KR102331389B1

KR102331389B1 - 옥소퀴나졸리닐-부탄아미드 유도체

Info

Publication number: KR102331389B1
Application number: KR1020167005040A
Authority: KR
Inventors: 디에터 도르슈; 한스-페터 부흐슈탈러
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2013-07-31
Filing date: 2014-07-10
Publication date: 2021-11-26
Also published as: NZ716593A; RS56211B1; CA2919905C; RU2016106952A; HK1222391A1; US20160184310A1; BR112016001645B1; AU2014298955B2; SI3027598T1; EP3027598B1; LT3027598T; BR112016001645A2; DK3027598T3; JP6423875B2; HUE032846T2; IL243734A0; RU2016106952A3; AU2014298955A1; US9901577B2; RU2669393C2

Abstract

하기 식 I 의 화합물

[식 중, R¹-R³ 및 Z 는 청구항 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐]
은 탄키라아제의 저해제이고, 특히 암, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증과 같은 질환의 치료에 활용될 수 있다.

Description

옥소퀴나졸리닐-부탄아미드 유도체 {OXOQUINAZOLINYL-BUTANAMIDE DERIVATIVES}

본 발명의 목적은 중요한 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 것들을 발견하는 것이다.

본 발명은 탄키라아제 (TANK) 및 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 PARP-1 의 활성을 저해하는 옥소퀴나졸리닐-부탄아미드 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 활용하는 질환의 치료 방법을 제공한다.

핵 효소 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제-1 (PARP-1) 은 PARP 효소 패밀리의 구성원이다. 효소의 상기 성장 패밀리는, 예를 들어 PARP-1, PARP-2, PARP-3 및 Vault-PARP 와 같은 PARP; 및 예를 들어 TANK-1 및 TANK-2 와 같은 탄키라아제 (TANK) 로 이루어진다. PARP 는 폴리(아데노신 5'-디포스포-리보오스) 폴리머라아제 또는 PARS (폴리(ADP-리보오스) 합성효소) 로도 칭한다.

TANK-1 은 유사분열 스핀들-결합된 폴리(ADP-리보오스) 의 중합에 필요한 것으로 보인다. TANK-1 의 폴리(ADP-리보실)화 활성은 스핀들 이극성의 정확한 형성 및 유지에 결정적일 수 있다. 나아가, TANK-1 의 PARP 활성은 후기 (anaphase) 이전의 정상적 텔로미어 분리에 필요한 것으로 나타났다. 탄키라아제 PARP 활성으로의 간섭은 비정상 유사분열을 초래하며, 이는 아마도 스핀들 체크포인트 활성화로 인한 일시적 세포 주기 정지, 이후에는 세포사를 야기한다. 따라서, 탄키라아제의 저해는 종양 세포의 증식에 대한 세포독성 효과를 갖는 것으로 예측된다 (WO 2008/107478).

PARP 저해제는 M. Rouleau 등에 의해 [Nature Reviews, Volume 10, 293-301 in clinical cancer studies (Table 2, page 298)] 에 기재되어 있다.

Horvath 및 Szabo (Drug News Perspect 20(3), April 2007, 171-181) 에 의한 리뷰에 따라, 가장 최근의 연구에서는, PARP 저해제가 주로 다양한 수준에서 DNA 수복을 방해하기 때문에 암 세포사를 향상시키는 것으로 나타나 있다. 더 최근의 연구에서는 또한 PARP 저해제가 성장 인자 발현을 저해하거나, 또는 성장 인자-유도된 세포 증식 반응을 저해함으로써 혈관형성을 저해하는 것으로 나타나 있다. 이들 발견은 또한 PARP 저해제의 생체내 항암 효과 모드에 대해서 시사할 수 있다.

또한, Tentori 등 (Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133) 에 의한 연구에서는, PARP 저해제가 VEGF 또는 태반성 성장 인자-유도된 이동을 막고, 세포-기재 시스템에서의 소관-유사 네트워크의 형성을 막고, 생체내 혈관형성을 손상시키는 것으로 나타나 있다. 연구는 또한 성장 인자-유도된 혈관형성이 PARP-1 녹-아웃 마우스에 결핍되어 있는 것으로 나타나 있다. 연구 결과는 항-혈관형성을 위해 PARP 를 표적화하고자 하는 증거를 제공하는데, 암 치료에 있어서 PARP 저해제의 사용에 대한 새로운 치료적 결과를 추가한다.

보존된 신호전달 경로의 결함이 본질적으로 모든 암의 기원 및 거동에서 주 역할을 수행하는 것으로 익히 알려져 있다 (E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368). Wnt 경로는 항암 치료법을 위한 표적이다. Wnt 경로의 주 특성은 β-카테닌 파괴 복합물에 의한 β-카테닌의 조절된 단백질분해 (분해) 이다. WTX, APC 또는 Axin 과 같은 단백질이 분해 프로세스에 연루되어 있다. β-카테닌의 적절한 분해는 수많은 암에서 관찰되는 Wnt 경로의 부적절한 활성화를 피하는데 중요하다. 탄키라아제는 Axin 활성을 저해하고, 따라서 β-카테닌 분해를 저해한다. 그 결과, 탄키라아제 저해제는 β-카테닌 분해를 증가시킨다. 잡지 Nature 에서의 페이퍼(paper) 에서는, Wnt 신호전달을 조절하는 단백질에 대한 중요한 새로운 통찰력을 제공할 뿐만 아니라 소분자를 통한 국소화 및 β-카테닌 수준에 길항하는 접근법을 추가로 지지한다 (Huang et al., 2009; Nature, Vol 461, 614-620). 화합물 XAV939 는 DLD-1-암 세포의 성장을 저해한다. 이들은, XAV9393 이 AXIN1 및 AXIN2 단백질의 수준을 증가시킴으로써 β-카테닌의 Wnt-자극된 축적을 막은 것으로 밝혀냈다. 저자에 의한 이후의 작업은, XAV939 가 탄키라아제 1 및 2 (TNKS1 및 TNKS2) (이 둘 모두는 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 (PARP) 단백질 패밀리의 구성원임) 를 저해함으로써 AXIN 수준을 조절하는 것으로 확립되었다 (S.J. Hsiao et al., Biochimie 90, 2008, 83-92).

본 발명에 따른 화합물 및 그 염이 잘 용인되면서 매우 중요한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 구체적으로 탄키라아제 1 및 2 를 저해하는 식 I 의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 TANK-유도된 질환 및 통증호소의 치료를 위한 그 사용 방법에 관한 것이다.

나아가, 식 I 의 화합물은 TANK 의 활성 또는 발현의 단리 및 조사에 사용될 수 있다. 추가로, 이들은 비조절 또는 교란된 TANK 활성과 관련하여 질환을 위한 진단 방법에 사용하기에 특히 적합하다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.

본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 시험으로 측정될 수 있다. 전형적으로, 항 IgM 과 같은 활성제가 표면 마커의 발현과 같은 세포 반응을 유도하기에 충분한 기간, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 본 발명에 따른 화합물과 다양한 농도로 하여 세포 배양액을 조합시킨다. 시험관내 시험을 혈액 또는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용해 수행할 수 있다. 발현되는 표면 마커의 양을 마커를 인식하는 특이적 항체를 사용하는 유동 세포분석법으로 평가한다.

투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 전형적으로 치료 용량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어 약 50% 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.

선행 기술

E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283.

하기 퀴나졸리논이 탄키라아제 저해제로서 기재되어 있다:

IC₅₀ (TNKS1) = 590 nM, IC₅₀ (TNKS2) = 600 nM; 세포 어세이: 30 μM 에서 효과 없음.

M. D. Shultz et al., Journal of Medicinal Chemistry 2013 (2013 년 11 월 7 일에 발행)

하기 퀴나졸리논이 탄키라아제 저해제로서 기재되어 있다:

문헌 데이터 IC₅₀ (TNKS1) = 50 nM, IC₅₀ (TNKS2) = 22 nM

동일한 공보에서, 하기 벤조일피페리딘 유도체가 탄키라아제 저해제로서 기재되어 있다:

IC₅₀ (TNKS1) = 2 nM, IC₅₀ (TNKS2) = 0.6 nM; 세포 어세이: EC₅₀ = 35 nM.

H. Bregman et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3), 1341

하기 퀴나졸리논이 탄키라아제 저해제로서 기재되어 있다:

IC₅₀ (TNKS1) = 7.4 nM, IC₅₀ (TNKS2) = 4.4 nM; 세포 어세이: EC₅₀ = 320 nM.

본 발명의 화합물은 상당히 더 활성이다.

기타 탄키라아제 저해제가 WO 2013/012723, WO 2013/010092 및 WO 2013/008217 에 기재되어 있다.

본 발명은 하기 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:

[식 중,

Z 는 하기를 나타내고

X 는 CH 또는 N 을 나타내고,

R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H, F 또는 Cl 을 나타내고,

R³ 은 H, F, Cl, CH₃ 또는 OCH₃ 을 나타내고,

R⁴ 는 H, F, A, CN, OA 또는 Y 를 나타내고,

R⁵ 는 H, F, A 또는 OA 를 나타내고,

R⁶ 은 CN 또는 2-피리미디닐을 나타내고,

R⁷ 은 Het² 를 나타내고,

A 는 1-8 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접한 CH- 및/또는 CH₂- 기는 N- 또는 O-원자에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 F, Cl 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있고,

Y 는 피라졸릴을 나타내며, 이는 A 또는 (CH₂)_nHet¹ 에 의해 치환될 수 있고,

Het¹ 은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 A 에 의해 치환될 수 있고,

Het² 는 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸라닐 또는 티에닐을 나타내며, 이들 각각은 A 에 의해 치환될 수 있고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].

본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.

게다가, 본 발명은 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체에 관한 것이다.

용어 화합물의 용매화물은, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상의 불활성 용매 분자의 부가물(adduction) 을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 일- 또는 이수화물 또는 알콕시드이다.

