CN110878095B - 一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用 - Google Patents

一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用，该分子具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构：
Figure DDA0002299169650000011
或
Figure DDA0002299169650000012
其中X为
Figure DDA0002299169650000013
或
Figure DDA0002299169650000014
其中R1为F、Br、Cl或CF3中的一种，R2为F、Br、Cl或CF3中的一种。该分子具有两个结构片段，一端是姜黄素衍生物，与靶蛋白有结合能力，另一端是E3连接酶配体，能激活泛素‑蛋白酶体系统中的E3连接酶；这两个结构片段通过含杂原子的长链相连接，在结合靶蛋白后，该分子中的E3连接酶配体片段将招募E3连接酶，E3连接酶则将实现对靶蛋白的泛素化标记，从而使靶蛋白可被蛋白酶识别，使得靶蛋白被降解。这类新姜黄素双功能分子具有良好的神经保护作用。

Description

一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及神经退行性疾病药物技术领域，更具体地，涉及一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用。
背景技术
姜黄素(curcumin)是一种从姜科姜黄属植物姜黄的根茎提取物中分离得到的天然产物。前期研究已充分证明，其具有广泛的生物活性，它们涉及抗炎、抗氧化、抗肿瘤等个多方面。在神经退行性疾病的防治中，姜黄素也表现出了引人注目的活性，并在体外实验中被证实对帕金森症(PD)具有显著疗效。
中国专利CN201180024504.1公开了一种用于治疗神经退行性和应激性障碍的静脉姜黄素及其衍生物，通过静脉给予姜黄素、姜黄素衍生物或其结合，治疗后期进行性核上性麻痹、阿尔兹海默病、帕金森病、tau蛋白病或者创伤后应激障碍和其他神经性和神经退行性病症。
然而，由于姜黄素特殊的分子结构(β-二酮及多酚结构)，较难在细胞生理水平与预期靶点相结合，这些缺陷极大地限制了姜黄素作为神经保护药物的应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有姜黄素较难在细胞生理水平与预期靶点相结合的缺陷和不足，提供一种姜黄素双功能分子，该分子能通过激活细胞内的泛素-蛋白酶体系统，直接实现对靶蛋白的降解，具有良好的神经保护作用。
本发明的另一目的是提供一种姜黄素双功能分子的制备方法。
本发明的又一目的是提供一种姜黄素双功能分子的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种姜黄素双功能分子，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000021
Figure BDA0002299169630000022
其中X为
Figure BDA0002299169630000023
Figure BDA0002299169630000024
其中R1为F、Br、Cl或CF3中的一种，R2为F、Br、Cl或CF3中的一种。
诸多动物与临床实验均证明，经口服或注射给药，姜黄素很难在细胞水平与预期靶点相结合，通常需极高剂量才能显示出其预期活性。不同于传统小分子药物，本发明所述的姜黄素双功能分子具有两个结构片段，一端是姜黄素衍生物，与靶蛋白具有结合能力，另一端是E3连接酶配体，能激活泛素-蛋白酶体系统中的E3连接酶；这两个结构片段通过含杂原子的长链相连接。在结合靶蛋白后，姜黄素双功能分子中的E3连接酶配体片段将招募E3连接酶，E3连接酶则实现对靶蛋白的泛素化标记，使靶蛋白被蛋白酶识别，从而使靶蛋白被降解。这种通过激活细胞内的泛素-蛋白酶体系统，直接实现对靶蛋白降解的模式，打破了传统小分子药物直接占据靶蛋白活性位点或结合口袋的作用机制，克服了现有姜黄素较难在细胞生理水平与预期靶点相结合的缺陷；另一方面，本发明所述的姜黄素双功能分子还具有类催化性质，在引发靶蛋白降解后即可从嵌合体中脱离，从而返回下一轮催化循环，因而可在较低浓度水平下发挥蛋白降解活性，这也极大地解决了姜黄素起效浓度较高的问题。总结而言，与姜黄素相比，本发明所述的姜黄素双功能分子可在较低浓度下，通过直接降解靶蛋白，更为有效地实现神经保护作用。
优选地，所述R1为邻位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Br、对位取代的Br、对位取代的Cl或对位取代的CF3中的一种；所述R2为邻位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Br、对位取代的Br、对位取代的Cl或对位取代的CF3中的一种。
优选地，所述R1与R2相同。
优选地，所述姜黄素双功能分子具有式(Ⅰ)所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000031
其中X为
Figure BDA0002299169630000032
其中R1为邻位取代的F或对位取代的Cl，R2为邻位取代的F或对位取代的Cl。
3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮为姜黄素衍生物，结构式为
Figure BDA0002299169630000041
其中R1为邻位取代的F或对位取代的Cl，R2为邻位取代的F或对位取代的Cl。
VHL配体的结构式为
Figure BDA0002299169630000042
CRBN配体的结构式为
Figure BDA0002299169630000043
本发明保护上述姜黄素双功能分子的制备方法，式(Ⅰ)分子的制备方法包括如下步骤：
将姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮与戊二酸酐通过缩合反应制得中间体a；将中间体a和VHL配体通过缩合反应制得姜黄素双功能分子；中间体a的结构式为
Figure BDA0002299169630000044
Figure BDA0002299169630000045
优选地，姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮与戊二酸酐的摩尔比为1：3。
优选地，中间体a和VHL配体的摩尔比为1：2。
式(Ⅰ)分子的制备方法的具体操作为：
姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和戊二酸酐溶于溶剂中，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，在碱性环境下制得中间体a，将中间体a和VHL配体为原料溶于溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以1-羟基-苯并-三氮唑为消旋抑制剂，在碱性环境下制得姜黄素双功能分子。
进一步地，式(Ⅰ)分子的制备方法的具体操作为：
姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和戊二酸酐溶于四氢呋喃中，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，在三乙胺提供的碱性环境下，60℃反应2h得到中间体a；再以中间体a和VHL配体为原料，溶于二氯甲烷，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以1-羟基-苯并-三氮唑为消旋抑制剂，在N,N-二异丙基乙胺提供的碱环境下，25℃反应14h制得姜黄素双功能分子。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000051
Figure BDA0002299169630000061
优选地，泊马度胺与戊二酸酐的摩尔比为1：1。
优选地，中间体b与姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮的摩尔比为1：2。
式(Ⅱ)分子的制备方法包括如下步骤：
将泊马度胺与戊二酸酐通过缩合反应制得中间体b；将中间体b与姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮通过缩合反应制得姜黄素双功能分子；
中间体b的结构式为
Figure BDA0002299169630000062
式(Ⅱ)分子的制备方法的具体操作为：
泊马度胺和戊二酸酐溶于溶剂，乙酸钾为催化剂，60℃反应2h制得中间体b，将姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和中间体b溶于溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂反应制得姜黄素双功能分子。
进一步地，式(Ⅱ)分子的制备方法的具体操作为：
泊马度胺和戊二酸酐为原料，乙酸为溶剂，乙酸钾为催化剂，60℃回流反应2h制得中间体b；姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和中间体b为原料，二甲基甲酰胺为溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，40℃反应12h制得姜黄素双功能分子。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000071
Figure BDA0002299169630000081
本发明还保护上述姜黄素双功能分子在制备神经保护药物中的应用，这类新姜黄素双功能分子具有良好的神经保护作用，如对帕金森病的保护作用，是一类潜在的神经保护候选药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明公开了一种姜黄素双功能分子，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构，该分子具有两个结构片段，一端是姜黄素衍生物，与靶蛋白具有结合能力，另一端是E3连接酶配体，能激活泛素-蛋白酶体系统中的E3连接酶；这两个结构片段通过含杂原子的长链相连接。
本发明制得的姜黄素双功能分子，该分子的特性一方面解决了姜黄素小分子本身的药物成药性较低的问题，规避姜黄素作为天然产物的诸多劣势，如理化性质相对不稳定，导致其在体内实验中，生物利用率较低；另一方面，该分子在结合靶蛋白后，姜黄素双功能分子中的E3连接酶配体片段将招募E3连接酶，E3连接酶则将实现对靶蛋白的泛素化标记，从而使靶蛋白可被蛋白酶识别，使得靶蛋白被降解。同时由于其具有类催化剂的性质，在介导蛋白降解后可以原形态返回体系，可在较低浓度下发挥作用，从而在利用姜黄素对相应靶蛋白具有结合能力的同时，获得更好的生物活性。利用神经细胞株SH-SY5Y对化合物进行了体外生物活性测试，在由1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导的帕金森症(PD)细胞模型中，该姜黄素双功能分子具有良好的神经保护作用。
附图说明
图1为实施例1～7制得的姜黄素双功能分子对帕金森症细胞模型的保护作用测试图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
本发明提供了一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用，以下实施例具体举例说明。
实施例1
一种姜黄素双功能分子，命名为A1，具有如下所示分子结构，
Figure BDA0002299169630000091
A1分子的制备方法，包括如下步骤：
量取36.8mg姜黄素和12.3mg 4-二甲氨基吡啶，以5mL四氢呋喃溶解，并向溶液中加入58μL三乙胺，搅拌均匀后，缓慢加入15mg戊二酸酐，在加热80℃回流条件下搅拌4h。反应毕，减压移除四氢呋喃。加入10mL乙酸乙酯、5mL 1mol/L HCl，在室温下搅拌10min。保留有机相，将水相用乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相。用无水硫酸镁干燥有机相。干燥毕，柱层析纯化产物，以甲醇-二氯甲烷(1:100～5:100)梯度洗脱，得黄色固体，为中间体a1，产率约为51％。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000101
量取相应量(万分之一摩尔质量)的中间体a1，以5mL二氯甲烷溶解，并冰浴至4℃，向溶液中依次加入23.0mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、17.6mg 1-羟基苯并三唑(HOBt)、20.9μL N,N-二异丙基乙胺(DIEA)及44.4mg VHL配体，缓慢恢复至室温，并在室温下搅拌18h。反应毕，减压移除二氯甲烷，加入乙酸乙酯，用1mol/LHCl、饱和食盐水分别洗涤有机相2次，保留有机相；用无水硫酸镁干燥有机相；干燥毕，柱层析纯化产物，以甲醇-二氯甲烷(0～5:100)梯度洗脱，得黄色固体A1，产率为34％。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000102
对最后所得产物进行核磁共振氢谱(1H NMR)分析，分析结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),7.60(dd,J＝15.8,10.1Hz,2H),7.42-7.30(m,5H),7.18-7.08(m,3H),7.08-7.00(m,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(dd,J＝27.6,15.8Hz,2H),6.35(d,J＝7.0Hz,1H),5.83(s,1H),5.09(t,J＝7.3Hz,1H),4.71(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),4.66-4.57(m,1H),4.44-4.29(m,1H),4.11(dd,J＝10.5,6.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(s,2H),3.70-3.51(m,1H),2.56-2.48(m,5H),2.40-2.25(m,1H),2.24-2.16(m,1H),1.97-1.79(m,1H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H),1.26(d,J＝5.3Hz,18H),1.07(s,10H),0.96-0.75(m,7H),0.07(s,3H)。
