TW201605852A - 新穎化合物及其製備ｔａｕ造影劑及ｔａｕ造影調配物之用途 - Google Patents

新穎化合物及其製備ｔａｕ造影劑及ｔａｕ造影調配物之用途 Download PDF

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詹姆士 約翰 李斯特
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Abstract

本發明提供下式之新穎三甲基銨化合物， □ 製造此等化合物之方法，使用該等化合物製備TAU造影劑之方法，及TAU造影劑調配物之製備。

Description

新穎化合物及其製備TAU造影劑及TAU造影調配物之用途
本發明係關於新穎三甲基銨化合物，係關於使用該等化合物製備TAU造影劑[18F]T807之方法，且係關於彼等製劑用於診斷性造影的組合物及調配物，且係關於使用彼等化合物、組合物及調配物造影之方法。
阿茲海默氏病(AD)為導致癡呆之主要原因，其於百分之一的65歲與69歲之間的人群中產生，且在95歲及95歲以上的人群中增加至40-50%。AD患者呈現標誌性(telltale)臨床症狀，包括認知障礙及記憶功能缺陷。在此等患者中，AD之存在係藉由在進行死後組織病理學檢查時在大腦皮質中發現的重老年斑負荷來確證。成熟老年斑由衍生自過磷酸化之TAU蛋白質纖絲之細胞內神經原纖維纏結(NFT)及衍生自類澱粉前驅蛋白質之酶促處理之胞外β-類澱粉肽組成。過磷酸化之TAU(PHF-TAU)之聚集體(諸如神經原纖維纏結)與阿茲海默氏病中之認知障礙的程度相關。[18F]T807為PET造影劑，其經證實對於PHF-TAU具有高親和性及選擇性並且具有有利的活體內性質。([(18)F]T807,a novel tau positron emission tomography imaging agent for Alzheimer's disease.Alzheimer's & Dementia(2013年2月)1-11，可於以下網址在線獲得：http：//dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2012.11.008)。
[18F]T807適用於偵測及/或定量患者體內之TAU沈積物(Early clinical PET imaging results with the novel PHF-tau radioligand[F-18]-T807,Chien等人，J Alzheimers Dis.2013年1月1日；34(2)：457-68)。
利用[18F]T807使大腦中之TAU顯影具有若干潛在效益。TAU造影將藉由鑑別出大腦中具有高含量之TAU並且罹患AD之機率可能增加的潛在患者來改良診斷。利用[18F]T807之造影亦將適用於監測TAU累積及或AD之發展，且當抗TAU藥物治療變得可用時，TAU造影可為監測治療提供基本工具。含有TAU之纏結首先出現於與記憶極其緊密相關的大腦區域中，且病理學研究顯示：纏結與認知之相關性甚至可比斑強。由此，迫切尋求用於偵測及/或定量患者體內之TAU沈積物之簡單非侵入性方法。(參見M.Maruyama等人，「Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls」,Neuron,79：1094-1108,2013,C.Mathis及W.Klunk,「Imaging Tau Deposits In Vivo：Progress in Viewing More of The Proteophaty Picture」,Neuron,79：1035-10-37,2013)。
由此，亦需要提昇使患者體內之TAU造影能力的改良技術，以擴大臨床效益及診斷性TAU造影劑之影響。此項技術中已知用於[18F]T807放射合成之方法。Shoup等人敍述一種方法，其中前驅化合物，未經保護或為7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸第三丁酯，經由與18F反應來放射性標記，藉由等度HPLC純化(J.Label Compd.Radiopharm(2013))。
此前驅體之t-boc型式，即7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸第三丁酯，如下所示。
Xia等人敍述其中前驅化合物為7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚之方法，如下所示。
Xia等人敍述藉由18F放射性標記7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚，在單獨瓶中使用第二步驟用鐵粉/甲酸使其餘前驅體上之硝基還原得到各別2-胺基-吡啶衍生物，由此有助於藉由HPLC分離([(18)F]T807,a novel tau positron emission tomography imaging agent for Alzheimer's disease.Alzheimer's & Dementia(2013年2月)1-11，可於以下網址在線獲得：http：//dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2012.11.008)。
雖然此等方法提供製備[18F]T807之方式，但其具有可藉由設計創新的合成試劑及合成待用於臨床造影之[18F]T807之方法來改良的技術屬性。改良之試劑、製備[18F]T807之方法及具有所需放射化學及/或放射性藥物性質之造影調配物將適用於臨床TAU造影。此技術將促進偵測、診斷、監測及/或管理AD及其他TAU蛋白病變。用於合成[18F]T807之具有有利放射合成性質的改良之前驅化合物將提供更多的獲取[18F]T807之機會，同時避免與現有前驅體有關之困難，且由此將 形成製造[18F]T807及其改良之調配物的改良之方式。
本發明提供式I、式Ia或式Ib化合物製造用於人體內之TAU造影的放射性藥物試劑[18F]T807的用途。在另一態樣中，本發明提供製備式I、式Ia或式Ib化合物之方法。在另一態樣中，本發明提供自式I、式Ia或式Ib化合物製備[18F]T807之方法。自式Ia化合物製備[18F]T807之方法為尤其較佳的。在另一態樣中，本發明提供包含自式I、式Ia或式Ib化合物製備之[18F]T807及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。在另一態樣中，本發明提供包含自式I、式Ia或式Ib化合物製備之[18F]T807調配於10%(v/v)乙醇/90% w/v(0.9%氯化鈉水溶液)中之醫藥組合物，該醫藥組合物較佳用於人體內。本發明亦提供TAU造影之方法，其包含將可偵測量之自式I、式Ia或式Ib化合物製備的[18F]T807或其組合物引入患者體內。
本發明提供式I化合物：
其中[陰離子]-為合適的陰離子相對離子。合適的陰離子相對離子包括非親核性陰離子，諸如有機磺酸根或酒石酸根。有機磺酸根較佳為烷基磺酸根或芳基磺酸根。
本發明進一步提供式I化合物，其中[陰離子]-為烷基磺酸根或芳基磺酸根。本發明之烷基磺酸根包括C1-C4烷基磺酸根。本發明之芳基磺酸根包括苯基磺酸根，其中苯基視情況經C1-C4烷基、鹵素或硝基取代一次。C1-C4烷基磺酸根之具體含義包括甲烷磺酸根(methanesulfonate)(甲磺酸根(mesylate))及乙烷磺酸根。苯基磺酸根 之具體含義包括苯磺酸根、4-甲基苯磺酸根(methylbenzenesulfonate)(甲基苯磺酸根(tosylate))、4-溴苯磺酸根及4-硝基苯磺酸根。另一合適的陰離子相對離子為三氟甲基磺酸根(CF3SO3 -)。
本發明之較佳物質為式Ia化合物，其中[陰離子]-為4-甲基苯磺酸根。
本發明之較佳物質為式Ib化合物，其中[陰離子]-為甲磺酸根。
式I、式Ia及式Ib化合物適用於例如合成式II化合物。
式II化合物亦稱作[18F]T807。
本發明提供自式I化合物製備之式II化合物：
本發明進一步提供自式Ia或式Ib化合物製備之式II化合物。
本發明提供製造下式化合物之方法： 其包含使由下式表示之5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基苯磺酸鹽：
與[18F]氟化物源反應。
提供以下流程、製備及實例以更好地闡明本發明之實踐。用於此等流程、製備及實例之步驟之合適的反應條件為此項技術中所熟知的，且對反應條件之適當修改，包括替換溶劑及共試劑，在熟習此項技術者之能力範疇之內。
通用化學方法
式II化合物可自式I化合物製備。更特定如流程1中所示，首先使式Ia化合物與諸如穴狀配體2.2.2-K2CO3[18F]氟化物之合適的[18F]氟化物源在諸如碳酸鉀之鹼存在下反應。宜在諸如DMSO、乙腈及其混合物之溶劑中進行反應。在諸如DMSO及水之溶劑中，使所產生之N-保護之[18F]中間物與諸如鹽酸水溶液之合適的酸反應以提供式II化合物。
式I化合物可自式III化合物製備。更特定而言，在諸如二氯甲烷之溶劑中，使化合物III與諸如對甲苯磺酸酐(p-toluenesulfonic anhydride/tosic anhydride)或三氟乙酸酐及三甲基胺之活化劑反應，以 提供式Ia化合物，其中[陰離子]-為4-甲基苯磺酸根或者三氟乙酸根。使用吡啶、三唑、三烷基或雜芳基胺分別產生吡錠、三銼鹽、三烷基銨或雜環銨化合物。式III化合物可自式IV化合物製備。更特定言之，在二噁烷中在諸如二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷加合物之過渡金屬催化劑存在下，使式IV化合物與雙(頻哪醇根基)二硼反應。在諸如鈀(II)肆三苯基膦之催化劑及諸如碳酸鈉水溶液之鹼存在下，使所產生之頻哪醇酯中間物與3-溴-吡啶1-氧化物反應，以提供式III化合物。宜在諸如二氯甲烷之溶劑中進行反應。
此外，熟習此項技術者將瞭解在某些情況下，引入各部分之次序並非關鍵。如熟練化學工作者所熟知，製備式I化合物所需之步驟的具體次序視所合成之具體化合物、起始化合物及經取代部分之相對不穩定性而定。熟習此項技術者將瞭解並非所有取代基皆與所有反應條件相容。可在藉由此項技術中所熟知之方法在合成過程中之適宜時 間點保護或修改此等化合物。若需要，可在諸如矽膠或氧化鋁之固態載體上，藉由諸如再結晶或層析法之常用技術進一步純化本發明之中間物及最終產物。
較佳將本發明之化合物調配為藉由多種途徑投與之放射性醫藥組合物。較佳地，該等組合物係供靜脈內使用。該等醫藥組合物及製備該等醫藥組合物之方法為此項技術中所熟知的。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro等人編，第19版，Mack出版公司，1995)。
本發明之較佳調配物為自式I化合物製備之[18F]T807製劑，且自式Ia化合物製備之[18F]T807調配物為尤其較佳的。根據本文中所述之程序，根據流程1自式Ia化合物製備之[18F]T807為尤其較佳的。根據本文中所述之程序，根據實例1及實例2自式Ia化合物製備之[18F]T807為尤其較佳的。[18F]T807之一較佳調配物係自式I化合物製備且調配於10%(v/v)乙醇/90% w/v(0.9%氯化鈉水溶液)中。[18F]T807之一尤其較佳調配物係自式Ia化合物製備且調配於10%(v/v)乙醇/90% w/v(0.9%氯化鈉水溶液)中。[18F]T807之一較佳調配物係自式I化合物製備且調配於10%(v/v)乙醇/90%(21mM磷酸鈉)中。[18F]T807之一較佳調配物係自式Ia化合物製備且調配於10%(v/v)乙醇/90%(21mM磷酸鈉)中。本發明之另一實施例為自式Ia化合物製備且調配於9%(v/v)乙醇、1%(w/v)Kolliphor HS 15及90%(v/v)(0.9%氯化鈉水溶液)中之[18F]T807之調配物。根據本文中所述之程序根據流程1自式Ia化合物製備且調配於10%(v/v)乙醇/90% w/v(0.9%氯化鈉水溶液)中之[18F]T807為尤其較佳的。根據本文中所述之程序根據實例1及實例2自式Ia化合物製備且調配於10%(v/v)乙醇/90% w/v(0.9%氯化鈉水溶液)中之[18F]T807為尤其較佳的。
已發現本發明之新穎三甲基銨化合物出奇地且出乎意料地宜用 作用於放射合成[18F]T807以供造影用途(包括人類臨床造影)之合成前驅體。一較佳化合物為式Ia化合物，其擁有尤其適用作用於合成[18F]T807之前驅體之性質的組合，包括溶解性、反應性、較短反應時間、可分離性及產率。此出奇有利的改良之性質之組合產生有效且高效的放射合成[18F]T807之臨床方法，其有助於使患者之TAU負荷顯影。前驅化合物之溶解性影響化合物溶解以使得產生[18F]T807之反應可有效進行的能力。與7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚相比，式Ia化合物易溶於DMSO中，且因此不需要如使用前驅體7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚之先前方法所需的音波處理或加熱來使化合物溶解。
藉由非鐵法自7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚合成[18F]T807亦具有缺點，即殘餘的未反應之7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚在水性反應處理期間沈澱。此沈澱會導致流體路徑中阻塞且會最終導致生產故障。相比而言，式Ia化合物之改良溶解性降低及/或消除由於沈澱而引起之生產故障的風險。生產故障為放射合成之臨床實踐中之已知問題且會限制每天可製備之批次數，且由此限制在某一時間範圍內可造影之患者數目。由此，生產故障會對患者造影之成本、可達性及便利性具有重要影響。
產率為用於製備[18F]T807之臨床放射合成方法之另一重要態樣。使用式Ia化合物之方法產生臨床上適用的產率。相比而言，經溴或氯取代之前驅體具有極低的校正產率(<5%)，因為在正常的、未添加載劑、親核性芳族氟化反應條件下，溴及氯取代基並不容易移位。雖然此態樣單獨為顯著且重要的，但當發現此性質與式Ia化合物之其他有利性質組合時，該性質使得用於製備[18F]T807之臨床放射合成方法中產生出人意料的改進。
此外，難以驅除殘餘的未反應之7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并 [4,3-b]吲哚會對產物產率造成不利影響。舉例而言，使用7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚在兩個不同的生產地點生產[18F]T807之鐵法，在卡爾佛城(Culver City)獲得42%、48%及25%之校正產率，且在北韋爾斯(Northwales)獲得8%、6%及19%之校正產率。相比而言，西門子非鐵法(Siemens non-iron process)產生71%、45%、70%、55%及54%之校正產率。此等結果表明在驅除7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚期間，可能伴隨發生[18F]T807之驅除，其導致產率不一致及校正產率較低。相比而言，使用式Ia化合物僅需要在較溫和的化學條件下移除boc保護基且將未經boc保護之帶正電之式Ia化合物與[18F]T807分離，其產生45-55%之一致較高的校正產物產率。
有效且高效地純化[18F]T807產物之能力為用於製備[18F]T807之臨床放射合成方法的第三重要屬性，且此態樣可受該方法中所用之前驅體影響。使用7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚製備[18F]T807之方法需要驅除殘餘的未反應之7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚，以便有助於層析純化產物[18F]T807。此係因為7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚與[18F]T807具有類似的層析性質，使得將其彼此分離變得具有挑戰性。在使用7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚之西門子非鐵法中，其中在反應後仍保留高含量的7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚，HPLC移動相組成限於含有較少有機溶劑以便允許分離。此相對缺乏有機溶劑使得[18F]T807在約27分鐘時自分離株溶離。此相對較長的時間不利於短壽命放射核種標記之放射性藥品，諸如[18F]T807。相比而言，本發明之使用式Ia化合物之方法允許[18F]T807在8分鐘時溶離，具有極少甚至不具有共溶離雜質。此外，使用式Ia化合物前驅體所產生之[18F]T807與副產物之間的層析性質之顯著差異亦有助於利用基於濾筒進行純化，此與較冗長及費時的HPLC法形成對比。由此，使用式Ia化合物 亦可簡化生產製程。此等差異可使得整體生產時間顯著更快，且提高臨床放射合成生產能力，其會對患者造影之成本、可達性及便利性具有重要的正面影響。
由此，本發明之使用式Ia化合物(5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基苯磺酸鹽)之方法對於臨床放射合成[18F]T807造影劑量的可靠性及生產能力具有出人意料及重要的現實優勢。改良之能力及可靠性之較多批料會對使患者體內之TAU顯影之能力具有重要的正面影響。
實例及製備
除非另外說明，否則所有反應皆在氮氣氛圍下進行。使用自動Teledyne Isco®急驟層析法系統(Flash Chromatography System)純化產物。試劑、溶劑及供應為熟練化學工作者已知的。
在Bruker HD Avance III 400光譜儀上，在CDCl3(Cambridge Isotope Laboratories，目錄號DLM-7-100，臨用前通過鹼性氧化鋁)或DMSO-d6(Cambridge Isotope Laboratories，目錄號DLM-10-25)中記錄1H及13C NMR光譜。在Waters QTof質譜儀上使用電噴霧電離陽性掃描模式獲得HRMS資料。在Galbraith Laboratories(GLI)(Galbraith Inc.,2323 Sycamore Drive,Knoxville,TN 37921)中使用GLI程序ME-12執行元素分析，且使用GLI程序ME-70(使用Optima 5300 ICP OES分析儀或等效物之感應耦合電漿光學發光光譜法)執行鈀分析，結果以ppm報導(參看：Galbraith Inc.,2323 Sycamore Drive,Knoxville,TN 37921)。
本發明之化合物之名稱係使用Symyx 3.2.NET版藉由IUPAC命名功能產生。
縮寫表示熟習此項技術者已知之常用及一般用法，且本文中所使用之具體縮寫具有以下含義：
Boc或BOC 第三丁基羰基
(Boc)2O 二碳酸二第三丁酯
bs 寬單峰
d 二重峰
DAD 二極體陣列偵測器
dd 雙二重峰
DMAP 二甲基胺基吡啶
DMSO-d6 六氘二甲亞碸
HPLC 高效液相層析法
HRMS 高解析度質譜法
LCMS 液相層析質譜法
NMR 核磁共振
ppm 百萬分率
QTof 四級飛行時間
s 單峰
t 三重峰
THF 四氫呋喃
UPLC 超高效液相層析法
GE General Electric
Ki 抑制常數
PET 正電子發射斷層攝影法
T1/2 半衰期
%ID/g 每一公克組織注入劑量之百分比
USP 美國藥典
v/v 體積比
WFI 注射用水。
製備1 合成7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸第三丁酯，即(IV)。
將7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(15.00g，60.7mmol)、二碳酸二第三丁酯(19.87g，91.1mmol，1.5當量)及二甲胺基吡啶(0.204g，1.8mmol，0.03當量)饋入圓底燒瓶中。添加四氫呋喃(550mL)且使所產生之棕色溶液在室溫下攪拌。4小時後藉由LCMS確定反應完成。將反應物濃縮成棕色固體。將固體在約500mL己烷中(藉由攪拌)濕磨，藉由過濾分離，用己烷洗滌，隨後在高真空下乾燥以獲得呈深褐色固體狀之標題化合物(18.03g，86%)。物質不作進一步純化即用於後續步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.37(d,J=1.2Hz,1H),8.59 (d,J o =6.0Hz,1H),8.36(d,J=1.2Hz,1H),8.19(dd,J=8.4Hz,J=0.4Hz,1H),7.99(dd,J o =6.0Hz,J m =1.2Hz,1H),7.59(dd,J o =8.4Hz,J m =1.6Hz,1H),1.66(s,9H)。13C NMR(100.6MHz,CDCl3)：δ 150.06,147.46,143.37,142.47,139.07,127.07,122.51,122.71,121.27,120.92,119.67,110.97,85.67,28.24。HRMS：C16H15N2O2Br(M+H)+之計算值347.0395，實驗值347.0400，Err=1.4ppm。
製備2 合成3-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶1-氧化物，即(III)。
7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸第三丁酯(IV)(20.41g，58.8mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(22.53g，88.7mmol，1.5當量)及乙酸鉀(19.55g，199.2mmol，3.4當量)於二噁烷(590mL)中之懸浮液用氮氣噴射15分鐘，且用二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷加合物(4.82g，5.91mmol，0.1當量)處理。混合物用氮氣再噴射10分鐘且在80℃下攪拌反應物隔夜。17.5小時後，LCMS顯示反應完成，其中頻哪醇酯(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸第三丁酯)佔混合物之90%(藉由UV)。將反應物冷卻至室溫。混合物用氮氣噴射15分鐘，且添加3-溴-吡啶1-氧化物(15.76g，90.6mmol，1.5當量)、碳酸鈉(156mL 2M於蒸餾水中，312mmol，5.3當量)及鈀(II)肆三苯基膦(3.40g，2.9mmol，5mol%)。在90℃下攪拌反應物7.5小時，將其冷卻至室溫且攪拌隔夜。 將混合物濃縮成深褐色/黑色殘餘物，將該殘餘物在90：10二氯甲烷：甲醇溶液(500mL)中製成漿料且進行音波處理，隨後將其過濾。將鹽用數份交替的二氯甲烷(2×250mL)與甲醇(2×250mL)洗滌，濃縮，且預吸收至約65g矽膠上。將物質分開且在兩個330g矽膠急驟管柱上利用以下梯度純化：100：0(保持2分鐘)經過10分鐘至95：5二氯甲烷：甲醇(保持8分鐘)，隨後直接增加至90：10二氯甲烷：甲醇(保持25分鐘)。將物質濃縮且在高真空下乾燥以獲得灰黑色固體(9.01g，31%)。將此物質溶解於90：10二氯甲烷：甲醇(400mL)中，且與Quadrasil-MP樹脂(26.05g，26.05-39.08mmol硫醇，1-1.5當量)一起攪拌隔夜。將混合物過濾且用90：10二氯甲烷：甲醇(4×200mL)洗滌樹脂。將濾液濃縮，再溶解於90：10二氯甲烷：甲醇(400mL)中且與新鮮樹脂(6.48g，6.48-9.72mmol硫醇，0.26-0.39當量)一起攪拌隔夜。將混合物過濾且用90：10二氯甲烷：甲醇(3×125mL)洗滌樹脂。將濾液濃縮且乾燥以獲得米色固體。將固體溶解於溫熱乙醇(800mL，約75℃)中，隨後使其隔夜冷卻至室溫。將所產生之混合物進一步冷卻至4℃。7小時後，藉由過濾分離固體，用冷乙醇洗滌，且在高真空下乾燥以獲得呈米色固體狀之標題化合物(6.29g)。以相同方式分離得到第二批晶體(0.714g)，得到總共7.00g(78%回收率)。
自合併批次之3-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶1-氧化物進一步移除鈀。將多個批次之3-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶1-氧化物合併(21.57g，59.7mmol)且溶解於90：10二氯甲烷：甲醇(990mL)中。用Quadrasil-MP樹脂(56.0g，56.0-84.0mmol硫醇，0.9-1.4當量)隔夜處理金棕色溶液。過濾混合物且用90：10二氯甲烷：甲醇(3×200mL)洗滌樹脂。將濾液濃縮且乾燥以獲得呈奶白色固體狀之標題化合物(20.82g，97%回收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.31(d,J=0.8Hz,1H),8.67 (d,J=5.6Hz,1H),8.64(d,J=1.2Hz,1H),8.59(td,J m =1.6Hz,J p =0.4Hz,1H),8.23(ddd,J o =6.4Hz,J m =1.6Hz,J m =1.2Hz,1H),8.17(dd,J o =8.0Hz,J p =0.4Hz,1H),8.10(dd,J o =5.6Hz,J m =1.2Hz,1H),7.60(dd,J o =8.0Hz,J m =1.6Hz,1H),7.58(ddd,J o =6.4Hz,J m =1.6Hz,J p =0.8Hz,1H),7.38(ddd,J o =8.0Hz,J m =6.4Hz,J p =0.4Hz,1H),1.79(s,9H)。13C NMR(100.6MHz,CDCl3)：δ 150.23,147.74,143.83,142.90,140.60,139.13,137.94,137.77,135.00,125.88,124.61,124.47,122.66,121.25,120.82,115.11,111.03,85.68,28.31。HRMS：C21H19N3O3(M+H)+之計算值362.1505，實驗值362.1515，Err=2.8ppm。
實例1 合成5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基苯磺酸鹽，即(Ia)。
向室溫下之3-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶1-氧化物(6.10g，16.9mmol，1.0當量)於二氯甲烷(435mL)中之經攪拌溶液中一次性添加對甲苯磺酸酐(12.50g，38.3mmol，2.0當量)。橙棕色反應混合物變為均質的，且將其攪拌30分鐘。緩慢添加1.0M之三甲胺於四氫呋喃(335mL，335mmol，20.0當量)中之溶液(注意：略微放熱)。將所產生之溶液攪拌30分鐘隨後再用對甲苯磺酸酐(5.49g，16.9mmol，1.0當量)一次性處理。30分鐘後，添加第三份對甲苯磺酸酐(5.49g，16.9mmol，1.0當量)。再30分鐘後，添加最後一份對甲苯磺酸酐(5.49g，16.9mmol，1.0當量)且將混合物/ 溶液攪拌30分鐘。此時LCMS監測顯示起始物質完全消耗(m/z=306，M-tBu)。在減壓下將反應混合物濃縮成淡黃色固體。將固體在二氯甲烷(500mL)中製成漿料且用水(300mL，200mL)萃取兩次。將水層合併且用二氯甲烷(2×200mL)萃取。經合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮成褐色/橙色固體。將固體溶解於二氯甲烷(75mL)中，且將其逐滴添加至快速攪拌之乙醚(600mL)中。所產生之固體藉由過濾分離且用乙醚洗滌。視需要將濕磨製程重複1至3次以移除任何額外的甲苯磺醯基相關雜質。若需要，則在40g矽膠管柱(2-4g化合物)上利用以下梯度進一步純化物質：100：0二氯甲烷：甲醇(保持3分鐘)經3分鐘至90：10二氯甲烷：用醇，保持3分鐘，隨後經3分鐘直接增加至80：20二氯甲烷：甲醇，保持20分鐘。將含有純產物之溶離份合併、濃縮、再溶解於二氯甲烷中，過濾以移除殘餘矽膠隨後濃縮。在高真空下乾燥後，獲得呈米色固體狀之化合物Ia(6.73g，69%)。純化5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基苯磺酸鹽。
將多個批次之5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基苯磺酸鹽合併(11.25g)且溶解於二氯甲烷(500mL)中。將渾濁橙色混合物經Na2SO4乾燥且經由Celite®過濾。用二氯甲烷(100mL)洗滌濾餅。將所產生之橙色溶液逐滴添加至快速攪拌之乙醚(2L)中。沈澱之固體藉由過濾分離且用乙醚(1L)洗滌。在高真空下乾燥後，獲得呈米色固體狀之標題化合物(10.75g，96%回收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.31(dd,J<0.5Hz(2),1 H),8.77(dd,J=2.4,0.6Hz,1 H),8.67(dd,J=5.9,<0.5Hz,1 H),8.63(dd,J=1.6,0.5Hz,1 H),8.51(dd,J=8.7,0.6Hz,1 H),8.16(dd,J=8.1,0.5Hz,1 H),8.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H),8.11(dd,J=5.9,<0.5Hz,1 H),7.80(對位d,J=8.1Hz,2 H),7.58(dd,J=8.1,1.6Hz,1 H),7.13(對 位d,J=8.1,2H),3.94(s,9 H),2.28(s,3 H),1.78(s,9 H)。13C NMR(100.6MHz,CDCl3)：δ 156.0,150.2,147.6,146.6,144.0,143.9,142.8,139.6,139.3(2),139.2,135.2,128.7,126.0,124.3,123.1,121.3,120.9,116.0,115.3,111.1,85.7,55.4,28.3,21.2。HRMS：C24H27N4O2(母離子，M+H)+之計算值403.2134，實驗值403.2129，Err=-1.2ppm。元素分析(GLI程序ME-12)：計算值C 64.79 H 5.96 N 9.75，實驗值C 63.88/63.44 H 6.05/5.90 N 9.34/9.24。Pd分析(GLI程序ME-70)：4.6ppm(Galbraith Inc,2323 Sycamore Drive,Knoxville,TN 37921)。
實例2 放射合成7-(6-[18F]氟-3-吡啶基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚，即[18F]T807。
使用自動放射合成儀製備標題化合物，諸如GE TRACERlab FXF-N自動放射合成儀。典型衰減校正產率為45-55%。將[18F]氟化物活性物質保留在Sep-Pak® Light AccellTM Plus(QMA)碳酸鹽濾筒(每一濾筒46mg吸附劑，40μm粒徑)上，且使用0.8mL含水Cryptand 2.2.2-K2CO3溶液[Cryptand 2.2.2(7mg)及碳酸鉀(0.75mg)於WFI(注射用水，0.4mL)及乙腈(0.4mL)中]將其溶離至反應容器中。藉由在氮氣流及真空下在70℃下加熱，將溶離之活性物質乾燥4.5分鐘。隨後將溫度升高至100℃且再保持一分鐘。切斷氮氣流且在真空下乾燥活性物質4分鐘以獲得無水Cryptand 2.2.2-K2CO3[18F]氟化物。
將5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基苯磺酸鹽[1.5mg於無水DMSO(2mL)中]之溶液添加至反應容器中，且將所產生之混合物在110℃下保持5分鐘，隨後 使用1mL 3N HCl(水溶液)在100℃下脫去保護基5分鐘。冷卻至50℃後，粗標題化合物用7mL 0.5M NaOH(水溶液)(3.5mL 1N NaOH(水溶液)且用3.5mL注射用水(WFI))中和。使所產生之混合物通過Oasis®HLB Light逆相濾筒(每一濾筒30mg吸附劑，30μm粒徑)。留存之粗標題化合物用WFI(5mL)洗滌，隨後使用乙腈(1.5mL)自Oasis HLB Light濾筒溶離。粗物質用WFI(3mL)稀釋，隨後裝載於半製備型C-18逆相HPLC管柱(Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 9.4×250mm，流動速率=4mL/min)上，利用含於10mM乙酸銨/水中之40%乙腈的等度溶離來純化(RT為約8分鐘)。
收集含有標題化合物之HPLC溶離份，且用30mL WFI將其稀釋。隨後使經稀釋之溶液通過Sep-Pak Light C18逆相濾筒(每一濾筒130mg吸附劑，55-105μm粒徑)，且用5mL WFI洗滌留存之標題化合物。利用脫水醇(USP(1mL))隨後利用0.9%氯化鈉注射液(USP(2mL))，使18F-AV-1451自Sep-Pak C18 Plus Light濾筒溶離至0.9%氯化鈉注射液(USP(7mL))中。將原料藥溶液經由0.22μm滅菌過濾器(Millex GV PVDF，Millipore SLGV013SL)轉移至散裝產品瓶(BPV)中。
HPLC分析方法利用25%：75%v/v乙腈：水(含有0.1% TFA)移動相於C18逆相HPLC管柱上之等度溶離，流動速率為1.0mL/min。將設定於270nm之兩個偵測器，一個放射量測偵測器及一個UV偵測器安裝至系統中。製得參考標準溶液及藥品樣本之注射液。對UV層析圖及放射層析圖之峰進行積分，且使用資料來計算放射化學純度及放射性比度且確認放射化學身分。藉由匹配關於18F-標記之化合物及非放射性7-(6-氟-3-吡啶基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚參考標準物獲得之HPLC紫外線及放射層析滯留時間來確定標題化合物之身分。參見圖1。
實例3 AD大腦組織切片之膠片自動放射攝影術
以與此前公佈之方法一致的方式執行AD大腦組織切片之膠片自動放射攝影術(參見Zhang,W.等人F-18 stilbenes as PET imaging agents for detecting beta-amyloid plaques in the brain.Journal of Medicinal Chemistry,48：5980-5988,2005,Zhang,W.等人F-18 stilbenes as PET imaging agents for amyloid plaque imaging.Nucl Med Biol.2007 34(1)：89-97)。
用0.5ml[18F]T807(於2.5：2.5：95=DMSO：乙醇：1X磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)中)覆蓋死後診斷有AD之人類大腦切片(額葉，10μm)，每一載玻片約20μCi[18F]T807，且在室溫下培育60分鐘。隨後採用2分鐘之1X PBS、2分鐘之30%乙醇/1X PBS、2分鐘之70%乙醇/1X PBS及2分鐘之1X PBS進行連續洗滌循環，以移除任何未結合示蹤劑。在通風櫥下乾燥之後，將切片置放在富士膠片(FujiFilm)放射感測器晶匣上且隔夜暴露。自動放射攝影信號記錄於放射感測器片中且藉由富士膠片生物造影系統FLA-7000讀取/顯現。在死後AD大腦組織之灰質中觀測到TAU之自動放射攝影。參見圖2，該圖說明AD患者之TAU陽性人類大腦組織之死後額葉切片(10μm)中TAU的[18F]T807標記，每一載玻片約20μCi[18F]T807。在灰質(GM)區域觀測到[18F]T807之強自動放射攝影信號，且藉由TAU免疫染色來確定此等區域中之TAU的存在。非特異性或背景[18F]T807信號顯示於白質區域(WM)中且較低。相對於與天然tau聚集體之結合，自動放射攝影信號之特異性藉由1μM冷T807之阻斷效應指示。
圖1：7-[ 18 F]氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚([ 18 F]T807)之HPLC峰匹配概況。標示[18F]T807之上圖(HPLC γ偵測器)說明7-(6-[18F]氟-3-吡啶基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚([18F]T807)之放射層析圖。標示T807之下圖(HPLC UV偵測器)說明7-(6-[18F]氟-3-吡啶基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚([18F]T807)之紫外線層析圖。
圖2：AD患者之TAU陽性人類大腦組織之死後額葉切片(10μm)中的TAU之[ 18 F]T807標記，每一載玻片約20μCi[ 18 F]T807。[18F]T807之強自動放射攝影信號係在灰質(GM)區域觀測到，且藉由TAU免疫染色來確定此等區域中TAU的存在。非特異性或背景[18F]T807信號顯示於白質區域(WM)中且較低。相對於與天然TAU聚集體結合，自動放射攝影信號之特異性由1μM冷T807之阻斷效應指示。

Claims (14)

  1. 一種下式化合物， 其中[陰離子]-為合適的陰離子相對離子。
  2. 如請求項1之下式化合物， 其中[陰離子]-為烷基磺酸根或芳基磺酸根。
  3. 如請求項2之化合物，其為5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基苯磺酸鹽，由下式表示：
  4. 如請求項2之化合物，其為5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基磺酸鹽，由下式表示：
  5. 一種製造下式化合物之方法， 其包含使下式化合物： 與[18F]氟化物反應，其中[陰離子]-為合適的陰離子相對離子。
  6. 一種製造下式化合物之方法， 其包含使由下式表示之5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基苯磺酸鹽： 與[18F]氟化物反應。
  7. 一種製造下式化合物之方法， 其包含使由下式表示之5-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-銨4-甲基磺酸鹽： 與[18F]氟化物反應。
  8. 一種診斷性組合物，其包含 該化合物係藉由如請求項5、6或7之方法製造；及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  9. 一種診斷性組合物，其包含 該化合物係藉由如請求項5、6或7之方法製造；及10%(v/v)乙醇、90%(w/v)(0.9%氯化鈉水溶液)。
  10. 一種診斷性組合物，其包含 該化合物係藉由如請求項5、6或7之方法製造；及10%(v/v)乙醇/90%(21mM磷酸鈉)。
  11. 一種診斷性組合物，其包含 該化合物係藉由如請求項5、6或7之方法製造；及9%(v/v)乙醇、1%(w/v)Kolliphor HS 15及90%(v/v)(0.9%氯化鈉水溶液)。
  12. 一種TAU造影方法，其包含：a.向哺乳動物體內引入可偵測量的以下化合物： 該化合物係藉由如請求項5、6或7之方法製造；b.留有充足的時間使該化合物變得與TAU結合；及c.偵測該化合物。
  13. 一種TAU造影方法，其包含：d.向哺乳動物體內引入可偵測量的如請求項8、9、10或11之診斷性組合物；e.留有充足的時間使該診斷性組合物變得與TAU結合；及f.偵測該診斷性組合物。
  14. 一種用於製備如請求項1之化合物之中間物，其中該中間物為3-(5-(第三丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶1-氧化物，由下式表示：
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