본 발명이 또한 염의 용매화물에 관한 것으로 여겨진다.

용어 약학적으로 허용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이 및 달리 지시되지 않는한, 용어 "프로드러그" 는 활성 화합물, 특히 식 I 의 화합물을 제공하기 위한 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해, 산화 또는 그렇지 않으면 반응할 수 있는 식 I 의 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 동족체와 같은 생가수분해성 부분을 포함하는 식 I 의 화합물의 유도체 및 대사물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 프로드러그는 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 임의의 카르복실산 부분을 에스테르화하여 편의적으로 형성된다. 프로드러그는 전형적으로 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)] 및 [Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)] 에 의해 기재된 것들과 같은 익히 공지된 방법을 사용해 제조될 수 있다.

표현 "유효량" 은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구 또는 요망되는, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.

추가로, 표현 "치료적 유효량" 은 상기량을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교시 하기 결과를 갖는 양을 나타낸다:

질환, 증후군, 병태, 통증호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 통증호소 또는 장애의 진전 감소.

표현 "치료적 유효량" 은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.

본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 부분입체이성질체를, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.

이것은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.

"호변이성질체" 는 서로 평형 상태에 있는 화합물의 이성질체 형태로 칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견된 환경에 따라 다를 것이고, 예를 들어 화합물이 고체이거나, 또는 유기 또는 수용액인지의 여부에 따라 상이할 수 있다.

본 발명은 식 I 의 화합물 및 그 염, 및 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법으로서, 하기를 특징으로 하는 것에 관한 것이다:

식 II 의 화합물

[식 중, Z 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐],

을 식 III 의 화합물

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,

L 은 Cl, Br, I, 또는 유리된 또는 반응성으로 관능적으로 개질된 OH 기를 나타냄]

과 반응시킴,

및/또는

식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.

상기 및 하기에서, 라디칼 R¹, R², R³ 및 Z 는 달리 명백히 언급되지 않는한 식 I 에 지시된 의미를 갖는다.

A 는 미분지형 (선형) 또는 분지형인 알킬을 나타내고, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 나아가 바람직하게는 예를 들어 트리플루오로메틸 또는 1-히드록시-1-메틸에틸을 나타낸다.

A 는 매우 특히 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.

게다가, A 는 바람직하게는 CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH 또는 CH₂CH₂OCH₃ 을 나타낸다.

R¹ 은 바람직하게는 H 를 나타낸다.

R² 는 바람직하게는 H 또는 F 를 나타낸다.

R³ 은 바람직하게는 H, CH₃ 또는 F 를 나타낸다.

R⁴ 는 바람직하게는 H, CN, OCH₃, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일을 나타낸다.

R⁵ 는 바람직하게는 H, CH₃, F 또는 OCH₃ 을 나타낸다.

Het¹ 은 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 메틸에 의해 치환될 수 있다.

Het² 는 바람직하게는 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내며, 이들 각각은 메틸에 의해 치환될 수 있다.

Het¹ 은 특히 바람직하게는 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타낸다.

n 은 바람직하게는 1, 2 또는 3 을 나타낸다.

본 발명을 통틀어서, 1 회 초과 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 즉 서로 독립적이다.

식 I 의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 식 I 은 이들 형태 모두를 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히 식 I 의 화합물로서, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 것에 관한 것이다. 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은 식 I 에 따르는, 하기 하위-식 Ia 내지 Ic 로 표현될 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시되지 않은 라디칼은 식 I 에 지시된 의미를 지니나,

Ia 에서, A 는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접한 CH₂- 기는 O-원자에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 F 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있고;

Ib 에서, R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H, F 또는 Cl 을 나타내고,

R³ 은 H, F, Cl, CH₃ 또는 OCH₃ 을 나타내고,

R⁴ 는 H, F, A, CN, OA 또는 Y 를 나타내고,

R⁵ 는 H, F, A 또는 OA 를 나타내고,

A 는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-3 개의 H-원자는 F 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있고;

Y 는 피라졸을 나타내며, 이는 A, 메톡시에틸, 또는 (CH₂)_nHet¹ 에 의해 치환될 수 있고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

Ic 에서, R¹ 은 H 를 나타내고,

R² 는 H 또는 F 를 나타내고,

R³ 은 H, CH₃ 또는 F 를 나타내고,

R⁴ 는 H, CN, OCH₃, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일을 나타내고,

R⁵ 는 H, CH₃, F 또는 OCH₃ 을 나타내고,

Het² 는 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내며, 이들 각각은 A 에 의해 치환될 수 있고,

A 는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-3 개의 H-원자는 F 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명은 하기 식 Id 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:

[식 중,

R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H, F 또는 Cl 을 나타내고,

R³ 은 H, F, Cl, CH₃ 또는 OCH₃ 을 나타내고,

R⁴ 는 H, F, A, OA 또는 Y 를 나타내고,

R⁵ 는 H, F, A 또는 OA 를 나타내고,

A 는 1-8 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접한 CH- 및/또는 CH₂- 기는 N- 또는 O-원자에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 F 또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].

따라서, 본 발명은 특히 식 Id 의 화합물로서, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 것에 관한 것이다. 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은 식 Id 에 따르는, 하기 하위-식 Ida 내지 Idc 로 표현될 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시되지 않은 라디칼은 식 Id 에 지시된 의미를 지니나,

Ida 에서, A 는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접한 CH₂- 기는 O-원자에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 F 에 의해 대체될 수 있고;

Idb 에서, R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H, F 또는 Cl 을 나타내고,

R³ 은 H, F, Cl, CH₃ 또는 OCH₃ 을 나타내고,

R⁴ 는 H, F, A, OA 또는 Y 를 나타내고,

R⁵ 는 H, F, A 또는 OA 를 나타내고,

A 는 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,

Y 는 피라졸릴을 나타내며, 이는 A, 메톡시에틸, 또는 (CH₂)_nHet¹ 에 의해 치환될 수 있고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

Idc 에서, R¹ 은 H 를 나타내고,

R² 는 H 또는 F 를 나타내고,

R³ 은 CH₃ 또는 F 를 나타내고,

R⁴ 는 H, OCH₃, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일을 나타내고,

R⁵ 는 H, CH₃, F 또는 OCH₃ 을 나타낸다.

식 I 의 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 엄밀히 말하면 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.

식 II 및 III 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물을 식 III 의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.

식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I, 또는 유리된 또는 반응성으로 관능적으로 개질된 OH 기, 예를 들어 활성화 에스테르, 이미다졸리드 또는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는, 메틸-술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6-10 개의 C 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는, 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다.

반응을 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재 하에 수행한다.

알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 약산의 또 다른 염의 첨가가 또한 바람직할 수 있다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 통상적으로 -10 ℃ 내지 90 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃ 이다.

적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.

특히 바람직한 것은 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 및/또는 DMF 이다.

약학적 염 및 기타 형태

본 발명에 따른 상기 화합물은 그 최종 무(non) 염 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편으로는, 본 발명은 또한 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기산, 및 염기로부터 당업계에 공지된 절차로 유도될 수 있다. 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법에 의해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 그 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 무기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 포르메이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.

또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급된 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 식 I 의 화합물의 염에는 하기의 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민(hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).

염기성 질소-함유기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용해 4 차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 둘 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.

바람직한 상기 언급된 약학적 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.

특히 바람직한 것은 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트이다.

식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 요구되는 산과 유리 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각각의 유리 염기 형태와 상응한다.

언급된 바와 같이, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 요구되는 염기와 유리 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는, 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각각의 유리 산 형태와 상응한다.

본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드.

상기 언급된 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염" 이란 표현은, 식 I 의 화합물을 그 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 그 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.

동위원소

나아가, 식 I 의 화합물이 그 동위원소-라벨링된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 식 I 의 화합물의 동위원소-라벨링된 형태는 화합물의 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연스레 발생되는 원자의 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 상기 화합물과 동일하다. 용이하게 시판되고, 익히 공지된 방법에 의해 식 I 의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl 를 포함한다. 하나 이상의 상기-언급된 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 식 I 의 화합물, 그 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 부분인 것으로 의도된다. 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 수많은 유익한 방식에 사용될 수 있다. 예를 들어, ³H 또는 ¹⁴C 와 같은 방사성동위원소가 혼입된 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 적합하다. 이들 방사성동위원소, 즉 트리튬 (³H) 및 탄소-14 (¹⁴C) 는 그 단순한 제조 및 탁월한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 보다 중질의 동위원소, 예를 들어 중수소 (²H) 의 식 I 의 화합물에의 혼입은 상기 동위원소-라벨링된 화합물의 더 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 보다 높은 대사 안정성이라는 것은 생체내 반감기의 증가 또는 투여량의 감소로 직접 번역되며, 이는 대부분의 환경 하에 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낼 것이다. 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 통상적으로 비-동위원소-라벨링된 반응물을 용이하게 이용가능한 동위원소-라벨링된 반응물로 대체시키는, 본 맥락에서의 합성 반응식 및 관련 설명, 실시예 부분 및 제조 부분에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

1 차 동력학 동위원소 효과로 화합물의 산화 대사를 조종하기 위한 목적을 위해, 중수소 (²H) 는 또한 식 I 의 화합물 내에 혼입될 수 있다. 1 차 동력학 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환으로부터 유도되는 화학 반응의 속도를 변화시키는 것으로, 결국 상기 동위원소 교환 이후 공유결합 형성에 필수적인 기저상태 에너지의 변화의 원인이 되는 것이다. 보다 중질의 동위원소의 교환은 통상적으로 화학 결합을 위해 기저상태 에너지를 낮춤으로써 속도-제한 결합 파괴 속도의 감소를 유도한다. 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 코디네이트(coordinate) 를 따라 안점 부위 근처 또는 그 부위에서 발생하는 경우, 생성물 분포비가 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 비-교환가능 위치의 탄소 원자에 결합되는 경우, 속도 차이 k_M/k_D = 2-7 이 전형적이다. 상기 속도 차이가 산화되기 쉬운 식 I 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내 상기 화합물의 프로파일은 극적으로 개질될 수 있고, 개선된 약물동력학적 특성을 유도할 수 있다.