对最后所得产物进行碳谱(13C NMR)分析，分析结果如下：13C NMR(126MHz,CDCl3):δ184.63,181.65,173.27,171.18,171.12,170.12,151.16,150.22,148.33,148.07,146.86,143.49,141.24,140.91,139.19,134.24,131.80,130.35,129.31,127.54,126.40,124.44,123.31,123.08,121.76,121.04,114.90,111.38,109.71,101.58,69.71,59.38,58.81,55.88,54.81,48.30,37.57,34.68,34.11,32.77,31.93,31.60,29.71,26.67,22.66,21.89,21.08,16.10,14.13,1.03。
对最后所得产物进行质谱(MS)分析，分析结果如下：MS:m/z 909.45(M+)931.68(M-Na+).ESI-MS:m/z 909.45(M+H)+,931.68(M+Na)+。
对最后所得产物进行高分辨电喷雾电离质谱(HR-ESI-MS)分析，分析结果如下：HR-ESI-MS calcd for C49H57O11N4S:909.37391(M+H)+,found:909.37481。
以上结果表明，所得最后产物具有A1所示结构。
实施例2
一种姜黄素双功能分子，命名为A2，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000111
A2分子的制备方法，包括如下步骤：
量取相应量(万分之一摩尔质量)的3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮，以5mL二氯甲烷溶解，并向溶液中加入27.8μL三乙胺，搅拌均匀后，缓慢加入11.1mg戊二酸酐，在室温下搅拌2h；反应毕，减压移除二氯甲烷，加入乙酸乙酯，用1mol/L HCl、饱和食盐水分别洗涤有机相2次，保留有机相。用无水硫酸镁干燥有机相；干燥毕，柱层析纯化产物，以甲醇-二氯甲烷(0～4:100)梯度洗脱，得黄色固体，为中间体a2，产率约为50％～65％不等。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000112
量取相应量(万分之一摩尔质量)的中间体a2，以5mL二氯甲烷溶解，并冰浴至4℃；向溶液中依次加入23.0mg EDC·HCl、17.6mg HOBt、20.9μL DIEA及44.4mg VHL配体，缓慢恢复至室温，并在室温下搅拌18h；反应毕，减压移除二氯甲烷，加入乙酸乙酯，用1mol/LHCl、饱和食盐水分别洗涤有机相2次，保留有机相。用无水硫酸镁干燥有机相；干燥毕，柱层析纯化产物，以甲醇-二氯甲烷(0～5:100)梯度洗脱，得黄色固体A2，产率约为46％。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000121
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.63(d,J＝13.0Hz,1H),7.88(d,J＝25.7Hz,2H),7.39(ddt,J＝16.8,12.8,8.0Hz,4H),7.33-7.23(m,5H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(t,J＝9.3Hz,2H),6.57(d,J＝6.7Hz,1H),5.11-4.95(m,1H),4.92-4.75(m,1H),4.72-4.47(m,4H),4.25(dd,J＝34.9,6.7Hz,1H),4.08(ddd,J＝16.4,10.3,6.2Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),2.56-2.35(m,4H),2.23-1.91(m,1H),1.42(d,J＝7.0Hz,2H),1.03(d,J＝15.0Hz,9H),0.91-0.80(m,3H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ185.83,173.73,171.16,171.10,170.35,161.99,161.53,159.99,159.53,150.19,148.25,143.57,134.07,133.26,133.17,131.77,131.70,131.56,131.49,131.34,130.96,130.90,130.73,130.17,129.20,126.40,124.48,124.30,123.68,123.61,122.59,122.49,122.15,116.37,116.19,116.15,115.97,115.39,115.21,69.50,59.34,58.87,54.82,51.18,48.31,46.48,43.34,37.56,34.83,34.01,31.93,31.59,31.12,29.71,29.33,26.64,26.33,22.66,21.86,20.59,16.08,14.13。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 850.77(M-H)-,886.72(M+35Cl)-,896.53(M+HCOO)-。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C47H50O6N5F2S:852.3600(M+H)+,found:852.3606。
以上结果表明，所得最后产物具有A2所示结构。
实施例3
一种姜黄素双功能分子，命名为A3，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000131
A3分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例2相同，其区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-2-溴苄叉)哌啶-4-酮。得黄色固体A3，产率约为40％。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000132
Figure BDA0002299169630000141
