RO118425B1

RO118425B1 - Procedee regioselective pentru sintetizarea cis-1-amino-2-indanolului

Info

Publication number: RO118425B1
Application number: RO96-01784A
Authority: RO
Inventors: Thomas R Verhoeven; F Edward Roberts; Chris H Senanayake; Kenneth M Ryan
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-07
Publication date: 2003-05-30
Also published as: FI963561A7; BR9507031A; CN1147244A; TW328072B; FI963561L; WO1995024374A1; CN1077881C; CZ266196A3; JPH09510205A; FI963561A0; EP0749410A1; US5449830A; AU1982195A; US5489710A; SK115396A3; CA2184257A1

Abstract

Inventia se refera la procedee regioselective pentru sintetizarea cis-1-amino-indanolului, compus care inhiba proteaza codificata de virusul imunodeficientei umane (HIV) si, in special, inhiba anumiti analogi de oligopeptida. Procedeele conform inventiei se realizeaza pornind fie de la 1,2-indandiol, cu retinerea integritatii stereochimice a legaturii carbon-oxigen in pozitia 2 a 1,2-indandiolului, fie de la 2-halo-1-indanol, cu inversarea stereochimiei atomului de carbon din pozitia 2 a nucleului de indan.

Description

Prezenta invenție se referă la procedee regioselective pentru sintetizarea c/s-1amino-2-indanolului, compus care inhibă proteaza codificată de virusul imunodeficienței umane (HIV) și, în special, inhibă anumiți analogi de oligopeptidă.

Se cunosc compuși cu rol de inhibare a proteazei HIV, precum este Compusul J. Acest compus a fost sintetizat printr-un procedeu care presupune 12 etape, procedeu laborios, consumator de timp și care necesită reactivi și materii prime scumpe (EPO 541168).

Prezenta invenție se referă la un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea c/s-1amino-2-indanolului, sub forma oricărui enantiomer sau a amestecului de enantiomeri, din

1.2- indandiol, cu reținerea integrității stereochimice a legăturii carbon-oxigen în poziția 2 a

1.2- indandiolului, care cuprinde etapele de:

a) amestecare a 1 echivalent de 1,2-indandiol într-un solvent ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

b) adăugare la amestec a cel puțin circa 1,5 echivalenți dintr-un acid ales dintre un acid protic tare, un acid Lewis sau un acid organic și apoi, menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; și

c) adăugare de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitarea într-o perioadă de timp între circa 0,5 h și circa 8,0 h, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C pentru a se obține c/s-1-amino-2-indanolul.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea c/s-1-amino-2-indanolului, sub forma oricărui enantiomer sau a amestecului de enantiomeri, din 1,2-indandiol, cu reținerea integrității stereochimice a legăturii carbonoxigen în poziția 2 a 1,2-indandiolului, care cuprinde etapele de:

a) amestecare a 1 echivalent de reactant 1,2- indandiol în acetonitril;

b) adăugare la amestec, prin picurare a cel puțin circa 2 echivalenți de acid sulfuric concentrat și apoi, menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa

-7O...3O°C timp de circa 30 min pînă la circa o oră; și

c) adăugare de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitarea, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C, pînă ce hidroliza este completă, pentru a se obține c/s-1-amino-

2-indanolul.

O altă variantă de realizare a procedeului, conform invenției, se referă la un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea oricărui enantiomer al c/s-1-amino-2- indanolului sau a unui amestec de enantiomeri, din 2- halo-1-indanol, procedeu care inversează stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, și care cuprinde etapele de:

a) amestecarea unui 1 echivalent de 2- halo-1-indanol într-un solvent ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

b) adăugare la amestec a cel puțin circa 1,5 echivalenți dintr-un acid ales dintre un acid protic tare, un acid Lewis sau un acid organic și menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; și

c) adăugare la amestec a unei baze tari pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratare a produsului din etapa c) cu o soluție apoasă de acid tare pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține c/s-1-amino-2-indanol.

R0118425 Β1

Invenția se mai referă la un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea oricărui 45 enantiomer al c/s-1-amino-2-indanolului sau a unui amestec de enantiomeri, din 2- halo-1indanol, care inversează stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, care cuprinde etapele de:

a) amestecare unui echivalent de 2-halo-1-indanol în acetonitril;

b) adăugare la amestec a circa 2 echivalenți de acid sulfuric; 50

c) adăugare la amestec a unei soluții apoase de hidroxid de potasiu pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratarea produsului din etapa c) cu acid sulfuric pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține c/s-1-amino-2-indanol.

Procedeele descrise sunt superioare procedeelor cunoscute în domeniu prin aceea 55 că sunt mai scurte, mai productive, au randamente mai ridicate și un impact mai mic asupra mediului înconjurător.

Compușii menționați prezintă importanță în prevenirea infecției cu HIV, în tratamentul infecției cu HIV și în tratamentul sindromului de deficiență imunitară dobândit (SIDA). Acești compuși sunt utilizați, de asemenea, pentru inhibarea reninei și a altor proteaze. 60

Procedeele, conform invenției, sunt destinate producerii regioselective a c/s-1-amino-

2-alcanolului, în particular, a c/s-1-amino-2-indanolului (Compușii C și F), fie pornind de la un precursor al 1,2-diolului, fie pornind de la 2-halo-1-alcanol. Pentru precursorii 1,2-diol, integritatea stereochimică a legăturii carbon-oxigen la poziția 2 a nucleului de indan este menținută, astfel încât se realizează o conversie completă la produsul corespunzător 65

1- amino-2-indanol. De exemplu, 1 R,2S-indandiolul și 1S,2S-indandiolul (Compușii A și B) conduc, fiecare, în mod substanțial la compusul 1 R-amino-2S-indanol (Compusul C). în mod similar, 1 R,2R-indandiolul și 1S,2R-indandiolul conduc, fiecare, în mod substanțial la compusul 1S,2R-indandiol. Amestecurile de precursori diolici enantiomerici conduc în mod substanțial la obținerea aceluiași amestec de enantiomeri 1-amino-2-alcanol. 70

Pentru precursorii 2-halo-1-indanolului, stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan este inversată, astfel, încât se produce o transformare completă în mod substanțial la produsul corespunzător c/s-1-amino-2-indanol. De exemplu, 2S-bromo1S-indanolul (Compusul G) conduce în mod substanțial la obținerea 1S-amino-2R-indanol (Compusul F) și 2R-bromo-1R-indanolul (Compusul H) produce, în mod substanțial 75 compusul 1 R-amino-2S-indanol (Compusul C). Amestecurile enantiomerice de precursori

2- halo-1-alcanol produc în mod substanțial același amestec de enantiomeri 1-amino-2alcanol.

RO 118425 Β1

OH

Cis-1 R,2S-indandiol CPDA

Trans-1 S,2S-indandiol

CPDB

Cis-1 R-amino-2S-indanol

CPDC

OH

Cis-1 S^R-indandiol CPDD

Trans-1 R.2R-indandiol CPDE

Cis-1 S-amino-2R-indanol CPDF

OH

2S-bromo-1 S-indanol CPDG

2R-bromo-1 R-indanol

CPDH

Un retrovirus denumit virusul imunodeficienței umane (HIV) este agentul etiologic al unei boli complexe care include distrugerea progresivă a sistemului imunitar (sindromului imunodeficienței dobândite, SIDA) și degenerarea sistemului nervos periferic și central.

R0118425 Β1

Acest virus a fost mai întâi cunoscut sub denumirea LAV, HTLV-III sau ARV. O trăsătură comună a replicării retrovirusului este prelucrarea post-translațională extensivă a poliproteinelor precursoare printr-o protează codificată viral pentru a produce proteine virale mature 130 necesare pentru asamblarea și funcțiunea virusului. Inhibarea acestui proces previne producerea virusului în mod special infecțios. De exemplu, Kohl N.E. ș.a., Proc. Nat’l Acad. Sci., 85,4686 (1988) a demonstrat că inactivarea genetică a proteazei codificată de către HIV a condus în producerea particulelor de virus neinfecțios, imatur. Aceste rezultate indică faptul că inhibarea proteazei HIV reprezintă o metodă viabilă pentru tratamentul SIDA și 135 pentru prevenirea sau tratamentul infecției determinată de HIV.

Secvența de nucleotidă HIV arată, într-un sistem de citire deschis, prezența unei gene pol (Ratner L. ș.a., Nature, 313,277 (1985)). Omologia secvenței de aminoacid denotă evidența că secvența pol codifică revers transcriptaza, o endonuclează și o protează HIV (Toh H. ș.a., EMBO J., 4,1267 (1985) Power, M.D. ș.a., Science, 231,1567 (1986); Peari 140

L.H. ș.a., Nature, 329, 351 (1987)). Compușii produși final, incluzând anumiți analogi de oligopeptidă, care pot fi obținuți din intermediari noi și procedee ale acestei invenții sunt inhibitori de protează HIV și sunt prezentați în EPO 541168, publicat în 12.05.1993. Vezi, de exemplu, Compusul J din descrierea invenției menționate.

Anterior, sinteza Compusului J și a compușilor înrudiți s-a realizat printr-un procedeu 145 în 12 etape. Acest procedeu este descris în EPO 541168. Lungimea extremă a acestei căi de preparare (12 etape) face ca procedeul să fie laborios și consumator de timp și necesită utilizarea de reactivi și materiale prime scumpe. Din considerente de ordin economic și tehnologic este de dorit să se găsească o cale de preparare care să necesite mai puține etape de reacție și să utilizeze reactivi accesibili și mai ieftini. 150 în cazul precursorului diol, invenția prezintă un procedeu pentru sinteza regioselectivă a cis- 1-amino-2-indanolului din 1,2-indandiol, cu menținerea specifică a integrității stereochimice a atomului de carbon din poziția 2. Indandiolul este tratat cu un acid tare, apoi hidrolizat cu apă pentru a se obține compusul dorit. Acest procedeu al prezentei invenții se realizează într-o singură etapă și evită izolarea oricărui intermediar. 155 în cazul utilizării precursorului de 2-halo-1-indanol, invenția prezintă un procedeu pentru sinteza regioselectivă a c/s-1-amino-2-indanolului, cu inversiunea specifică a stereochimiei atomului de carbon din poziția 2. Compusul 2-halo-1-indanol este tratat cu un acid tare pentru a se obține intermediarul 1-acetamido-2-halo, apoi se adaugă o bază pentru a se forma intermediarul de oxazolină. Prin tratarea cu o soluție apoasă de acid slab se obține 160 produsul dorit.

Prepararea 1-amino-2-indanolului a fost realizată anterior printr-un procedeu care implică mai multe etape. Acest procedeu includea tratarea unui inden-oxid cu soluție apoasă de amoniac pentru a se obține trans -1-amino-2-indanolul (Compus J).

165

NH₂

OH

NHCOR

170

NHCOR

175

RO 118425 Β1

Intermediarul J a fost apoi tratat cu o halogenură de acil, transformând astfel amina într-un intermediar amidic (Compusul K). Gruparea hidroxil a hidroxiamidei K este activată prin conversia la un mesilat (Compusul L), care apoi se ciclizează și formează oxazolina M. Oxazolina B produsă prin această metodă cunoscută este purificată și apoi este supusă în condiții similare cu cele descrise mai sus pentru a se efectua transformarea ei în c/s-1amino-1-indanolul dorit.

Utilizarea 1,2-diolilor în reacția Ritter este nouă. (Vezi, de exemplu, L.l. Krimen ș.a., Organic Reactions voi. 17, John Wiley & Sons, New York 1969, (care acoperă tot domeniul până la 1966); R. Bishop, Comprehensive Organic Synthesis ed. B.M. Trost ș.a., Pergammon Press, New York, 1991, voi. 6. Sunt cunoscuți glicolii în care cele două funcțiuni alcoolice sunt separate prin mai mult de un atom de carbon. Acestea reacționează ca alcooli individuali sau participă la formarea unui ciclu mai mare. Pe baza metodelor chimice cunoscute, ar fi de așteptat ca un 1,2-diol într-un acid tare, fiind supus la o rearanjare pinacolică să piardă 1 mol de apă și să formeze 2-indanona, așa cum se prezintă în schema următoare:

Procedeul prezentei invenții prezintă o cale de sinteză cu mai puține etape chimice pentru a realiza, în general, sinteza c/s-1-amino-2-indanolului. în plus, separarea intermediarilor nu este necesară în prezenta invenției. De asemenea, prezentul procedeu utilizează cantități mai mici de solvenți organici și se obțin, în general, randamente mai mari decât în procedeele cunoscute, rezultând totodată o poluare mai redusă a mediului înconjurător față de procedeele cunoscute.

Invenția de față prezintă noi procedee pentru sintetizare regioselectivă a unui (1S,1R)-amino-(2R,2S)-alcanol, în particular, a 1S-amino-2R-indanolului sau 1R-amino-2Sindanolului. Sunt utilizați doi reactanți diferiți, 1,2-diolul și 2-halo-1-alcanol. Compușii finali obținuți sunt intermediari pentru sinteza compușilor utilizați ca inhibitori ai proteazei HIV, reninei și altor proteaze.

Astfel, invenția de față prezintă noi procedee pentru a obține intermediarii enantiomerici de 1-amino-2-alcanol, în particular, 1S-amino-2R-indanol sau 1 R-amino-2S-indanol. Acești intermediari sunt utilizați pentru prepararea inhibitorilor de protează HIV.

într-un prim procedeu, produsul dorit este sintetizat dintr-un reactant diol, de exemplu, 1,2-indandiol. Acest prim procedeu, menține integritatea stereochimică a legăturii carbon-oxigen la atomul de carbon din poziția 2 în reactantul 1,2-indandiol. într-un al doilea procedeu, produsul dorit este sintetizat dintr-un reactant 2-halo-1-alcanol, de exemplu, 2bromo-1-indanol. Acest al doilea procedeu presupune inversia stereochimiei atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, poziția 2 fiind situată la distanță de 2 atomi de carbon din gruparea fenil în nucleul de ciclopentil condensat al nucleului de indan.

A. Reactant diol

Invenția se referă la un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea oricărui enantiomer al c/s-1-amino-2-indanolului sau amestecului de enantiomeri, din 1,2-indandiol, procedeul reținând în mod substanțial integritatea stereochimică a legăturii carbon-oxigen la atomul de carbon din poziția 2 în 1,2-indandiol, procedeu care cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de 1,2- indandiol într-un solvent ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

RO 118425 Β1

230

b) adăugare la amestec a cel puțin circa 1,5 echivalenți dintr-un acid,acidul fiind ales dintre un acid protic tare sau un acid Lewis sau un acid organic și menținând după aceea temperatura amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C, o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; și

c) adăugare de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitarea pe o perioadă de timp între circa 0,5 h și circa 8,0 h, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C, pentru ase obține cis- 1-amino-2-indanolul.

Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu pentru sinteza c/s-1-amino-2indanolului din 1,2-indandiol. în această aplicație specială, 1,2-indandiolul este ușor sintetizat printr-o varietate de procedee, atât în formă racemică, cât și în formă optic pură. Materia primă, sub formă de amestec de enantiomeri incluzând forma racemică și forma optic pură, este tratată cu un acid protic tare, cum este acidul sulfuric sau H₂SO₄-SO₃ sau acid Lewis ca trifluorura de bor sau un acid organic, cum ar fi acidul p-toluensulfonic, acidul metansulfonic, acidul trifluoracetic sau acidul trifluorometansulfonic. Reacția este efectuată într-un solvent care cuprinde un alchil- sau arilnitril, de exemplu, acetonitrilul, propionitrilul sau benzonitrilul, într-un interval de temperaturi între circa -70 până la circa +30°C și o perioadă de incubare de la circa 0,25 până la circa 6,0 h. Izolarea produsului final este realizată prin tratare cu apă, o perioadă de timp de la 0,5 până la 8 h, la o temperatură de 25...80°C. Se efectuează astfel hidroliza intermediarului (lor) și se produce c/s-1-amino-2-indanolul. Izolarea produsului final, fie sub forma sa de bază liberă cristalină (cum este amino-indanol), fie sub forma unui derivat de sare aminică (de exemplu, o sare de acid tartaric) poate fi realizată direct din mediul de reacție prin corectarea pH-ului, pentru a se obține forma dorită de intermediar de amino-indanol.

O variantă de realizare a invenției este reprezentată de un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea 1 R-amino-2S- indanolului dintr-un reactant (1 R,2S)-indandiol sau reactant (1S,2S)-indandiol sau un amestec al acestor reactanți, procedeul menținând în mod substanțial integritatea stereochimică a legăturii carbon-oxigen de la atomul de carbon din poziția 2 în 1,2-indandiol, acest procedeu cuprinzând etapele de:

a) amestecare într-un solvent a unui echivalent de reactant, reactantul fiind ales dintre (1 R,2S)-indandiol sau (1 S,2S)-indandiol sau un amestec al acestora, solventul fiind ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

b) adăugare la amestec a circa doi echivalenți dintr-un acid, acidul fiind ales dintre un acid protic tare sau un acid Lewis sau un acid organic și menținerea, după aceea, a temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C, pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; și

c) adăugare de apă în exces pentru a efectua hidroliza și agitarea timp de circa 0,5 h până 8,0 h, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C pentru a se obține 1 R-amino-2Sindanolul.