치료제의 발견 및 개발시에, 당업자는 바람직한 시험관내 특성을 유지하면서 약물동력학적 파라미터를 최적화하려고 시도한다. 불량한 약물동력학적 프로파일을 갖는 수많은 화합물이 산화 대사에 취약한 것으로 추정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로솜 어세이는 상기 유형의 산화 대사 과정에 대한 중요한 정보를 제공하며, 결국에는 상기 산화 대사에 대한 저항을 통해 개선된 안정성을 갖는 식 I 의 중수소화 화합물의 이론적 디자인을 가능하게 한다. 이로써, 식 I 의 화합물의 약물동력학적 프로파일의 상당한 개선이 수득되고, 생체내 반감기 (t/2), 최대 치료 효과시 농도 (C_max), 투여량 반응 곡선 하 면적 (AUC) 및 F 의 증가; 및 물질의 클리어런스(clearance), 투여량 및 비용 감소라는 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.

하기는 상기를 예시하는 것으로 의도된다: 산화 대사에 대한 다중의 잠재적 공격 부위, 예를 들어 질소 원자에 결합된 수소 원자 및 벤질성 수소 원자를 갖는 식 I 의 화합물은 일부, 대부분 또는 모든 이들 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체되도록 하여 수소 원자의 각종 조합이 중수소 원자에 의해 대체된 일련의 동족체로서 제조된다. 반감기 측정은 산화 대사에 대한 저항성의 개선이 개선된 정도의 바람직하고 정확한 측정을 가능하게 한다. 상기 방식으로, 모(母)화합물의 반감기는 상기 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 이하까지 연장될 수 있는 것으로 측정된다.

식 I 의 화합물의 중수소-수소 교환은 또한 출발 화합물의 대사물 스펙트럼의 바람직한 개질 달성을 위해 사용되어 목적하지 않은 유독성 대사물을 축소 또는 제거할 수 있다. 예를 들어, 특정 산화가 속도-결정 단계가 아닐지라도, 유독성 대사물이 산화성 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 중수소화 동족체는 목적하지 않은 대사물의 생성을 크게 축소 또는 제거할 것이라고 합리적으로 추정될 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 기술 상태에 대한 추가 정보는, 예를 들어 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990], [Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985], [Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994] 및 [Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993] 에서 발견될 수 있다.

본 발명은 나아가 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.

약학적 제형물은, 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형물이 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 그 대응하는 분율의 활성 성분을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

약학적 제형물은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 업계에 공지된 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적합한 약학적 제형물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성액 중의 용액 또는 현탁물; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀션 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀션과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로, 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.

캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제(glidant) 및 윤활제(lubricant), 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로, 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트(paste), 아카디아 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체(sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 비균질한 형상의 덩어리를 생성하고, 이를 부수어 과립을 형성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성할 수 있다. 쉘락(shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클(vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁물은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀션화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.

경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.

식 I 의 화합물, 및 그 약학적 염, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일라멜라(unilamellar) 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

식 I 의 화합물, 및 그 염, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 상기 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.

국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 활용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.

눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.

입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 마름모꼴정제(lozenge), 향정 및 구강세정제(mouthwash) 가 포함된다.

직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배(snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 포함하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분(coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.

질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁물은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.

식 I 의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 그 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 그 염 또는 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 병태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.

상기 유형의 병용 치료는 개별 치료 성분의 동시, 연속적 또는 별개의 분배로 달성될 수 있다. 상기 유형의 병용 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 활용한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:

(a) 유효량의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및

(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.

상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백(bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 각각 유효량의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물,

및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 약제 활성 성분을 함유하는 개별 앰플들을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "치료" 는 질환 또는 장애가 발병될 위험이 있는 대상체에서의 장애 또는 질환 관련 증상의 전부 또는 부분 경감, 또는 이들 증상의 추가적 발전 또는 악화 감속 또는 중단, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다.

식 (I) 의 화합물과 관련하여 용어 "유효량" 은 염증성 병태, 면역학적 병태, 암 또는 대사성 병태와 같은 본원에 개시된 질환이 발병될 위험이 있는 대상체에서의 장애 또는 질환 관련 증상의 전부 또는 부분 경감, 또는 이들 증상의 추가적 발전 또는 악화 감속 또는 중단, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방 제공할 수 있는 양을 의미할 수 있다.

하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물의 유효량은 세포에서, 예를 들어 시험관내 또는 생체내에서 탄키라아제를 저해하는 양이다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I) 의 화합물은 미처리 세포에서의 탄키라아제의 활성과 비교시 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 99% 까지 세포에서의 탄키라아제를 저해한다. 예를 들어, 약학적 조성물에서의 유효량의 식 (I) 의 화합물은 목적하는 효과를 발휘하는 수준일 수 있다 (예를 들어, 경구 및 비경구 투여 둘 모두에서 단위 투여량으로 대상체의 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 대상체의 체중 1 kg 당 약 10 mg).

용도

본 화합물은 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증의 치료에 있어서의, 포유류, 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다.

본 발명은 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조용 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 용도를 포함한다.

염증 질환의 예는 류머티스성 관절염, 건선, 접촉 피부염, 지연형 과민 반응 등을 포함한다.

또한, 포유류에서의 탄키라아제-유도된 질환 또는 탄키라아제-유도된 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조용 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 용도로서, 상기 방법에서 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 치료적 양이란 특정 질환에 따라 가변적이며 과도한 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.

표현 "탄키라아제-유도된 질환 또는 병태" 는 하나 이상의 탄키라아제의 활성에 따라 다른 병리학적 병태로 칭한다. 탄키라아제 활성 관련 질환은 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증을 포함한다.

본 발명은 구체적으로 탄키라아제의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 질환의 치료에 사용되는 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명은 구체적으로 탄키라아제의 저해에 사용되는 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명은 구체적으로 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증의 치료에 사용되는 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명은 구체적으로 유효량의 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

식 I 의 화합물이 치료 또는 예방에 유용한 대표 암은 하기의 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 두부, 경부, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위장, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계, 고형 종양 및 혈액-매개 종양.

식 I 의 화합물이 치료 또는 예방에 유용한 대표 심혈관 질환은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 재협착증, 죽상동맥경화증, 및 뇌졸중, 심근 경색, 심장, 폐, 소화관, 신장, 간, 췌장, 비장 또는 뇌에 대한 허혈성 손상과 같은 그 결과.

본 발명은 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 증식, 자가면역, 항염증 또는 감염 질환 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명은 질환이 암인 방법에 관한 것이다.

특히 바람직하게는, 본 발명은 질환이 암이고 투여가 하나 이상의 기타 활성 약물제의 투여와 동시에, 순차적으로 또는 교대로인 방법에 관한 것이다.

개시된 식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는 기타 공지된 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항암제" 는 암의 치료를 목적으로 하는 암을 앓는 환자에 투여되는 임의 제제에 관한 것이다.

상기 정의된 항암 치료는 단일치료법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 식 I 의 화합물에 추가하여 종래의 수술 또는 방사선치료 또는 약물요법을 수반할 수 있다. 상기 약물요법, 예를 들어 화학요법 또는 표적요법은 하나 이상, 그러나 바람직하게는 하나의 하기 항종양제를 포함할 수 있다:

알킬화제

예컨대, 알트레타민(altretamine), 벤다무스틴(bendamustine), 벤술판(busulfan), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 클로르메틴(chlormethine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 다카르바진(dacarbazine), 이포스파미드(ifosfamide), 임프로술판(improsulfan), 토실레이트(tosilate), 로무스틴(lomustine), 멜팔란(melphalan), 미토브로니톨(mitobronitol), 미토락톨(mitolactol), 니무스틴(nimustine), 라니무스틴(ranimustine), 테모졸로미드(temozolomide), 티오테파(thiotepa), 트레오술판(treosulfan), 메클로레타민(mechloretamine), 카르보쿠온(carboquone), 아파지쿠온(apaziquone), 포테무스틴(fotemustine), 글루포스파미드(glufosfamide), 팔리포스파미드(palifosfamide), 피포브로만(pipobroman), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라무스틴(uramustine), TH-302⁴, VAL-083⁴;

백금 화합물

예컨대, 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 엡타플라틴(eptaplatin), 미리플라틴 수화물(miriplatine hydrate), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 로바플라틴(lobaplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 피코플라틴(picoplatin), 사트라플라틴(satraplatin); 로바플라틴(lobaplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 피코플라틴(picoplatin), 사트라플라틴(satraplatin);

DNA 개질제

예컨대, 암루비신(amrubicin), 비산트렌(bisantrene), 데시타빈(decitabine), 미톡산트론(mitoxantrone), 프로카르바진(procarbazine), 트라벡테딘(trabectedin), 클로파라빈(clofarabine), 암사크린(amsacrine), 브로스탈리신(brostallicin), 픽산트론(pixantrone), 라로무스틴(laromustine)^1,3;

토포이소머라아제 저해제

예컨대, 에토포시드(etoposide), 이리노테칸(irinotecan), 라족산(razoxane), 소부족산(sobuzoxane), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan), 아모나피드(amonafide), 벨로테칸(belotecan), 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate), 보렐록신(voreloxin);

미소관 개질제

예컨대, 카바지탁셀(cabazitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에리불린(eribulin), 익사베필론(ixabepilone), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 빈데신(vindesine), 빈플루닌(vinflunine), 포스브레타불린(fosbretabulin), 테세탁셀(tesetaxel);

항대사제

예컨대, 아스파라기나아제(asparaginase)³, 아자시티딘(azacitidine), 칼슘 레보폴리네이트(calcium levofolinate), 카페시타빈(capecitabine), 클라드리빈(cladribine), 시타라빈(cytarabine), 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로우라실(fluorouracil), 겜시타빈(gemcitabine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 넬라라빈(nelarabine), 페메트렉세드(pemetrexed), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 아자티오프린(azathioprine), 티오구아닌(thioguanine), 카르모푸르(carmofur), 독시플루리딘(doxifluridine), 엘라시타라빈(elacytarabine), 랄티트렉세드(raltitrexed), 사파시타빈(sapacitabine), 테가푸르(tegafur)^2,3, 트리메트렉세이트(trimetrexate);

항암 항생제

예컨대, 블레오마이신(bleomycin), 닥티노마이신(dactinomycin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 레바미솔(levamisole), 밀테포신(miltefosine), 미토마이신 C(mitomycin C), 로미뎁신(romidepsin), 스트렙토조신(streptozocin), 발루비신(valrubicin), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin), 다우누로비신(daunurobicin), 플리카마이신(plicamycin), 아클라루비신(aclarubicin), 페플로마이신(peplomycin), 피라루비신(pirarubicin);

호르몬/안타고니스트

예컨대, 아바렐릭스(abarelix), 아비라테론(abiraterone), 비칼루타미드(bicalutamide), 부세렐린(buserelin), 칼루스테론(calusterone), 클로로트리아니센(chlorotrianisene), 데가렐릭스(degarelix), 덱사메타손(dexamethasone), 에스트라디올(estradiol), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루타미드(flutamide), 풀베스트란트(fulvestrant), 고세렐린(goserelin), 히스트렐린(histrelin), 레우프로렐린(leuprorelin), 메게스트롤(megestrol), 미토탄(mitotane), 나파렐린(nafarelin), 난드롤론(nandrolone), 닐루타미드(nilutamide), 옥트레오티드(octreotide), 프레드니솔론(prednisolone), 랄록시펜(raloxifene), 타목시펜(tamoxifen), 티로트로핀 알파(thyrotropin alfa), 토레미펜(toremifene), 트릴로스탄(trilostane), 트리프토렐린(triptorelin), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 아콜비펜(acolbifene), 다나졸(danazol), 데슬로렐린(deslorelin), 에피티오스타놀(epitiostanol), 오르테로넬(orteronel), 엔잘루타미드(enzalutamide)^1,3;

아로마타아제 저해제

예컨대, 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 레트로졸(letrozole), 테스톨락톤(testolactone), 포르메스탄(formestane);

소분자 키나아제 저해제

예컨대, 크리조티닙(crizotinib), 다사티닙(dasatinib), 에를로티닙(erlotinib), 이마티닙(imatinib), 라파티닙(lapatinib), 닐로티닙(nilotinib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 반데타닙(vandetanib), 베무라페닙(vemurafenib), 보수티닙(bosutinib), 게피티닙(gefitinib), 악시티닙(axitinib), 아파티닙(afatinib), 알리세르팁(alisertib), 다브라페닙(dabrafenib), 다코미티닙(dacomitinib), 디나시클립(dinaciclib), 도비티닙(dovitinib), 엔자스타우린(enzastaurin), 닌테다닙(nintedanib), 렌바티닙(lenvatinib), 리니파닙(linifanib), 린시티닙(linsitinib), 마시티닙(masitinib), 미도스타우린(midostaurin), 모테사닙(motesanib), 네라티닙(neratinib), 오란티닙(orantinib), 페리포신(perifosine), 포나티닙(ponatinib), 라도티닙(radotinib), 리고세르팁(rigosertib), 티피파르닙(tipifarnib), 티반티닙(tivantinib), 티보자닙(tivozanib), 트라메티닙(trametinib), 피마세르팁(pimasertib), 브리바닙 알라니네이트(brivanib alaninate), 세디라닙(cediranib), 아파티닙(apatinib)⁴, 카보잔티닙 S-말레이트(cabozantinib S-malate)^1,3, 이브루티닙(ibrutinib)^1,3, 이코티닙(icotinib)⁴, 부파르리십(buparlisib)², 시파티닙(cipatinib)⁴, 코비메티닙(cobimetinib)^1,3, 이델라리십(idelalisib)^1,3, 페드라티닙(fedratinib)¹, XL-647⁴;

감광화제

예컨대, 메톡스살렌(Methoxsalen)³, 포르피머 소듐(porfimer sodium), 탈라포르핀(talaporfin), 테모포르핀(temoporfin);

항체

예컨대, 알렘투주맙(alemtuzumab), 베실레소맙(besilesomab), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 세툭시맙(cetuximab), 데노수맙(denosumab), 이필리무맙(ipilimumab), 오파투무맙(ofatumumab), 파니투무맙(panitumumab), 리툭시맙(rituximab), 토시투모맙(tositumomab), 트라스투주맙(trastuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 페르투주맙(pertuzumab)^2,3, 카투막소맙(catumaxomab), 엘로투주맙(elotuzumab), 에프라투주맙(epratuzumab), 파르레투주맙(farletuzumab), 모가물리주맙(mogamulizumab), 네시투무맙(necitumumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 오카라투주맙(ocaratuzumab), 오레고보맙(oregovomab), 라무시루맙(ramucirumab), 릴로투무맙(rilotumumab), 실툭시맙(siltuximab), 토실리주맙(tocilizumab), 잘루투무맙(zalutumumab), 자놀리무맙(zanolimumab), 마투주맙(matuzumab), 달로투주맙(dalotuzumab)^1,2,3, 오나르투주맙(onartuzumab)^1,3, 라코투모맙(racotumomab)¹, 타발루맙(tabalumab)^1,3, EMD-525797⁴, 니볼루맙(nivolumab)^1,3;

사이토카인

예컨대, 알데스류킨(aldesleukin), 인터페론 알파(interferon alfa)², 인터페론 알파2a³, 인터페론 알파2b^2,3, 셀모류킨(celmoleukin), 타소네르민(tasonermin), 테세류킨(teceleukin), 오프렐베킨(oprelvekin)^1,3, 재조합 인터페론 베타-1a⁴;

약물 결합체

예컨대, 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이오벤구안 I123(iobenguane I123), 프레드니무스틴(prednimustine), 트라스투주맙 엠탄신(trastuzumab emtansine), 에스트라무스틴(estramustine), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 아플리베르셉트(aflibercept), 신트레데킨 베수도톡스(cintredekin besudotox), 에도트레오티드(edotreotide), 이노투주맙 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 나프투모맙 에스타페나톡스(naptumomab estafenatox), 오포르투주맙 모나톡스(oportuzumab monatox), 테크네튬 (99mTc) 아르시투모맙(technetium (99mTc) arcitumomab)^1,3, 빈타폴리드(vintafolide)^1,3;

백신

예컨대, 시풀류셀(sipuleucel)³, 비테스펜(vitespen)³, 에메페피무트-S(emepepimut-S)³, oncoVAX⁴, 린도페피무트(rindopepimut)³, troVax⁴, MGN-1601⁴, MGN-1703⁴;

기타

알리트레티노인(alitretinoin), 벡사로텐(bexarotene), 보르테조밉(bortezomib), 에베롤리무스(everolimus), 이반드론산(ibandronic acid), 이미퀴모드(imiquimod), 레날리도미드(lenalidomide), 렌티난(lentinan), 메티로신(metirosine), 미파무르티드(mifamurtide), 파미드론산(pamidronic acid), 페가스파르가세(pegaspargase), 펜토스타틴(pentostatin), 시풀류셀(sipuleucel)³, 시조피란(sizofiran), 타미바로텐(tamibarotene), 템시롤리무스(temsirolimus), 탈리도미드(thalidomide), 트레티노인(tretinoin), 비스모데깁(vismodegib), 졸레드론산(zoledronic acid), 보리노스타트(vorinostat), 셀레콕십(celecoxib), 실렌기티드(cilengitide), 에티노스타트(entinostat), 에타니다졸(etanidazole), 게네테스핍(ganetespib), 이드로녹실(idronoxil), 이니파립(iniparib), 익사조밉(ixazomib), 로니다민(lonidamine), 니모라졸(nimorazole), 파노비노스타트(panobinostat), 페레티노인(peretinoin), 플리티뎁신(plitidepsin), 포말리도미드(pomalidomide), 프로코다졸(procodazol), 리다포롤리무스(ridaforolimus), 타스퀴니모드(tasquinimod), 텔로트리스타트(telotristat), 티말파신(thymalfasin), 티라파자민(tirapazamine), 토세도스타트(tosedostat), 트라베데르센(trabedersen), 우베니멕스(ubenimex), 발스포다르(valspodar), 겐디신(gendicine)⁴, 피시바닐(picibanil)⁴, 레올리신(reolysin)⁴, 레타스피마이신 히드로클로라이드(retaspimycin hydrochloride)^1,3, 트레바나닙(trebananib)^2,3, 비룰리진(virulizin)⁴, 카르필조밉(carfilzomib)^1,3, 엔도스타틴(endostatin)⁴, 임무코텔(immucothel)⁴, 벨리노스타트(belinostat)³, MGN-1703⁴.

¹ Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name)

² Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names)

³ USAN (United States Adopted Name)

⁴ INN 없음.

하기 축약어는 각각 하기 정의로 칭한다:

aq (수성), h (시간), g (그램), L (리터), mg (밀리그램), MHz (메가헤르츠), min. (분), mm (밀리미터), mmol (밀리몰), mM (밀리몰), m.p. (용융점), eq (당량), mL (밀리리터), L (마이크로리터), ACN (아세토니트릴), AcOH (아세트산), CDCl₃ (중수소화 클로로포름), CD₃OD (중수소화 메탄올), CH₃CN (아세토니트릴), c-hex (시클로헥산), DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), DIC (디이소프로필 카르보디이미드), DIEA (디이소프로필에틸-아민), DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), DMSO-d₆ (중수소화 디메틸술폭시드), EDC (1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드), ESI (전기-분무 이온화), EtOAc (에틸 아세테이트), Et₂O (디에틸 에테르), EtOH (에탄올), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH (2-프로판올), K₂CO₃ (탄산칼륨), LC (액체 크로마토그래피), MeOH (메탄올), MgSO₄ (황산마그네슘), MS (질량 분광법), MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), NaHCO₃ (중탄산나트륨), NaBH₄ (수소화붕소나트륨), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵 자기 공명), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), Rt (체류 시간), SPE (고상 추출), TBTU (2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴 테트라플루오로 보레이트), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), TLC (박층 크로마토그래피), UV (자외선).

시험관내 어세이의 설명

축약어:

GST = 글루타티온-S-전이효소

FRET= 형광 공명 에너지 전이

HTRF® = (균일 시간 분해 형광)

HEPES = 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄술폰산 완충액

DTT = 디티오트레이톨

BSA = 소 혈청 알부민

CHAPS = 세제;

CHAPS = 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트

스트렙타비딘-XLent® 은 일부 어세이, 특히 고감응을 필요로 하는 것들에서 향상된 성능을 갖는 공액물을 수득하는데 커플링 조건이 최적화된 고급 스트렙타비딘-XL665 공액물이다.

탄키라아제의 세포 저해 측정

탄키라아제가 Axin2 의 세포 수준을 조정하는 것으로 기재되어 있기 때문에 (Huang et al., 2009; Nature), Axin2 수준의 증가는 Luminex 기재 어세이에서의 탄키라아제의 세포 저해의 측정에 대한 판독으로서 사용된다.

결장 암종 세포주 DLD1 의 세포를 웰 당 1.5x10⁴ 개의 세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅한다. 다음날, 세포를 최종 DMSO 농도를 0.3% 하여 7 단계의 일련-희석 시험 화합물로 3 회 처리한다. 24 시간 후에, 세포를 용해 완충액 (20 mM Tris/HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% NP40, 10% 글리세롤) 중에 용해시키고, 용해물을 96 웰 필터 플레이트 (0.65 μm) 를 통해 원심분리로 클리어링한다. Axin2 단백질을 형광 카르복시비드에 결합한 단일클론 항-Axin2 항체 (R&D Systems #MAB6078) 와 함께 인큐베이션함으로써 세포 용해물로부터 단리시킨다. 이후, 결합한 Axin2 를 다중클론 항-Axin2 항체 (Cell Signaling #2151) 및 적절한 PE-형광 2 차 항체로 특이적 검출한다. 단리시킨 Axin2 단백질의 양을 제조업체의 지시사항에 따라 Luminex²⁰⁰ 기기 (Luminex Corporation) 중에서 웰 당 100 회 사례를 계수함으로써 측정한다. 시험 화합물에 의한 탄키라아제의 저해는 검출가능한 형광의 증가와 직접 상관 관계가 있는 보다 높은 수준의 Axin2 를 유도한다. 대조군으로서, 세포를 용매 단독으로 (중립 대조군) 및 Axin2 의 최대 증가용 대조군으로 칭하는 탄키라아제 참조 저해제 IWR-2 (3E-06 M) 로 처리한다. 분석을 위해, 수득한 데이터를 미처리 용매 대조군에 대해서 표준화시키고, Assay Explorer 소프트웨어 (Accelrys) 를 사용해 EC₅₀ 값의 측정을 위해 피팅시킨다.

PARP-1 어세이 설명

PARP-1 의 생화학 활성 시험: 오토파르실화 어세이

오토파르실화 어세이를 2 단계로 실시한다: His-태그된 Parp-1 이 바이오티닐화 ADP-리보오스/ADP-리보오스를 보조기질로서의 바이오티닐화 NAD/NAD 로부터 그 자체로 전이시키는 효소 반응, 및 효소의 His 태그에 결합한 크립테이트 라벨링된 항-His 항체와 바이오틴-파르실화 잔기에 결합한 Xlent® 라벨링된-스트렙타비딘 사이의 시간 분해 FRET 를 분석하는 검출 반응. 오토파르실화 활성은 HTRF 신호의 증가를 통해 직접 검출가능하다.

오토파르실화 어세이를 Greiner 저부피 nb 384-웰 마이크로티터 플레이트에서 384-웰 HTRF® (Cisbio, Codolet, France) 어세이 포맷으로서 수행한다. 35 nM His-태그된 Parp-1 (인간, 재조합, Enzo Life Sciences GmbH, Lorrach, Germany), 및 보조기질로서의 125 nM 바이오-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany) 및 800 nM NAD 의 혼합물을 총 부피 6 μl (100 mM Tris/HCl, 4 mM Mg-클로라이드, 0.01% IGEPAL® CA630, 1 mM DTT, 0.5% DMSO, pH 8, 13 ng/μl 활성화 DNA (BPS Bioscience, San Diego, US)) 로 하여 시험 화합물 (10 개의 희석 농축물) 의 유무 하에 150 분 동안 23 ℃ 에서 인큐베이션한다. 4 μl 의 정지/검출 용액 (70 nM SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, France), 2.5 nM 항-His-K® (Eu-라벨링된 항-His, Cisbio, Codolet, France), 50 mM HEPES, 400 mM KF, 0.1% BSA, 20 mM EDTA, pH 7.0 중에서) 을 첨가함으로써 반응을 중지시킨다. 실온에서 1 시간 인큐베이션 후에, Envision 다중모드 판독기 (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) 로 여기 파장 340 nm (레이저 모드) 및 방사 파장 615 nm 및 665 nm 에서 HTRF 를 측정한다. 방사 신호의 비를 측정한다. 사용되는 최대값은 무저해제 반응이다. 사용되는 약리학적 제로값은 1 μM 의 최종 농도에서의 Olaparib (LClabs, Woburn, US) 이다. 저해값 (IC50) 을 GeneData 로부터의 프로그램 Symyx Assay Explorer® 또는 Condosseo® 을 사용해 측정한다.

TNKS1 및 TNKS2 ELISA 어세이 설명

TNKS 1 및 2 의 생화학 활성 시험: 활성 ELISA (오토파르실화 어세이)

TNKS 1 및 2 의 오토파르실화 활성의 분석을 위해, 활성 ELISA 를 수행한다: 제 1 단계에서, GST 태그된 TNKS 를 글루타티온 코팅된 플레이트 상에서 포획한다. 이후, 바이오티닐화 NAD 로의 활성 어세이를 화합물의 부재/존재 하에 수행한다. 효소 반응 동안, GST 태그된 TNKS 는 바이오티닐화 ADP-리보오스를 보조기질로서의 바이오티닐화 NAD 로부터 그 자체로 전이시킨다. 검출을 위해, 바이오티닐화 TNKS 에 결합한 스트렙타비딘-HRP 공액물을 첨가함으로써 플레이트로 포획시킨다. 바이오티닐화 resp 오토파르실화 TNKS 의 양을 HRP 를 위한 발광 기질을 사용해 검출한다. 발광 신호의 수준은 오토파르실화 TNKS 의 양 및 따라서 TNKS 의 활성과 직접 상관관계가 있다.

활성 ELISA 를 384 웰 글루타티온 코팅된 마이크로티터 플레이트 (Express capture Glutathione coated plate, Biocat, Heidelberg, Germany) 중에서 수행한다. 플레이트를 PBS 로 사전-평형화시킨다. 이후, 플레이트를 어세이 완충액 (50 mM HEPES, 4 mM Mg-클로라이드, 0.05% Pluronic F-68, 2 mM DTT, pH 7.7) 중에서 50 μl 20 ng/웰 GST-태그된 Tnks-1 (1023-1327 aa, 인-하우스(in-house) 제조), GST-태그된 Tnks-2 (873-1166 aa, 인-하우스 제조) 각각과 함께 밤새 4 ℃ 에서 인큐베이션한다. 플레이트를 PBS-Tween-20 으로 3 회 세정한다. 실온에서 20 분 동안 50 μl 차단 완충액 (PBS, 0.05% Tween-20, 0.5% BSA) 을 사용해 인큐베이션함으로써 웰을 차단한다. 이후, 플레이트를 PBS-Tween-20 으로 3 회 세정한다. 효소 반응을 보조기질로서의 10 μM 바이오-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany) 와 함께 50 μl 반응 용액 (50 mM HEPES, 4 mM Mg-클로라이드, 0.05% Pluronic F-68, 1.4 mM DTT, 0.5% DMSO, pH 7.7) 중에서 시험 화합물 (10 개의 희석 농축물) 의 유무 하에 1 시간 동안 30 ℃ 에서 수행한다. PBS-Tween-20 으로 3 회 세정함으로써 반응을 중지시킨다. 검출을 위해, PBS/0.05% Tween-20/0.01% BSA 중에서 50 μl 의 20 ng/μl 스트렙타비딘, HRP 공액물 (MoBiTec, Gottingen, Germany) 을 첨가하고, 플레이트를 30 분 동안 실온에서 인큐베이션한다. PBS-Tween-20 으로의 3 회 세정 후에, 50 μl 의 SuperSignal ELISA Femto Maximum 감응 기질 용액 (ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Germany) 을 첨가한다. 실온에서 1 분 인큐베이션 후에, 700 nm 에서 Envision 다중모드 판독기 (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) 로 발광 신호를 측정한다. 사용되는 최대값은 무저해제 반응이다. 사용되는 약리학적 제로값은 5 μM 의 최종 농도에서의 XAV-939 (Tocris) 이다. GeneData 로부터의 프로그램 Symyx Assay Explorer® 또는 Condosseo® 을 사용해 저해값 (IC50) 을 측정한다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 지시된다. 하기 실시예에서, "종래의 워크-업 (work-up)" 은 하기를 의미한다: 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 의 값으로 조정하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제함. 실리카 겔에서의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.

내부 참조물로서 중수소화 용매의 잔류 신호를 사용해 Bruker DPX-300, DRX-400 또는 AVII-400 분광계에서 ¹H NMR 을 기록하였다. 화학적 이동 (δ) 이 잔류 용매 신호에 대해 ppm 으로 기록된다 (DMSO-d₆ 중 ¹H NMR 의 경우에는 δ = 2.49 ppm). ¹H NMR 데이터는 하기와 같이 기록된다: 화학적 이동 (다중도, 커플링 상수 및 수소의 수). 다중도는 하기와 같이 축약된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (광역).

마이크로파 화학을 CEM 마이크로파 반응기에서 수행한다.

HPLC/MS 조건 A

컬럼: Chromolith PerformanceROD RP-18e, 100 x 3 mm²

구배: A:B = 99:1 에서 0:100 (1.8 분)

유속: 2.0 mL/분

용리액 A: 물 + 0.05% 포름산

용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산

파장: 220 nm

질량 분광법: 포지티브 모드(positive mode)

HPLC/MS 조건 B

컬럼: XBridge C8, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm

구배: 0 분: 5% B, 8 분: 100% B, 8.1 분: 100% B, 8.5 분: 5% B, 10 분: 5% B

유속: 2.0 mL/분

용리액 A: 물 + 0.1% TFA

용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA

HPLC/MS 조건 C:

구배: A:B = 96:4 에서 0:100 (3.4 분); 유속: 2.40 mL/분

A: 물 + 포름산 (0.05%); B: 아세토니트릴 + 포름산 (0.04%)

컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6 mm²

파장: 220 nm

약리학적 데이터

표 1 일부 대표 식 I 의 화합물의 탄키라아제의 저해

표 1 에 나타낸 화합물은 특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물이다.

표 2 일부 대표 식 I 의 화합물의 탄키라아제의 저해

표 2 에 나타낸 화합물은 특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물이다.

중간체의 합성

4-(6,8-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산의 합성

톨루엔 (37 mL) 중의 2-아미노-3,5-디플루오로-벤즈아미드 (1.72 g, 10.0 mmol) 및 글루타르산 무수물 (1.48 g, 13.0 mmol) 의 혼합물을 2 일 동안 환류시킨다. 용매를 진공에서 제거하고, 2 N NaOH (25 mL) 를 첨가한다. 수득한 현탁물을 80℃ 로 가열하고, 상기 온도에서 1 일 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산을 사용해 pH 5 로 산성화시킨다. 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 밝은 갈색 결정으로서 4-(6,8-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산을 수득한다; HPLC/MS 1.48 분 (A), [M+H] 269.

4-(4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산을 유사하제 제조한다; 베이지색 고체; HPLC/MS 1.37 분 (A), [M+H] 233.

4-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산의 합성

톨루엔 (32 mL) 중의 2-아미노-5-플루오로-3-메틸-벤즈아미드 (1.56 g, 9.3 mmol) 및 글루타르산 무수물 (1.38 g, 12.1 mmol) 의 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 9 일 동안 교반한다. 고체를 여과로 수합하고, 톨루엔으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 백색 결정으로서 4-(6-플루오로-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산을 수득한다; HPLC/MS 1.63 분 (A), [M+H] 265;

4-(6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산을 유사하게 제조한다; 백색 고체; LC/MS (B): 251.3 (M+H), Rt 1.91 분.

4-(8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산을 유사하게 제조한다; 무색 고체; LC/MS (B): 251.3 (M+H), Rt 2.05 분.

(4-메톡시-3-메틸-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드의 합성

DMF (250 mL) 중의 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (25.00 g, 107.72 mmol) 의 용액에 N,N-디이소프로필 에틸아민 (57.01 mL, 323.16 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.67 g, 10.77 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (25.03 g, 129.27 mmol) 를 첨가한 후, O,N-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (11.68 g, 118.49 mmol) 를 0℃ 에서 질소 분위기 하에 소량 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후에, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 (2 x 200 mL), 0.5 N HCl (2 x 100 mL), 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세정한다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 무색 액체로서 4-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다;

LC/MS (방법 B): 173.2 (M+H; BOC-절단 질량), Rt. 3.54 분.

THF (40 mL) 중에 용해시킨 4-브로모-2-메틸 아니솔 (5.96 g, 29.06 mmol) 5 mL 및 요오드 (0.93 mg) 를 건조 THF (40 mL) 중의 마그네슘 터닝(turning) (0.72 g, 29.06 mmol) 의 현탁물에 질소 분위기 하에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 50℃ 까지 가온한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, THF 중의 4-브로모-2-메틸 아니솔의 잔존 용액을 20 분의 기간 동안 적가한다. 혼합물을 추가적인 2 시간 동안 실온에서 교반하여 마그네슘의 용해를 완료시킨다. 상기 Grignard 시약 용액을 -78℃ 에서 THF (40.00 mL) 중의 4-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.00 g, 14.53 mmol) 의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨다. 이후, 이를 0℃ 로 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액 (100 mL) 으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL) 로 추출한다. 유기층을 10% 중탄산나트륨 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공 하에 증발시킨다. 미정제 물질을 구배 용리액으로서 페트롤 에테르/에틸 아세테이트 (0-30%) 및 실리카 겔 (230-400) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다;

LC/MS (방법 B): 234.3 (M+H; BOC-절단 질량), Rt. 5.31 분.

디옥산/HCl (3 M, 14.53 mL, 43.60 mmol) 중의 4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.50 g, 4.36 mmol) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 질소 분위기 하에 교반한다. 용매를 감압 하에 증발 건조시켜 무색 고체로서 (4-메톡시-3-메틸-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드를 수득한다;

LC/MS (방법 B): 234.3 (M+H), Rt. 2.65 분.

하기 화합물을 유사하게 제조한다:

피페리딘-4-일-m-톨릴-메타논 히드로클로라이드

무색, 무정형 고체;

LC/MS (방법 B): 204.3 (M+H), Rt. 2.48 분;

(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드

무색 고체;

LC/MS (방법 B): 220.3 (M+H), Rt. 2.19 분;

(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드

무색 무정형 고체;

LC/MS (방법 B): 238 (M+H), Rt. 2.32 분.

(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-일-메타논의 합성

1-아세틸-피페리딘-4-카르복실산 (10.00 g, 57.24 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (20.85 g, 171.73 mmol) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 질소 분위기 하에 교반한다. 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 x 200 mL) 을 사용해 공증류시킨다. 이후, 상기 산 클로라이드를 1,2-디클로로에탄 (200 mL) 중의 브로모벤젠 (27.24 g, 171.73 mmol) 및 무수 염화알루미늄 (9.25 g, 68.69 mmol) 의 현탁물에 0℃ 에서 질소 분위기 하에 적가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 200 mL) 으로 추출한다. 유기층을 물 (2 x 200 mL), 염수 (200 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공 하에 증발시킨다. 수득한 흑색 잔류물을 6 M 수성 HCl (200 mL) 중에서 용해시키고, 12 시간 동안 환류시키고, 그 원래의 부피의 반으로 농축시킨다. 수성부를 10% 중탄산나트륨으로 염기화시키고, 디클로로메탄 (2 x 200 mL) 으로 추출하고, 물 (2 x 200 mL), 염수 (200 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공 하에 증발시킨다. 미정제 물질을 구배 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 및 실리카 겔 (60-120) 을 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 검으로서 (4-브로모-페닐)-피페리딘-4-일-메타논을 수득한다;

LC/MS (방법 B): 268/270 (M+H), Rt. 2.73 분.

(6-메톡시-피리딘-3-일)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드의 합성

1.1 4-(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

질소 분위기 하에 THF (132 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시-피리딘 (6.60 g; 34.40 mmol) 의 용액에, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M) (25.80 mL; 41.28 mmol) 을 -78℃ 에서 적가하고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. THF (25 mL) 중의 4-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.52 g; 37.84 mmol) 의 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 4 시간 동안 -78℃ 에서 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 서서히 실온에 도달하게 하고, 12 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl (250 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 물 (200 mL), 염수 용액 (200 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 미정제 물질을 구배 용리액으로서 페트롤 에테르/에틸 아세테이트 및 실리카 겔 (60-120) 을 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일로서 4-(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.00 g; 44.5%) 를 수득한다;

LC/MS (B): 265 (M+H; BOC-절단 질량), Rt: 4.64 분.

1.2 (6-메톡시-피리딘-3-일)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드

무색 고체; LC/MS (방법 B): 221.0 (M+H), Rt 1.84 분;

(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드

4-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (1.12 g; 5.385 mmol) 및 4-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.47 g; 5.385 mmol) 를 아르곤 하에 건조 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 교반하면서, 투명한 밝은 황색 용액을 -60℃ 로 냉각시키고, 부틸리튬 (n-헥산 중 용액 15%) (3.72 mL; 5.923 mmol) 을 상기 온도에서 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -60 내지 -45℃ 에서 교반한 후, 실온으로 서서히 가온하고, 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 10% 시트르산 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (70 mL) 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

유성 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Companion RF; 120 g Si50 실리카 겔 컬럼) 로 정제하였다; 수율: 999 mg (63%) 밝은 녹색 오일 (순도: 99.4; Rt: 2.33 분);

LC/MS (C), Rt: 1.93 분; 238.1 (M+H; BOC-절단 질량).

Boc-절단을 통해 표제 화합물을 수득하였다; 무색 고체; LC/MS (C): 194.2 (M+H), Rt: 0.34/0.47 분.

(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-4-일-메타논 디히드로클로라이드

상기 기재된 바와 같이 유사한 방식으로 제조하였다; 수율: 484 mg (96%) 무색 고체; LC/MS (C): 194.2 (M+H), Rt: 0.47/0.61 분.

6-아미노-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-5-카르보니트릴 디히드로클로라이드의 합성

1.1 2-아미노-5-브로모-니코티노니트릴

아세트산 (10 mL) 중의 2-아미노-니코티노니트릴 (0.50 g; 4.11 mmol) 의 용액에 탄산나트륨 (0.48 g; 4.52 mmol) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 브롬 (0.74 g; 4.52 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL) 중에 현탁시키고, 흡입으로 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.60 g; 73%) 을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다;

LC/MS (B), Rt: 2.59 분; (M+2H) 200.

1.2 6-아미노-5-시아노-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르

디옥산 (24 mL) 및 물 (6 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-니코티노니트릴 (0.60 g; 3.02 mmol) 의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.04 g; 3.32 mmol) 및 Na₂CO₃ (0.98 g; 9.05 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 탈기시켰다. 디클로로메탄과의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) 착물 (0.13 g; 0.15 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 시간 동안 90℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, celite 를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 페트롤 에테르 및 에틸 아세테이트 (5:5) 를 사용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물 (450.0 mg; 50%) 을 수득하였다;

LC/MS (B), Rt: 3.50 분; (M+H) 301.2.

1.3 6-아미노-5-시아노-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르

6-아미노-5-시아노-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.00 g; 16.63 mmol) 를 메탄올 (150 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10% w/w) (1.77 g; 1.66 mmol) 을 사용해 15 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다; 수율: 4.50 g (87%) 옅은 황색 고체 (순도: 97%);

LC/MS (B), Rt: 3.27 분; (M+H-t-부틸) 247.

1.4 6-아미노-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-5-카르보니트릴 디히드로클로라이드

1,4-디옥산 (45 mL) 중의 6-아미노-5-시아노-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.50 g; 14.43 mmol) 의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M) (10.82 ml; 43.30 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 무색 고체로서 표제 화합물 (3.50 g; 85%) 을 수득하였다;

LC/MS (B), Rt: 2.13 분; (M+H) 203.2.

5-피리미딘-2-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아민 히드로클로라이드의 합성

1.1 2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘

1,4-디옥산 (108 mL) 및 물 (12 mL) 중의 (2-플루오로-3-피리딜)보론산 (6.00 g; 40.45 mmol) 의 용액에, 2-브로모-피리미딘 (6.56 g; 40.45 mmol) 및 Na₂CO₃ (13.12 g; 121.36 mmol) 을 첨가하고, 용액을 30 분 동안 탈기시켰다. 이후, 디클로로메탄과의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) 착물 (1.70 g; 2.02 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 90℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, celite 를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 페트롤 에테르 - 에틸 아세테이트 (8:2) 를 사용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물 (3.00 g; 42%) 을 수득하였다;

LC/MS (B), Rt: 1.77 분; (M+H) 176.

1.2 3-피리미딘-2-일-피리딘-2-일아민

THF (110 mL) 중의 2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘 (11.0 g; 62.55 mmol) 의 용액에, 암모니아 (THF 중 6 M) (330 mL) 를 -20℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 40 시간 동안 70℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 페트롤 에테르 - 에틸 아세테이트 (2:8) 및 실리카 겔 (230-400) 을 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물 (6.50 g; 60%) 을 수득하였다;

LC/MS (B), Rt: 1.49 분; (M+H) 173.

1.3 5-브로모-3-피리미딘-2-일-피리딘-2-일아민

아세토니트릴 (315 mL) 중의 3-피리미딘-2-일-피리딘-2-일아민 (6.30 g; 36.22 mmol) 의 용액에 NBS (7.89 g; 43.47 mmol) 를 0℃ 에서 5 분에 걸쳐 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 50 mL 로 농축시킨 후, 고온 여과하였다. 잔류물을 페트롤 에테르로 세정하여 황색 고체로서 5-브로모-3-피리미딘-2-일-피리딘-2-일아민 (8.50 g; 93%) 을 수득하였다;

LC/MS (B), Rt: 2.25 분; (M+2H) 253/255.

1.4 6-아미노-5-피리미딘-2-일-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1,4-디옥산 (192 mL) 및 물 (48 mL) 중의 5-브로모-3-피리미딘-2-일-피리딘-2-일아민 (4.80 g; 19.03 mmol) 의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.54 g; 20.94 mmol) 및 Na₂CO₃ (6.18 g; 57.10 mmol) 을 첨가하고, 용액을 30 분 동안 탈기시켰다. 이후, 디클로로메탄과의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (0.80 g; 0.95 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 10 시간 동안 90℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, celite 를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 페트롤 에테르 - 에틸 아세테이트 (5:5) 를 사용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물 (6.20 g; 90%) 을 수득하였다;

LC/MS (B), Rt: 3.52 분; (M+H) 354.2.

1.5 6-아미노-5-피리미딘-2-일-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르

6-아미노-5-피리미딘-2-일-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.20 g; 3.31 mmol) 를 메탄올 (36 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10% w/w) (0.24 g; 0.23 mmol) 을 사용해 실온에서 10 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 옅은 황색 고체로서 표제 화합물 (1.00 g; 77%) 을 수득하였다; LC/MS (B), Rt: 3.51 분; (M+H) 356.3.

1.6: 5-피리미딘-2-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아민 히드로클로라이드

1,4-디옥산 (10 mL) 중의 6-아미노-5-피리미딘-2-일-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g; 2.54 mmol) 의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M) (5.00 ml; 20.00 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체로서 5-피리미딘-2-일-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아민 히드로클로라이드 (0.80 g; 94%) 를 수득하였다;

LC/MS (B), Rt: 1.31 분; (M+H) 256.2.

[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드의 합성

1.1 4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤조일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

질소 분위기 하에 THF (100 mL) 중의 2-(4-브로모-페닐)-프로판-2-올 (5.00 g; 22.78 mmol) 의 용액에, n-부틸 리튬 (헥산 중 23%) (13.92 ml; 50.12 mmol) 을 -78℃ 에서 적가하고, 15 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. THF (100 mL) 중의 4-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.96 g; 25.06 mmol) 의 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 2 시간 동안 -78℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 -78℃ 에서 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액 (100 mL) 으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 추출물을 물 (200 mL), 염수 용액 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 구배 용리액으로서 페트롤 에테르 - 에틸 아세테이트 (1:1) 및 실리카 겔 (60-120) 을 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일로서 표제 화합물 (2.30 g; 29%) 을 수득하였다;

LC/MS (B), Rt: 4.50 분; (M+H-BOC) 248.3.

1.2 [4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드

HCl/1,4-디옥산 (22.28 ml; 66.85 mmol) 중의 4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤조일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.30 g; 6.69 mmol) 의 용액을 주위 온도에서 6 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발 건조시켜 미정제 생성물을 수득하며, 이를 에테르로 분쇄하여 무색 고체로서 표제 화합물 (1.90 g; 99%) 을 수득하였다;

LC/MS (B), Rt: 1.95 분; (M+H) 248.3.

실시예 1

2-{4-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A1") 의 합성

DMF (0.5 mL) 중의 4-(4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산 (51.0 mg, 0.22 mmol), (4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드 (84.4 mg, 0.33 mmol) 및 벤조트리아졸-1-올 수화물 (50.5 mg, 0.33 mmol) 의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로-클로라이드 (74.8 mg, 0.30 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (39.5 mg, 0.39 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄을 사용해 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 무색, 무정형 고체로서 2-{4-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다; HPLC/MS 1.71 분 (A), [M+H] 435;

하기 화합물을 유사하게 제조한다:

2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-3H-퀴나졸린-4-온 ("A2")

HPLC/MS 1.68 분 (A), [M+H] 404;

2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-6-플루오로-8-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 ("A3")

HPLC/MS 1.91 분 (A), [M+H] 436;

6-플루오로-2-{4-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-8-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 ("A4")

HPLC/MS 1.91 분 (A), [M+H] 466;

6,8-디플루오로-2-{4-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A5")

HPLC/MS 1.81 분 (A), [M+H] 440;

2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-6,8-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 ("A6")

HPLC/MS 1.82 분 (A), [M+H] 470;

실시예 2

2-{4-[4-(3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A7") 의 합성

DMF (4 mL) 중의 4-(4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산 (167 mg, 0.72 mmol) 및 피페리딘-4-일-m-톨릴-메타논 히드로클로라이드 (173 mg, 0.72 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol) 을 첨가한 후, 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50%; 794 mg, 1.08 mmol) 을 0℃ 에서 질소 하에 적가한다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공 하에 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 용액 및 물로 세정한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄을 사용해 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 황백색 고체로서 2-{4-[4-(3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다; HPLC/MS 3.53 분 (B), [M+H] 418;

하기 화합물을 유사하게 제조한다:

2-{4-[4-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A8")

HPLC/MS 3.40 분 (B), [M+H] 452;

2-{4-[4-(3-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A9")

HPLC/MS 3.36 분 (B), [M+H] 434;

실시예 3

2-(4-{4-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-벤조일]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-3H-퀴나졸린-4-온 ("A10") 의 합성

DMF (16 mL) 중의 4-(4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산 (671 mg, 2.89 mmol) 및 (4-브로모-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (852 mg, 3.18 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (1.23 mL, 4.34 mmol) 을 첨가한 후, T3P (에틸 아세테이트 중 50%; 3.18 g, 4.34 mmol) 를 0℃ 에서 질소 하에 적가한다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공 하에 증발시킨다. 잔류물을 디클로로-메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 용액 및 물로 세정한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄을 사용해 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 옅은 황색 고체로서 2-{4-[4-(4-브로모-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다; HPLC/MS 3.79 분 (B), [M+H] 482/484;

디옥산 (4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중의 2-{4-[4-(4-브로모-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 (183 mg, 0.38 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (102 mg, 0.46 mmol) 및 탄산세슘 (379 mg, 1.15 mmol) 의 용액을 질소로 플러싱한다. 이후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) (32 mg, 0.040 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 질소 하에 100℃ 로 가열하고, 상기 온도에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, celite 패드를 통해 여과한다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올 / 디클로로메탄을 사용해 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 황백색 고체로서 2-(4-{4-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-벤조일]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다; HPLC/MS 3.36 분 (B), [M+H] 498;

하기 화합물을 유사하게 제조한다:

2-[4-(4-{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-벤조일}-피페리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-3H-퀴나졸린-4-온 ("A11")

HPLC/MS 4.60 분 (B), [M+H] 528;

2-[4-옥소-4-(4-{4-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-벤조일}-피페리딘-1-일)-부틸]-3H-퀴나졸린-4-온 ("A12")

HPLC/MS 2.52 분 (B), [M+H] 567;

하기 화합물을 실시예 1 과 유사하게 제조한다:

2-[4-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-1-피페리딜]-4-옥소-부틸]-3H-퀴나졸린-4-온 ("A13")

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (dd, J = 1.24, 7.94 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.12, 8.58 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 0.32 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.24 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.23 (t, J = 12.36 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.76 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 9.68 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 9.08 Hz, 1H);

6,8-디플루오로-2-[4-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-1-피페리딜]-4-옥소-부틸]-3H-퀴나졸린-4-온 ("A14")

HPLC/MS 1.91 분 (A), [M+H] 484;

6-플루오로-2-[4-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-1-피페리딜]-4-옥소-부틸]-8-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 ("A15")

HPLC/MS 2.01 분 (A), [M+H] 480;

하기 화합물을 실시예 2 와 유사하게 제조한다:

2-{4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A16")

무색 고체; HPLC/MS 2.93 분 (B), [M+H] 435;

4-{1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시}-벤조니트릴 ("A17")

무색 고체; HPLC/MS 3.34 분 (B), [M+H] 417;

2-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A18")

무색 고체; HPLC/MS 3.40 분 (B), [M+H] 422;

6-플루오로-2-{4-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A19")

무색 고체; HPLC/MS 3.70 분 (B), [M+H] 452;

6-플루오로-2-{4-[4-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A20")

황백색 고체; HPLC/MS 3.81 분 (B), [M+H] 470;

6-플루오로-2-{4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A21")

황백색 고체; HPLC/MS 3.29 분 (B), [M+H] 453;

4-{1-[4-(6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시}-벤조니트릴 ("A22")

황백색 고체; HPLC/MS 3.66 분 (B), [M+H] 435;

6-플루오로-2-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A23")

황백색 고체; HPLC/MS 3.79 분 (B), [M+H] 440;

6-플루오로-2-{4-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A24")

황백색 고체; HPLC/MS 4.03 분 (B), [M+H] 466;

8-플루오로-2-{4-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A25")

황백색 고체; HPLC/MS 3.63 분 (B), [M+H] 452;

8-플루오로-2-{4-[4-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A26")

황백색 고체; HPLC/MS 3.80 분 (B), [M+H] 470;

4-{1-[4-(8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시}-벤조니트릴 ("A27")

무색 고체; HPLC/MS 3.76 분 (B), [M+H] 435;

8-플루오로-2-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A28")

황백색 고체; HPLC/MS 3.75 분 (B), [M+H] 440;

8-플루오로-2-{4-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A29")

무색 고체; HPLC/MS 3.98 (B), [M+H] 466;

2-[4-(6-아미노-5-피리미딘-2-일-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-일)-4-옥소-부틸]-3H-퀴나졸린-4-온 ("A30")

옅은 황색 고체; HPLC/MS 2.32 (B), [M+H] 470;

6-아미노-1'-[4-(6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티릴]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-5-카르보니트릴 ("A31")

황백색 고체; HPLC/MS 2.39 (B), [M+H] 435;

2-[4-(6-아미노-5-피리미딘-2-일-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-일)-4-옥소-부틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 ("A32")

옅은 황색 고체; HPLC/MS 2.58 (B), [M+H] 488;

8-플루오로-2-{4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A33")

무색 고체; HPLC/MS 3.40 (B), [M+H] 453;

6-아미노-1'-[4-(8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티릴]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-5-카르보니트릴 ("A34")

황백색 고체; HPLC/MS 2.39 (B), [M+H] 435;

2-[4-(6-아미노-5-피리미딘-2-일-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-일)-4-옥소-부틸]-8-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 ("A35")

무색 고체; HPLC/MS 2.63 (B), [M+H] 488;

6-아미노-1'-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티릴]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-5-카르보니트릴 ("A36")

무색 고체; HPLC/MS 2.14 (B), [M+H] 417;

8-플루오로-2-(4-{4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤조일]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-3H-퀴나졸린-4-온 ("A37")

무색 고체; HPLC/MS 3.32 (B), [M+H] 480;

2-(4-{4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤조일]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-3H-퀴나졸린-4-온 ("A38")

무색 고체; HPLC/MS 2.98 (B), [M+H] 462;

6-플루오로-2-(4-{4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤조일]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-3H-퀴나졸린-4-온 ("A39")

황색 고체; HPLC/MS 3.28 (B), [M+H] 480;

실시예 4

2-{4-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A40") 의 합성

DMF (2.0 mL) 중의 4-(4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일)-부티르산 (48.8 mg, 0.21 mmol), (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-4-일-메타논 디히드로클로라이드 (66.7 mg, 1.20 mmol) 및 [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU, 119 mg, 0.31 mmol) 의 현탁물에 N-에틸디이소프로필-아민 (213 μl, 1.25 mmol) 을 첨가하고, 수득한 투명 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 용리액으로서 물/아세토니트릴/0.1% 포름산을 사용해 역상 실리카 겔 컬럼에서 직접 크로마토그래프한다. 분획들을 함유하는 생성물을 수합한다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고, 잔존 용액에 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가한다. 수성 현탁물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 옅은 황색 고체로서 2-{4-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다; HPLC/MS 1.53 (C), [M+H] 408;

하기 화합물을 유사하게 제조한다:

2-{4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A41")

6,8-디플루오로-2-{4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-3H-퀴나졸린-4-온 ("A42")

하기 실시예는 약제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

2 차 증류수(bidistilled water) 3 l 중의 식 I 의 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 주사 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 함유된다.

실시예 B: 좌제

대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시키고, 금형에 붓고, 냉각시킨다. 각 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 함유된다.

실시예 C: 용액

940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂O, 28.48 g 의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg 의 식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.

실시예 E: 정제

1 kg 의 식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜 각 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하는 방식으로 정제를 수득한다.

실시예 F: 당의정

정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 종래의 방식으로 코팅한다.

실시예 G: 캡슐

2 kg 의 식 I 의 활성 성분을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하는 방식으로, 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.

실시예 H: 앰플

60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 함유된다.

Claims

하기 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:

[식 중,
Z 는 하기를 나타내고

X 는 CH 또는 N 을 나타내고,
R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H, F 또는 Cl 을 나타내고,
R³ 은 H, F, Cl, CH₃ 또는 OCH₃ 을 나타내고,
R⁴ 는 H, F, A, CN, OA 또는 Y 를 나타내고,
R⁵ 는 H, F, A 또는 OA 를 나타내고,
R⁶ 은 CN 또는 2-피리미디닐을 나타내고,
R⁷ 은 Het² 를 나타내고,
A 는 1-8 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접한 CH- 및/또는 CH₂- 기는 N- 또는 O-원자에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자는 F, Cl 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있고,
Y 는 피라졸릴을 나타내며, 이는 A 또는 (CH₂)_nHet¹ 에 의해 치환될 수 있고,
Het¹ 은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 A 에 의해 치환될 수 있고,
Het² 는 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸라닐 또는 티에닐을 나타내며, 이들 각각은 A 에 의해 치환될 수 있고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
제 1 항에 있어서, A 가 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접한 CH₂- 기가 O-원자에 의해 대체될 수 있고, 1-7 개의 H-원자가 F 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
제 1 항에 있어서,
R¹, R² 가 각각 서로 독립적으로 H, F 또는 Cl 을 나타내고,
R³ 이 H, F, Cl, CH₃ 또는 OCH₃ 을 나타내고,
R⁴ 가 H, F, A, CN, OA 또는 Y 를 나타내고,
R⁵ 가 H, F, A 또는 OA 를 나타내고,
A 가 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-3 개의 H-원자가 F 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있고;
Y 가 피라졸릴을 나타내며, 이는 A, 메톡시에틸, 또는 (CH₂)_nHet¹ 에 의해 치환될 수 있고,
Het¹ 이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각이 A 에 의해 치환될 수 있고,
Het² 가 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸라닐 또는 티에닐을 나타내며, 이들 각각이 A 에 의해 치환될 수 있고,
A 가 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-3 개의 H-원자가 F 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있고;
n 이 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 H 를 나타내고,
R² 가 H 또는 F 를 나타내고,
R³ 이 H, CH₃ 또는 F 를 나타내고,
R⁴ 가 H, CN, OCH₃, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일을 나타내고,
R⁵ 가 H, CH₃, F 또는 OCH₃ 을 나타내고,
Het² 가 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내며, 이들 각각이 A 에 의해 치환될 수 있고,
A 가 1-6 개의 C-원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-3 개의 H-원자가 F 및/또는 OH 에 의해 대체될 수 있는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:

.
하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제조 방법:
하기 식 II 의 화합물

[식 중, Z 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐],
을 하기 식 III 의 화합물

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 Cl, Br, I, 또는 유리된 또는 반응성으로 관능적으로 개질된 OH 기를 나타냄]
과 반응시킴,
및/또는
식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 제 1 항에 따른 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 임의로는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약제.
암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 제 1 항에 따른 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
제 8 항에 있어서, 두부, 경부, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위장, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계 암, 고형 종양 및 혈액-유래 종양 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 화합물.
암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 제 1 항에 따른 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
암, 다발성 경화증, 심혈관 질환, 중추신경계 손상 및 상이한 형태의 염증의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
(a) 유효량의 제 1 항에 따른 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.