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),7.90(d,J＝22.7Hz,2H),7.65-7.59(m,3H),7.47(dd,J＝8.2,3.8Hz,1H),7.38-7.31(m,4H),7.24-7.20(m,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝5.3Hz,1H),4.99(d,J＝3.1Hz,0H),4.80-4.50(m,5H),4.44(s,2H),4.20(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.56(dd,J＝10.6,5.1Hz,1H),2.45(d,J＝3.4Hz,3H),2.17-1.90(m,5H),1.42(dd,J＝7.0,2.5Hz,3H),1.00(d,J＝3.4Hz,9H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ186.12,173.76,171.18,171.09,170.56,150.31,148.09,143.67,137.97,137.22,134.68,133.38,133.25,132.69,132.64,131.92,130.86,130.66,130.28,130.18,130.03,129.58,129.19,127.51,127.47,126.51,126.41,125.23,124.73,69.39,69.35,59.41,58.95,54.92,48.37,45.98,42.91,37.63,34.84,34.01,31.93,31.75,31.18,30.03,29.70,29.36,26.69,26.38,22.69,22.25,21.92,20.62,16.06,14.14,0.02。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 996.50(M+Na)+。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C47H50O6N5Br2S:970.1854(M+H)+,found:970.1867。
以上结果表明，所得最后产物具有A3所示结构。
实施例4
一种姜黄素双功能分子，命名为A4，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000151
A4分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例2相同，其区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-4-氟苄叉)哌啶-4-酮。得黄色固体A4，产率约为42％。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000152
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝11.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.47-7.34(m,7H),7.33-7.27(m,4H),6.51(d,J＝6.7Hz,1H),5.10-4.87(m,1H),4.75-4.52(m,5H),4.30(dd,J＝66.0,6.9Hz,1H),4.06(dd,J＝10.5,6.0Hz,1H),3.59(dd,J＝10.5,5.2Hz,1H),2.47(d,J＝7.7Hz,3H),2.26-1.95(m,1H),1.43(d,J＝6.9Hz,2H),1.04(d,J＝12.4Hz,9H),0.91-0.79(m,6H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ186.13,173.58,171.11,170.26,150.25,143.55,137.19,136.42,135.98,135.83,131.76,131.50,129.34,129.21,129.16,126.42,69.66,59.33,58.80,54.84,48.35,46.37,43.15,37.58,34.81,34.08,31.94,31.26,29.71,29.37,26.65,22.70,21.87,20.60,16.07,14.13,1.03,0.00。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 850.77(M-H)-,886.72(M+35Cl)-,896.53(M+HCOO)-。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C47H50O6N5F2S:850.3467(M+H)+,found:850.3455。
以上结果表明，所得最后产物具有A4所示结构。
实施例5
一种姜黄素双功能分子，命名为A5，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000161
A5分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例2相同，其区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-4-氯苄叉)哌啶-4-酮。得黄色固体A5，产率约为40％。其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000162
Figure BDA0002299169630000171
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(s,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,3H),7.28(s,3H),7.13(t,J＝8.2Hz,5H),5.07-4.95(m,2H),4.76-4.58(m,5H),4.24(d,J＝5.7Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),3.59(s,1H),2.51(d,J＝21.7Hz,4H),2.07(d,J＝30.1Hz,3H),1.68(s,6H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H),1.03(s,9H),0.88(dd,J＝7.7,5.7Hz,1H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ186.28,171.11,164.30,162.29,143.57,137.30,136.50,132.63,132.31,131.09,129.23,126.42,116.19,115.99,69.69,59.33,58.81,54.81,48.34,46.40,43.16,37.58,34.84,34.06,31.26,29.71,26.67,21.87,20.64,1.03。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 882.53(M-H)-。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C47H50O6N5Cl2S:882.2875(M+),found:882.2864。
以上结果表明，所得最后产物具有A5所示结构。
实施例6
一种姜黄素双功能分子，命名为A6，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000181
A6分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例2相同，其区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-4-溴苄叉)哌啶-4-酮。得黄色固体A6，产率约为45％。其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000182
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,4H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(s,1H),5.08-4.84(m,2H),4.77-4.49(m,4H),4.23(d,J＝6.7Hz,1H),4.12-3.95(m,1H),3.59(d,J＝5.1Hz,1H),2.46(s,2H),2.27-1.94(m,3H),1.69-1.48(m,1H),1.43(s,1H),1.01(s,9H),0.92-0.80(m,5H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ186.11,173.62,171.10,170.50,150.26,148.22,143.57,137.24,136.48,133.34,133.07,132.29,132.11,131.93,131.78,131.67,131.43,130.74,130.17,129.60,129.20,126.52,126.40,124.36,124.22,69.46,59.39,58.82,54.96,48.39,46.35,43.14,37.62,37.10,34.81,34.08,32.75,31.93,31.29,29.70,29.36,27.09,26.65,26.37,22.70,21.92,20.60,16.10,14.13。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 996.57(M+Na)+。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C47H50O6N5Br2S:970.1854(M-H)-,found:970.1869。
以上结果表明，所得最后产物具有A6所示结构。
实施例7
一种姜黄素双功能分子，命名为A7，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000191
A7分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例2相同，其区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-4-三氟甲基苄叉)哌啶-4-酮。得黄色固体A7，产率约为42％。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000192
Figure BDA0002299169630000201
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),7.82(s,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,5H),7.60-7.52(m,2H),7.51-7.43(m,2H),7.37(td,J＝8.4,4.7Hz,1H),6.59-6.46(m,1H),5.06-4.87(m,2H),4.79-4.60(m,4H),4.56(d,J＝8.1Hz,1H),4.24(dd,J＝6.8,3.7Hz,1H),4.10-3.96(m,1H),3.61-3.51(m,1H),2.45(d,J＝4.3Hz,3H),2.24-2.15(m,2H),2.14-1.92(m,4H),1.59(s,1H),1.41(dd,J＝7.1,3.4Hz,3H),0.99(d,J＝4.5Hz,9H),0.95(d,J＝3.3Hz,1H),0.91-0.81(m,2H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ186.00,173.51,171.10,171.07,170.37,150.22,148.24,143.56,137.82,137.60,136.85,136.22,133.11,132.98,131.77,131.50,131.28,131.03,130.47,130.35,130.20,129.59,129.19,126.49,126.38,125.95,125.77,124.83,122.69,69.48,59.36,58.69,54.94,48.38,46.36,42.98,37.55,34.79,34.11,31.93,31.29,29.70,29.36,26.59,26.32,22.69,21.90,20.52,16.05,14.12。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 982.73(M-H)-。
以上结果表明，所得最后产物具有A7所示结构。
实施例8
一种姜黄素双功能分子，命名为B1，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000211
B1分子的制备方法，包括如下步骤：
量取100mg泊马度胺(CRBN配体)，以2mL乙酸溶解，并向溶液中加入108mg乙酸钾及230mg戊二酸酐，在60℃加热回流条件下搅拌2h；反应毕，加少量水以终止反应，加入乙酸乙酯，用水洗涤有机相5～6次，保留有机相。用无水硫酸镁干燥有机相；干燥毕，柱层析纯化产物，以甲醇-二氯甲烷(5:100～10:100)梯度洗脱，得白色固体，为中间体b，产率约为55％。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000212
量取38.7mg中间体b和相应量(万分之一摩尔质量)的姜黄素，以5mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，并向溶液中依次加入23mg EDC·HCl、18mg HOBt及21μL DIEA，在室温下搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯，用1mol/L HCl、饱和食盐水分别洗涤有机相2次，保留有机相。用无水硫酸镁干燥有机相。干燥毕，柱层析纯化产物，以甲醇-二氯甲烷(0～5:100)梯度洗脱，得浅黄色固体B1，产率约为51％。
其反应方程式为：
Figure BDA0002299169630000213
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.44(s,1H),8.83(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.79-7.66(m,1H),7.61(d,J＝4.6Hz,1H),7.56(dd,J＝9.8,5.9Hz,2H),7.26(s,1H),7.18-7.09(m,3H),7.09-7.03(m,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(dd,J＝24.6,15.8Hz,2H),5.92(s,1H),5.82(s,1H),5.00-4.87(m,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.79-2.71(m,3H),2.66(t,J＝7.3Hz,2H),2.22(t,J＝7.1Hz,2H),2.01(d,J＝6.1Hz,1H),1.68-1.55(m,4H),0.92-0.83(m,4H)；
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ185.86,183.18,172.69,172.07,171.97,170.47,169.14,167.99,152.71,149.41,148.21,142.50,140.69,139.11,137.83,135.53,132.51,128.96,126.68,125.72,124.59,124.40,123.17,122.32,119.93,116.75,116.25,112.82,111.11,102.85,57.35,57.32,50.67,37.74,34.32,33.28,32.94,32.72,31.06,30.69,24.04,21.73,15.46,1.34。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 760.43(M+Na)+。
对B1进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C39H34O12N3:736.2148(M-H)-,found:736.2160。
以上结果表明，所得最后产物具有B1所示结构。
实施例9
一种姜黄素双功能分子，命名为B2，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000221
B2分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例8相同，区别在于，制得中间体b后的步骤替换为：
量取38.7mg中间体b和相应量(万分之一摩尔质量)的3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮，以5mL DMF溶解，并向溶液中依次加入23mg EDC·HCl、18mg HOBt及21μL DIEA，在室温下搅拌过夜；反应毕，加入乙酸乙酯，用1mol/LHCl、饱和食盐水分别洗涤有机相2次，保留有机相；用无水硫酸镁干燥有机相；干燥毕，柱层析纯化产物，以甲醇-二氯甲烷(0～5:100)梯度洗脱，得浅黄色固体B2，产率约为53％。
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.29(s,1H),8.72(d,J＝8.5Hz,1H),8.23(s,2H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝14.6Hz,3H),7.20(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,3H),5.34(t,J＝4.8Hz,1H),5.29(s,0H),4.94(dd,J＝12.1,5.5Hz,2H),4.80(s,2H),4.58(s,3H),2.96-2.84(m,2H),2.82-2.69(m,3H),2.59(d,J＝4.1Hz,1H),2.42(t,J＝7.1Hz,2H),2.23(dt,J＝21.2,7.3Hz,4H),2.17-2.09(m,1H),2.01(q,J＝6.4Hz,2H),1.93(t,J＝7.0Hz,2H),1.68-1.59(m,2H),0.88(t,J＝6.6Hz,8H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.91,172.05,169.20,168.03,137.65,132.89,132.52,132.13,131.26,126.61,125.65,119.79,117.51,50.68,37.81,37.30,33.27,32.94,32.75,31.14,31.05,30.96,30.68,28.58,26.90,24.01,21.45,15.46,1.35。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 679.59(M-H)-。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C37H29O7N4F2:679.1998(M+),found:679.1998。
以上结果表明，所得最后产物具有B2所示结构。
实施例10
一种姜黄素双功能分子，命名为B3，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000231
B3分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例9相同，区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-2-溴苄叉)哌啶-4-酮。得浅黄色固体，产率约为60％。
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.31(s,1H),8.71(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.72(dd,J＝15.2,7.4Hz,3H),7.56(dd,J＝10.0,7.8Hz,6H),7.38-7.27(m,2H),4.93(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),4.86(s,2H),4.71(s,2H),2.96-2.68(m,4H),2.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.24-1.85(m,2H),1.58(s,5H),0.88(t,J＝6.6Hz,2H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.82,172.19,171.91,170.39,169.11,139.04,138.58,137.77,133.57,133.02,126.56,125.56,119.86,50.68,44.66,37.71,32.99,32.73,24.02,21.49,15.45,1.34。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 803.45(M+H)+。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C37H29O7N4Br2:799.0409(M-H)-,found:799.0420。
以上结果表明，所得最后产物具有B3所示结构。
实施例11
一种姜黄素双功能分子，命名为B4，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000241
B4分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例9相同，区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-4-氟苄叉)哌啶-4-酮。得浅黄色固体，产率约为51％。
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.29(s,1H),8.74(t,J＝12.6Hz,2H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝14.6Hz,3H),7.20(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,3H),5.34(t,J＝4.8Hz,1H),4.94(dd,J＝12.1,5.5Hz,2H),4.80(s,2H),4.58(s,3H),2.96-2.83(m,2H),2.77(td,J＝7.2,6.6,3.7Hz,2H),2.68-2.51(m,1H),2.42(t,J＝7.1Hz,2H),2.34-2.07(m,5H),1.97(dq,J＝27.8,6.8Hz,4H),1.63(p,J＝7.4Hz,2H),0.95-0.78(m,7H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.91,172.05,169.20,168.03,137.65,132.89,132.52,132.13,131.26,126.61,125.65,119.79,117.51,50.68,37.81,37.30,33.27,32.94,32.75,31.14,31.05,30.96,30.68,28.58,26.90,24.01,21.45,15.46,1.35。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 697.59(M-H)-。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C37H29O7N4F2:679.2010(M+),found:679.2018。
以上结果表明，所得最后产物具有B4所示结构。
实施例12
一种姜黄素双功能分子，命名为B5，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000251
B5分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例9相同，区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-4-氯苄叉)哌啶-4-酮。得浅黄色固体，产率约为55％。
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),7.75(d,J＝7.3Hz,2H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,3H),7.26(s,1H),5.02-4.64(m,5H),2.96-2.50(m,3H),2.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.17(d,J＝30.7Hz,1H),1.97(dt,J＝20.7,6.5Hz,4H),1.64(d,J＝10.1Hz,4H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ187.65,172.84,172.21,172.07,170.39,169.24,168.01,139.02,138.48,137.74,137.19,134.16,133.30,133.16,132.85,132.53,131.27,130.60,130.50,129.62,126.56,119.85,116.73,50.68,47.68,44.66,37.72,37.30,33.26,32.99,32.73,31.05,30.68,28.58,26.91,24.02,21.51,15.45。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 711.53(M-H)-。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C37H29O7N4Cl2:711.1419(M-H)-,found:711.1427。
以上结果表明，所得最后产物具有B5所示结构。
实施例13
一种姜黄素双功能分子，命名为B6，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000261
B6分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例9相同，区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-4-溴苄叉)哌啶-4-酮。得浅黄色固体，产率约为52％。
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.31(s,1H),8.71(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.72(dd,J＝15.2,7.4Hz,3H),7.56(dd,J＝10.0,7.8Hz,6H),7.38-7.27(m,2H),4.93(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),4.86(s,2H),4.71(s,2H),2.96-2.68(m,4H),2.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.24-1.85(m,2H),1.58(s,5H),0.88(t,J＝6.6Hz,2H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.82,172.19,171.91,170.39,169.11,139.04,138.58,137.77,133.57,133.02,126.56,125.56,119.86,50.68,44.66,37.71,32.99,32.73,24.02,21.49,15.45,1.34。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 803.45(M+H)+。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C37H29O7N4Br2:799.0409(M-H)-,found:799.0420。
以上结果表明，所得最后产物具有B6所示结构。
实施例14
一种姜黄素双功能分子，命名为B7，具有如下所示分子结构：
Figure BDA0002299169630000271
B7分子的制备方法，包括如下步骤：
本实施例的制备方法与实施例9相同，区别在于，3,5-二((E)-2-氟苄叉)哌啶-4-酮替换为3,5-二((E)-4-三氟甲基苄叉)哌啶-4-酮。得浅黄色固体，产率约为50％。
对最后所得产物进行1H NMR分析，分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.84(s,2H),7.69(td,J＝8.5,6.5Hz,6H),7.63-7.47(m,3H),5.06-4.68(m,6H),2.98-2.53(m,5H),2.46(t,J＝6.9Hz,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.27-2.08(m,2H),2.07-1.89(m,2H),1.59(s,6H),1.26(s,5H),0.88(t,J＝6.6Hz,1H)。
对最后所得产物进行13C NMR分析，分析结果如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.21,171.90,169.12,139.01,137.73,132.53,131.82,126.49,119.89,50.68,37.63,32.95,32.71,24.00,21.42,1.33。
对最后所得产物进行MS分析，分析结果如下：
ESI-MS:m/z 779.48(M-H)-。
对最后所得产物进行HR-ESI-MS分析，分析结果如下：
HR-ESI-MS calcd for C39H29O7N4F6:779.1946(M-H)-,found:779.1956。
以上结果表明，所得最后产物具有B7所示结构。
性能测试
1、测试方法
本测试在96孔板中进行，以不同浓度的A1～7化合物对人神经细胞SH-SY5Y进行预处理，再利用神经毒剂MPP+对各组细胞进行诱导损伤，以测定和评估这些化合物的神经保护活性。具体方法如下：
1.复苏后的SH-SY5Y传代培养2～3代。待细胞处于对数生长期时，以胰蛋白酶消化，以完全培养基重悬，在细胞计数板上计数，并调整悬液细胞密度至4×105mL-1。
2.取1块96孔板，边缘以每孔200μL磷酸盐缓冲液(PBS)填充。向其余孔内各加入100μL上述细胞悬液。于37℃，5％CO2条件下培养。
3.培养24h后，弃去孔内培养基，分别以0.16、0.8、4μmol/L化合物处理细胞，每组设6个复孔，另设2个二甲基亚砜(DMSO)对照组。于37℃，5％CO2条件下培养。
4.培养24h后，弃去孔内培养基，以PBS轻柔漂洗。除6个复孔加入各100μL无MPP+的培养基外，其余每孔加入100μL含有0.5mM MPP+的培养基。于37℃，5％CO2条件下培养。
5.培养24h后，弃去孔内培养基，以PBS轻柔漂洗。加入CCK-8试剂，于37℃，5％CO2条件下培养2h，于酶标仪450nm波长处测定各孔光密度(OD)值。
6.按相应统计学方法计算各组细胞存活率，并分别与DMSO对照组进行显著性检验。
2、测试结果
该测试基于MPP+对人神经细胞SH-SY5Y的诱导损伤作用。MPP+是最常用于帕金森症模型建立的神经毒剂之一，其可损伤多巴胺能神经元，使细胞表现出典型的帕金森病理特征，对这种损伤的保护作用则与帕金森症等神经退行性疾病的防治密切相关。这一模型为实施例1～7化合物作为神经退行性疾病药物的应用提供了依据。测试结果如图1所示，实施例1～7化合物对帕金森症细胞模型的保护作用以柱状图表示，结果显示MPP+对SH-SY5Y细胞造成了显著的损伤，细胞活力为0.4，而经较低浓度(0.16～0.8μmol/L)的化合物A1～A7预处理后，细胞活力均大于0.4，说明经过化合物A1～A7预处理后的细胞得到了保护，其中A2、A6化合物对细胞的保护更为显著。也说明本发明制得的姜黄素双功能分子可在较低浓度下，通过分子一端的姜黄素衍生物与靶蛋白结合，另一端的E3连接酶配体则激活泛素-蛋白酶体系统中的E3连接酶，E3连接酶则对靶蛋白进行泛素化标记，使靶蛋白被蛋白酶识别，直接降解靶蛋白，更为有效地实现神经保护作用。在引发靶蛋白降解后，姜黄素双功能分子即可从嵌合体中脱离，返回下一轮循环催化，因而可在较低浓度水平下发挥蛋白降解活性。
实施例8～14化合物能够达到A6化合物的神经保护活性水平。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种姜黄素双功能分子，其特征在于，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构：
Figure FDA0003890154810000011
Figure FDA0003890154810000012
其中X为
Figure FDA0003890154810000013
其中所述R1为邻位取代的F或对位取代的Cl，所述R2为邻位取代的F或对位取代的Cl，所述R1与R2相同。
2.根据权利要求1所述姜黄素双功能分子，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示分子结构：
Figure FDA0003890154810000014
其中X为
Figure FDA0003890154810000021
其中R1为邻位取代的F或对位取代的Cl，R2为邻位取代的F或对位取代的Cl。
3.权利要求1所述姜黄素双功能分子的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)分子的制备方法包括如下步骤：
将3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮与戊二酸酐通过缩合反应制得中间体a；将中间体a和VHL配体通过缩合反应制得姜黄素双功能分子；
中间体a的结构式为
Figure FDA0003890154810000022
式(Ⅱ)分子的制备方法包括如下步骤：
将泊马度胺与戊二酸酐通过缩合反应制得中间体b；将中间体b与3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮通过缩合反应制得姜黄素双功能分子；
中间体b的结构式为
Figure FDA0003890154810000023
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)分子的制备方法包括如下步骤：
3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和戊二酸酐溶于溶剂中，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，在碱性环境下制得中间体a，将中间体a和VHL配体为原料溶于溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以1-羟基-苯并-三氮唑为消旋抑制剂，在碱性环境下制得姜黄素双功能分子。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅱ)分子的制备方法包括如下步骤：
泊马度胺和戊二酸酐溶于溶剂，乙酸钾为催化剂，制得中间体b，将3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和中间体b溶于溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂反应制得姜黄素双功能分子。
6.权利要求1～2任一项所述姜黄素双功能分子在制备神经保护药物中的应用。
7.权利要求1～2任一项所述姜黄素双功能分子在制备治疗帕金森症药物中的应用。
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