Het2 significa pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, tiazolila, furanila ou tienila, cada uma das quais pode ser substituída por A, A significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou OH, n é 0, 1, 2, 3 ou 4, e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: R1 significa H R2 significa H ou F, R3 significa H, CH3 ou F, R4 significa H, CN, OCH3, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2-metóxi- etil)-1H-pirazol-4-ila ou 1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-ila R5 significa H, CH3, F ou OCH3, Het2 significa pirazolila ou imidazolila, cada uma das quais pode ser substituída por A, A significa alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou OH, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem selecionados do grupo: No. Nome "A1" 2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H- quinazolin-4-ona "A2" 2-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-3H-quinazolin- 4-ona "A3" 2-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-6-flúor-8-metil- 3H-quinazolin-4-ona "A4" 6-flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-8-metil-3H-quinazolin-4-ona 6,8-diflúor-2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4- oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona 2-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-6,8-diflúor-3H- quinazolin-4-ona 2-{4-[4-(3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H- quinazolin-4-ona 2-{4-[4-(3-flúor-4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona 2-{4-[4-(3-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H- quinazolin-4-ona 2-(4-{4-[4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-benzoil]-piperidin-1-il}- 4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona 2-[4-(4-{4-[1-(2-metóxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-benzoil}- piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona 2-[4-oxo-4-(4-{4-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]- benzoil}-piperidin-1-il)-butil]-3H-quinazolin-4-ona 2-[4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-1-piperidil]-4-oxo- butil]-3H-quinazolin-4-ona 6,8-diflúor-2-[4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-1-piperidil]- 4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona 6-flúor-2-[4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-1-piperidil]-4- oxo-butil]-8-metil-3H-quinazolin-4-ona 2-{4-[4-(6-Metóxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-1-il]-4- oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona 4-{1-[4-(4-Oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butiril]- piperidin-4-ilóxi}-benzonitrila 2-{4-[4-(4-Flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H- quinazolin-4-ona 6-Flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona "A20" 6-Flúor-2-{4-[4-(3-flúor-4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]- 4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona "A21" 6-Flúor-2-{4-[4-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-1- il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona "A22" 4-{1-[4-(6-Flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- butiril]-piperidin-4-ilóxi}-benzonitrila "A23" 6-Flúor-2-{4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona "A24" 6-Flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]- 4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona "A25" 8-Flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona "A26" 8-Flúor-2-{4-[4-(3-flúor-4-metóxi-benzoil)-piperidin-1-il]- 4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona "A27" 4-{1-[4-(8-Flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- butiril]-piperidin-4-ilóxi}-benzonitrila "A28" 8-Flúor-2-{4-[4-(4-flúor-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo- butil}-3H-quinazolin-4-ona "A29" 8-Flúor-2-{4-[4-(4-metóxi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]- 4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona "A30" 2-[4-(6-Amino-5-pirimidin-2-il-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- [3,4']bipiridinil-1'-il)-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona "A31" 6-Amino-1'-[4-(6-flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- butiril]-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-5- carbonitrila "A32" 2-[4-(6-Amino-5-pirimidin-2-il-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- [3,4']bipiridinil-1'-il)-4-oxo-butil]-6-flúor-3H-quinazolin-4- ona "A33" 8-Flúor-2-{4-[4-(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-1- il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona "A34" 6-Amino-1'-[4-(8-flúor-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- butiril]-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-5- carbonitrila "A35" 2-[4-(6-Amino-5-pirimidin-2-il-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H- [3,4']bipiridinil-1'-il)-4-oxo-butil]-8-flúor-3H-quinazolin-4- ona "A36" 6-Amino-1'-[4-(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-butiril]- 1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-5-carbonitrila "A37" 8-Flúor-2-(4-{4-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-benzoil]- piperidin-1-il}-4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona "A38" 2-(4-{4-[4-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-benzoil]-piperidin-1-il}- 4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona "A39" 6-Flúor-2-(4-{4-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-benzoil]- piperidin-1-il}-4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona "A40" 2-{4-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piperidin-1-il]-4- oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona "A41" 2-{4-[4-(1-Metil-1H-pirazol-4-carbonil)-piperidin-1-il]-4- oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona "A42" 6,8-Diflúor-2-{4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)- piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que compreendem um ou mais composto da Fórmula I, como definidos na reivindicação 1, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e opcionalmente um carreador, um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de compostos da Fórmula I, e/ou de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição ou medicamento para tratamento e/ou prevenção de doenças selecionadas do grupo de câncer de cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, tórax, osso, pulmão, cólon, reto, estômago, próstata, bexiga urinária, útero, cérvix, mama, ovários, testículos ou outros órgão reprodutores, pele, tireoide, sangue, linfonodos, rim fígado, pâncreas, cérebro, sistema nervoso central, tumores sólidos e tumores originados no sangue.
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