JP2019524642A - 三環式ヘテロシリック誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、価値のある性質、特に医薬の調製について使用され得る性質を有する新規な化合物の発見の目的を有した。
本発明は、ATR(血管拡張性失調症変異およびRed3関連キナーゼ)を阻害する、8,12−ジオキサ−1,3,5−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,7]テトラ−デカ−2,4,6−トリエン誘導体に関連する。したがって本発明の化合物は、がんなどの疾患を処置することに役立つ。
本発明はまた、これらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物の調製についての方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用した疾患の処置の方法を提供する。
がんは、多種多様の異なる組織の制御されていない細胞成長の結果である。多くの場合において、新たな細胞は、現存の組織に入り込み、または離れた器官に転移する。がんは、多種多様な器官において生じ、しばしばある意味では組織特異的に進行する。一般名称としての「がん」という用語は、異なる器官、組織および細胞の種類の定義された疾患の大きな群について説明する。
ATR−CHK1経路の阻害成分は、潜在的に複製インヒビターの有効性を高める。加えて、ATR阻害は、発がん遺伝子を発現させるまたは腫瘍抑制遺伝子を欠損するなどの高いレベルのRSを伴う細胞に対して特に有毒であるだろう。これらの細胞において、ATR活性の強い制限(例えば、ATRインヒビターの使用による)は、細胞死を先導する致死量のRSを生じるだろう。
強力なATRのインヒビターには、欠陥がある。したがって、臨床用途またはATR応答のさらなる研究のためのATRを選択的に阻害する化学物質の必要性が存在している。
三環式ピリミジンコア上の(R)メチル基が、ATR阻害効能を著しく改善することが発見された。さらに、5’置換アザインドールは、ATR効能を改善し、hERG活性を減少させ得る。
本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
他の8,12−ジオキサ−1,3,5−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,7]テトラ−デカ−2,4,6−トリエン誘導体が、WO2014/140644においてATRインヒビターとして記載されている。
本発明は式I
式中、
R1は、C(CH3)2SO2A’、CH2OSO2A’、C(CH3)2OH、−[C(R3)2]nHet1、または1−メチルスルホニル−シクロプロパ−1−イルを示し、
R2は、Het2、NR3(CH2)nHet2、Ar1、CONHHet3、COHet3またはCONHAを示し、
R3は、HまたはA’を示し、
Het1は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピリジルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはCOOH、COOA’、CH2OH、CH2OA’もしくはAにより一置換されており、
Ar1は、−[C(R3)2]nOR3、イミダゾリル、−[C(R3)2]nNH2、ピラゾリル、アジリジニルまたはオキセタニルにより一置換されたフェニルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたは−[C(R3)2]nOR3もしくは−[C(R3)2]nNH2により一置換されていてもよく、
A’は1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2または3を示す化合物
で表される化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Iで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件(in vitroまたはin vivo)の下、反応することができる式Iで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生体加水分解可能な(biohydrolyzable)部分、例えば、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なエステル、生体加水分解可能なカルバマート、生体加水分解可能なカルボナート、生体加水分解可能なウレイドおよび生体加水分解可能なホスファート類似体を含む式Iで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
a)
式II
式中、R1が、請求項1において指し示された意味を有し、
およびXはClもしくはBrを示す、
で表される化合物と、
式III
式中、R2が、請求項1において指し示された意味を有し、
およびLは、H、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物とを反応させる
または
式IIb
式中、R1が、請求項1において指し示された意味を有し、およびR3が、1〜4個のC原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示す、
で表される化合物と、
式III
式中、R2が、請求項1において指し示された意味を有し、
およびXが、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物とを反応させる、
ならびに/または
式Iで表わされる塩基または酸を、その塩の1種に変換する、
ことを特徴とした、式Iで表される化合物、ならびにそれらの塩ならびに式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の調製のための方法に関する。
Aは、アルキルを示し、これは、非分枝状(直鎖状)または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
さらに、Aは、好ましくはCH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CH2OCH3を示す。
A’は、アルキルを示し、これは、非分枝(直鎖状)または分枝鎖であり、1、2、3または4個のC原子を有する。A’は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを示す。
R2は、好ましくはHet2を示す。
R3は、好ましくはHまたはCH3を示し、最も好ましくはHを示す。
複素環置換基ピリジル=ピリジニル。
Het1は、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピリジルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるか、またはCOOHまたはCOOCH3により一置換されている。
Het2は、好ましくは1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Hal、−[C(R3)2]nNH2および/または−[C(R3)2]nNHAにより一置換または二置換されている。
Het2は、最も好ましくは1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニルまたはベンゾイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはHal、NHCOA’、−[C(R3)2]nNH2もしくは−[C(R3)2]nNHA’により一置換されている。
式Iで表される化合物は、1つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Ibにおいて、R1は、C(CH3)2SO2CH3、CH2OSO2CH3、C(CH3)2OH、−[C(R3)2]nHet1または1−メチルスルホニル−シクロプロパ−1−イルを示し;
Icにおいて、R1は、C(CH3)2SO2CH3またはC(CH3)2OHを示し;
Idにおいて、R2は、Het2を示し;
Ieにおいて、R3は、Hを示し;
Ifにおいて、Aは、1〜6個のC原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子はOHおよび/またはFにより置き換えられてもよく;
Ihにおいて、Het2は、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Hal、−[C(R3)2]nNH2および/または−[C(R3)2]nNHAにより一置換または二置換されており、
R2は、Het2を示し、
Het2は、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはHal、OH、−[C(R3)2]nNH2、−[C(R3)2]nNHA、オキセタニル−NH−および/もしくはNHCOAにより一置換もしくは二置換されており、
Aは、1〜6個のC原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子が、OHおよび/またはFに置き換えられてもよく、
A’は、1〜4個のC原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2または3を示し;
R2は、Het2を示し、
R3は、Hを示し、
Het2は、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたは、Hal、OH、−[C(R3)2]nNH2、−[C(R3)2]nNHA、オキセタニル−NH−および/もしくはNHCOAにより一置換もしくは二置換されており、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで1〜5個のH原子がOHおよび/またはFにより置き換えられていてもよく、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは0、1、2または3を示し;
R2は、Het2を示し、
R3は、Hを示し、
Het2は、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Hal、−[C(R3)2]nNH2および/または−[C(R3)2]nNHAにより一置換または二置換されており、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子がOHおよび/またはFにより置き換えられていてもよく、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2または3を示し、
R2は、Het2を示し、
R3は、Hを示し、
Het2は、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニルまたはベンゾイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはHal、NHCOA’、−[C(R3)2]nNH2もしくは−[C(R3)2]nNHA’により一置換されており、
A’は、1〜4個のC原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0または1を示す;
前記群、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
式Iで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献(例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書)に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。
式Iで表される化合物を、好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
式IIIで表される化合物において、Lは、好ましくは、H、
または
を示す。
アザインドール基は、好ましくは反応段階中フェニルスルホニル基によって保護されている。この基は、好ましくはCF3CH2OH/THF中のCs2CO3を用いて切断される。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
さらに、式Iで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Iで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の1以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的な塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
本発明はさらに、式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも1種と、少なくとも1種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
(a)式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
式(I)で表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。
本化合物は、哺乳動物、特にヒトのためのがんの処置における医薬活性成分として好適である。
本発明は、式Iで表される化合物、ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体のがんの処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。
さらに、本発明は、がんの処置または防止のための、使用のための式Iで表される化合物、ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体を包含する。
本発明は、特にATRの阻害のための使用のための、式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
式Iで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH−3024、VAL−0834;
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
DNA変化剤
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1、3;
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン;
微小管修正剤
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel);
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール2、3、トリメトレキサート;
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3;
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
小分子キナーゼインヒビター
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS−マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL−6474;
例えばメトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
抗体
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、EMD−5257974、ニボルマブ1,3;
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2、3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−1a4;
薬物複合体
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3;
例えばシプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)−S3、oncoVAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、troVax4、MGN−16014、MGN−17034;
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニール4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN−17034;
オラパリブ、ベリパリブ(Veliparib)
1Prop. INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name))
2Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names))
3USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
4INNなし。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド)、
以下に記載された例において提供されたHPLCのデータ(所与の保持時間)は、次のように得られた。
方法A:カラム:XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm);A−H2Oにおける0.1%TFA、B−ACNにおける0.1%TFA:流速−2.0mL/分。
方法B:カラム:XBridge C8 (50 x 4.6mm);A−H2Oにおける0.1%NH4HCO3、B−ACN:流速−1.0ml/分。