O altă variantă de realizare este reprezentată de un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea 1S-amino-2R-indanolului din reactantul (1S,2R)-indandiol sau reactantul (1 R,2R)-indandiol sau un amestec al acestor reactanți, în care este reținută în mod substanțial integritatea stereochimică a legăturii carbon-oxigen în poziția 2 în 1,2-indanolul, procedeul care cuprinde etapele de:

a) amestecare într-un solvent a unui echivalent de reactant, acesta fiind ales dintre (1S,2R)-indandiol sau (1R,2R)-indandiol sau amestecul acestora, solventul fiind ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

b) adăugare la amestec a circa doi echivalenți dintr-un acid, acestea fiind ales dintre un acid protic tare sau un acid Lewis sau un acid organic și menținând, după aceea, temperatura amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C, o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; și

235

240

245

250

255

260

265

270

275

RO 118425 Β1

c) adăugare de apă în exces pentru a efectua hidroliză și agitare pentru o perioadă de timp între circa 0,5 h și circa 8,0 h, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C, pentru a se obține 1S-amino-2R-indanolul.

O altă variantă de realizare a invenției este reprezentată de un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea oricărui enantiomer de c/s-1-amino-2-indanolului sau amestecuri de ale acestor enantiomeri, din 1,2-indandiol, acest procedeu menținând în mod substanțial integritatea stereochimică a legăturii carbon-oxigen în poziția 2 din 1,2-indandiolul, procedeu care cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de reactant 1,2-indandiol în acetonitril;

b) adăugare la amestec, în picături, la acesta, a circa doi echivalenți de acid sulfuric concentrat și menținerea , după aceea , a temperaturii amestecului la circa -7O...-3O°C timp de circa 30 min pînă la circa o oră; și

c) adăugare de apă în exces pentru a efectua hidroliză și agitarea, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C, pînă când hidroliză este completă, pentru a se obține, c/s-1amino-2-indanolul.

O altă variantă de realizare este un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea 1Ramino-2S-indanolului din reactantul (1 R,2S)-indandiol sau reactantul (1S,2S)-indandiol sau amestecul acestor reactanți, proces care menține în mod substanțial integritatea stereochimică a legăturii carbon-oxigen de la C-2 în 1,2-indandiolul și care cuprinde etapele de:

a) amestecare în acetonitril a unui echivalent de reactant, acesta fiind ales dintre (1 R,2S)-indandiol sau (1 S,2S)-indandiol sau amestecul acestora;

b) adăugare, în picături, la amestec, a circa doi echivalenți de acid sulfuric concentrat și menținerea, după aceea, a temperaturii la circa -7O...3O°C timp de circa 30 min pînă la circa o oră; și

c) adăugare de apă în exces pentru a efectua hidroliză și agitarea la o temperatură între circa 25 și circa 80°C, pînă când hidroliză este completă, pentru a se obține, în mod substanțial, 1 R-amino-2S-indanolul.

O altă variantă de realizare este un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea 1Samino-2R-indanolului dintr-un reactant (1S,2R)-indandiol sau reactant (1 R,2R)-indandiol sau amestecul acestor reactanți, acest procedeu menținând în mod substanțial integritatea stereochimică a legăturii carbon-oxigen la C-2 în 1,2-indandiolul și care cuprinde etapele de:

a) amestecare în acetonitril a unui echivalent de reactant, reactantul fiind ales dintre (1S,2R)-indandiol sau (1 R,2R)-indandiol sau amestecurile acestora;

b) adăugare, în picături, la amestec a circa doi echivalenți de acid sulfuric concentrat și menținerea, după aceea, a temperaturii de circa -7O...3O°C timp de circa 30 min pînă la circa o oră; și

c) adăugare de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitare, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C, pînă ce hidroliză este completă, pentru a se obține în mod substanțial 1 S-amino-2R-indanol.

B. Precursor 2-halo-1-indanol

Prezenta invenție se referă la un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea oricărui enantiomer al c/s-1-amino-2-indanolului sau amestecul acestor enantiomeri, din 2-halo-1indanol, acest procedeu inversând în mod substanțial stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, procedeu care cuprinde etapele de:

a) amestecarea unui un echivalent de 2-halo-1-indandiol într-un solvent, solventul fiind ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

b) adăugare la amestec a cel puțin circa 1,5 echivalenți dintr-un acid, acidul fiind ales dintre un acid protic tare sau un acid Lewis sau un acid organic și menținerea, după aceea, a temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C, o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; și

RO 118425 Β1

330

c) adăugarea la amestec a unei baze tari pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratarea produsului din etapa c) cu o soluție apoasă de acid tare pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține c/s-1-amino-2-indanol.

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru sinteza c/s-1-amino-2-indanolului din 2-halo-1-indanol. în această aplicare specială, 2-halo-1-indanoiul este ușor sintetizat prin diferite procedee, atât sub formă racemică, cât și în formă optic pură. Materia primă, în orice amestec de enantiomeri incluzând forme racemice și optic pure, este tratat cu un acid protic tare, cum este acidul sulfuric sau H₂SO₄-SO₃ sau acid Lewis ca trifluorura de bor sau un acid organic, cum ar fi acidul p-toluensulfonic, acidul metansulfonic, acidul trifluoroacetic sau acidul trifluorometansulfonic. Reacția este efectuată într-un solvent ales dintre un alchil- sau arilnitril, de exemplu, acetonitril, propionitril sau benzonitril, într-un interval de temperaturi între circa -70 până la circa +30°C și o perioadă de incubație de la circa 0,25 până la circa 6,0 h.

într-o â doua etapă, soluția este alcalinizată prin adăugare de bază. Adăugarea unei baze tari până când pH-ul este mai mare decât aproximativ valoarea 11 este suficientă. Baze tari convenabile includ NaOH și KOH.

într-o a treia etapă, este adăugată o soluție apoasă de acid tare pentru a coborâ pH-ul la mai puțin de circa 3, obținându-se produsul dorit cis-1-amino-2-indanol. Exemple de acizi convenabili includ acidul sulfuric, acidul clorhidric și acidul metansulfonic. Izolarea acestui produs, fie ca bază liberă, cristalină (de exemplu, aminoindanol), fie sub formă de derivat de sare aminică (de exemplu, o sare de acid tartaric) poate fi realizată direct din mediul de reacție, prin corectarea pH-ului, astfel, încât să se obțină forma dorită a intermediarului de aminoindanol.

O variantă de realizare a prezentei invenții o constituie un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea 1S-amino-2R-indanolului din 2S-brom-1S-ndanol, procedeu în care este inversată în mod substanțial stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, procedeu care cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de 2S-brom-1S-indanol într-un solvent, solvent care este ales dintre alchilnitril sau un arilnitril;

b) adăugare la amestec a circa 2 echivalenți dintr-un acid, acidul fiind ales dintre un acid protic tare, un acid Lewis sau un acid organic și menținerea, după aceea, a temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C, o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h;

d) tratare a produsului din etapa c) cu o soluție apoasă de acid tare pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține 1S-amino-2R-indanol.

O altă formă de realizare este un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea 1Ramino-2S-indanolului din 2R-brom-1 R-indanol, procesul inversând stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, procedeu care cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de 2R-brom-1 R-indanol într-un solvent, solventul fiind ales dintre un alchilnitril sau un arilnitril;

b) adăugare la amestec a circa doi echivalenți dintr-un acid, acidul fiind ales dintre un acid protic tare sau un acid Lewis sau un acid organic și menținerea, după aceea, a temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C, pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h;

c) adăugare a unei baze tari la amestec pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratare a produsului din etapa c) cu o soluție apoasă de acid tare pînă cînd pH-ul devine mai mic de circa 3, pentru a se obține în mod substanțial 1 R-amino-2S-indanol.

335

340

345

350

355

360

365

370

RO 118425 Β1

O altă variantă de realizare este un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea oricărui enantiomer al 1-amino-2-indanol sau amestecului acestor enantiomeri, din 2-halo-1indanol, procedeul inversând în mod substanțial stereochimia atomului de carbon din poziția a nucleului de indan și care cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de 2-halo-1-indanol în acetonitril;

b) adăugare a circa 2 echivalenți de acid sulfuric;

c) adăugare la amestec de soluție apoasă de hidroxid de potasiu pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratare a produsului din etapa c) cu acid sulfuric pînă cînd pH-ul este mai mic de 3, pentru a se obține c/s-1-amino-2-indanol.

O altă variantă de realizare îl constituie un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea 1S-amino-2R-indanolului din 2S-brom-1S-indanol, procedeul inversând în mod substanțial stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, procedeu care cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de 2S-brom-1 S-indanol în acetonitril;

b) adăugare la amestec a circa doi echivalenți de acid sulfuric;

d) tratare a produsului din etapa c) cu acid sulfuric pînă cînd pH-ul este mai mic decât 3, pentru a se obține în mod substanțial 1S-amino-2R-indanol.

O altă variantă de realizare este un procedeu regioselectiv pentru sintetizarea 1Ramino-2S-indanolului din 2R-bromo-1 R-indanol, procesul inversând în mod eficient stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, procedeu care cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de 2R-brom-1 R-indanol în acetonitril;

b) adăugarea la amestec a circa 2 echivalenți de acid sulfuric;

d) tratarea produsului din etapa c) cu acid sulfuric pînă cînd pH-ul este mai mic de 3, pentru a se obține în mod substanțial, 1 R-amino-2S-indanolul.

Așa cum s-a menționat procedeele și intermediarii prezentei invenții sunt utilizabili pentru prepararea unor compuși finali care se folosesc pentru inhibarea proteazei HIV, în prevenirea sau tratamentul infecției determinate de virusul imunodeficienței umane (HIV) și pentru tratamentul afecțiunilor ulterioare cum este SIDA. Tratarea SIDA sau prevenirea sau tratarea infecției cu HIV este definită ca incluzând, dar nu se limitează la, tratarea unui interval larg de stări de infecție cu HIV: SIDA, ARC (complex înrudit cu SIDA), ambele expuneri simptomatice și asimptomatice și actuale și potențiale la HIV. De exemplu, compușii finali care pot fi obținuți prin procedeele și intermediarii acestei invenții sunt utilizabili în tratarea infecției cu HIV după o expunere suspectată din trecut, la HIV, de exemplu, prin transfuzie de sânge, transplant de organe, schimb de fluide corporale, înțepături, înțepături accidentale cu acul sau expunerea la contractul cu sângele unui pacient, în timpul unei operații chirurgicale.

Inhibitorii finali de protează HIV sunt, de asemenea, utilizabili în prepararea și executarea analizei de depistare a compușilor antivirali. De exemplu, compușii finali sunt utilizabili pentru izolarea mutanților de enzimă, care sunt excelente mijloace de depistare a compușilor antivirali puternici. în plus, astfel de compuși sunt utilizabili în stabilirea sau determinarea locului de legare al altor compuși antivirali la proteaza HIV, de exemplu, prin inhibare competitivă. Astfel, compușii finali care sunt obținuți prin procedeele și intermediarii prezentei invenții sunt produse care se comercializează în aceste scopuri.

r

R0118425 B1

Compușii inhibitori de protează HIV care pot fi obținuți din intermediarii și procedeele prezentei invenții sunt dezvăluiți în EPO 541164. Compușii inhibitori de protează HIV pot fi 425 administrați pacienților care necesită un astfel de tratament, în compoziții farmaceutice cuprinzând un suport farmaceutic și cantități efective de compus sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Brevetul EPO 541164 prezintă formulări farmaceutice convenabile, căi de administrare, formele de săruri și formele de dozare a compușilor.

Compușii prezentei invenții pot avea centre asimetrice și se prezintă ca racemați, 430 amestecuri racemice și ca diastereomeri individuali sau enatiomeri, toate formele izomere fiind incluse în prezenta invenție.

Când apare orice variabilă (de exemplu, arii) mai mult de o dată la un constituent, definiția acesteia la fiecare apariție este independentă de defniția sa la oricare altă apariție. De asemenea, combinații de substituenți și/sau variabile sunt permise numai dacă astfel de 435 combinații duc la compuși stabili.

Așa cum se folosește în prezenta descriere, cu excepția situației în care se menționează altfel, prin termenul “alchil” se intenționează a se include grupări hidrocarbonate, alifatice, saturate, lineare sau ramificate, având specificat numărul de atomi de carbon (Me este metil, Et este etil, Pr este propil, Bu este butii, tert-Bu este terț-butil); așa cum se 440 folosește aici, prin “arii se înțelege fenil (Ph) sau naftil.

Se dau, în continuare, 14 exemple de realizare a prezentei invenții.

Exemplul 1. Transformarea 1,2-indanolului în cis-1-amino-2-indanol

445

450

455

Materii prime	Greutate moleculară	Cantitate g sau ml	Milimol
1,2-lndandiol	150	300 mg	2
Acetonitril	41	2,5 ml	47,3
Apă	18	0,04 ml	2
Acid sulfuric	98	0,22 ml	4
KOH 5N	57	1,6 ml	8,0
Dowex	-	10 ml	-
50 x 4 (H+) metanol (1 M NH₃)	-	30 ml	-

460

465

La 300 mg indandiol dizolvat în 3 ml acetonitril conținând 0,04 ml apă se adaugă, în picături, la 0...10°C, un volum de 0,22 ml H₂SO₄ concentrat. După ce adăugarea este completă, se îndepărtează baia de gheață și șarja se încălzește la temperatura camerei.

RO 118425 Β1

După 30 min soluția limpede se analizează prin testul Ic (dil x 500). Când se consumă tot glicolul, soluția se tratează, în continuare, cu apă și se încălzește la reflux pe o baie de abur pentru a hidroliza oxozolina.

Când analiza Ic indică hidroliză completă, se adaugă 1,5 ml soluție KOH 5N pentru a neutraliza acidul sulfuric. Sulfatul de potasiu este filtrat din soluție.

Filtratul este testat pentru determinarea c/s-amino-indanolului și conține 196 mg (66% față de teoretic, care este, de asemenea, corectat la 75% față de materia primă nereacționată). Soluția este trecută peste 10 ml Dowe 50 x 4 (H+). Coloana se consumă când se verifică produsul. Este adsorbit tot amino-indanolul. După spălarea rășinii cu metanol, produsul se eluează cu o soluție 1M în NH₃ (uscat). Soluția amoniacală de metanol se concentrează pentru a se scoate NH₃ și soluția finală de amino-indanol, pregătită pentru rezoluție, este testată (175 mg sau 59% față de teoretic când nu se corectează pentru glicolul nereacționat).

Exemplul 2. Prepararea reactanților de indanol

Compușii (±)-frans-2-bromo-1-indanol se prepară prin metodele lui S.M. Sutterș.a., J.Am.Chem.Soc., 62,3473 (1940); și D.R. Dalton ș.a., J.C.S. Chem. Commun., 591 (1966). Compușii (±)-/zans-2-bromo-1-indanol și cis- și trans-1,2-indandioli se prepară prin metodele lui M. Imuta ș.a., J.Org.Chem., 43, 4540 (1978).

Exemplul 3. Prepararea cis-1-amino-2-indanolului din trans-2-bromo-1-indanol

O cantitate de 10 g (46,9 mmol) trans-2-bromo-1-indanol diluat în 100 ml acetonitril conținând 0,8 ml apă, se răcește la -5°C și se adaugă 5,2 ml acid sulfuric concentrat. Amestecul se lasă 1 h pentru maturare, apoi se adaugă soluție apoasă 5M de hidroxid de potasiu pentru a aduce pH-ul la valoarea 11. Amestecul de reacție se filtrează, îndepărtând sărurile de sulfat de potasiu. Filtratul apos de acetonitril se aduce cu acid sulfuric la un pH mai mic de 2 și se încălzește la 80...100°C, îndepărtând acetonitrilul prin distilare și se obține o soluție apoasă de c/s-1-aminoindanol. Soluția se concentrează la un volum de 20 ml, apoi se aduce la pH=12,5, cu hidroxid de potasiu. Produsul cristalizează, apoi este filtrat și uscat în vacuum pentru a se obține cis- 1-amino-2-indanol (4,25 g).

Exemplul 4. Prepararea cis-1S-amino-2R-indanolului din cis-(1S,2R)-indandiol

O cantitate de 1 g c/s-(1S,2R)-indandiol se dizolvă în 10 ml acetonitril, se răcește la 0°C și se adaugă acidul sulfuric concentrat. Amestecul se lasă în repaus pentru maturare timp de 40 min cu încălzire la 20°C. Se adaugă 0,8 ml apă și amestecul se încălzește la reflux. Se adaugă 1,6 ml soluție apaosă 5M de hidroxid de potasiu pentru ca pH-ul să ajungă la o valoare mai mare de 11 și produsul solid rezultat (sulfat de potasiu) se îndepărtează prin filtrare obținându-se o soluție apoasă de c/s-1S-amino-2R-indanol (0,79 g, 66% randament).

Exemplul 5. Prepararea cis-1-amino-2-indanolului din trans-1,2-indandiol

O cantitate de 1,5 g trans-1,2-indandiol se dizolvă în 25 ml acetonitril, se răcește la 0°C și se adaugă 1,1 ml acid sulfuric concentrat. Amestecul se încălzește treptat la 20°C și se lasă în repaus timp pentru maturare de 3 h. Se adaugă 2 ml apă și amestecul se încălzește la reflux. Se adaugă soluție apaoasă concentrată de hidroxid de sodiu pentru ca pH-ul să ajungă la valoarea 12. Produsul solid rezultat se îndepărtează prin filtrare obținându-se o soluție apoasă în acetonitril de cis- 1-amino-2-indanol (1,02 g, 63% randament).

Exemplul 6. Prepararea cis-1-amino-2-indanolului din cis-1,2-indandiol

O cantitate de 1,0 g cis-1,2-indandiol se dizolvă în 20 ml acetonitril, se răcește la 40°C și se adaugă 0,8 ml acid sulfuric fumans (21 % SO₃). Amestecul se lasă în repaus pentru maturare timp de 1 h cu încălzire gradată la 0°C. Se adaugă apă și amestecul se încălzește la 80°C timp de 1 h, obținându-se o soluție apoasă de c/s-1-amino-2-indanol.

RO 118425 Β1

520

Exemplul 7. Prepararea amidei 1

525

O soluție de 884 g (5,93 mol) (-)-c/s-1-aminoindan-2-ol în 17,81 THF uscat (KF=55 mg/ml) (KF reprezintă titrare Karl Fisher pentru apă) și 868 ml (6,22 mol) trietilamină, într-un balon cu fund rotund de 501, prevăzut cu un termocuplu, agitator mecanic și un adaptor de conductă pentru azot și barbotor, se răcește la 15°C. Apoi, se adaugă 1000 g (5,93 mol) 530 clorură de 3-fenilpropionil timp de peste 75 min, timp în care temperatura internă se menține între 14...24°C, utilizând o baie de răcire cu gheață-apă. După adăugare, amestecul se lasă pentru maturare la 18 până la 20°C timp de 30 min și se verifică prin analiza HPLC dispariția (-)-c/s-1 -aminoindan-2-olului.

Evoluția reacției este monitorizată prin analiză cromatografică de înaltă performanță 535 (HPLC): coloană Dupont C8-RX de 25 cm, acetonitril/10 mM (K^PO^HPO^, 60:40; 1,0 ml/min, volum de injectare = 20 ml, detecție = 200 nm, preparare de probă = 500 x diluția. Timpi de retenție aproximativi:

Timp de retenție (min)	Identitate
6,3	c/s-aminoindanol

Masa de reacție se tratează cu 241 g (0,96 mol, 0,16 echivalenți) p-toluensulfonat de piridiniu și se agită timp de 10 min (pH-ul amestecului după diluarea unei probe de 1 ml cu un volum egal de apă este între 4,3...4,6) . Apoi, se adaugă 1,27 I (13,24 mol, 2,2 echivalenți) 2-metoxipropenă și masa de reacție se încălzește la 38...40°C timp de 2 h. 545 Amestecul de reacție se răcește la 20°C și se repartizează între 121 acetat de etil și 101 soluție apoasă 5% de NaHCO₃. Amestecul se agită și se separă straturile. Extractul de acetat de etil se spală cu 101 soluție apasă 5% de NaHCO₃ și 4 I apă. Extractul de acetat de etil se usucă prin distilare atmosferică și solventul se înlocuiește cu ciclohexan (volum total de circa 30 I). La sfârșitul distilării și concentrării (20% în volum față de volumul de 550 extracție cu acetat de etil), soluția fierbinte de ciclohexan se lasă să se răcească lent la 25°C pentru a cristaliza produsul. Șlamul rezultat este apoi răcit la 10°C și se lasă în repaus pentru maturare timp de 1 h. Produsul se izolează prin filtrare și turta umedă se spală cu ciclohexan rece (10°C) (2 x 800 ml). Turta spălată se usucă sub vacuum (26 Hg), la 40°C, obținându-se 1,65 kg acetonidă 1 (86,4%, puritate 98% prin HPLC); 555 ¹H RMN (300,13 MHz, CDCI₃): δ 7,36-7,14(m, 9H); 5,03(d, J=4,4,1H); 4,66(m, 1H);

3,15(m, 2H); 3,06(brs, 2H); 2,97(m, 2H); 1,62(s, 3H); 1,37(s, 3H);

¹³C RMN (75,5 MHz, CDCI₃): 5_C 168,8; 140,9; 140,8; 140,6; 128,6; 128,5; 128,4;

127,1; 126,3; 125,8; 124,1; 96,5; 78,6; 65,9; 38,4; 36,2; 31,9; 26,5; 24,1.

Analiza pentru C₂₁H₂₃NO₂: 560

-Calculat: C=78,47; H=7,21; N=4,36;

-Găsit: C=78,65; H=7,24; N=4,40.

RO 118425 Β1

Exemplul 8. Prepararea epoxidului 3. Metoda cu tosilat

O soluție constituită din 1000 g (3,11 mol) de acetonidă 1 și 853 g (3,74 mol) (1,2echivalenți) tosilat de 2(S)-glicidil 2 în 15,61 THF (KF=22 mg/ml) într-un balon cu fund rotund, de 501, cu 4 gâturi, prevăzut cu un termocuplu, agitator mecanic, pâlnie de adăugare și conductă adaptată pentru azot, este degazată de 3 ori prin purjare de azot-vacuum și este răcită la -56°C. Apoi, se adaugă hexametildisilazidă de litiu (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (2,61,1,38 M, 1,15 echivalenți) timp de peste 2 h, menținând temperatura internă între -50 până la -45°C. Amestecul de reacție se agită la -45°C... -40, în decurs de 1 h și apoi se lasă să se încălzească la -25°C timp de 1 h. Amestecul se agită între -25...-22°C timp de 4 h (sau până la un conținut de acetonidă inițială de 3%).

Evoluția reacției este monitorizată prin analiză HPLC: efectuată pe coloană Zorbax Silica de 25 x 4,6 nm, 20% acetat de etil în hexan, 2,0 ml/min, volum de injectare = 20 ml, detecție = 254 nm, prepararea probei = 100 x diluție. Timpi aproximativi de retenție:

Timp de retenție (min)	Identitate
5,5	amidă 1
6,5	tosilat de glicidil 2
13,5	epoxid 3

Amestecul de reacție se răcește brusc cu 6,7 I apă deionizată (Dl) la -15°C și este repartizat (extras) preluat cu 101 acetat de etil. Amestecul este agitat și se separă straturile. Extractul de acetat de etil se spală cu un amestec de 51 soluție apoasă 1% NaHCO₃ și 0,5 I soluție saturată de NaCI. Extractul de acetat de etil (28,31) este concentrat prin distilare în vacuum (700 mm Hg) și se mai adaugă acetat de etil pentru a completa cantitatea de solvent de acetat de etil până la un volum final de 11,7 I. La concentratul de acetat de etil se înlocuiește apoi solventul cu MeOH pentru a cristaliza produsul și se concentrează la un volum final de 3,2 I. Solventul rezidual de acetat de etil se îndepărtează prin introducerea de 101 metanol și colectând 101 distilat. Suspensia rezultată este agitată la 22°C în decurs de 1 h, apoi se răcește la 5°C și se lasă în repaus pentru maturare timp de 0,5 h. Produsul se izolează prin filtrare și turta umedă se spală cu metanol rece (2 x 250 ml). Turta spălată se usucă sub vid (660 mm Hg) la 25°C și se obțin 727 g epoxid 3 (61,2%, puritate 98,7% de epoxid prin HPLC);

¹³C RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 171,1; 140,6; 140,5; 139,3; 129,6; 128,8; 128,2; 127,2;

126,8; 125,6; 124,1; 96,8; 79,2; 65,8; 50,0; 48,0; 44,8; 39,2; 37,4; 36,2; 26,6; 24,1.

R0118425 Β1

Exemplul 9. Prepararea compusului 6

610

615

620

625

630

635

O suspensie constituită din 1950 g (6,83 moi, ee>99,5%) (ee = exces enantiomeric) de 2(S)-t-butilcarboxamidă-4-N-Boc-piperazină 4 și 2456 g amestec de epoxizi 4S/R 640 97,5:2,5,6,51 moli) epoxid 3 în 18,61 izopropanol (2-propanol) într-un balon cu fund rotund de 72 I, cu 4 gâturi, echipat cu un agitator mecanic, condensator de reflux, baie de abur, termocuplu acoperit cu teflon și o conductă pentru admisia azotului, se încălzește la reflux (temperatura internă a fost 84...85°C). După 40 min, se obține o soluție omogenă. Amestecul este încălzit la reflux timp de 28 h. 645

Temperatura internă în timpul refluxului este de 84...85°C. Evoluția reacției este monitorizată prin analiză HPLC efectuată pe: coloană Dupont C8-RX de 25 cm, acetonitril/10 mM (KH₂PO₄/K2HPO₄) 60:40, 1,0 ml/min, detecție = 220 nm, probă preparată = 2 μΙ, amestec de reacție diluat la 1 ml în acetonitril. Timpi de retenție aproximativi:

Timp de retenție (min)	Identitate
4,8	piperazină 4
8,9	epoxid 3
15,2	produs cuplat 5

RO 118425 Β1

După 28 h, epoxidul 3 remanent și produsul cuplat 5 (prin analiză HPLC) au fost, în cantitate, de 1,5% și respectiv 91...93%. Amestecul este răcit la O...5°C și se adaugă 20,91 soluție HCI 6N, în timp ce temperatura se menține sub 15°C. După ce adăugarea este completă, amestecul se încălzește la 22°C. Eliberarea de gaz este consemnată în acest punct (izobutilenă). Amestecul se lasă în repaus pentru maturare la 2O...22°C timp de 6 h.

Evoluția reacției se monitorizează prin analiză HPLC în aceleași condiții ca mai sus. Timpi de retenție aproximativi:

Timp de retenție (min)	Identitate
7,0	c/s-aminoindanol
11,9	compus penultim 6
15,1	produs cuplat 5

Amestecul se răcește la 0°C și se adaugă lent 7,51 soluție NaOH 50% pentru a se aduce pH-ul amestecului la pH = 11,6, menținând în timpul adăugării temperatura mai mică decât 25°C. Amestecul este extras cu 401 acetat de etil și 31 apă. Amestecul este agitat și apoi se separă straturile. Faza organică (60 I) se concentrează sub presiune redusă (725 mm Hg) și solventul este înlocuit cu DMF și este concentrat la un volum final de 10,51 (KF = 1,8 mg/ml). Randamentul compusului 6 determinat prin HPLC, în acetat de etil este de 86,5%. Compusul 6, în DMF este folosit direct în etapa următoare fără altă purificare. Pentru compusul 6 izolat:

¹³C RMN (75,4 MHz, CDCI₃): δ 175,2; 170,5; 140,8; 140,5; 139,9; 129,1; 128,5; 127,9; 126,8; 126,5; 125,2; 124,2; 73,0; 66,0; 64,8; 62,2; 57,5; 49,5; 47,9; 46,4; 45,3; 39,6;

39,3; 38,2; 28,9.

Exemplul 10. Prepararea monohidratului compusului J

Compusul J

RO 118425 Β1

705

O cantitate de 10,5 I (KF = 10 mg/ml) soluție de compus 6 în DMF din etapa precedentă este încărcată cu 81 DMF uscată pe sită (KF < 30 mg/l) și amestecul este încălzit pe o baie de abur, sub vacuum de 750 mm Hg pentru a îndepărta prin distilare cea mai mare parte de apă și/sau oricare izopropanol rezidual sau acetat de etil ca solvent rezidual. Volumul de concentrat final este de 13,51 (KF = 1,8 mg/ml) și apoi se adaugă 2,86 I (20,51 mol) trietilamină la soluția adusă la 25°C urmată de 1287 g (7,84 mol) clorhidrat de clorură de 3-picolil (96%). Șlamul rezultat este încălzit la 68°C.

Evoluția reacției este urmărită prin HPLC utilizând aceleași condiții ca în etapa precedentă. Timpii aproximativi de retenție sunt redați în continuare:

710

Timp de retenție (min)	Identitate
2,7	DMF
4,2	clorură de 3-picolil
4,8	compus J
9,1	compus penultim 6

715

Amestecul este maturat la 68°C până când compusul 6 penultim rezidual este <0,3%, prin analiză HPLC.

Amestecul este agitat la 68°C timp de 4 h, apoi este răcit la 25°C și este repartizat între 801 acetat de etil și 241 amestec de soluție apoasă saturată de NaHCO₃ și 141 apă 720 distilată. Amestecul este agitat la 55°C și se separă straturile. Stratul de acetat de etil este spălat cu 201 apă de trei ori, la 55°C. Stratul de acetat de etil spălat, este concentrat la presiune atmosferică la un volum final de 301. La sfârșitul concentrării atmosferice, se adaugă

560 ml apă la soluția fierbinte și amestecul este răcit la 55°C și însămânțat cu monohidrat de Compus J. Amestecul este răcit la 4°C și este filtrat pentru a colecta produsul. Produsul 725 se spală cu acetat de etil rece (2 x 31) și se usucă în vacuum, la 25°C, obținându-se 2905 g (70,7%) monohidrat de Compus J, sub formă de solid alb.

Exemplul 11. Pirazin-2-terț-butil-carboxamida 9

CONHt-Bu

730

735

Acid 2-pirazino-carboxilic (S)	3,35 kg (27 mol)
Clorură de oxalil	3,46 kg (27,2 mol)
te/f-Butilamină (KF=460 pg/ml)	9,36 I (89 mol)
EtOAc (KF=56 pg/ml)	27 I
DMF	120 ml
1-Propanol	30 I

740

R0118425 Β1

Acidul carboxilic 8 este suspendat în 271 EtOAc și 120 ml DMF într-un balon cu 3 gâturi de 721, cu agitare mecanică, sub N₂ și suspensia este răcită la 2°C. Se adaugă clorura de oxalil, menținând temperatura între 5 și 8°C.

Adăugarea este completă în 5 h. în decursul adiției exotermice se degajă CO și CO₂. Acidul clorhidric care se formează rămâne în mare parte în soluție. Apare un precipitat care probabil este sarea clorhidrat a clorurii de acid pirazinic. Determinarea formării clorurii acide se efectuează prin stingerea (răcirea bruscă) unei probe anhidre din amestecul de reacție, cu tert-butilamină. La completare a rămas mai puțin de 0,7% acid 8.

Determinarea completării formării de clorură acidă este importantă deoarece o reacție incompletă duce la formarea de bis-terț-butiloxiamidă ca impuritate.

Reacția poate fi urmărită prin HPLC: realizată pe coloană Dupont Zorbax C8-RX de 25 cm cu 1 ml/min curgere și detecție la 250 nm; gradient linear de la 98% soluție apoasă 0,1% de H₃PO₄ și 2% CH₃CN 50% H₃PO₄ apos și 50% CH₃CH la 30 min. Timp de retenție: acid 8=10,7 min, amidă 9=28,1 min.

Amestecul de reacție este lăsat în repaus pentru maturare la 5°C timp de 1 h. Șlamul rezultat este răcit la 0°C și este adăugat apoi tert-butilamină, cu un astfel de debit încât să se mențină temperatura internă sub 20°C.

Adăugarea a durat 6 h, în timp ce reacția este foarte exotermă. O porțiune mică de produs clorhidrat de tert-butilamoniu este îndepărtat din reacție ca un solid alb pufos.

Amestecul de reacție este lăsat în repaus pentru maturare la 18°C timp de încă 30 min. Sărurile de amoniu precipitate sunt îndepărtate prin filtrare. Turta de pe filtru se spală cu 121 EtOAc. Fazele organice reunite se spală cu 61 soluție 3% de NaHCO₃ și 2 x 21 de soluție apoasă saturată de NaCI. Faza organică se tratează cu 200 g cărbune Darco G60 și se filtrează prin Solka Flok și turta se spală cu 41 EtOAc.

Tratamentul cu cărbune îndepărtează eficient culoarea roșie a produsului.

Soluția în EtOAc a compusului 9 este concentrată la 10 mbar până la 25% din volumul inițial. Se adaugă 301 de 1-propanol și distilarea a continuat până se ajunge la un volum final de 201.

în acest moment, cantitatea de EtOAc este sub limita de detecție prin ¹H RMN (<1%). Temperatura internă la această schimbare de solvent este de <30°C. O soluție de compus 3 în 1-propanol/EtOAc se stabilizează la reflux, la presiune atmosferică timp de câteva zile.

Prin evaporarea unei părți alicote se obține un solid de culoare cafenie, cu punct de topire 87...88°C.

¹³C RMN (75,4 MHz, CDCI₃, ppm): δ 161,8; 146,8; 145,0; 143,8; 142,1; 51,0; 28,5. Exemplul 12. Rac-2-terț-butil-carboxamid-piperazina 10

Ha/PdfQHk

CONHt-Bu

Reactivi:

Pirazin-2-tezț-butil-carboxamidă 9 în cantitate de 2,4 kg (13,4 mol) în 121 soluție 1propanol 20%, PdțOHjyC 16%, în greutate, apă 144 g.

Pirazin-2-te/ț-butil-carboxamidă 9/soluție de 1 -propanol se introduce într-o autoclavă de 191. Se adaugă catalizatorul și amestecul este hidrogenat la 65°C la 40 psi (3 at) de H₂.

R0118425 Β1

După 24 h, reacția consumă cantitatea teoretică de hidrogen și GC a indicat <1% compus 9. Amestecul se răcește, se purjează cu azot și catalizatorul se îndepărtează prin filtrare prin sistem de filtrare Solka Floc. Catalizatorul este spălat cu 211-propanol cald.

Se observă că utilizarea 1-propanolului cald în timpul spălării turtei de pe filtru îmbunătățește filtrarea și scade pierderile de produs pe turta de pe filtru.

Reacția este monitorizată prin GC: pe coloană Megabore de 30 m, de la 100°C până la 160°C, la 10°C/min, menținere 5 min, apoi la 10°C/min până la 250°C, timp de retenție: 8=7,0 min, 10=9,4 min. Reacția poate fi, de asemenea, monitorizată prin TLC cu EtOAc/MeOH (50:50) ca solvent și ninhidrină ca agent de developare.

Evaporarea unei părți alicote indică faptul că randamentul după amidare și hidrogenare este 88% și concentrația compusului 10 este 133 g/l.

Prin evaporarea unei părți alicote se obține compusul 10, sub formă de solid alb, punct de topire 150...151 °C;

¹³C RMN (75 MHz, D₂O, ppm): δ 173,5; 59,8; 52,0; 48,7; 45,0; 44,8; 28,7.

Exemplul 13. Sarea acidului (S)-2-terț-butil-carboxamid-piperazin bis (S)-camforsulfonic (S)-11

795

800

805

(+)-CSA

CONHt-Bu

• 2 (+)-CSA

CONHt-Bu

810

815

Reactivi:

Rac-2-tert-butil-carboxamid-piperazina 10 .....................4,10 kg (22,12 mol) în soluție de 1-propanol.....................................în 25,5 kg solvent

Acid (S)-(+)-10-camforsulfonic................................10,0 kg (43,2 mol)

1-Propanol 121

Acetonitril 391

Apă ...............................................................2,4I

820

Soluția de amină 10 în 1-propanol se încarcă într-un balon de 100 I legat la un concentrator de probă. Soluția se concentrează la 10 mbar și la o temperatură <25°C până la un volum de circa 121.

în acest moment produsul precipită din soluție, dar trece din nou în soluție, când amestecul este încălzit la 50°C.

Analiza unei părți alicote omogene indică concentrația compusului 10 de 341 g/l. Concentrația determinată prin HPLC: coloană Dupont Zorbax RXC8 de 25 cm cu 1,5 ml/min curgere și detecție la 210 nm, amestec izocratic 98/2 de CH₃CN/soluție apoasă 0,1% de H₃PO₄. Timp de retenție al compusului 10:2,5 min.

Se adaugă 391 acetonitril și 2,41 apă pentru a se obține o soluție clară, de culoare brună pal.

Determinarea conținutului de apă prin titrare KF și raport CH₃CN/1-propanol prin integrare ¹H RMN arată că raportul CH₃CN/1-propanol/H₂O a fost 26/8/1,6. Concentrația în soluție a fost 72,2 g/l.

825

830

835

RO 118425 Β1

Acidul (S)-10-camforsulfonic este introdus timp de peste 30 min în 4 porțiuni, la 20°C.

Temperatura se ridică la 40°C după ce se adaugă CSA. După câteva minute se formează un precipitat alb dens. Suspensia albă obținută se încălzește la 76°C pentru a se dizolva toate solidele, iar soluția de culoare brună pal este lăsată apoi să se răcească la 21 °C, timp de peste 8 h.

Produsul a precipitat la 62°C. Produsul se filtrează fără a se mai lăsa la maturare, la 21 °C și turta de pe filtru se spală cu 5 I amestec de solvenți CH₃CN/1-propanol/H₂O 26/8/1,6. Se usucă la 35°C în etuvă de vid în curent de N₂ obținându-se 5,6 kg (39%) compus 11, sub formă de solid cristalin alb, punct de topire 288...290°C (cu descompunere);

[a]_D ²⁵ = 18,9° (c=0,37, H₂O).

¹³C RMN (75 MHz, D₂O, ppm): δ 222,0; 164,0; 59,3; 54,9; 53,3; 49,0; 48,1; 43,6; 43,5; 43,1; 40,6; 40,4; 28,5; 27,2; 25,4; 19,9; 19,8.

Valoarea ee a materialului este 95% conform cu următoarea determinare HPLC chirală: o parte alicotă de compus 11 (33 mg) este suspendată în 4 ml EtOH pentru maturare și 1 ml de Et₃N. Se adaugă Boc₂0 (11 mg) și amestecul de reacție se lasă în repaus pentru maturare timp de 1 h. Solventul este îndepărtat complet în vacuum și reziduul se dizolvă în circa 1 ml EtOAc și se filtrează printr-o pipetă Pasteur cu Si₂O, utilizând EtOAc ca eluent. Fracțiunile de produs evaporat se dizolvă din nou, în hexani la circa 1 mg/ml. Enantiomerii sunt separați pe o coloană Daicel Chiracell AS cu un sistem de solvenți hexan/IPA (97:3), la o viteză de curgere de 1 ml/min și detecție la 228 nm. Timp de retenție: antipod S=7,4 min, R=9,7 min.

Exemplul 14. (S)-2-terț-butil-carboxamid-4-terț-butoxi-carbonil-piperazină 4 din sarea 11

H

•2(+)-CSA

CONHt-Bu (Bqc)₂O

CONHt-Bu

Reactivi:

Sare bis (S)-(+)-CSA de (S)-2-ferțbutilcarboxamidă piperazină 11, ee 95%....................... 5,54 kg (8,53 mol)

Dicarbonat de di-tert-butil................................... 1,86 kg (8,53 mol)

Et₃N ........... 5,95 I (42,6 mol)

EtOH Punctilious 200 .................................................. 55 I

EtOAc...............................................................2 I

La sarea (S)-CSA 11 într-un balon cu 3 gâturi de 100 I, prevăzut cu o pâlnie de adăugare, sub N₂, se adaugă EtOH, urmată de trietilamină, la 25°C. Solidul se dizolvă ușor, prin adăugare de Et₃N. Derivatul Boc₂O se dizolvă în EtOAc și se încarcă prin pâlnia de adăugare. Soluția Boc₂O în EtOAc se adaugă cu o astfel de viteză, încât să se mențină temperatura sub 25°C. Adăugarea durează 3 h. Amestecul de reacție se lasă în repaus pentru maturare timp de 1 h, după terminarea adăugării soluției de Boc₂O.

Reacția este monitorizată prin HPLC pe coloană Dupont Zorbax RXC8 de 25 cm, cu curgere de 1 ml/min și detecție la 228 nm, amestec izocratic de CH₃CN/ KH₂PO₄ 0,1 M de

R0118425 Β1

50/50, adus la un pH de 6,8 cu NaOH. Timp de retenție al compusului 4 = 7,2 min. Testul chiralic se efectuează folosind același sistem ca în etapa precedentă. Reacția poate fi, de asemenea, monitorizată prin TLC cu EtOAc 100% ca solvent (R_f=0,7).

Soluția este apoi concentrată la circa 101 la o temperatură internă de <20°C într-un concentrator tip discontinuu sub vacuum de 10 mbari. Solventul este completat prin curgere ușoară în 201 de EtOAc și reconcentrare la circa 101. Amestecul de reacție se splală într-un extractor cu 601 de EtOAc. Faza organică se spală cu 161 soluție apoasă 5% de Na₂CO₃, 2x101 apă deionizată și 2 x 6 I soluție apoasă saturată de clorură de sodiu. Apele de spălare reunite sunt extrase din nou cu 201 EtOAc și faza organică se spală cu 2 x 31 apă și 2 x 4 I soluție apoasă saturată de clorură de sodiu. Extractele de EtOAc reunite se concentrează sub un vacuum de 10 mbari cu o temperatură internă <20°C într-un concentrator tip baie de 1001 timp de circa 81. înlocuirea solventului cu ciclohexan se efectuează prin curgere ușoară în circa 20 I ciclohexan și reconcentrare la circa 8 I. La suspensia obținută se adaugă 51 ciclohexan și 280 ml EtOAc și amestecul se încălzește la reflux, timp în care amestecul trece în soluție. Soluția este răcită și se adaugă 10 g compus pentru însămânțare, la 58°C. Slamul se răcește la 22°C în decurs de 4 h și produsul este izolat prin filtrare după 1 h de maturare la 22°C. Turta de pe filtru se spală cu 1,81 ciclohexan și se usucă într-un cuptor cu vacuum la 35°C sub curgere de N₂ pentru a se obține 1,87 kg (77%, >99,9% puritate prin HPLC, izomerul R sub nivelul de detecție) al compusului 4, sub formă de pulbere de culoare cafeniu pal. [a]_D ²⁵ = 22,0° (c=0,20, MeOH), punct de topire 107°C;

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃, ppm): δ 170,1; 154,5; 79,8; 58,7; 50,6; 46,6; 43,6; 43,4; 28,6; 28,3.

Claims

Revendicări

890

895

900

905

910

1. Procedeu regioselectiv pentru sintetizarea c/s-1-amino-2-indanolului sub forma oricărui enantiomer sau a amestecului de enantiomeri, din 1,2-indandiol, cu reținerea integrității stereochimice a legăturii carbon-oxigen în poziția 2 a 1,2-indandiolului, caracterizat prin aceea că, acesta cuprinde etapele de:

a) amestecare a 1 echivalent de 1,2-indandiol într-un solvent ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

b) adăugare la amestec a cel puțin circa 1,5 echivalenți dintr-un acid ales dintre un acid protic tare, un acid Lewis sau un acid organic și apoi, menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; și

c) adăugare de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitarea într-o perioadă de timp între circa 0,5 h și circa 8,0 h, la o temperatură între circa 25°C și circa 80°C pentru a se obține c/s-1-amino-2-indanolul.
2. Procedeu regioselectiv, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, pentru sintetizarea 1 R-amino-2S-indanolului dintr-un reactant (1 R,2S)-indandiol sau reactant (1S,2S)-indandiol sau dintr-un amestec al acestor reactanți, cu menținerea integrității stereochimice a legăturii carbon-oxigen în poziția 2 a 1,2-indandiolului, caracterizat prin aceea că, cuprinde:

a) amestecarea într-un solvent a unui echivalent de reactant, ales dintre (1 R,2S)indandiol sau (1S,2S)-indandiol sau amestecul acestora, iar solventul fiind ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

b) adăugarea la acest amestec a circa 2 echivalenți dintr-un acid ales dintre un acid protic tare, un acid Lewis sau un acid organic și apoi, menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa - 70°C și circa 30°C pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; și

915

920

925

930

935

RO 118425 Β1

c) adăugarea de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitarea într-o perioadă de timp între circa 0,5 h și circa 8,0 h, la o temperatură între circa 25°C și circa 80°C pentru a se obține 1 R-amino-2S-indanolul.
3. Procedeu regioselectiv, conform revendicării 1, pentru sintetizarea 1S-amino-2Rindanolului din reactantul (1S,2R)-indandiol sau (1 R,2R)-indandiol sau dintr-un amestec al acestor reactanți, cu menținerea integrității stereochimice a legăturii carbon-oxigen în poziția 2 a 1,2-indandiolului, caracterizat prin aceea că, cuprinde:

a) amestecarea într-un solvent a unui echivalent de reactant, ales dintre (1S,2R)indandiol sau (1 R,2R)-indandiol sau amestecul acestora, iar solventul fiind ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

b) adăugarea la acest amestec a circa 2 echivalenți dintr-un acid ales dintre un acid protic tare, un acid Lewis sau un acid organic și menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; Și

c) adăugarea de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitarea într-o perioadă de timp între circa 0,5 h și circa 8,0 h, la o temperatură între circa 25°C și circa 80°C pentru a se obține 1S-amino-2R-indanolul.
4. Procedeu regioselectiv pentru sintetizarea cis-1-amino-2-indanolului sub forma oricărui enantiomer sau a amestecului de enantiomeri, din 1,2-indandiol, cu reținerea integrității stereochimice a legăturii carbon-oxigen în poziția 2 a 1,2-indandiolului, caracterizat prin aceea că, acesta cuprinde etapele de:

a) amestecare a 1 echivalent de reactant 1,2- indandiol în acetonitril;

b) adăugare la amestec, prin picurare a cel puțin circa 2 echivalenți de acid sulfuric concentrat și apoi, menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa -7O...+3O°C timp de circa 30 min pînă la circa 1 h; și

c) adăugare de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitarea, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C, pînă ce hidroliza este completă, pentru a se obține c/s-1-amino-

2-indanolul.
5. Procedeu regioselectiv, conform revendicărilor 1 și 4, pentru sintetizarea 1Ramino-2S-indanolului din reactantul (1 R,2S)-indandiol sau reactantul (1S,2S)-indandiol sau din amestecul acestor reactanți, care reține integritatea stereochimică a legăturii carbonoxigen în poziția 2 a 1,2-indandiolului, caracterizat prin aceea că, cuprinde:

a) amestecarea în acetonitril a unui echivalent de reactant, acesta fiind ales dintre (1R,2S)-indandiol sau (1S,2S)-indandiol sau un amestec al acestora;

b) adăugarea prin picurare, la amestec a circa 2 echivalenți de acid sulfuric concentrat și menținerea acestuia la temperatura de circa -7O...+3O°C timp de circa 30 min pînă la circa o oră; și

c) adăugarea de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitarea, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C, pînă ce hidroliza este completă, pentru a se obține 1Ramino-2S-indanolul.
6. Procedeu regioselectiv, conform revendicărilor 1 și 4, pentru sintetizarea 1Samino-2R-indanolului din reactantul (1S,2R)-indandiol sau reactantul (1 R,2R)-indandiol sau din amestecul acestor reactanți, care reține integritatea stereochimică a legăturii carbonoxigen în poziția 2 a 1,2-indandiolului, caracterizat prin aceea că, cuprinde:

a) amestecarea în acetonitril a unui echivalent de reactant, acesta fiind ales dintre (1S,2R)-indandiol sau (1 R,2R)-indandiol sau un amestec al acestora;

b) adăugarea prin picurare, la amestec a circa 2 echivalenți de acid sulfuric concentrat și menținerea acestuia la temperatura de circa -7O...3O°C timp de circa 30 min pînă la circa o oră; și

RO 118425 Β1

990

c) adăugarea de apă în exces pentru efectuarea hidrolizei și agitare, la o temperatură între circa 25 și circa 80°C, pînă ce hidroliza este completă, pentru a se obține 1S-amino-2Rindanolul.
7. Procedeu regioselectiv pentru sintetizarea oricărui enantiomer al c/s-1-amino-2indanolului sau a unui amestec de enantiomeri, din 2-halo-1-indanol, procedeu care inversează stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, caracterizat prin aceea că, acesta cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui 1 echivalent de 2- halo-1-indanol într-un solvent ales dintre un alchilnitril sau arilnitril;

b) adăugare la amestec a cel puțin circa 1,5 echivalenți dintr-un acid ales dintre un acid protic tare, un acid Lewis sau un acid organic și menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h; și;

c) adăugarea la amestec a unei baze tari pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratarea produsului din etapa c) cu o soluție apoasă de acid tare pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține c/s-1-amino-2-indanol.
8. Procedeu regioselectiv, conform revendicării 7, pentru sintetizarea 1S-amino-2Rindanolului din 2S-brom-1S-indanol, care inversează stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de 2S-brom-1S-indanol într-un solvent ales dintre alchilnitril sau un arilnitril;

b) adăugare la amestec a circa 2 echivalenți dintr-un acid ales dintre un acid protic tare, un acid Lewis sau un acid organic și apoi, menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h Și;

c) adăugare la amestec a unei baze tari pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratare a produsului din etapa c) cu o soluție apoasă de acid tare pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține 1S-amino-2R-indanol.
9. Procedeu regioselectiv, conform revendicării 7, pentru sintetizarea 1 R-amino-2Sindanolului din 2R-brom-1R-indanol, care inversează stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de 2R-brom-1 R-indanol într-un solvent ales dintre alchilnitril sau un arilnitril;

b) adăugare la amestec a circa 2 echivalenți dintr-un acid ales dintre un acid protic tare, un acid Lewis sau un acid organic și apoi, menținerea temperaturii amestecului rezultat între circa -70 și circa 30°C pentru o perioadă de timp între circa 0,25 h pînă la circa 6,0 h Și;

c) adăugare la amestec a unei baze tari pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratare a produsului din etapa c) cu o soluție apoasă de acid tare pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține 1 R-amino-2S-indanol.
10. Procedeu regioselectiv pentru sintetizarea oricărui enantiomer al c/s-1-amino-2indanolului sau a unui amestec de enantiomeri, din 2-halo-1- indanol, care inversează stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, caracterizat prin aceea că, acesta cuprinde etapele de:

a) amestecarea a unui echivalent de 2-halo-1-indanol în acetonitril;

b) adăugare la amestec a circa 2 echivalenți de acid sulfuric;

c) adăugare la amestec a unei soluții apoase de hidroxid de potasiu pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

995

1000

1005

1010

1015

1020

1025

1030

RO 118425 Β1

d) tratare a produsului din etapa c) cu acid sulfuric pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține c/s-1-amino-2-indanol.
11. Procedeu regioselectiv conform revendicărilor 7 și 10, pentru sintetizarea enantiomerului 1S-amino-2R-indanolului din 2S-brom-1S-indanol, care inversează stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, caracterizat prin aceea că, acesta cuprinde etapele de:

a) amestecare unui echivalent de 2S-brom-1S-indanol în acetonitril;

b) adăugare la amestec a circa 2 echivalenți de acid sulfuric;

c) adăugare la amestec a unei soluții apoase de hidroxid de potasiu pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratare a produsului din etapa c) cu acid sulfuric pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține 1S-amino-2R-indanol.
12. Procedeu regioselectiv, conform revendicărilor 7 și 10, pentru sintetizarea enantiomerului 1 R-amino-2S-indanolului din 2R-brom-1 R-indanol, care inversează stereochimia atomului de carbon din poziția 2 a nucleului de indan, caracterizat prin aceea că, acesta cuprinde etapele de:

a) amestecare a unui echivalent de 2R-brom-1 R-indanol în acetonitril;

b) adăugare la amestec a circa 2 echivalenți de acid sulfuric;

c) adăugare la amestec a unei soluții apoase de hidroxid de potasiu pînă cînd pH-ul este mai mare de 11; și

d) tratare a produsului din etapa c) cu acid sulfuric pînă cînd pH-ul este mai mic de circa 3, pentru a se obține 1R-amino-2S-indanol.