CN106588915B - 阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法 - Google Patents

阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106588915B
CN106588915B CN201610946000.XA CN201610946000A CN106588915B CN 106588915 B CN106588915 B CN 106588915B CN 201610946000 A CN201610946000 A CN 201610946000A CN 106588915 B CN106588915 B CN 106588915B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
indoles
pyrido
bromo
nitropyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610946000.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN106588915A (zh
Inventor
和庆钢
任荣
张凯
张宏
田梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN201610946000.XA priority Critical patent/CN106588915B/zh
Publication of CN106588915A publication Critical patent/CN106588915A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106588915B publication Critical patent/CN106588915B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

T807作为一种吲哚类药物，因其与tau蛋白结合的高度选择性与亲和力，动物体内生物学分布良好，白质内滞留较少，脑内摄取稳定、清除快等特点，广泛应用于阿兹海默症的PET示踪剂。本发明公开了一种新型阿兹海默症诊疗一体靶向药物前体——氨基‑T807的合成方法。本合成方法采用4‑溴苯硼酸，3‑溴‑4‑硝基吡啶和3‑溴‑6‑硝基吡啶作为原料，经过几步偶联反应，得到Boc保护的硝基‑T807,然后经过硝基还原，Boc脱保护得到氨基‑T807。此路线所用原料价廉易得，反应条件温和，产率较高，对环境污染较小。

Description

阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的制备，具体涉及氨基-T807的合成方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，是老年痴呆最常见的类型。随着全球人口老龄化日趋显著，AD发生人数逐年增加，严重威胁中老年人身心健康，对此病的早发现、早诊断、及时采取干预措施可显著改善患者预后，提高生活质量。
T807作为一种吲哚类药物，对tau蛋白显示出了较高的亲和力、选择性和特异性，同时具有合适的体内药代动力学特性，广泛应用于阿兹海默症的PET示踪剂。人体PET显像试验证明，其在人脑中具有较好的动力学特征，在人脑中穿透性较佳且具有较快的正常脑组织的清除率。
有关T807的合成报道很少，主要是作为一种PET显像剂来应用，官能化的T807一直没有报道。
本发明公开了这种新型阿兹海默症诊疗一体靶向药物前体——氨基-T807的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体--氨基-T807的制备方法，
本发明的阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成步骤如下：
步骤1：将3-溴-4-硝基吡啶、4-溴苯硼酸加入二氧六环及去离子水的混合液中，以四三苯基膦钯、Na2CO3作为催化剂，反应获得3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶；
步骤2：将3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶溶于亚磷酸三乙酯中，110℃反应获得7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚；
步骤3：将7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶作为催化剂，室温反应后除去溶剂，获得叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；
步骤4：将5-溴-2-硝基吡啶、六甲基二锡加入无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，反应获得2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶；步骤5：将步骤3获得的叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯、步骤4获得的2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶加入到无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，氮气氛围下加热到110℃，反应获得叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；步骤6：将叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶于乙酸和四氢呋喃混合液中，加入锌粉和浓盐酸，反应获得叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；
步骤7：将叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合液中，反应后真空除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，得到7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚，即氨基-T807。
本合成方法采用4-溴苯硼酸，3-溴-4-硝基吡啶和3-溴-6-硝基吡啶作为原料，经过几步偶联反应，得到Boc保护的硝基-T807,然后经过硝基还原，Boc脱保护得到氨基-T807。此路线所用原料价廉易得，反应条件温和，产率较高，对环境污染较小。
附图说明
图1为本发明氨基-T807的合成路线图。
图2为化合物1的1H NMR图。
图3为化合物2的1H NMR图。
图4为化合物3的1H NMR图。
图5为化合物4的1H NMR图。
图6为化合物6的1H NMR图。
图7为化合物7的1H NMR图。
具体实施方式
本发明的合成技术路线如图1所示，以下结合一个具体实例对本发明做进一步说明：
仪器与材料
3-溴-4-硝基吡啶，4-溴苯硼酸，四三苯基膦钯，亚磷酸三乙酯，5-溴-2-硝基吡啶，六甲基二锡等购于百灵威试剂公司。碳酸钠，锌粉，乙酸，盐酸，三氟乙酸购于国药化学试剂有限公司。
3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶(1)
2.02g(10.0mmol)3-溴-4-硝基吡啶,2.20g(11.0mmol)4-溴苯硼酸，0.46g(0.4mmol)四三苯基膦钯，1.33g(25mmol)Na2CO3溶于60mL二氧六环和10mL水中，110℃回流12h,冷却，倒入80mL水中，后用100mL乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将固体进行柱层析分离，得到黄色固体产物2.1g(产率：75％)
7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚(2)
1.68g 3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶溶于60mL亚磷酸三乙酯中，氮气保护下110℃加热3h，冷却，减压除去亚磷酸三乙酯，得到的固体经柱层析分离，得到棕黄色固体产物1.05g(产率：71％)。
叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯(3)
990mg(4.0mmol)7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚，586mg(4.8mmol)二甲氨基吡啶，1.4g(6.4mmol)二碳酸二叔丁酯，溶于100mL二氯甲烷中，室温反应6h后真空除去溶剂，固体经柱层析分离得淡黄色固体1.2g(产率：87％)
2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶(4)
2.03g(10mmol)5-溴-2-硝基吡啶，4.91g(15mmol)六甲基二锡，0.42g(4mmol)四三苯基膦钯溶于100mL无水二氧六环中，加热到回流反应6h。冷却倒入400mL水中，用乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，真空抽掉溶剂，用柱层析分离，得到白色固体产物1.8g(产率：63％)。
叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯(5)
347mg(1mmol)叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯，430mg(1.5mmol)2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶，115mg(0.1mmol)四三苯基膦钯加入到50mL无水二氧六环中，氮气氛围下加热到110℃，反应10h后冷却到室温，真空除去溶剂，进行柱层析分离，得到黄色固体200mg(产率：51.2％)。
叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯(6)
195mg(0.5mmol)叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯，溶于2mL乙酸和4mL四氢呋喃混合溶剂中，加入325mg(5mmol)锌粉和，0.1mL浓盐酸。室温反应4h后，加入20mL乙酸乙酯稀释，后用氨水调至碱性，分出有机层，无水硫酸镁干燥后进行柱层析分离，得到黄色固体130mg(产率：72％)。
7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚(氨基-T807)
90mg(0.25mmol)叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯，溶于1mL三氟乙酸和1mL二氯甲烷混合溶剂中，室温反应2h，后真空除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，得到白色固体60mg(产率：92.3％)，即得到氨基-T807。
氨基-T807可以作为一种识别载体，通过氨基与羧基，酸酐，酰氯，环氧等基团反应，可以很方便的将其修饰到药物或者显像材料上，使其实现主动靶向作用，可以用于制备阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物。