方法C:カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6mm;溶媒A:水+0,05%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0,04%ギ酸、流速:3,3ml/分;勾配:2分以内に0%Bから100%Bへ。
方法E:カラムKinetex EVO-C 18 1,7 μm 50-2,1 mm;溶媒A:H2O+0,05%HCOOH、B:MeCN+0,04%HCOOH;流速:0,9ml/分;勾配1%−>100%B:0−>1,0分|100%B:1,0−>1,3分。
分取HPLCは、Agilent1200を用いて実施された。カラム:Chromolith prep RP 18e Merck KGaA。移動相:水中0.1%ギ酸/アセトニトリル中0.1%ギ酸。
順相の分取カラムクロマトグラフィ。
マイクロ波化学は、Personal Chemistry社の単一モードマイクロ波反応装置Emrys(商標)Optimiserを用いて実施された。
IC50値は、ATR/ATRIP酵素アッセイにより決定された。アッセイは以下の2つの段階を含む:酵素反応および検出段階。はじめに、ATR/ATRIPタンパク質の混合物(血管拡張性失調症およびRad3関連タンパク質/ATR相互作用タンパク質)、異なる濃度の問題の化合物、基質タンパク質としてのp53およびアデノシン三リン酸(ATP)が、アッセイ緩衝液でインキュベートされる。ATRは、Ser15および他の残渣においてp53をリン酸化する。次いで、リン酸化されたp53の量は、特異的抗体およびTR−FRETアッセイ技術を用いて検出される。
ATP=アデノシン三リン酸
TR−FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=均一性時間分解蛍光法
HEPES=2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸
Mg(CH3COO)2=酢酸マグネシウム
MnCl2=塩化マンガン(II)
BSA=牛血清アルブミン
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
TRF=時間分解蛍光測定
Chk1キナーゼは、ATRの下流で働き、DNA損傷のチェックポイントコントロールにおいて重要な役割を有する。Chk1の活性化は、Ser317およびSer345のリン酸化を伴い(ATRによるリン酸化/活性化の優先的な標的とみなされている)、妨げられたDNA複製および遺伝毒性ストレスの特定の形態に応じて生じる。Ser345のリン酸化は、次のチェックポイント活性にChk1を核に局限させる。
このアッセイは、化合物および(dNTP枯渇によりフォークの停止を促進する)ヒドロキシ尿素の処置を受けた、HT29結腸腺癌細胞におけるChk1(Ser345)のリン酸化の減少を、免疫細胞化学的手順およびハイコンテントイメージングを用いて測定する。
pChk1信号の局限した核は、ImageXpress Ultra confocalハイコンテントリーダーを用いて検出され、%陽性細胞(核)として報告される。
ATR活性は、複製細胞に制限され、その標的の多くもまた、他のPIKKによりリン酸化され得る。これらの制限は、過去の選択的細胞アッセイの開発を限定した。これらの限定を克服するために、全細胞において意のままにATRを、およびATRのみを活性化させ得る、以前に開発された遺伝子改変の細胞システム(Toledo et al Genes Dev. 22, 297−302 2008)が使用された。このシステムにおいて、4−ヒドロキシタモキシフェン(4−OHT)の添加は、次いでATRを活性化させる、TopBP1の断片の核移行を促進させる。
このアッセイにおいて、Kv11.1(hERG)イオンチャネル電流への試験化合物の潜在的なin vitroの効果は、急速活性、遅延整流心臓カリウム電流(IKr)を介して調べられている。アッセイは、安定したKv11.1(hERG)を遺伝子導入したヒト胚性腎細胞株(HEK293)にホールセルパッチクランプ技術を室温で実行することにより実施される。
表1
ATR−ATRIPの阻害(IC50)
pCHK1細胞アッセイ;
gH2AX−TopBP1−ER細胞アッセイ
驚くべきことに、予想外に、8,12−ジオキサ−1,3,5−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカ−2,4,6−トリエンコア上の(R)メチル基は、著しく細胞内ATR効能を改善させる。
表2
表3
一般式(I)に従う化学物質は、従来の合成方法を用いて、またはスキーム1に略述された経路に従って調製される。
スキーム1:
中間体4は、代わりにスキーム2に記載されているように合成され得る。
スキーム2:
中間体1は、代わりにスキーム3に略述されるように保護されたアミノプロパノールから始まり、合成され得る。
スキーム3:
スキーム4:
中間体8は、スキーム5に略述されるように、カルボン酸6の還元によって合成され得る。
スキーム5:
ベンズイミダゾール誘導体は、代わりにスキーム6に記載されているように合成され得る。
スキーム6:
トリアゾール誘導体は、スキーム7に略述されたように合成され得る。
スキーム7:
Boc−(R)Me−1:[(R)−1−メチル−2−((S)−1−オキシラニルメトキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Boc−D−アラニノール(10,88g;60,849mmol;1,00eq.)をテトラヒドロフラン乾燥物(600,00ml;7405,764mmol;121,71eq.)中で懸濁し、0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(3,00g;125,010mmol;2,05eq.)を加えた。15分後3−ニトロベンゼンスルホン酸(S)−グリシジル(14,28g;57,461mmol;0,94eq.)を加え、冷却下で6時間、室温で14時間撹拌した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。ろ液の溶媒を取り除いた後、沈殿物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を、黄色油として単離した(11,79g;82,1%)。LCMS(方法E):0,61分(純度82,1%);[MH+]132m/z;
[(R)−1−メチル−2−((S)−1−オキシラニルメトキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(11,79g;49,956mmol;1,00eq.)を、[1,4]ジオキサン(100,00ml;1,169mol;23,40eq.)中で溶解し、塩化水素(ジオキサン中4M溶液)(75,00ml;300,000mmol;6,01eq.)を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。生成物を、溶媒を取り除いた後に油として単離した(10,50g、99,9%);LCMS(方法E):0,15分(純度97%);[MH+]167.9。
2―プロパノール(140,00ml;1831,101mmol;38,78eq.)中(R)−1−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−クロロ−プロパン−2−オール塩酸塩(10,50g;49,903mmol;1,06eq.)の溶液にN−エチルジイソプロピルアミン(24,00ml;141,127mmol;2,99eq.)を加え、溶液を5分間撹拌した。2,5,6−トリクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(11,40g;47,213mmol;1,00eq.)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、2NのHCl(300ml)で処置し、塩化メチレンで2回抽出した。一体化した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過および蒸発し、凍結乾燥することによって、黄色油が与えられた(20.11g、93,3%);LC/MS:0,69分(純度86.1%);(M+H)371.9m/z。
2,5−ジクロロ−6−[(R)−2−((R)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−メチル−エチルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(20,11g;44,038mmol;1,00eq.)を、アセトニトリル(150,00ml;2871,897mmol;65,21eq.)および炭酸セシウム(29,00g;89,004mmol;2,02eq.)に溶解し、室温で14時間撹拌した。ろ過およびアセトニトリルで洗浄後、ろ液の溶媒を蒸発させ残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製することによって、茶色油として生成物が供与された(10.38g、68.7%);LCMS(方法E):0.69分(純度98%);[MH+]336.00m/z。
2,5−ジクロロ−6−[(R)−2−((R)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−メチル−エチルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(917,00mg;1,95mmol;100,00mol%)、炭酸カリウム(0,22ml;3,90mmol;200,00mol%)およびアセトニトリル(4,00ml;76,58mmol;3929,36mol%)を混合して室温で2時間、70℃で14時間撹拌した。反応混合物をろ過し、個体残渣をアセトニトリルで洗浄した。ろ液の溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)にて精製することによって、表題の化合物が供与された(376mg、57,4%);LCMS(方法C):1.517分(純度100%);[MH+]336.1m/z。
2,5−ジクロロ−6−[(R)−1−メチル−2−((S)−1−オキシラニルメトキシ)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(10,38g;30,877mmol;1,00eq.)を、テトラヒドロフラン(60,00ml;740,576mmol;23,98eq.)中で懸濁し、水酸化リチウム(905,00mg;37,034mmol;1,20eq.)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を取り除いた後、生成物を無色個体として得た(10.28g、99.3%);LCMS(方法C):0.58分(純度97.9%);[MH+]322.00m/z。
2,5−ジクロロ−6−[(R)−2−((R)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−メチル−エチルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(980,61mg)を、テトラヒドロフラン(20,00ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(199,99mg)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除くことによって、茶色個体として生成物が供与された(1.085g、クアント);LCMS(方法E):0.62分(純度100%);[MH+]322m/z
2,5−ジクロロ−6−[(R)−1−メチル−2−((S)−1−オキシラニルメトキシ)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸リチウム(10,28g;30,676mmol;1,00eq.)を、テトラヒドロフラン(250,00ml;3085,735mmol;100,59eq.)に溶解し、2−メチル−プロパン−2−オールリチウム(THF中1.0M溶液)(61,50ml;61,500mmol;2,00eq.)を0℃において液滴で加えた。4時間後、反応溶液を室温まで温め、さらに2日攪拌した。反応混合物を濃縮塩酸でpH〜2まで酸性にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、産生物はベージュの固体として単離した(9.00g、65.5%、ベージュの泡(foam));LCMS(方法E):0.51分(純度63.8%);[MH+]286.2m/z。
(5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−カルボン酸(9,00g;20,099mmol;1,00eq.)を、メタノール(250,00ml;6163,785mmol;306,67eq.)に溶解し、硫酸(8,60ml;161,339mmol;8,03eq.)を加えた。黄色反応混合物を、50℃で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製することによって、オフホワイトの固体として生成物が供与された(4.3g、69.6%);LCMS(方法E):0.581分(純度97.5%);[MH+]300.00m/z。
(5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−カルボン酸メチルエステル(4,30g;13,989mmol;1,00eq.)を、テトラヒドロフラン(135,00ml;1,666mol;119,12eq.)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(THF中2.0M溶液)(10,50ml;21,000mmol;1,50eq.)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮することによって、オフホワイトの固体として生成物が供与された(3.85g、97.7%);LCMS(方法E):0.51分(純度96.4%);[MH+]272.00m/z。
(5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−カルボン酸(28,19g)をテトラヒドロフラン(200,00ml)に溶解し、クロロギ酸イソブチル(14,75ml)を加えた。トリエチルアミン(15,72ml)をテトラヒドロフラン(15,00ml)に溶解したものを液滴で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をろ過した。水素化ホウ素リチウム(THF中2M溶液)(161,96ml)を溶液に液滴で加え、混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム溶液(400ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層は飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄され、硫酸アンモニウム上で乾燥した。真空中で溶媒を取り除いた後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色固体として生成物が供与された;LCMS(方法E):0.51分(純度99%)、[MH+]272.1m/z。
((S)−3−クロロ−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−メタノールをジクロロメタン(35,00ml;0,548mol;40,12eq.)に溶解し、塩化チオニル(3,00ml;41,355mmol;3,03eq.)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。塩化チオニル(0,99ml;13,660mmol;1,00eq.)をさらに加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、統合された有機層を脱イオン水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。生成物は黄色固体として単離された(3.955g、82.2%);LCMS(方法E):0.70分(純度82.4%);[MH+]290m/z。
(5R,8aS)−3−クロロ−1−クロロメチル−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(3,95g;11,218mmol;1,00eq.)を、プロパン−2−オール(25,00ml;326,982mmol;29,15eq.)中で懸濁し、メタン−スルフィン酸ナトリウム(1,50g;14,693mmol;1,31eq.)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、脱イオン水で処置し、酢酸エチルで2回抽出し、統合された有機層を1回脱イオン水で洗浄し、Na2CO3で乾燥した。溶媒を取り除いた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製することによって、無色固体として生成物が供与された(3.53g、92.3%);LCMS(方法E):0.56分(純度97.9%);[MH+]334.00m/z。
(5R,8aS)−3−クロロ−1−メタンスルホニルメチル−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(6,08g;17,432mmol;1,00eq.)を、N,N−ジメチル−ホルムアミド(50,00ml;643,008mmol;36,89eq.)に溶解し、tert−ブチル酸カリウム(2,55g;22,725mmol;1,30eq.)を氷浴で冷却しながら加え、10分後ヨウ化メチル(1,45ml;23,292mmol;1,34eq.)を氷浴で冷却しながらさらに加え、最初のうちは氷浴で冷却しながら1時間攪拌した。次いで、tert−ブチル酸カリウム(2,55g;22,725mmol;1,30eq.)を氷浴で冷却しながらさらに加え、10分後ヨウ化メチル(1,45ml;23,292mmol;1,34eq.)を氷浴で冷却しながらさらに加え、最初のうちは氷浴で冷却しながら1時間攪拌した。反応混合物を300mlの冷水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。統合された有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で溶媒を取り除いた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)の後、黄色固体として単離した(2.69g、42.6%);LCMS(方法E):0.69分(純度100%);[MH+]362m/z。
Boc−D−アラニノール(25,00g;138,393mmol;100,00mol%)を、水酸化ナトリウム(138,38ml;4670,754mmol;3375,00mol%)中で懸濁し、臭化アリル(14,82ml;166,071mmol;120,00mol%)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製することによって、無色油として生成物が供与された(23.99g、80.5%);LCMS(方法C):[MH+]116.1m/z。
ジクロロメタン(100,00ml;1566,000mmol;3132,00mol%)における(R)−2−アリルオキシ−1−メチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10,76g;50,000mmol;100,00mol%)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(18,49g;75,000mmol;150,00mol%)を加え、反応混合物を室温で1日間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を亜硫酸水素ナトリウム溶液および炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させることによって、無色油として生成物が供与された(11.286g、87.8%)、;LCMS(方法C):[MH+]132.2m/z。
((R)−1−メチル−2−オキシラニルメトキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8,99g;35,000mmol;100,00mol%)を、ジオキサン(179,63ml;2,100mol;6000,00mol%)に溶解し、塩化水素(ジオキサン中4M溶液)(35,00ml;140,000mmol;400,00mol%)で処置した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、溶媒を真空下で取り除くことによって、黄色油の位置異性体の混合物として生成物が供与された(10.65g、80.5%);LCMS(方法C):1.400分;[MH+]168.1m/z。
2−プロパノール(156,48ml;2046,654mmol;3924,00mol%)中1−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−クロロ−プロパン−2−オール塩酸塩および3−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−2−クロロ−プロパン−1−オール塩酸塩(10,65g;52,157mmol;100,00mol%)の溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(26,61ml;156,472mmol;300,00mol%)を加え、5分間攪拌した。2,5,6−トリクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(12,59g;52,157mmol;100,00mol%)を加え、反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび1NのHClを加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィ(石油ベンゼン/酢酸エチル)により精製することによって、黄色油として生成物が供与された(10.8g、52%);LCMS(方法C):1.52分(純度94.1%);[MH+]372.00m/z。
2,5−ジクロロ−6−[(R)−2−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−メチル−エチルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(10,82g;27,321mmol;100,00mol%)をアセトニトリル(72,53ml;1388,730mmol;5083,00mol%)に溶解し、炭酸セシウム(4,37ml;54,642mmol;200,00mol%)を加えた。反応混合物を室温で2.75時間攪拌した。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥することによって、茶色固体として生成物が供与された(9.95g、87.9%);LCMS(方法C):1.51分(純度81.1%);[MH+]336.00m/z。
2,5−ジクロロ−6−((R)−1−メチル−2−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(4,97g;12,000mmol;100,00mol%)をテトラヒドロフラン(24,12ml;297,720mmol;2481,00mol%)に溶解し、水酸化リチウム(351,89mg;14,400mmol;120,00mol%)を加えた。反応混合物を室温で14時間攪拌した。
反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を真空下で取り除くことによって、黄土色固体として生成物が供与された(4.671g、90.9%、黄土色固体);LCMS(方法C):1.07分(純度76.6);[MH+]322.10m/z。
2,5−ジクロロ−6−((R)−1−メチル−2−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸リチウム(4,67g;10,906mmol;100,00mol%)をテトラヒドロフラン(120,00ml;1481,153mmol;13581,16mol%)に溶解し、テトラヒドロフランにおけるリチウムtert−ブトキシド,1.0M溶液(21,81ml;21,812mmol;200,00mol%)を加えた。反応物を室温で3日攪拌した。反応混合液を飽和NaClで抽出し、水層を2NのHClで酸性にし、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮することによって、ベージュ固体として生成物が供与された(3.385g、53.6%);LCMS(方法C):1.10分(純度49.3%);[MH+]286.00m/z。
n−Boc−D−アラニノール(5,00g;28,25mmol;1,00eq.)を水酸化ナトリウム溶液最小32%(28,25ml;953,41mmol;33,75eq.)中で懸濁し、臭化アリル(3,02ml;33,90mmol;1,20eq.)を加えた。反応混合物を室温で20日間撹拌した。反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色油として生成物が供与された4.772g、78.5%);LCMS(方法C):1.63分(純度100%);[MH+]116.2m/z。
ジクロロメタン(50,00ml;782,98mmol;52,20eq.)中((S)−2−アリルオキシ−1−メチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3,23g;15,00mmol;1,00eq.)の溶液に、3−クロロ過安息香酸(3,88g;22,50mmol;1,50eq.)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。3−クロロ過安息香酸(1294,24mg;7,50mmol;0,50eq.)を加え、反応混合物をさらに室温で2時間撹拌した。3−クロロ過安息香酸(776,55mg;4,50mmol;0,30eq.)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を希釈亜硫酸水素ナトリウム溶液および希釈炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥状態まで蒸発させることによって、無色油として生成物が供与された(3.691g、95.7%);LCMS(方法C):1.40分(純度94.89%);[MH+]132.1。
((S)−1−メチル−2−オキシラニルメトキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3,69g;14,36mmol;1,00eq.)をジオキサン(73,69ml;861,52mmol;60,00eq.)に溶解し、塩化水素溶液(14,36ml;57,43mmol;4,00eq.)で処置した。反応混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することによって、無色油として生成物が供与された(3.27g、102.8%);LCMS(方法C):1.40分(純度92.16%);[MH+]168.2。
2−プロパノール(44,32ml;579,67mmol;39,24eq.)中1−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−クロロ−プロパン−2−オール塩酸塩(3,27g;14,77mmol;1,00eq.)の溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(7,54ml;44,32mmol;3,00eq.)を加え、溶液を5分間攪拌した。2,5,6−トリクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(3,57g;14,77mmol;1,00eq.)を加え、反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび1NのHClを加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)にて精製することによって、黄色油として生成物が供与された(2.131g、30.8%);LCMS(方法C):1.52分(純度79.63%);[MH+]372.00m/z。
2,5−ジクロロ−6−[(S)−2−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−メチル−エチルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(2,13g;4,55mmol;1,00eq.)をアセトニトリル(11,89ml;227,59mmol;50,00eq.)に溶解し、炭酸セシウム(0,73ml;9,10mmol;2,00eq.)を加えた。反応混合物を室温で2.75時間攪拌した。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)にて精製することによって、黄色油として生成物が供与された(1.052g、68.3%);LCMS(方法C):1.51分(純度99.38%);[MH+]336m/z。
水酸化リチウム(113,80mg;4,66mmol;1,50eq.)および2,5−ジクロロ−6−((S)−1−メチル−2−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(1,05g;3,10mmol;1,00eq.)を、テトラヒドロフラン(6,29ml;77,62mmol;25,00eq.)中で懸濁し、室温で2時間攪拌した。反応混合物をろ過および蒸発させ、残渣を真空下で14時間乾燥することによって、無色固体として生成物が供与された(885.7mg、75.3%)(;LCMS(方法C):1.08分(純度86.64%);[MH+]322m/z。
2,5−ジクロロ−6−((S)−1−メチル−2−オキシラニルメトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸リチウム(885,70mg;2,34mmol;1,00eq.)をテトラヒドロフラン(23,68ml;292,24mmol;125,00eq.)に溶解し、テトラヒドロフラン(4,71ml;0,06mmol;0,03eq.)中リチウムtert−ブトキシド,1.0m溶液を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンで処置した。水層を2NのHClで酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させることによって、黄色油として生成物が供与された(508.8mg、38.1%);LCMS(方法C):1.10分(純度50%);[MH+]286m/z。
(5S,8aR)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−カルボン酸(508,80mg;0,89mmol;1,00eq.)をメタノール(23,48ml;578,82mmol;650,00eq.)に溶解し、硫酸(379,73μl;7,12mmol;8,00eq.)を加え、室温で6時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、残渣をDCMおよび水で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で1回および水で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)により精製することによって、無色油として生成物が供与された(150.5mg、53.4%);LCMS(方法C):1.32分(純度94.77%);[MH+]300.1m/z。
(5S,8aR)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−カルボン酸メチルエステル(150,00mg;0,47mmol;1,00eq.)をテトラヒドロフラン(7,46ml;92,06mmol;194,04eq.)に溶解し、溶液を氷浴で冷却した。窒素下でTHF中水素化ホウ素リチウム溶液2.0M(355,84μl;0,71mmol;1,50eq.)を加え、反応溶液を室温で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および蒸発させることによって、無色油として生成物が供与された(177mg、128%);LCMS(方法C):1.17分(純度93.22%);[MH+]272.1m/z。
ジクロロメタン(4,85ml;75,89mmol;12500,00mol%)中((5S,8aR)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−メタノール(177,00mg;0,61mmol;100,00mol%)の溶液に、塩化チオニル(88,09μl;1,21mmol;200,00mol%)を加え、溶液を室温で14時間攪拌した。塩化チオニル(44,05μl;0,61mmol;100,00mol%)を加え、反応混合物を室温で6時間攪拌した。塩化チオニル(44,05μl;0,61mmol;100,00mol%)を再度加え、反応混合物を室温で14時間攪拌した。合成のための塩化チオニル(176,18μl;2,43mmol;400,00mol%)を加え、反応混合物を室温で14時間攪拌した。
(5S,8aR)−3−クロロ−1−クロロメチル−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(96,9mg)を2−プロパノール(1,00ml;13,08mmol;4014,87mol%)中で懸濁し、メタンスルフィン酸ナトリウム(50,86mg;0,42mmol;130,00mol%)を加えた。懸濁液を80℃で3日間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)にて精製することによって、灰色油として生成物が供与された(63.1mg、55.2%);LCMS(方法E):0.56分(純度95.2%);[MH+]334.1m/z。
(5S,8aR)−3−クロロ−1−メタンスルホニルメチル−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(63,10mg;0,18mmol;1,00eq.)をDMF(2,00ml;25,72mmol;142,92eq.)に溶解した。氷冷下で、tert−ブチル酸カリウム(26,25mg;0,23mmol;1,30eq.)およびヨウ化メチル(14,56μl;0,23mmol;1,30eq.)を液滴で加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。反応混合物を冷水4mLに注ぎこみ、30分間攪拌した。結果として生じる淡黄色の懸濁液を減圧下で、ろ過で除き、蒸発させた残渣をカラムクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)にて精製することによって、無色油として生成物が供与された(51.3mg、67%);LCMS(方法E):0.97分(純度85%);[MH+]362.1m/z。
cis−5−メチルモルホリン−3−カルボン酸塩酸塩(7,00g;36,616mmol;1,00eq.)をテトラヒドロフラン(200,00ml;2,469mol;67,42eq.)中で懸濁し、0℃に冷却した。この温度で、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム,1M溶液(80,00ml;80,000mmol;2,18eq.)を30分以内に液滴で加え、0℃で1,5時間および室温で14時間攪拌した。冷却しながら水を液滴で加えた。反応混合物をセライト上でろ過し、THFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮することによって、赤色油として生成物が供与された(7.78g、クアント);LCMS(方法E):0.27分(純度100%);[MH+]132.1m/z。
2,5,6−トリクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(5,00g;20,086mmol;1,00eq.)、(cis)−5−メチル−モルホリン−3−イル)−メタノール(4,30g;31,798mmol;1,58eq.)を2−プロパノール(50,00ml;653,965mmol;32,56eq.)に溶解し、N−エチルジイソプロピルアミン(6,85ml;40,280mmol;2,01eq.)を加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)により精製することによって、黄色固体として生成物が供与された(657mg、7%);LCMS(方法C):Rt1.434分;(M+H)336。
2,5−ジクロロ−6−((cis)−3−ヒドロキシメチル−5−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(607,00mg;1,244mmol;1,00eq.)をテトラヒドロフラン(7,50ml;92,572mmol;74,41eq.)に溶解し、リチウムtert−ブトキシド(150,00mg;1,874mmol;1,51eq.)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、2Nの塩酸水溶液で洗浄し、水溶液を酢酸エチルで洗浄した。統合された有機層を塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィにて精製することによって、ベージュ色固体として生成物が供与された;LCMS(方法C):1.328分、[MH+]300.1m/z。
(cis)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−カルボン酸メチルエステル(180,00mg;0,542mmol;1,00eq.)をテトラヒドロフラン(2,00ml;24,686mmol;45,57eq.)に溶解し、続いて、0℃でTHF中水素化ホウ素リチウム,2M(300,00μl;0,600mmol;1,11eq.)を加えた。溶液を室温で2時間攪拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で取り除くことによって、無色固体として生成物が供与された(158,00mg;80.9%);LCMS(方法C):Rt1.185分(純度96%);[MH+]272.1m/z。
((cis)−3−クロロ−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−メタノールをジクロロメタン(3,00ml;0,047mol;80,70eq.)に溶解し、塩化チオニル(84,50μl;0,001mol;2,00eq.)を液滴で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除くことによって、ベージュ色固体として生成物が供与された(188,00mg;クアント.);LCMS(方法C):Rt1.556分(純度90%);[MH+]290.2m/z。
(cis)−3−クロロ−1−クロロメチル−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(188,00mg;0,616mmol;1,00eq.)を2−プロパノール(2,50ml;0,033mol;53,12eq.)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(100,00mg;0,833mmol;1,35eq.)を加えた。反応混合物を80℃で14時間攪拌した。メタンスルフィン酸ナトリウム(26,00mg;0,216mmol;0,35eq.)を加え、80℃で14時間攪拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィにて精製することによって、無色固体として生成物が供与された(118,00mg;0,338mmol;54.9%);LCMS(方法C):Rt1.283分(純度96%);[M+H]334m/z。
(cis)−3−クロロ−1−メタンスルホニルメチル−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(118,00mg;0,338mmol;1,00eq.)をDMF(1,25ml;16,075mmol;47,57eq.)に溶解し、0℃に冷却し、tert−ブチル酸カリウム(50,00mg;0,446mmol;1,32eq.)を加えた。10分後、ヨウ化メチル(27,50μl;0,442mmol;1,31eq.)を加えた。
{4−[(S)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−(R)−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−メチル−アミン("A1")の調製
(5R,8aS)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(937,00mg;2,590mmol;0,52eq.)およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジ−クロロパラジウム(ii)(355,00mg;0,501mmol;0,10eq.)を、1,4−ジオキサン(12,00ml;140,287mmol;28,05eq.)中で懸濁し、ビス(トリブチルスズ)(2,55ml;5,046mmol;1,01eq.)を加え、マイクロ波で160℃1時間加熱した。
4−クロロ−1−ベンゼンスルホニル−7−アザインドール(3,85g;13,125mmol;0,47eq.)をジクロロメタン(50,00ml;782,970mmol;28,09eq.)に溶解し、硝酸テトラメチルアンモニウム(6,00g;42,306mmol;1,52eq.)を0℃で加えた。この溶液に無水トリフルオロ酢酸(5,85ml;42,058mmol;1,51eq.)を加え、0℃で6時間攪拌した。次いで、無水トリフルオロ酢酸(2,90ml;20,850mmol;0,75eq.)を0℃で加え、室温で一晩中攪拌した。溶媒を取り除き、残渣をジクロロメタンで溶解し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で取り除いた。メタノールからの再結晶の後、生成物を黄色固体(5.74g、57.9%、黄色結晶)として得た;LCMS(方法E):0.86分(純度94.9%);[MH+]338.00m/z。
(5R,8aS)−3−(1−ベンゼンスルホニル−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン
(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−3−トリブチルスタンナニル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(785,00mg;1,147mmol;1,00eq.)および1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(470,00mg;1,321mmol;1,15eq.)を、DMF(2,45ml;31,552mmol;27,50eq.)に溶解した。ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(15,2%Pd、80,53mg;0,115mmol;0,10eq.)を加え、90℃で14時間攪拌した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)にて精製することによって、黄色の泡として0.493g(67.2%)が供与された;LCMS(方法E):0.89分(純度98.4%);[MH+]629.00m/z。
1−ベンゼンスルホニル−4−[(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン
(5R,8aS)−3−(1−ベンゼンスルホニル−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(490mg、.779mmol)をTHF(10ml)に溶解し、スポンジニッケル(0.5g)を加え、室温で14時間水素化した。ろ過後、溶媒を真空下で取り除き、黄色固体として生成物を得た(0.495g、103.4%、黄色固体泡);LCMS(方法C):1.70分(純度95.9%);[MH+]599.3m/z。
(1−ベンゼンスルホニル−4−{(S)−1−[1−((R)−メタンスルホニル)−1−メチル−エチル]−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メチル−アミン
ギ酸(100,00μl;2,65mmol;2650,73mol%)中1−ベンゼンスルホニル−4−{(S)−1−[1−((R)−メタンスルホニル)−1−メチル−エチル]−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(61,09mg;0,10mmol;100,00mol%)の溶液に、ギ酸中ホルムアルデヒド,1M溶液(100,00μl;0,10mmol;100,00mol%)を加え、100℃に加熱し、室温で5分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和NaHCO3によりpHを中性に合わせ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル)にて精製することによって、生成物が供与された(0.27g、41%);LCMS(方法C):1.817分(純度93%);[MH+]613.3m/z。
テトラヒドロフラン(2ml)中(1−ベンゼンスルホニル−4−{(S)−1−[1−((R)−メタンスルホニル)−1−メチル−エチル]−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メチル−アミン(131mg)の溶液に、2,2,2−トリフルオロエタノール(2ml)および炭酸セシウム(246mg)を加えた。懸濁液を100℃まで加熱し、室温で14時間攪拌した。次いで、反応混合物を30℃で3日間攪拌した。
3−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸("A2")の調製
メタンスルホン酸(5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチルエステル
((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−メタノール(260,000mg;0,9569mmol;1,00eq.)をジクロロメタン(20,000ml;313,1880mmol;327,28eq.)に溶解し、トリエチルアミン(198,975μl;1,4354mmol;1,50eq.)を加えた。5℃でジクロロメタン(5,000ml;78,2970mmol;81,82eq.)中塩化メタン−スルホニル(96,417μl;1,2440mmol;1,30eq.)を加え、3時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を取り除いた後に、緑色固体として生成物を得た(346mg、103.4%);LCMS(方法F):0.98分(純度100%);350.00m/z。
(10S,14R)−4−クロロ−14−メチル−6−[(2λ 4 −トリアザ−2−イン−1−イル)メチル]−8,12−ジオキサ−1,3,5−トリアザトリシクロ[8.4.0.0 2 , 7 ]テトラデカ−2,4,6−トリエン
メタンスルホン酸(5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチルエステル(346,000mg;0,9892mmol;1,00eq.)をDMF(10,000ml;128,6015mmol;130,01eq.)に溶解した。アジ化ナトリウム(173,801μl;4,9458mmol;5,00eq.)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下でろ過および蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィ(n−へプタン/酢酸エチル)にて精製することによって、無色固体が供与された(210mg、71.1%);LCMS(方法F):1.06分(純度100%);[MH+]297m/z。
3−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
(10S,14R)−4−クロロ−14−メチル−6−[(2λ4−トリアザ−2−イン−1−イル)メチル]−8,12−ジオキサ−1,3,5−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカ−2,4,6−トリエン(105,000mg;0,3515mmol;1,00eq.)を1,4−ジオキサン(5,000ml;0,0585mol;166,30eq.)に溶解し、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)塩化ルテニウム(II)(2,451μl;0,0070mmol;0,02eq.)およびメチルアセチレンカルボキシラト(44,326mg;0,5272mmol;1,50eq.)を加えた。
反応混合物に塩水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下でろ過および乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル)にて精製することによって、茶色固体として生成物が供与された(39mg、29.1%);LCMS(方法F):1.03分(純度100%);[MH+]381.1m/z。
3−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(18,000mg;0,0473mmol;1,00eq.)、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(13,085mg;0,0520mmol;1,10eq.)、リン酸カリウム(45,834mg;0,1891mmol;4,00eq.)およびPd(PCy3)2Cl2(2,792mg;0,0038mmol;0,08eq.)を、ジオキサン(1,500ml;17,5359mmol;370,97eq.)に溶解し、水(375,000μl;20,8160mmol;440,36eq.)を加え、90℃で14時間撹拌した。
3−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸("A3")
3−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(18,000mg;0,0473mmol;1,00eq.)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−二パラジウム(0)(8,657mg;0,0095mmol;0,20eq.)、ジシクロヘキシル−(2',4',6'−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(9,014mg;0,0189mmol;0,40eq.)および(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メチル−アミン(7,323mg;0,0473mmol;1,00eq.)を、ジオキサン(3,000ml;35,0718mmol;741,94eq.)に溶解した。
1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸("A4")
1−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
(10S,14R)−4−クロロ−14−メチル−6−[(2λ4−トリアザ−2−イン−1−イル)メチル]−8,12−ジオキサ−1,3,5−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカ−2,4,6−トリエン(105,000mg;0,3515mmol;1,00eq.)を、水(1,500ml;83,3333mmol;237,09eq.)およびtert−ブタノール(2,000ml;21,0464mmol;59,88eq.)中で懸濁した。
1−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(64,000mg;0,1681mmol;1,00eq.)、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(46,525mg;0,1849mmol;1,10eq.)、リン酸カリウム(162,965mg;0,6723mmol;4,00eq.)およびPd(PCy3)2Cl2(9,925mg;0,0134mmol;0,08eq.)をジオキサン(3,000ml;35,0718mmol;208,67eq.)および水(750,000μl;41,6320mmol;247,70eq.)に溶解した。
2−[(5R,8aS)−3−(5−フルオロ−3−メチルアミノメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール("A5")
2−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール
(5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−カルボン酸メチルエステル(1,85g;6,000mmol;100,00mol%)をテトラヒドロフラン(25,42ml;313,800mmol;5230,00mol%)に溶解し、塩化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中溶液)(6,00ml;18,000mmol;300,00mol%)を加え、反応物を環境温度で50分攪拌した。反応混合物をTHFおよび飽和NaCl溶液の間に分布させた。結果として生じた沈殿物をろ過し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥状態までろ過および蒸発させた。残渣をMTBE中で加熱し、冷却させ、取り出し、MTBEで洗浄した。無色固体(1.774g、89.4%)として生成物を得た;LCMS(方法C):1.49分(純度90.6%);[MH+]300.1m/z。
2−[(5R,8aS)−3−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール("A7")
2−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール(330,85mg;1,000mmol;100,00mol%)、5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(502,11mg;1,200mmol;120,00mol%)および炭酸水素ナトリウム(100,81mg;1,200mmol;120,00mol%)をDMF(2,00ml;25,720mmol;2572,00mol%)および水(1,00ml;55,490mmol;5549,00mol%)中で懸濁した。
2−[(5R,8aS)−3−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール(42,18mg;0,10mmol;100,00mol%)を、エタノール中メチルアミン33%wt.溶液(373,46μl;3,00mmol;3000,00mol%)に溶解し、80℃で3時間攪拌した。エタノール中メチルアミン33%wt.溶液(373,46μl;3,00mmol;3000,00mol%)を加え、反応混合物を100℃で14時間攪拌した。
2−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール("A6")
2−[(5R,8aS)−3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール
2−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール(165,43mg;0,500mmol;100,00mol%)、1−ベンゼンスルホニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(242,69mg;0,600mmol;120,00mol%)および炭酸水素ナトリウム(50,40mg;0,600mmol;120,00mol%)を、DMF(3,00ml;38,580mmol;7716,00mol%)および水(749,99μl;41,620mmol;8324,00mol%)中で懸濁した。ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリド(chlorid)(7,02mg;0,010mmol;2,00mol%)を加えた。反応物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。結果として生じた沈殿物をろ過で取り除き、水で洗浄することによって、ベージュ色固体として生成物供与された(270mg、86.9%);LCMS(方法C):1.88分(純度83.9%);[MH+]522.2m/z。
2−[(5R,8aS)−3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール(270,00mg;0,434mmol;100,00mol%)および炭酸セシウム(104,31μl;1,303mmol;300,00mol%)を、2,2,2−トリフルオロ−エタノール(868,64μl;11,983mmol;2759,00mol%)およびテトラヒドロフラン(868,76μl;10,723mmol;2469,00mol%)中で懸濁し、混合物を80℃で16時間攪拌した。
2−[(5R,8aS)−3−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール("A7")
2−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール(330,85mg;1,000mmol;100,00mol%)、5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(502,11mg;1,200mmol;120,00mol%)および炭酸水素ナトリウム(100,81mg;1,200mmol;120,00mol%)をDMF(2,00ml;25,720mmol;2572,00mol%)および水(1,00ml;55,490mmol;5549,00mol%)に懸濁した。
{1−[(5R,8aR)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−メチル−アミン("A8")
(cis)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(72,50mg;0,131mmol;1,00eq.)をDMF(3,00ml;32,369mmol;246,64eq.)中で懸濁した。ベンゾイミダゾール−2−イル−メチルアミン(35,00mg;0,226mmol;1,72eq.)、2,6−ルチジン,98%(23,00μl;0,197mmol;1,50eq.)および炭酸セシウムを加え、120℃で14時間攪拌した。ベンゾイミダゾール−2−イル−メチルアミン(20,00mg;0,129mmol;0,98eq.)を加え、120℃で14時間攪拌した。
2−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール("A9")
2−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール(165,43mg;0,500mmol;100,00mol%)を、DMF(9,99ml;107,745mmol;21549,00mol%)中で懸濁した。ベンゾ−イミダゾール−2−イル−メチルアミン(92,95mg;0,600mmol;120,00mol%)、2,6−ルチジン,98%(58,24μl;0,500mmol;100,00mol%)および炭酸セシウム(325,83mg;1,000mmol;200,00mol%)を加え、120℃で3日間攪拌し、室温まで冷却し、水(50ml)で希釈し、30分間攪拌した。
{1−[(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}−メチル−アミン("A10")
(5R,8aS)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(95,00mg;0,255mmol;1,00eq.)を、DMF(3,50ml;37,764mmol;148,29eq.)中で懸濁した。(1H−イミダゾール−2−イル)−メチル−アミン塩酸塩(43,00mg;0,306mmol;1,20eq.)、2,6−ルチジン(30,00μl;0,258mmol;1,01eq.)および炭酸セシウム(250,00mg;0,767mmol;3,01eq.)を加え、140℃で14時間攪拌した。
1−[(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン("A11")
(5R,8aS)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(150,00mg;0,402mmol;1,00eq.)を、DMF(6,00ml;64,738mmol;161,00eq.)中で懸濁した。2−アミノベンズイミダゾール(70,00mg;0,526mmol;1,31eq.)、2,6−ルチジン(47,00μl;0,404mmol;1,00eq.)および炭酸セシウム(262,00mg;0,804mmol;2,00eq.)を加え、140℃で14時間攪拌した。
2−{(5R,8aS)−3−[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メチル−アミノ]−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル}−プロパン−2−オール("A12")
2−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール(154,51mg;0,500mmol;100,00mol%)、(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メチル−アミン(73,59mg;0,500mmol;100,00mol%)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(91,57mg;0,100mmol;20,00mol%)およびジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(95,34mg;0,200mmol;40,00mol%)を、ジオキサン(1,36ml;15,845mmol;3169,00mol%)に溶解し、リチウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1.0M溶液)(700,00μl;0,700mmol;140,00mol%)を加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。
(6R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン("A13")
(5R,8aS)−3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン
(5R,8aS)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(87,00mg;0,228mmol;100,00mol%)、1−ベンゼンスルホニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(110,63mg;0,274mmol;120,00mol%)および炭酸水素ナトリウム(22,98mg;0,274mmol;120,00mol%)を、DMF(1,37ml;17,587mmol;7716,00mol%)および水(341,89μl;18,973mmol;8324,00mol%)中で懸濁した。
(5R,8aS)−3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−(1−メタン−スルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(100,10mg;0,17mmol;100,00mol%)および炭酸セシウム(0,04ml;0,508mmol;300,00mol%)を、2,2,2−トリフルオロエタノール(354,73μl;4,893mmol;2888,00mol%)およびテトラヒドロフラン(354,72μl;4,378mmol;2584,00mol%)中で懸濁し、混合物を80℃で8時間攪拌した。
{1−[(5S,8aR)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−メチル−アミン("A14")
(5S,8aR)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(51,30mg;0,12mmol;1,00eq.)、ベンゾイミダゾール−2−イル−メチルアミン(18,67mg;0,12mmol;1,00eq.)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(22,07mg;0,02mmol;0,20eq.)およびジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(22,98mg;0,05mmol;0,40eq.)を、ジオキサン(1,00ml;11,69mmol;97,01eq.)に溶解し、リチウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1,0M溶液)(168,71μl;0,17mmol;1,40eq.)を加え、混合物を100℃で3時間攪拌した。
{1−[(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−メチル−アミン("A15")
および例16
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−メチル−アミン("A16")
(5R,8aS)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(1.85g)、ベンゾイミダゾール−2−イル−メチルアミン(719mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(895mg;0.2eq.)およびジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(932mg)を、ジオキサン(10ml)に溶解し、リチウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1,0M溶液)(6.8ml、1.4eq)を加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。
およびベージュ色の固体(722mg)として(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−メチル−アミンが供与された;LCMS(方法E):0.53分(純度94%);[MH+]473.3m/z;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.40 (s, 1H), 7.45 − 7.38 (m, 1H), 7.34 − 7.27 (m, 1H), 7.11 − 7.00 (m, 2H), 4.67 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.99 − 3.89 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸("A17")
1−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(64,000mg;0,1681mmol;1,00eq.)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−二パラジウム(0)(30,782mg;0,0336mmol;0,20eq.)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(32,049mg;0,0672mmol;0,40eq.)および(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メチル−アミン(26,038mg;0,1681mmol;1,00eq.)を、ジオキサン(5,000ml;58,4530mmol;347,78eq.)中で懸濁させ、リチウムtert−ブトキシド(21,213μl;0,2353mmol;1,40eq.)を加えた。
1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル("A18")
および例19
1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル("A19")
1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(54,000mg;0,1204mmol;1,00eq.)を、DMF(2,000ml;25,7203mmol;213,59eq.)に溶解し、炭酸セシウム(11,086μl;0,1385mmol;1,15eq.)を加え、反応溶液を15分間室温で攪拌した。ヨウ化メチル(8,996μl;0,1445mmol;1,20eq.)を加え、反応混合物を室温で14時間攪拌した。
および黄色固体(19mg、31%)として1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステルが供与された;LCMS:(方法F)93.65%;Rt0.992分(純度93.7%);[MH+]477.2m/z;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.74 (qd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.55 − 4.46 (m, 1H), 4.02 − 3.91 (m, 3H), 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.25 − 3.18 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
4−[(4bR,8S)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン("A20")
1−ベンゼンスルホニル−4−[(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(124,86mg;0,200mmol;100,00mol%)を、テトラヒドロフラン(2,44ml;30,118mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(2,44ml;33,660mmol)に溶解し、炭酸セシウム(260,66mg;0,800mmol)を加えた。懸濁液を90℃で2日間攪拌した。
2−[(5R,8aS)−3−(5−アミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール("A21")
2−((5R,8aS)−5−メチル−3−トリブチルスタンナニル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール
2−((5R,8aS)−3−クロロ−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール(609,60mg;1,843mmol;100,00mol%)およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(195,69mg;0,276mmol;15,00mol%)をジオキサン(10,00ml;116,906mmol)中で懸濁し、ヘキサ−n−ブチル二スズ(1041,43μl;2,027mmol;110,00mol%)を加え、反応混合物をマイクロ波で160℃1時間加熱した。
2−[(5R,8aS)−3−(1−ベンゼンスルホニル−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール
2−((5R,8aS)−5−メチル−3−トリブチルスタンナニル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール(443,60mg;0,793mmol;94,22mol%)、2−((5R,8aS)−5−メチル−3−トリブチルスタンナニル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル)−プロパン−2−オール(27,70mg;0,049mmol;5,78mol%)および1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(305,52mg;0,858mmol;102,00mol%)を、DMF(1,80ml;23,120mmol)に溶解した。ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(15,2%Pd)(59,07mg;0,084mmol;10,00mol%)を加えた。反応混合物を80℃で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィにて精製することによって、黄色油として生成物が供与された(267mg、55%);LCMS(方法C):Rt1.919分(純度98.1%)、[MH+]567.2.
2−[(5R,8aS)−3−(5−アミノ−1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール
2−[(5R,8aS)−3−(1−ベンゼンスルホニル−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール(260mg,0.459mmol)をTHF(10ml)に溶解し、スポンジニッケル(0.3g)を加えた。反応溶液をH2雰囲気下で、室温で14時間攪拌した。反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を取り除くことによって、黄色固体として生成物が供与された(249mg、94%);LCMS(方法C):Rt1.669分(純度93.9%)、[MH+]537.3m/z。
2−[(5R,8aS)−3−(5−アミノ−1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール(57,15mg;0,100mmol;100,00mol%)をTHF(500,00μl)および2,2,2−トリフルオロエタノール(500,00μl;6,897mmol)に溶解し、炭酸セシウム(130,33mg;0.400mmol)を加えた。懸濁液を90℃で15時間攪拌した。真空下で溶媒を取り除き、カラムクロマトグラフィで精製することによって、ベージュ色の固体として生成物が供与された(11mg、27%);LCMS(方法C):Rt1.126分(純度100%)、[MH+]397.3m/z;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.16 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.63 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.98 − 3.90 (m, 2H), 3.89 − 3.81 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.22 − 3.14 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル("A22")
1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5,6,8a,9−テトラ−ヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(18,000mg;0,0377mmol;1,00eq.)を、DMF(4,000ml)に溶解し、炭酸セシウム(0,0565mmol;1,50eq.)を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。ヨウ化メチル(2,816μl;0,0452mmol;1,20eq.)を加え、反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。
2−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(5−メチルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール("A23")
2−[(6R,9S)−3−(1−ベンゼンスルホニル−5−メチルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール
2−[(5R,8aS)−3−(5−アミノ−1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール(191,30mg;0,335mmol;100,00mol%)をギ酸(334,79μl;8,874mmol;2651,00mol%)に溶解し、ギ酸に中ホルムアルデヒド,1M溶液(284,54μl;0,285mmol;85,00mol%)を加えた。反応溶液を100℃で5分間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で処置し、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過および濃縮することによって、生成物が供与された(22mg、11%);LCMS(方法C):Rt1.768分(純度90%)、[MH+]551.3。
2−[(6R,9S)−3−(1−ベンゼンスルホニル−5−メチルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イル]−プロパン−2−オール(22,30mg;0,036mmol;100,00mol%)および炭酸セシウム(47,40mg;0,145mmol;400,00mol%)を、テトラヒドロフラン(380,09μl)中で懸濁し、2,2,2−トリフルオロエタノール(380,09μl;5,243mmol)を加え、反応混合物を90℃で14時間攪拌した。
(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−3−(2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン("A24")
(5R,8aS)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(40,000mg;0,111mmol;1,00eq.)を、N,N−ジメチルアセトアミド(1,000ml)中で懸濁し、2−メチルベンゾイミダゾール(19,380mg;0,144mmol;1,30eq.)、2,6−ルチジン(12,875μl;0,111mmol;1,00eq.)および炭酸セシウム(72,037mg;0,221mmol;2,00eq.)を加え、140℃で14時間攪拌した。真空中で溶媒を取り除いた後、カラムクロマトグラフィにて精製することによって、黄色固体として生成物が供与された(15mg、30%);LCMS(方法D)Rt2.117分(純度100%);(M+H)458。
{4−フルオロ−1−[(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−メチル−アミン("A25")
(5R,8aS)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(40,000mg;0,111mmol;1,00eq.)を、N,N−ジメチルアセトアミド(1,000ml)中で懸濁した。(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メチル−アミン(23,736mg;0,144mmol;1,30eq.)、2,6−ルチジン(12,875μl;0,111mmol;1,00eq.)および炭酸セシウム(72,037mg;0,221mmol;2,00eq.)を加え、140℃で3時間攪拌し、次いで室温で14時間攪拌した。真空下で溶媒を取り除き、残渣をRP HPLCにて精製することによって、無色固体として生成物が供与された(11mg、15%);LC/MS(方法D)Rt2.284分;[MH+]491m/z;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)d 8.78 − 8.37 (m, 1H), 7.92 − 7.88 (m, 1H), 7.16 − 7.00 (m, 2H), 4.64 − 4.57 (m, 1H), 4.48 − 4.43 (m, 1H), 4.05 − 3.96 (m, 2H), 3.90 − 3.82 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.23 − 3.15 (m, 1H), 3.10 − 3.02 (m, 6H), 1.87 − 1.82 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
{1−[(4bR,8S)−1−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−メチル−アミン("A26")
(4bR,8S)−3−クロロ−1−(1−メタンスルホニル−シクロプロピル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン(136,30mg;0,300mmol;100,00mol%)、(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メチル−アミン(44,15mg;0,300mmol;100,00mol%)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(54,94mg;0,060mmol;20,00mol%)およびジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(57,21mg;0,120mmol;40,00mol%)を、ジオキサン(614,08μl;7,179mmol;2393,00mol%)に溶解し、リチウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1,0M溶液)(420,00μl;0,420mmol;140,00mol%)を加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。
{4−[(5R,8aS)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル}−メチル−アミン("A27")
合成スキーム:
LCMS(方法C):1.25分(純度99%);[MH+]473.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.07 (s, 1H), 8.67 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 2.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01 − 3.77 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.23 − 3.12 (m, 1H), 3.04 − 2.94 (m, 6H), 1.85 (d, J = 16.8 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(5R,8aS)−3−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−5−メチル−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン("A29")
LCMS(方法C):1.44分;[MH+]462.1;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.67 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 2H), 3.87 − 3.78 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.21 − 3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS(方法D)Rt0.95分;(M+H)501.2;
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.05 (s, 1H), 8.09 − 8.03 (m, 1H), 7.61 − 7.55 (m, 1H), 7.31 − 7.21 (m, 2H), 4.68 − 4.59 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 4.08 − 3.94 (m, 2H), 3.84 (dt, J = 11.1, 9.8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
"A37"は、以下のように"A20"と類似的に調製される。
薄茶色固体;LCMS(方法C):1.16分;[MH+]457.1m/z。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 2.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.64 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.00 − 3.93 (m, 2H), 3.93 − 3.85 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.74 − 1.64 (m, 2H), 1.45 − 1.36 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
無色の泡;LCMS(方法C):1.54分;[MH+]476.2m/z。1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ 8.48 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.66 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 − 3.90 (m, 5H), 3.87 − 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.21 − 3.13 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
オフホワイト粉末;LCMS(方法C):1.16分;[MH+]444.1m/z。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.72 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.70 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.83 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.01 − 3.92 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
オフホワイト白色粉末;LCMS(方法E):0.47分;[MH+]435.2m/z。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.99 − 3.91 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
白色粉末;LCMS(方法E):0.71分;[MH+]434.2m/z。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 − 7.37 (m, 2H), 5.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.84 (ddt, J = 9.6, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98 -3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(説明:D=2H)
黄色アモルファス固体;LCMS(方法C):1.80分;[MH+]476.2m/z。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.03 − 3.94 (m, 2H), 3.89 − 3.83 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 − 3.13 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
肌色固体;LCMS(方法E):0.56分;[MH+]434.2m/z。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.89 (s, 1H), 6.18 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (qd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 4.00 − 3.89 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.1, 9.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.20 − 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
淡黄色の泡;LCMS(方法C):1.20分;[MH+]470.2m/z。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.61 (s, 1H), 8.35 − 8.29 (m, 2H), 8.03 − 7.98 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.87 (qd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.97 − 3.91 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル("A18")および1−[(5R,8aS)−5−メチル−3−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5,6,8a,9−テトラヒドロ−8H−7,10−ジオキサ−2,4,4b−トリアザ−フェナントレン−1−イルメチル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル("A19")
LCMS:[MH+]463;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.77 − 5.74 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 4.02 − 3.91 (m, 3H), 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.25 − 3.17 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LCMS:[MH+]477;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.89 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.79 − 5.71 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 4.05 − 3.91 (m, 3H), 3.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.26 − 3.16 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
b)4NのHCl/ジオキサン、室温、14時間(80%)。
LCMS:[MH+]433;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.36 (s, 3H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.83 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 − 3.89 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.20 − 3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
b)1NのNaOH、メタノール、(94,8%);c)1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン、DCM、室温、14時間(64,2%)
LCMS:[MH+]437;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.49 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.99 − 3.89 (m, 2H), 3.86 − 3.75 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.21 − 3.08 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LCMS:[MH+]441;1H NMR(700MHz,DMSO−d6)2つの回転異性体の混合物δ 5.01 (d, J = 3.2 Hz, 0,48H), 4.95 (d, J = 3.5 Hz, 0,52H), 4.57 (qd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (br. s, 0,48H), 4.26 (br. s, 0,52H), 3.92 (dp, J = 12.4, 4.6, 4.1 Hz, 2H), 3.81 − 3.72 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.57 − 3.47 (m, 3H), 3.47 − 3.41 (m, 1H), 3.34 (dt, J = 11.5, 1.8 Hz, 0,48H)3.23 (dt, J = 11.5, 1.8 Hz, 0,52H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.98 − 1.85 (m, 1H), 1.84 − 1.79 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、4−メチルモルホリン、DMF、室温、14時間(67,5%)。
LCMS:[MH+]441;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)2つの回転異性体の混合物δ 5.00 (d, J = 3.1 Hz, 0,48H), 4.96 (d, J = 3.4 Hz, 0,52H), 4.62 − 4.53 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 0,48H), 4.25 (s, 0,52H), 3.91 (ddt, J = 10.5, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 3.81 − 3.73 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.56 − 3.43 (m, 3H), 3.39 − 3.35 (m, 0,45H), 3.27 − 3.21 (m, 0,55H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.98 − 1.85 (m, 1H), 1.83 − 1.79 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS:[MH+]455;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)2つの回転異性体の混合物δ 4.86 (t, J = 5.5 Hz, 0,56H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 0,44H), 4.63 − 4.50 (m, 1H), 4.39 (dt, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.97 − 3.86 (m, 2H), 3.76 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.70 − 3.63 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.21 − 3.03 (m, 3H), 2.92 (s, 1,6H), 2.90 (s, 1,4H), 2.01 − 1.81 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.28 − 1.16 (m, 3H).
b)4NのHCl/ジオキサン、室温、14時間(67,5%)。
LCMS:[MH+]440;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)2つの回転異性体の混合物δ 8.24 (s, 1,45H), 8.18 (s, 1,55H), 4.64 − 4.53 (m, 1H), 4.47 − 4.35 (m, 1H), 3.99 − 3.88 (m, 2H), 3.89 − 3.73 (m, 4H), 3.72 − 3.59 (m, 2H), 3.14 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.21 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
b)4NのHCl/ジオキサン、室温、14時間(75,1%)。
LCMS:[MH+]440;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)2つの回転異性体の混合物δ 8.26 (s, 1,44H), 8.19 (s, 1,56H), 4.64 − 4.53 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.98 − 3.89 (m, 2H), 3.88 − 3.73 (m, 4H), 3.73 − 3.60 (m, 3H), 3.56 − 3.48 (m, 1H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 1,41H), 2.91 (s, 1,39H), 2.06 − 1.89 (m, 1H), 1.80 (s, 1,34H), 1.79 (s, 1,68H), 1.75 (s, 3H), 1.24 (d, J = 4.0 Hz, 1,49H), 1.22 (d, J = 4.1 Hz, 1,51H).
LCMS:[MH+]429;1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.78 − 4.74 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.97 − 3.87 (m, 2H), 3.85 − 3.71 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.1, 6.4, 5.3 Hz, 1H), 3.21 − 3.08 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、4−メチルモルホリン、DMF、室温、48時間(62,4%)。
LCMS:[MH+]429;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 − 4.77 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.97 − 3.87 (m, 2H), 3.85 − 3.71 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.1, 6.4, 5.3 Hz, 1H), 3.21 − 3.08 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、4−メチルモルホリン、DMF、室温、48時間(44,1%)。
LCMS:[MH+]438;1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.66 (br. s, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.02 − 3.88 (m, 2H), 3.87 − 3.73 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.23 − 3.09 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS:[MH+]429;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)2つのジアステレオマーの混合物δ 8.00 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (td, J = 5.4, 2.9 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.00 − 3.86 (m, 3H), 3.86 − 3.71 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.55 − 3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、4−メチルモルホリン、DMF、室温、48時間(49,7%)。
LCMS:[MH+]449;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.50 (s, 1H), 9.57 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 4.98 − 4.83 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 12.4, 8.8, 4.2 Hz, 2H), 3.89 − 3.74 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 − 3.09 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン、2,6−ジメチルピリジン、DCM、室温、14時間、(28,2%)。
LCMS:[MH+]449;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.52 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.03 − 3.89 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 11.3, 8.2 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.20 − 3.07 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS:[MH+]454;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.47 − 4.28 (m, 2H), 4.00 − 3.86 (m, 2H), 3.84 − 3.70 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 2H), 3.18 − 3.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.42 − 2.26 (m, 1H), 2.17 − 1.96 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
XPhosPdG2、K3PO4*H2O、THF、水、マイクロ波100℃、1時間(16,3%);
LCMS:[MH+]470;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.93 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.02 − 3.89 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
b)Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2、KOAc、DMSO、80℃,2時間(97,8%);
c)XPhosPdG2、K3PO4*H2O、1,4−ジオキサン、水、マイクロ波120℃、1時間(59,9%);
d)メタノール、ジオキサン中4NHCl、室温、10分(36,1%("A61")および59,9%("A62")
LCMS:[MH+]475;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)2つのジアステレオマーの混合物δ 8.16 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98 − 3.86 (m, 2H), 3.87 − 3.71 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.22 − 3.09 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.15 − 1.92 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.48 − 1.35 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26 − 1.18 (m, 1H).
"A62":
LCMS:[MH+]475;1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 − 4.77 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.97 − 3.87 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.23 − 3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65 − 2.54 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物は、"A61"および"A62"と類似的に合成される。
LCMS:[MH+]475;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)2つのジアステレオマーの混合物δ 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 − 4.75 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.97 − 3.87 (m, 2H), 3.84 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.80 − 3.74 (m, 1H), 3.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.19 − 3.11 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.49 − 1.31 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
化合物("A64"):
LCMS:[MH+]475;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 − 3.88 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.19 − 3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.68 − 2.56 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法F):0.73分;[MH+]422.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,TFA−d1)δ 7.49 (s, 2H), 4.68 − 4.54 (m, 1H), 4.32 − 4.14 (m, 3H), 3.88 − 3.73 (m, 3H), 3.59 − 3.53 (m, 2H), 3.08 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
黄色固体。LCMS(方法F):0.9分;[MH+]470.0。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 − 8.33 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.38 − 6.07 (m, 2H), 4.94 − 4.88 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.98 − 3.90 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法D):2.55分;[MH+]462.2。
1H NMR(700MHz,DMSO−d6)δ 11.80 − 11.77 (m, 1H), 8.42 − 8.41 (m, 1H), 7.21 − 7.20 (m, 1H), 7.13 − 7.12 (m, 1H), 4.99 − 4.95 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.98 − 3.93 (m, 2H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.9, 9.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.19 − 3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
黄色固体。LCMS(方法F):0.72分;[MH+]437。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.82 − 4.71 (m, 1H), 4.46 − 4.35 (m, 1H), 4.00 − 3.92 (m, 2H), 3.85 − 3.73 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.21 − 3.12 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法D):1.72分;[MH+]410.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 14.16 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法D):0.73分;[MH+]468.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.07 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法F):1.13分;[MH+]459.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.73 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
無色固体;LCMS(方法F):0.84分;[MH+]470.1。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.00 (s, 1H), 9.53 − 8.70 (m, 1H), 7.57 − 7.21 (m, 1H), 6.56 − 5.80 (m, 1H), 4.63 − 4.56 (m, 1H), 4.29 − 4.22 (m, 1H), 3.92 − 3.77 (m, 3H), 3.67 − 3.57 (m, 2H), 3.15 − 3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
"A74":無色固体;LCMS(方法F):0.81分;[MH+]423.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 12.14 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法D):1.67分;[MH+]409.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.62 − 11.98 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.72 − 7.54 (m, 2H), 4.62 − 4.55 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.91 − 3.76 (m, 3H), 3.64 − 3.57 (m, 2H), 3.14 − 3.07 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.45 (s, 1H), 8.99-8.97 (m, 1H), 8.66 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.24-9.22 (m, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法D):1.73分;[MH+]410.0。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 12.62 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68 − 4.62 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.94 − 3.87 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
無色固体;LCMS(方法D):1.99分;[MH+]410.0。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.52 − 4.46 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.93 − 3.86 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.14 − 3.08 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法F):1.04分;[MH+]501.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.21 − 11.18 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.73 − 4.68 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.02 − 3.93 (m, 2H), 3.89 − 3.82 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
ベージュ色固体;LCMS(方法F):1.11分;[MH+]410.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50 − 10.37 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.76 − 4.69 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.98 − 3.89 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.19 − 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
"A83"の調製についてのスキーム:
"A84"の調製についてのスキーム:
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.50 − 10.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.02 − 3.93 (m, 2H), 3.90 − 3.82 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 − 3.13 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
"A84":黄色固体;LCMS(方法F):0.82分;[MH+]459.3。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.29 − 6.17 (m, 2H), 4.74 − 4.67 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01 − 3.92 (m, 2H), 3.89 − 3.81 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.21 − 3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法D):2.005分;[MH+]473。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.17 (s, 1H), 7.89 − 7.79 (m, 2H), 7.32 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 4.32 − 4.17 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 3.71 − 3.61 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 2.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 4.32 − 4.17 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.7, 9.4 Hz, 1H), 3.70 − 3.62 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法F):1.073分;[MH+]495。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.63 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.80 − 4.67 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.97 − 3.88 (m, 2H), 3.87 − 3.74 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.19 − 3.10 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
無色固体;LCMS(方法F):0.99分;[MH+]474.2。
1H NMR(700MHz,DMSO−d6)δ 11.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法F):1.046分;[MH+]469。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 4.08 − 3.81 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法F):0.95分;[MH+]487.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 − 7.47 (m, 1H), 7.32 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 − 6.90 (m, 1H), 4.75 − 4.67 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.03 − 3.93 (m, 2H), 3.90 − 3.83 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.31 − 3.22 (m, 2H), 3.21 − 3.13 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法F):0.93分;[MH+]458.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.28 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.73 − 4.65 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.06 − 3.90 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24 − 3.17 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.77 − 1.68 (m, 2H), 1.46 − 1.40 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
黄色固体;LCMS(方法F):0.92分;[MH+]460.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 13.02 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 − 7.14 (m, 1H), 4.77 − 4.71 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.06 − 3.96 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
無色固体;LCMS(方法F):0.95分;[MH+]515.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.35 − 9.04 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 − 7.13 (m, 2H), 5.12 − 5.03 (m, 1H), 4.90 − 4.85 (m, 2H), 4.70 − 4.60 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.07 − 3.97 (m, 2H), 3.90 − 3.83 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.22 − 3.17 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
例A:注入バイアル
3lの再蒸留水中の式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注入バイアルに移行し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。それぞれの注入バイアルは、活性成分5mgを含む。
例B:坐薬
式Iの活性成分20gと大豆レシチン100gおよびココアバター1400との混合物を、溶解し、型に注ぎ込み、冷却する。それぞれの坐薬は、活性成分20mgを含む。
溶液は、再蒸留水940ml中に、式Iの活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから調製される。pHを6.8に調整し、1lに合わせ、放射線照射で滅菌する。溶液は、点眼剤の形式で使用されても良い。
例D:軟膏
式Iの活性成分500mgを、無菌条件下でワセリン99.5gと混ぜ合わせる。
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、片栗粉1.2kg、タルク0.2kg、ステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来の方式で、それぞれの錠剤が活性成分10mgを含むように、プレスする。
例F:糖衣錠
錠剤は例Eと類似的にプレスし、その後にスクロース、片栗粉、タルク、トラガントおよび染料のコーティングを従来の方式でコートする。
式Iの活性成分2kgを、ハードゼラチンカプセルに、それぞれのカプセルが活性成分20mgを含むように従来の方式で導入する。
例H:アンプル
再蒸留水60l中の式Iの活性成分1kgの溶液を無菌ろ過し、アンプルに移行し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。それぞれのアンプルは、活性成分10mgを含む。
Claims (15)
- 式中
式中
において、
R1が、C(CH3)2SO2A’、CH2OSO2A’、C(CH3)2OH、−[C(R3)2]nHet1、または1−メチルスルホニル−シクロプロパ−1−イルを示し 、
R2が、Het2、NR3(CH2)nHet2、OHet2、Ar1、CONHHet3、COHet3またはCONHAを示し、
R3が、HまたはA’を示し、
Het1が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピリジルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはCOOH、COOA’、CH2OH、CH2OA’もしくはAにより一置換されており、
Het2が、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、ピリジル、トリアゾリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルまたは1,3−ジヒドロ−2ラムダ6−2,2−ジオキソ−1−ベンゾチアゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたはHal、A’、−[C(R3)2]nOR3、CONH2、SO2フェニル、ベンジル、CN、−[C(R3)2]nNH2、−[C(R3)2]nNHA、オキセタニル−NH−および/もしくはNHCOAにより一置換もしくは二置換されており、
Het3が、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはピロリジニルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたは−[C(R3)2]nOR3、−[C(R3)2]nNH2もしくは=Oにより一置換されており、
Ar1が、−[C(R3)2]nOR3、イミダゾリル、−[C(R3)2]nNH2、ピラゾリル、アジリジニルまたはオキセタニルにより一置換されたフェニルを示し、それらのそれぞれが、非置換であるかまたは−[C(R3)2]nOR3もしくは−[C(R3)2]nNH2により一置換されていてもよく、
Aが、1−6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1−7個のH原子がOH、F、Clおよび/もしくはBrにより置き換えられていてもよく、ならびに/または、ここで1または2個の非隣接CH2基がOおよび/もしくはNH基により置き換えられていてもよく、
A’が、1−4個のC原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2または3を示す、
で表される化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。 - R1が、C(CH3)2SO2A’またはC(CH3)2OHを示す、請求項1に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
- R2が、Het2を示す、請求項1または2に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
- R3が、Hを示す、請求項1−3のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
- Aが、1−6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1−5個のH原子がOHおよび/またはFにより置き換えられてもよい、請求項1−4のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
- Het2が、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Hal、−[C(R3)2]nNH2および/または−[C(R3)2]nNHAにより一置換または二置換されている、請求項1−5のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。
- R1が、C(CH3)2SO2A’またはC(CH3)2OHを示し、
R2が、Het2を示し、
Het2が、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、非置換またはHal、OH、−[C(R3)2]nNH2、−[C(R3)2]nNHA、オキセタニル−NH−および/もしくはNHCOAにより一置換もしくは二置換されており、
Aが、1−6個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1−5個のH原子がOHおよび/またはFにより置き換えられていてもよく、
A’が、1−4個のC原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2、または3を示す、
請求項1−6のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。 - R1が、C(CH3)2SO2CH3またはC(CH3)2OHを示し、
R2が、Het2を示し、
R3が、Hを示し、
Het2が、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルを示し、それらのそれぞれが、Hal、−[C(R3)2]nNH2および/または−[C(R3)2]nNHAにより一置換または二置換されており、
Aが、1−6個のC原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1−5個のH原子がOHおよび/またはFにより置き換えられていてもよく、
A’が、1−4個のC原子を有する、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2または3を示す、
請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体。 -
請求項1に記載の化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - a)
式II、
式中、R1が、請求項1において指し示される意味を有し、およびXが、ClもしくはBrを示す、
で表される化合物と、
式III、
式中、R2が、請求項1において指し示される意味を有し、およびLが、H、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物とを反応させる、
または
b)
式IIb、
式中、R1が、請求項1において指し示される意味を有し、およびR3が、1−4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示す、
で表される化合物と、
式III、
式中、R2が、請求項1において指し示される意味を有し、およびXが、Cl、BrもしくはIを示す、
で表される化合物とを反応させる、
ならびに/または
式Iの塩基もしくは酸を、その塩の1つに変換させる、
ことを特徴とする、請求項1−9のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製のための方法 - 請求項1に記載の式Iで表される化合物、ならびに/またはあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の少なくとも1種と、ならびに任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む医薬。
- がん、加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫(DME)、進行性骨化性線維異形症、炎症、血管新生関連障害および細菌感染の処置および/または予防のための使用のための、請求項1に記載の式Iの化合物、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物、互変異性体および立体異性体。
- 頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳、卵巣、睾丸もしくは他の生殖器、肌、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置ならびに/または予防のための使用のための、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iで表される化合物、ならびに/またはあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体の少なくとも1種と、さらなる医薬薬物活性成分の少なくとも1種とを含む、医薬。
- (a)請求項1に記載の式Iで表される化合物、ならびに/またはあらゆる比率でのそれらの混合物を包含する、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体の有効量
ならびに
(b)さらなる医薬薬物活性成分の有効量
の個々のパックからなるセット(キット)。
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