Claims (1)

1.一种阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体氨基-T807的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：
步骤1：将3-溴-4-硝基吡啶、4-溴苯硼酸加入二氧六环及去离子水的混合液中，以四三苯基膦钯、Na2CO3作为催化剂，反应获得3- (4-溴苯)-4-硝基吡啶；
步骤2：将3- (4-溴苯)-4-硝基吡啶溶于亚磷酸三乙酯中，110℃反应获得7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚；
步骤3：将7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶作为催化剂，室温反应后除去溶剂，获得叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；
步骤4：将 5-溴-2-硝基吡啶、六甲基二锡加入无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，反应获得2-硝基-5- (三甲基甲锡烷基)吡啶；
步骤5：将步骤3获得的叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯、步骤4获得的2-硝基-5- (三甲基甲锡烷基)吡啶加入到无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，氮气氛围下加热到110℃，反应获得叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；
步骤6：将叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶于乙酸和四氢呋喃混合液中，加入锌粉和浓盐酸，反应获得
叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；
步骤7：将叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合液中，反应后真空除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，得到7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚，即氨基-T807。
CN201610946000.XA 2016-10-26 2016-10-26 阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法 Active CN106588915B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610946000.XA CN106588915B (zh) 2016-10-26 2016-10-26 阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610946000.XA CN106588915B (zh) 2016-10-26 2016-10-26 阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106588915A CN106588915A (zh) 2017-04-26
CN106588915B true CN106588915B (zh) 2018-12-04

Family

ID=58590360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610946000.XA Active CN106588915B (zh) 2016-10-26 2016-10-26 阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106588915B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014194169A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 The General Hospital Corporation Radiosynthesis of tau radiopharmaceuticals
CN105579454A (zh) * 2013-09-26 2016-05-11 伊莱利利公司 化合物及其用于制备Tau成像剂和Tau成像制剂的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014194169A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 The General Hospital Corporation Radiosynthesis of tau radiopharmaceuticals
CN105579454A (zh) * 2013-09-26 2016-05-11 伊莱利利公司 化合物及其用于制备Tau成像剂和Tau成像制剂的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fully automated synthesis of [18F]T807, a PET tau tracer for Alzheimer’s disease;Mingzhang Gao等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20150801;第25卷(第15期);第2955页，Scheme 1-4 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106588915A (zh) 2017-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2706063T3 (es) Agonistas del receptor de NMDA y usos del mismo
RU2720989C2 (ru) Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения
CN103333931A (zh) 一种左旋吡喹酮的合成方法
CN111183140B (zh) 制备和使用pde9抑制剂的方法
CN101544572A (zh) 一种氨溴索衍生物及其制备方法
CN103896872A (zh) 米拉贝隆的合成方法
CN105646442A (zh) 一种依利格鲁司他的制备方法
CN101851171B (zh) 一种d-泛醇的制备方法
CN105037371A (zh) 一种氘代的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CN111491937A (zh) 作为精氨酸酶抑制剂的杂环化合物
CN106588915B (zh) 阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法
CN106905193B (zh) 芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用
CN110372557B (zh) 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
CN104926711A (zh) 利用羰基化反应一锅法合成类trpa1调节剂前体的方法
CN104761531B (zh) 镇痛活性化合物及其医药用途
CN103864646A (zh) 甲磺酸雷沙吉兰的杂质制备及分析方法
CN105085308B (zh) 菖蒲酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN110305067A (zh) 一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺
WO2020028515A1 (en) Neuroprotective disruption of kv2.1/syntaxin interaction by small molecules
US20080004349A1 (en) Naphthalene compounds
US10208087B2 (en) Peptides
RO118425B1 (ro) Procedee regioselective pentru sintetizarea cis-1-amino-2-indanolului
US20180312541A1 (en) Peptides
CN112010850A (zh) 一种parp抑制剂的中间体tsl-1502m及其制备方法
CN106187806B (zh) 一种西红花酸衍生物gx-f及其制备方法、以及在预防或治疗心脑血管疾病中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant