SK115396A3

SK115396A3 - Regiospecific processes to make cis-1-amino-2-alkanols

Info

Publication number: SK115396A3
Application number: SK1153-96A
Authority: SK
Inventors: Thomas R Verhoeven; Edward F Roberts; Chris H Senanayake; Kenneth M Ryan
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-07
Publication date: 1997-05-07
Also published as: EP0749410A1; FI963561A; WO1995024374A1; BR9507031A; FI963561A0; AU1982195A; TW328072B; JPH09510205A; CZ266196A3; RO118425B1; US5449830A; CN1147244A; US5489710A; CA2184257A1; CN1077881C

Description

Regioselektívny spôsob výroby cis-l-amino-2-alkanolov

Oblasť techniky

Vynález sa týka regioselektívneho spôsobu výroby cis-l-amino-2-indanolu z diolu alebo halogénhydrinu pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 vo východiskovom 1,2-indání diole.

* Doterajší stav techniky

Vynález sa zaoberá medziproduktami na syntézu zlúčenín, ktoré môžu spôsobiť inhibíciu proteázy, pre ktorú je kódom vírus ľudskej imunodeficiencie HIV, zvlášť ide o niektoré oligopeptidové analógy, napríklad o zlúčeninu J. Tieto látky sú použiteľné na prevenciu infekcie HIV, liečenie tejto infekcie a tiež na liečenie výsledného syndrómu získanej imunodef iciencie AIDS. Zlúčeniny sú vhodné aj na inhibíciu renínu a ďalších proteáz,

-⁴ Vynález opisuje spôsob tvorby cis-l-amino-2-alkanolu, zvlášť cis-l-amino-2-indanolu (zlúčeniny C a F) z 1,2-diolu * ako prekurzora alebo z 2-halogén-l-alkanolu. V prípade 1,2diolu ako prekurzora je zachovaná stereochemická integrita väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 indanového kruhu, takže dochádza v podstate k úplnej premene na príslušný produkt, l-amino-2-indanol. Napríklad z lR,2S-indándiolu a 1S,2S-indándiolu (zlúčeniny A a B) je možné získať ÍR-amino-2S-indanol, zlúčeninu C. Podobne z lR,2R-indándiolu a 1S,2R-indándiolu je možné pripraviť 1S,2R-indándiol. Zo zmesí enantiomérnych diolov ako prekurzorov je možné pripraviť v podstate podobnú zmes l-amino-2-alkanolových enantiomérov.

V prípade 2-halogén-l-indanolových prekurzorov je stereochémia uhlíkového atómu v polohe 2 indanového jadra prevrátená, takže dochádza v podstate k úplnej premene na príslušný produkt, cis-l-amino-2-indanol. Napríklad z 2S-bróm2 lS-indanolu (zlúčenina G) je možné pripraviť 1S-amino-2R-in danol, zlúčeninu F a z 2R-bróm-lR-indanolu (zlúčenina H) je možné pripraviť lR-amino-2S-indanol, zlúčeninu C. Zo zmesi enantiomérov 2-halogén-l-alkánových prekurzorov je možné získať v podstate rovnakú zmes l-amino-2-alkanolových enantiomérov.

Cis-1 R,2S-indándiol CPD A

Trans-1S,2S-indándiol CPD B

Cis-1 R-amino-2S-indanol CPD C

Cis-1 S-amino-2R-indanol

2S-bróm-lS-indanol

CPD G

2R-bróm-ÍR-indanol CPD H

Spôsob podľa vynálezu je v porovnaní so známymi postupmi výhodnejší vzhľadom na to, že je kratší, produktívnejší, poskytuje vyššie výťažky a má menší nepriaznivý vplyv na životné prostredie.

Vírus ľudskej imunodeficiencie HIV je pôvodcom komplexného ochorenia, pri ktorom dochádza k progresívnej deštrukcii imunitného systému a k degenerácii centrálneho a periférneho nervového systému. Vírus bol skôr označovaný tiež < LAV, HTLV-III alebo ARV. Spoločnou vlastnosťou replikácie retrovírov je rozsiahle posttranslačné spracovanie prekurzo- • rových polyproteínov proteázou, pre ktoré je kódom vírus za vzniku úplných bielkovín vírusu, ktoré sú nevyhnutné na konštrukciu aj funkciu vírusu. Pri ínhibícíí tohto postupu nemôže dôjsť k produkcii normálneho infekčného vírusu, ako bolo opísané napríklad v publikácií Kohl N. E. a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci., 85, 4686, 1988. Táto publikácia uvádza, že pri genetickej inaktivácii proteázy, pre ktorú je kódom HIV, dochádza k produkcii nezrelých, neinfekčných častíc vírusu. Výsledky dokazujú, že inhibícia proteázy HIV by bola vhodným postupom pri liečení AIDS a pri prevencii alebo liečení in-

- fekcie HIV.

Nukleotidová sekvencia HIV obsahuje v jednom z otvore- * ných čítacích rámcov gén pol, ako je uvedené v publikácii

Ratner L. a ďalší, Náture, 313, 277, 1985. Homológía reťazca aminokyselín dokazuje, že sekvencia génu pol je kódovým reťazcom pre reverznú transkriptázu, endonukleázu a proteázu HIV podľa publikácií Toh H. a ďalší, EMBO J., 4, 1267,

1985, Power M. D. a ďalší, Science, 231, 1567, 1986 a Pearl L. H. a další, Náture, 329, 351, 1987. Konečné produkty, vrátane niektorých oligopeptidových analógov, ktoré je možné pripraviť spôsobom podľa vynálezu z nových medziproduktov, sú inhibítory proteázy HIV a boli uvedené v EP 541 168 z 12. mája 1993 vrátane zlúčeniny J.

Zlúčenina J a príbuzné látky sa až dosial pripravujú postupom v 12 stupňoch. Tento postup je tiež uvedený v EP 541 168. Vzhľadom na to, že postup obsahuje veľké množstvo stupňov je nákladný na čas a na prácu a okrem toho vyžaduje použitie nákladných východiskových látok a celý rad nákladných reakčných činidiel. Bolo by teda žiadúce navrhnúť postup, vykonávaný len v niekoľkých stupňoch za použitia lacnejších reakčných činidiel.

V prípade diolových prekurzorov opisuje vynález spôsob regioselektívnej syntézy cis-l-amino-2-indanolu z 1,2-indándiolu pri zachovaní stereochemickej integrity uhlíkového atómu v polohe 2. Postupuje sa tak, že sa na indándiol pôsobí silnou kyselinou a potom sa hydrolýzou pôsobením vody získa výsledný produkt. Ide o postup, vykonávaný v jedinom stupni bez izolácie akéhokoľvek medziproduktu.

V prípade 2-halogén-1-indanolového prekurzora opisuje vynález spôsob regioselektívnej syntézy cis-l-amino-2-indanolu špecifickou inverziou stereochémie na uhlíkovom atóme v polohe 2. Postupuje sa tak, že sa na 2-halogén-l-indanol pôsobí silnou kyselinou za vzniku l-acetamido-2-halogenovaného medziproduktu a potom sa pridá báza na získanie oxazolínového medziproduktu. Pôsobením slabej vodnej kyseliny sa potom získa požadovaný produkt.

l-amino-2-indanol bol až doteraz získavaný postupom, uskutočňovaným v mnohých stupňoch. Tento postup zahrňoval spracovanie indénoxidu vodným amoniakom na získanie trans-1amino-2-indanolu (zlúčenina J).

NHCOR *

OMS

Na medziprodukt J sa potom pôsobí acylhalogenidom, čím sa aminoskupina premení na amidovú skupinu medziproduktu, zlúčeniny K. Hydroxylová skupina hydroxyamidu K sa aktivuje premenou na mesylát, zlúčeninu L, u ktorej sa potom vyvolá cyklizácia za vzniku oxazolínu M. Tento oxazolín sa potom čistí a potom sa za podmienok, podobných vyššie opísaným podmienkam premení na výsledný cis-l-amino-2-indanol.

Použitie 1,2-diolov v Ritterovej reakcii je nové (napríklad L. I. Krimer a ďalší, Organic Reactions, zv. 17, John Viley and Sons, New York, 1969, pokrýva známy stav do roku 1966 a R. Bishop, Comprehensive Organic Synthesis, eds. B. M. Trost a ďalší, Pergamon Press, New York, 1991, zv. 6). Glykoly, v ktorých sú obe alkoholové funkcie oddelené viac než jedným uhlíkovým atómom, sú známe. Tieto látky reagujú ako jednotlivé alkoholy alebo napomáhajú tvorbe väčšieho kruhu. Vzhľadom na známe údaje v literatúre by bolo možné očakávať, že sa 1,2-diol pôsobením silnej kyseliny premení na pinakol pri odštiepení molárneho množstva vody a potom sa vytvorí 2-indanón podľa nasledujúcej schémy

Spôsob podľa vynálezu navrhuje postup, uskutočňovaný v niekoľkých stupňoch na získanie cis-l-amino-2-indanolu. Okrem toho nie je potrebné v priebehu tohto postupu izolovať medziprodukty. Je tiež možné použiť menšie množstvo organických rozpúšťadiel a získať vyššie výťažky než pri známych postupoch, takže postup je súčasne šetrnejší k životnému prostrediu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria nové postupy pre regioselektívnu výrobu (1S,ÍR)-amino-(2R,2S)-alkanolu, zvlášť lS-amino-2R-indanolu alebo lR-amino-2S-indanolu. Používajú sa dve rôzne zložky, 1,2-diol a 2-halogén-l-alkanol. Výsledné produkty sú medziprodukty na výrobu zlúčenín, použiteľných ako inhibítory HIV-proteázy, renínu a ďalších proteáz.

Pri uskutočňovaní prvého postupu sa požadovaný produkt syntetizuje z diolovej reakčnej zložky, napríklad 1,2-indándiolu. Tento prvý postup zahrnuje udržanie stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 východiskového 1,2-indándiolu. V priebehu druhého postupu sa požadovaný produkt syntetizuje z 2-halogén-l-alkanolu, napríklad z 2-bróm-l-indanolu. Druhý postup zahrnuje inverziu stereochemického usporiadania na uhlíkovom atóme v polohe 2 indanového jadra a týka sa dvoch uhlíkových atómov, uložených distálne od fenylovej skupiny v kondenzovanom cyklopentylovom kruhu indanového jadra.

A. Diol ako reakčná zložka

Podstatu vynálezu tvorí regioselektívny spôsob výroby cis-l-amino-2-indanolu vo forme akéhokoľvek enantioméru alebo zmesi enantiomérov z 1,2-indándiolu pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 1,2-indándiolu, postup spočíva v tom, že sa

a) jeden ekvivalent 1,2-indándiolu zmieša s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridá najmenej 1,5 ekvivalentu kyseliny zo skupiny silných protických kyselín, Lewisových kyselín a organickej kyseliny a teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 80 C za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.

Vynález teda navrhuje spôsob výroby cis-l-amino-2-indanolu z 1,2-indándiolu. Na toto použitie je možné 1,2-indán7 diol ľahko pripraviť celým radom postupov v racemickej aj opticky čistej forme. Na východiskovú látku vo forme akej koľvej zmesi enantiomérov vrátane racemickej zmesi a opticky čistých foriem sa pôsobí silnou protickou kyselinou, napríklad kyselinou sírovou alebo H2SO4-SO3 alebo Lewisovou kyselinou, napríklad fluoridom bóritým alebo organickou kyselinou, napríklad kyselinou p-toluénsulfónovou, metánsulfónovou, trifluóroctovou alebo trifluórmetánsulfónovou. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov, napríklad v acetonitrile, propionitrile alebo benzonitrile pri teplote v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6 hodín. Výsledný produkt sa izoluje tak, že sa reakčná zmes spracováva pôsobením vody po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 80 ’C. Tým dôjde k hydrolýze medziproduktov a k vzniku cis-l-amino-2-indanolu. Izoláciu výsledného produktu vo forme kryštalickej voľnej bázy, to znamená aminoindanolu alebo vo forme soli s aminoskupinou, napríklad vo forme soli s kyselinou vinnou, je možné uskutočniť priamo v reakčnom prostredí úpravou pH za získania požadovanej formy aminoindanolového medziproduktu.

Jeden z možných uskutočnení spočíva v regioselektívnom spôsobe na výrobu ÍR-amino-2S-indanolu z (ÍR,2S)-indándiolu alebo z (1S,2S)-indándiolu alebo zo zmesi týchto reakčných zložiek pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 1,2-indándiolu, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent reakčnej zložky zo skupiny (ÍR, 2S)-indándiol alebo (1S,2S)-indándiol alebo zmes týchto látok s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridajú približne 2 ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín alebo Lewisových kyselín alebo organických kyselín a teplota výslednej zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 80 ’C za vzniku lR-amino-2S-indanolu.

Ďalšie možné uskutočnenie spočíva v regioselektívnom spôsobe na výrobu lS-amino-2R-indanolu z (1S,2R)-indándiolu alebo z (ÍR,2R)-indándiolu alebo zo zmesi týchto reakčných zložiek pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 1,2-indándiolu, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent reakčnej zložky zo skupiny (1S, 2R)-indándiol alebo (ÍR,2R)-indándiol alebo zmes týchto látok s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridajú približne 2 ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín alebo Lewisových kyselín alebo organických kyselín a teplota výslednej zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 80 ’C za vzniku 1S-amino-2R-indanolu.

Ďalšie uskutočnenie opisuje regioselektívny spôsob na výrobu akéhokoľvek enantioméru alebo zmesi enantiomérov cis-l-amino-2-indanolu z 1,2-indándiolu pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 východiskového 1,2-indándiolu, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 1,2-indándiolu s acetonitrilom,

b) k zmesi sa po kvapkách pridajú 2 ekvivalenty koncentrovanej kyseliny sírovej a teplota sa udržuje v rozmedzí -70 až 30 C po dobu 30 minút až 1 hodinu, potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša pri teplote 25 až 80 ’C do dokončenia hydrolýzy za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.

Ďalšie uskutočnenie opisuje regioselektívny spôsob na výrobu lR-amino-2S-indanolu z (ÍR,2S)-indándiolu alebo z (1S,2S)-indándiolu alebo zo zmesi týchto reakčných zložiek pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a uhlíkovým atómom v polohe 2 východiskového 1,2-indándiolu, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent reakčnej zložky zo skupiny (ÍR, 2S)-indándiol alebo (1S,2S)-indándiol alebo zmes týchto látok s acetonitrilom,

b) k zmesi sa po kvapkách pridajú 2 ekvivalenty koncentrovanej kyseliny sírovej a teplota sa udržuje v rozmedzí -70 až 30 ’C po dobu 30 minút až 1 hodinu, potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša pri teplote 25 až 80 ’C na skončenie hydrolýzy za vzniku lR-amino-2S-indanolu.

Ďalšie uskutočnenie opisuje regioselektívny spôsob na výrobu 1S-amino-2R-indanolu z (1S,2R)-indándiolu alebo z (ÍR,2R)-indándiolu alebo zo zmesi týchto reakčných zložiek pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a uhlíkovým atómom v polohe 2 východiskového 1,2-indándiolu, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent reakčnej zložky zo skupiny (1S, 2R)-indándiol alebo (ÍR,2R)-indándiol alebo zmes týchto látok s acetonitrilom,

b) k zmesi sa po kvapkách pridajú 2 ekvivalenty koncentrovanej kyseliny sírovej a teplota sa udržuje v rozmedzí -70 až 30 'C po dobu 30 minút až 1 hodinu, potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša pri teplote 25 až 80 “C do skončenia hydrolýzy za vzniku 1S-amino-2R-indanolu.

B. 2-halogén-l-indanol ako prekurzor

Podstatu vynálezu tvorí regioselektívny spôsob výroby akéhokoľvek enantioméru cis-l-amino-2-indanolu alebo zmesi takýchto enantiomérov z 2-halogén-l-indanolu, pri ktorom dochádza k inverzii stereochémie na atóme uhlíka v polohe 2 indanového jadra, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2-halogén-l-indanolu s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

c) k zmesi sa pridáva silná báza až do úpravy pH na hodnotu vyššiu než 11, potom sa

d) na produkt zo stupňa c) pôsobí silnou vodnou kyselinou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.

Vynález teda navrhuje spôsob výroby cis-l-amino-2-indanolu z 2-halogén-l-indanolu. Východiskový 2-halogén-l-indanol je možné ľahko syntetizovať rôznymi postupmi v racemickej aj v opticky čistej forme. Na východiskovú látku vo forme akejkoľvej zmesi enantiomérov vrátane racemickej zmesi a opticky čistých foriem sa pôsobí silnou protickou kyseli nou, napríklad kyselinou sírovou alebo H2SO4-SO3 alebo Lewisovou kyselinou, napríklad fluoridom bóritým alebo organickou kyselinou, napríklad kyselinou p-toluénsulfónovou, metánsulfdnovou, trifluóroctovou alebo trifluórmetánsulfdnovou. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov, napríklad v acetonitrile, propionitrile alebo benzonitrile pri teplote v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6 hodín.

V druhom stupni sa roztok alkalizuje pridaním bázy. Báza sa pridáva tak dlho, až sa hodnota pH zvýši na viac než

11. Z vhodných silných báz je možné uviesť hydroxid sodný alebo draselný.

V treťom stupni sa pridáva silná vodná kyselina na zníženie pH na hodnotu nižšiu než 3 na získanie požadovaného produktu, cis-l-amino-2-indanolu. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť kyselinu sírovú, chlorovodíkovú alebo metánsulfónovú. Produkt je možné izolovať ako kryštalickú voľnú bázu, aminoindanol, alebo vo forme solí, napríklad s kyselinou vinnou priamo z reakčného prostredia úpravou pH za vzniku požadovanej formy aminoindanolového medziproduktu.

V jednom z možných uskutočnení sa opisuje regioselektívny spôsob výroby lS-amino-2R-indanolu z 2S-bróm-lS-indanolu pri inverzii stereochémie uhlíkového atómu v polohe 2 indanového jadra, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2S-bróm-lS-indanolu s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridajú približne 2 ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín, Lewisových kyselín a organických kyselín a teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa

c) k zmesi sa pridáva silná báza až do úpravy pH na hodnotu vyššiu než 11, potom sa na produkt zo stupňa c) pôsobí silnou vodnou kyselinou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku lS-amino-2R-indanolu.

V ďalšom z možných uskutočnení sa opisuje regioselektívny spôsob výroby lR-amino-2S-indanolu z 2R-bróm-ÍR-indanolu pri inverzii stereochémie uhlíkového atómu v polohe 2 indanového jadra, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2R-bróm-ÍR-indanolu s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridajú približne 2 ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín, Lewisových kyselín a organických kyselín a teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ^eC po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa

d) na produkt zo stupňa c) pôsobí silnou vodnou kyselinou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku lR-amino-2S-indanolu.

V ďalšom možnom uskutočnení sa opisuje spôsob výroby cis-1-amino-2-indanolu vo forme akéhokoľvek enantioméru alebo zmesi enantiomérov z 2-halogén-l-indanolu, pri ktorom dochádza k inverzii stereochémie na atóme uhlíka v polohe 2 indanového jadra, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2-halogén-l-indanolu s acetonitrilom,

b) pridajú sa 2 ekvivalenty kyseliny sírovej,

c) k zmesi sa pridá vodný hydroxid draselný až do pH vyššieho než 11, potom sa na produkt zo stupňa c) pôsobí kyselinou sírovou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.

V ďalšom z možných uskutočnení sa opisuje regioselektívny spôsob výroby 1S-amino-2R-indanolu z 2S-bróm-lS-indanolu pri inverzii stereochémie uhlíkového atómu v polohe 2 indanového jadra, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2S-bróm-lS-indanolu s acetonitrilom ,

b) pridajú sa 2 ekvivalenty kyseliny sírovej,

c) k zmesi sa pridáva vodný hydroxid draselný až do pH vyššieho než 11, potom sa

d) na produkt zo stupňa c) pôsobí kyselinou sírovou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku lS-amino2R-indanolu.

V ďalšom z možných uskutočnení sa opisuje regioselektívny spôsob výroby lR-amino-2S-indanolu z 2R-bróm-lR-indanolu pri inverzii stereochémie uhlíkového atómu v polohe 2 indanového jadra, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2R-bróm-lR-indanolu s acetonitrilom ,

b) pridajú sa 2 ekvivalenty kyseliny sírovej,

d) na produkt zo stupňa c) pôsobí kyselinou sírovou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku lR-amino2S-indanolu.

Spôsob podľa vynálezu a získané medziprodukty je možné použiť na výrobu zlúčenín, ktoré sú inhibítormi HlV-proteázy a ktoré je možné podávať pri prevencii alebo liečení infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV a na liečenie patologických stavov, ktoré sú dôsledkom tejto infekcie, ako AIDS. Liečenie AIDS alebo prevencia alebo liečenie infekcie HIV zahrnuje tiež liečenie širokej škály rôznych štádií tejto infekcie, ako sú AIDS, ARC, to znamená komplex, príbuzný AIDS, s vyvinutými príznakmi aj bez príznakov a skutočná alebo potenciálna expozícia vírusu HIV. Zlúčeniny, ktoré je možné získať za použitia medziproduktov, vyrobených spôsobom podľa vynálezu je napríklad možné použiť pri predpokladanej expozícii HIV v minulosti, napríklad v prípade krvnej transfúzie, po transplantácii orgánov, výmene telových tekutín, po pohryznutí, náhodnom poranení špičkou injekčnej ihly alebo po styku s krvou chorého v priebehu chirurgického zákroku.

Inhibítory HlV-proteázy, ktoré je možné pripraviť z medziproduktov, získaných spôsobom podľa vynálezu je možné využiť aj na vyhľadávanie protivírusových látok, napríklad na izoláciu mutantov enzýmov, s ich pomocou je potom možné nájsť účinnejšie protivírusové látky. Okrem toho je možné uvedené inhibítory využiť na zaistenie miesta väzby iných protivírusových látok na proteázu HIV, napríklad pomocou kompetitívnej inhibície. Výsledné inhibítory proteázy HIV sú teda veľmi cennými látkami.

Inhibítory proteázy HIV, ktoré je možné získať z medziproduktov, vyrobených spôsobom podľa vynálezu boli opísané v EP 541 164. Tieto látky je možné chorým podávať vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú farmaceutický nosič a účinné množstvo inhibítorov alebo ich farmaceutický prijateľných solí. V EP 541 164 sú uvedené aj vhodné formy farmaceutických prostriedkov, spôsoby podania, vhodné typy solí a zodpovedajúceho dávkovania.

Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu môžu obsahovať stredy asymetrie a môžu sa teda vyskytovať ako racemáty, racemické zmesi a tiež jednotlivé diastereoméry alebo enan tioméry, všetky uvedené formy patria do rozsahu vynálezu.

V prípade, že sa akákoľvej skupina, napríklad arylová skupina vyskytuje v akejkoľvek zložke viac než raz, je jej význam pri každom ďalšom výskyte nezávislý na význame v akomkoľvek výskyte predchádzajúcom. Je možné použiť aj kombinácie substituentov a/alebo rôznych funkčných skupín v prípade, že sa pri využití takejto kombinácie získajú stále zlúčeniny.

Pod pojmom alkyl sa rozumejú nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom a s uvedeným počtom uhlíkových atómov, ak nie je vyslovene uvedené inak. Me = metyl, Et = etyl, Pr = propyl, Bu = butyl a t-Bu = terc.butyl. Pod pojmom aryl sa v priebehu prihlášky rozumie fenyl (Ph) alebo naftyl.

Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nemajú slúžiť na obmedzenie nového spôsobu, ktorý je predmetom vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Premena 1,2-indanolu na cis-l-amino-2-indanol

STEREOCHEM.

materiály	mol. hmotn..	množstvo	mmol
1,2-indanol	150	300 mg	2
acetonitríl	41	2,5 ml	47,3
voda	18	0,04 ml	2
kyselina sírová	98	0,22 ml	4
5 M KOH	57	1,6 ml	8
Dowex 50 x 4 (H⁺)		10 ml
v metanole (1 M NH^)	30 ml

K 300 mg indándiolu, rozpusteného v 3 ml acetonitrilu s obsahom 0,04 ml vody sa pri teplote 0 až 10 “C po kvapkách pridá 0,22 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Po skončenom pridávaní sa ladový kúpel odstráni a zmes sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 30 minútach státia sa z číreho roztoku odoberie vzorka na skúšku na Ic a zriedi sa 500 x. Po spotrebovaní celého množstva glykolu sa k roztoku pridá voda a roztok sa zahreje na parnom kúpeli na teplotu varu pod spätným chladičom na hydrolýzu oxazolinu.

V prípade, že analýza dokáže úplnú hydrolýzu, pridá sa 1,6 ml 5 M roztoku KOH na neutralizáciu kyseliny sírovej . Síran draselný sa z roztoku odfiltruje.

Filxrát sa skúša na prítomnosť cis-aminoindanolu a je možné dokázať, že vo výťažku 66 % teoretického množstva obsahuje 196 mg tejto látky, výťažok je tiež možné vyjadriť ako 75 % po oprave na nezreagovanú východiskovú látku. Roztok sa nechá prejsť cez 10 ml živice Dowex 50 x 4(H+). Eluát sa skúša na prítomnosť produktu. Je možné dokázať, že všetok aminoindanol bol adsorbovaný. Po premytí živice metanolom sa produkt vymýva bezvodým roztokom 1 M NH^. Roztok amoniaku v metanole sa potom odparuje na odstránenie amoniaku a výsledný roztok aminoindanolu, pripravený na delenie sa podrobí skúškam. Získa sa 175 mg, výťažok je 59 % po oprave na nezreagovaný glykol.

Príklad 2

Príprava indanolových reakčných zložiek (±)-trans-2-bróm-l-indanol·bol pripravený podlá publikácií S. M. Sutter a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 62, 3473,

1940 a D. R. Dalton a ďalší, J. C. S. Chem. Commun. , 591 1966. (+)-trans-2-bróm-l-indanol a cis- a trans-1,2-indándioly je možné pripraviť podľa publikácie M. Imuta a ďalší, J. Org. Chem., 43, 4540, 1987.

Príklad 3

Príprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-2-bróm-l-indanolu g, 46,9 mmol trans-2-bróm-l-indanolu v roztoku v 100 ml acetonitrilu s obsahom 0,8 ml vody sa ochladí na -5 ’C a pridá sa 5,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa nechá 1 hodinu stáť a potom sa pridá 5 M vodný roztok hydroxidu draselného na úpravu pH na hodnotu 11. Reakčná zmes sa prefiltruje na odstránenie síranu draselného. Filtrát vodného acetonitrilu sa upraví na pH nižšie než 2 kyselinou sírovou a potom sa zohrieva na teplotu 80 až 100 ’C, acetonitril sa odstráni destiláciou, čím sa získa vodný roztok cis-l-amino-2-indanolu. Tento roztok sa odparí na objem 20 ml a potom sa upraví na pH 12 pridaním hydroxidu draselného. Produkt, ktorý vykryštalizuje sa oddelí filtráciou a suší sa vo vákuu, čím sa získa 4,25 g cis-l-amino-2-indanolu.

Príklad 4

Príprava cis-lS-amino-2R-indanolu z cis-(1S,2R)-indándiolu g cis-(1S,2R)-indándiolu sa rozpustí v 10 ml acetonitrilu, ochladeného na 0 ’C a pridá sa 1,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa nechá 40 minút stáť za súčasného zahriatia na 20 ’C. Potom sa pridá 0,8 ml vody a zmes sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá 1,6 ml 5 M vodného roztoku hydroxidu draselného na úpravu pH na hodnotu vyššiu než 11 a výsledný tuhý síran draselný sa odfiltruje, čím sa vo výťažku 66 % získa vodný roztok, obsahujúci 0,79 g cis-lS-amino-2R-indanolu.

Príklad 5

Príprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-1,2-indándiolu

1,5 g trans-l,2-indándiolu sa rozpustí v 25 ml acetonitr ílu, ochladeného na 0 ’C a pridá sa 1,1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa postupne zahreje na 20 ’C a nechá sa 3 hodiny stáť. Pridajú sa 2 ml vody a zmes sa varí pod spätným chladičom. Potom sa pridá koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného na úpravu pH na 12. Výsledný tuhý podiel sa odfiltruje, čím sa vo výťažku 63 % získa vodný acetonitrilu s obsahom 1,02 g cis-l-amino-2-indanolu.

Príklad 6

Príprava cis-l-amino-2-indanolu z cis-1,2-indándiolu

1,0 g cis-1,2-indándiolu sa rozpustí v 20 ml acetonitrilu, ochladeného na -40 ’C a pridá sa 0,8 ml dýmivej kyseliny sírovej s obsahom 21 % SOj. Zmes sa nechá 1 hodinu stáť pri postupnom zahriatí na 0 ’C. Pridá sa voda a zmes sa 1 hodinu zahrieva na 80 ’C, čím sa získa vodný roztok cis-1amino-2-indanolu.

Príklad 7

Príprava amidu vzorca 1 (D

Roztok 884 g, 5,93 mol (-)-cis-aminoindan-2-olu v 17,8 litroch bezvodého THF (KF = 55 mg/ml, KF = Karí Fischerova titrácia na vodu) s 868 ml, 6,22 mol trietylamínu v nádobe s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov, vybavenej termočlánkom, mechanickým miešadlom, prívodom pre dusík a prebublávacím zariadením sa ochladí na 15 ’C. Potom sa v priebehu 75 minút pridá 1000 g, 5,93 mol 3-fenylpropionylchloridu, pričom teplota zmesi sa udržuje na 14 až 24 ’C kúpeľom z vody a ľadovej drviny. Po skončenom pridávaní sa zmes nechá stáť ešte 30 minút pri teplote 18 až 20 ’C a pomocou HPLC sa skontroluje vymiznutie (-)-cis-l-aminoindan-2-olu.

Priebeh reakcie sa sleduje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou za použitia stĺpca Dupont C8-RX s dĺžkou 25 cm, ako elučné činidlo sa použije zmes acetonitrilu a 10 mM (ΚΗ2ΡΟ₄/Κ2^Ρθ4) ^v P^omere 60:40, prietok 1 ml/min, vstrekovaný objem 20 ml, detekcia pri 200 nm, vzorka sa použije v riedení 500 x. Približná doba retencie je doba retencie (nim) zlúčenina

6,3 cis-aminoindanol

K reakčnej zmesi sa pridá 241 g, 0,96 mol, 0,16 ekvivalentov pyridínium-p-toluénsulfonátu a zmes sa 10 minút mieša, pH zmesi po zriedení vzorky s objemom 1 ml rovnakým objemom vody je 4,3 až 4,6. Potom sa pridá 1,27 1, 13,24 mol,

2,2 ekvivalentu 2-metoxypropénu a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 38 až 40 ’C. Potom sa reakčná zmes ochladí na 20 ’C a delí sa medzi 12 litrov etylacetátu a 10 litrov 5%-ného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa premieša a vrstvy sa oddelia. Etylacetátový extrakt sa premyje 10 litrami 5%-ného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 4 litrami vody. Etylacetátový extrakt sa vysuší destiláciou za atmosférického tlaku a rozpúšťadlo sa nahradí cyklohexánom, celkový objem približne 30 litrov. Na konci destilácie sa zmes zahustí na 20 % objemových etylacetátového extrakčného objemu a horúci cyklohexánový roztok sa nechá pomaly ochladiť na teplotu. 25 ^eC na kryštalizáciu produktu. Výsledná suspenzia sa ďalej ochladí na 10 ^eC a nechá sa 1 hodinu stáť. Produkt sa oddelí filtráciou a vlhký filtračný koláč sa premyje 2 x 800 ml cyklohexánu s teplotou 10 C. Vlhký filtračný koláč sa potom suší pri teplote 40 “C a tlaku 3 kPa, čím sa vo výťažku 86,4 % získa 1,65 kg acetonidu vzorca 1, plocha pod krivkou pri HPLC je 98 %. ^XH-NMR (300,13 MHz, CDClg, hlavný rotamér): 7,36 - 7,14 (m, 9H), 5,03 (d, J = 4,4, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,15 (m, 2H),

3,06 (br.s, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), ¹³C-NMR (75,5 MHz, CDClg, hlavný rotamér) Ôq 168,8, 140,9,

140,8, 140,6, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1, 126,3, 125,8,

124,1, 96.5, 78,6, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9, 26,5, 24,1.

Analýza pre ^C21^H23^N02 vypočítané C 78,47, H 7,21, N 4,36 % nájdené C 78,65, H 7,24, N 4,40 %.

Príklad 8

za použitia tosylátu

báza

Roztok 1000 g, 3,11 mol acetonidu vzorca 1 a 853 g,

3,74 mol. 1,2 ekvivalentov 2(S)-glycidyltosylátu vzorca v 15,6 Litroch THF (KF = 22 mg/ml) v nádobe s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov so štyrmi hrdlami, vybavenej termočlánkom, mechanickým miešadlom, pridávacím lievikom a prí vodom pre dusík sa zbavuje plynu trojnásobným prepláchnutím dusíkom za podtlaku a potom sa ochladí na -56 C. Potom sa v priebehu 2 hodín pridá 2,6 litrov, 1,38 M, 1,15 ekvivalentu lítiumhexametyldisilazidu, LiN[ (CH3)-jSi ] ₂, pričom vnútor ná teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí -50 až -45 “C. Potom sa reakčná zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote -45 až -40 ’C, potom sa nechá v priebehu 1 hodiny otepliť na -25 °C. Potom sa zmes mieša ešte ďalšie 4 hodiny pri teplote -25 až -22 ’C alebo tak dlho, až obsah východiskového acetonidu je len 3,0 % plochy pod krivkou.

Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC za použitia stĺpca Zorbax Silica s rozmermi 25 cm x 4,6 mm a za použitia 20%-ného etylacetátu v hexáne, prietok 2,0 ml/min, vstrekovaný objem 20 ml, detekcia pri 254 nm, vzorka sa použije v riedení lOOx. Doby retencie sú nasledujúce:

doba retencie (min) zlúčenina

5.5

6.5

13.5 amid 1 glycidyltosylát 2 epoxid 3

K reakčnej zmesi sa pridá 6,7 litrov deionizovanej vody pri teplote -15 ’C a potom sa zmes delí medzi túto vodu a 10 litrov etylacetátu. Zmes sa premieša a vrstvy sa oddelia. Etylacetátový extrakt sa premyje zmesou 5 litrov 1%-ného vodného hydrogénuhličitanu sodného a 0,5 litra nasýteného chloridu sodného. 28,3 litrov etylacetátového extraktu sa odparí vo vákuu destiláciou pri 2,8 kPa a pridá sa ďalší etylacetát na výmenu rozpúšťadla za etylacetát, konečný objem je 11,7 litrov zmesi. Etylacetátový koncentrát sa spracováva tak, že sa rozpúšťadlo nahradí metanolom za účelom kryštalizácie produktu a roztok sa zahustí na konečný objem

3,2 litrov. Zvyšný etylacetát sa odstráni pridaním 10 litrov metanolu a odobratím 10 litrov destilátu. Výsledná suspenzia sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 22 ’C, potom sa ochladí na 5 “C a nechá sa pol hodiny stáť. Produkt sa oddelí filtráciou a vlhký filtračný koláč sa premyje 2 x 250 ml chladného metanolu. Premytý filtračný koláč sa suší vo vákuu pri tlaku 2,6 kPa pri teplote 25 C, čím sa vo výťažku 61,2 % získa 727 g epoxidu vzorca 3, plocha pod krivkou pri HPLC pre hlavný rotamér epoxidu je 98,7 %.

¹³C-NMR (300 MHz, CDC1₃): 171,1, 140,6, 140,5, 139,6,

129,6, 128,8, 128,2, 127,2, 126,8, 125,6, 124,1, 96,8,

79,2, 65,8, 50,0, 48,0, 44,8, 39,2, 37,4, 36,2, 26,6, 24,1.

Príklad 9

Príprava konečného produktu vzorca 6

Suspenzia 1950 g, 6,83 mol 2-(S)-terc.butylkarboxamid4-N-Boc-piperazínu vzorca 4 s ee 99,5 % (ee = prebytok enantioméru) a 2456 g, 6,51 mol epoxidu vzorca 3 vo forme zmesi 4S/R-epoxidov v pomere 97,5:2,5 v 18,6 litroch 2-propanolu sa zahrieva v nádobe s okrúhlym dnom s objemom 72 litrov so štyrmi hrdlami, vybavenej mechanickým miešadlom, spätným chladičom, parným kúpelom, teplomerom s teflónovým povlakom a prívodom pre dusík na teplotu varu pod spätným chladičom, vnútorná teplota zmesi bola 84 až 85 ‘C. Po 40 minútach sa vytvoril homogénny roztok. Zmes potom bola zahrievaná ešte 28 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom.

V priebehu zahrievania na teplotu varu je vnútorná teplota zmesi 84 až 85 C. Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC za použitia stĺpca Dupont C8-RX s výškou 25 cm, ako elučné činidlo sa použije zmes acetonitrilu a 10 mM zmesi hydrogénf osforečnanu s dihydrogénfosf orečnanu draselného v pomere 60:40, prietok 1,0 ml/min, detekcia pri 220 nm, objem vzorky 2 mikrolitre, vzorka sa zriedi acetonitrilom na objem 1 ml. Ďalej sú uvedené približné doby retencie.

doba retencie (min) zlúčenina

4.8 piperazín 4

8.9 epoxid 3

15,2 reakčný produkt 5

Po 28 hodinách sú pri analýze pomocou HPLC plochy pre epoxid vzorca 3 celkom 1,5 % a pre reakčný produkt 5 91 až 93 % plochy pod krivkou. Potom sa zmes ochladí na 0 až 5 ’C a pridá sa 20,9 litrov 6 M HC1, pričom teplota zmesi sa udržuje pod 15 ’C. Po ukončení reakcie sa zmes zahreje na 22 ’C. Pri tejto teplote je možné pozorovať vývoj plynu, ktorým je izobutylén. Zmes sa potom nechá stáť ešte 6 hodín pri teplote 20 až 22 ’C.

Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC rovnako ako je uvedené vyššie. Ďalej sú uvedené približné doby retencie.

doba retencie (min) zlúčenina

7,0 cis-aminoindanol

11,9 konečný výsledný produkt 6

15,1 reakčný produkt 5

Zmes sa potom ochladí na 0 ’C a pomaly sa pridá 7,5 1 50%-ného NaOH na úpravu pH zmesi na hodnotu 11,6, pričom teplota sa v priebehu pridávania- udržuje pod 25 °C. Potom sa zmes delá medzi 40 1 etylacetátu a 3 1 vody. Zmes sa premieša a vrstvy sa oddelia. 60 1 organickej fázy sa odparí za zníženého tlaku 4 kPa a rozpúšťadlo sa nahradí DMF a odparí na konečný objem 10,5 litrov (KF = 1,8 mg/ml). Pomocou HPLC je možné dokázať, že výťažok konečného výsledného produktu vzorca 6 v etylacetáte je 86,5 %. Tento produkt v DMF sa priamo použije v nasledujúcom stupni bez predchádzajúceho čistenia. Ďalej bude uvedená analýza pre tento produkt.

¹³C-NMR (75,4 MHz, CDC1₃): 175,2, 170,5, 140,8, 140,5,

139,9, 129,1, 128,5, 127,9, 126,8, 126,5, 125,2, 124,2, 73,0, 66,0, 64,8, 62,2, 57,5, 49,5, 47,9, 46,4, 45,3, 39,6,

39,3, 38,2, 28,9.

Príklad 10

Roztok zlúčeniny 6 z predchádzajúceho stupňa v 10,5 1 DMF (KF = 10 mg/ml) sa zmieša s 8 1 DMF, vopred vysušeného pomocou molekulového sita (KF je nižšie než 30 mg/ml) a zmes sa zahrieva na parnom kúpeli pri tlaku 4 kPa na oddestilovanie zvyšku vody a/alebo akéhokoľvek zvyšku ízopropanolu ale

2.7

4,2

4.8

9,1 bo etylacetátu. Konečný objem koncentrátu bol 13,5 1 (KF = 1,8 mg/ml). K roztoku sa pridá 2,86 1, 20,51 mol trietylamínu pri teplote 26 ’C a potom ešte 1287 g, 7,84 mol 96%-ného 3-pikoly1 chlóridhydrochloridu. Výsledná suspenzia sa zahrieva na tepLotu 68 ’C.

Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC za tých istých podmienok ako v predchádzajúcom stupni. Ďalej sú uvedené približné doby retencie.

Doba retencie (min) zlúčenina

DMF

3-pikolylchlorid zlúčenina J konečný produkt 6

Zmes sa nechá stáť pri teplote 68 ’C tak dlho, až plocha pod krivkou pre produkt vzorca 6 pri analýze pomocou HPLC je menšia než 0,3 %.

Zmes sa mieša ešte 4 hodiny pri teplote 68 ’C, potom sa na 25 ’C a potom sa delí medzi 80 1 etylacetátu 24 1 nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného destilovanej vody. Zmes sa mieša pri teplote 55 C a vrstvy sa oddelia. Etylacetátová vrstva sa trikrát premyje 20 1 vody pri teplote 55 ’C. Premytá etylacetátová vrstva sa odparí za atmosférického tlaku až na konečný objem 30 1. Na konci tohto zahustenia sa pridá 560 ml vody k horúcemu roztoku, zmes sa ochladí na 55 ’C a ako očkovací materiál sa pridá ma Lé množstvo monohydrátu zlúčeniny J. Potom sa zmes ochladí až na 40 ’C a prefiltruje sa, čím sa produkt oddelí. Oddelený produkt sa premyje 2x31 etylacetátu a potom sa vysuší pri teplote 25 ’C pomocou vodnej vývevy, čím sa vo výťažku 70,7 % získa 2905 g zlúčeniny J vo forme monohydrátu ako biela tuhá látka.

Príklad 11 ochladí a zmes a 14 1

Pyrazín-2-terc.butylkarboxamid vzorca 9

CONHt-Bu (9)

2-pyrazínkarboxylová kyselina 8 oxalylchlorid terc.butylamín (KF=460 gg/ml) etylacetát (KF = 56 gg/ml) DM F

1-propanol

3,35 kg, 27 mol

3,46 kg, 27,2 mol

9,36, 89 mol

1

120 ml

1

Karboxylová kyselina vzorca 8 sa uvedie do suspenzie v 27 1 etylacetátu a 120 ml DMF v nádobe s objemom 72 1 s troma hrdlami, vybavenej mechanickým miešadlom pod dusíkom a suspenzia sa ochladí na 2 ’C. Pridá sa oxalylchlorid, pričom teplota sa udržuje v rozmedzí 5 až 8 ’C.

Pridávanie je skončené v priebehu 5 hodín. V priebehu exotermického pridávania sa vyvíja oxid uhoľnatý a oxid uhličitý. Vytvorený chlorovodík zostáva prevažne v roztoku. Vytvorí sa malé množstvo zrazeniny, ide pravdepodobne o chlorid pyrazínovej kyseliny. Tvorba chloridu kyseliny bola sledovaná zmiešaním bezvodej vzorky reakčnej zmesi s terc.butylamínom. Po ukončení reakcie bolo prítomných menej než 0,7 % kyseliny vzorca 8.

Skúška na úplnosť tvorby chloridu kyseliny je dôležitá vzhľadom na to, že v prípade neúplnej reakcie dochádza k tvorbe bis-terc.butyloxamidu ako nečistoty.

Priebeh reakcie je možné sledovať pomocou HPLC na stĺpci Dupont Zorbax RX-C8 s výškou 25 cm pri prietoku 1 ml/min a pri detekcii pri 250 nm, použije sa lineárny gradient 98 % 0,1% vodnej kyseliny fosforečnej a 2 % metylkyanidu až 50 % vodnej kyseliny fosforečnej a 50 % metylkyanidu v priebehu 30 minút. Doba retencie je pre kyselinu vzorca 8 10,7 minút a pre amid vzorca 9 je 28,1 minúta.

Reakčná zmes sa nechá 1 hodinu stáť pri teplote 5 “C.

Výsledná suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C a pridáva sa terc.butylamín takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota zmesi bola udržovaná na hodnote nižšej než 20 ’C.

Pridávanie trvá 6 hodín vzhľadom na to, že reakcia je veľmi exotermická. Malé množstvo vytvoreného terc.butylamóniumhydrochloridu sa z reakčnej zmesi vylúči ako vločkovitá tuhá látka.

Zmes sa nechá ešte 30 minút stáť pri teplote 18 “C. Vytvorená amónna soľ sa odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 12 1 etylacetátu. Organické fázy sa spoja a potom sa premyjú 613% hydrogénuhličitanu sodného a 2 x 2 1 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa potom zmieša s 200 g aktívneho uhlia Darco G60, prefiltruje sa cez Solka Flok a filtračný koláč sa premyje 4 1 etylacetátu.

Pôsobením aktívneho uhlia dôjde k účinnému odstráneniu purpurového zafarbenia produktu.

Etylacetátový roztok zlúčeniny vzorca 9 sa odparí pri tlaku 1 kPa na 25 % pôvodného objemu. Pridá sa 30 1 1-propanolu a v destilácii sa pokračuje až do dosiahnutia konečného objemu 20 1.

Po tejto dobe je etylacetát pri ^XH-NMR už pod hranicou detekcie, to znamená v množstve menšom než 1 %. Vnútorná teplota zmesi pri výmene rozpúšťadiel je nižšia než 30 ’C. Roztok produktu vzorca 3 v zmesi 1-propanolu a etylacetátu je stály pri teplote varu za atmosférického tlaku po dobu niekoľkých dní. Odparením podielu výsledného roztoku sa získa špinavobiela tuhá látka s teplotou topenia 87 až 88 ’C. ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃, ppm): 161,8, 146,8, 145,0, 143,8,

142,1, 51,0, 28,5.

Príklad 12

Príprava 2-terc.butylkarboxamidpiperazínu vzorca 10

H₂/Pd(OH)₂

CONHt-Bu

(9)

CONHt-Bu

Materiály

2,4 kg, 13,4 mol piperazín-2-terc.butylkarboxamidu vzorca 9 v 12 1 1-propanolu, 16 % hmotnostných 20% hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí, 144 g vody.

Roztok pyrazín-2-terc.butylkarboxamidu vzorca 9 v 1-propanole sa uloží do autoklávu s objemom 20 1. Pridá sa katalyzátor a zmes sa hydrogenuje pri teplote 65 C a tlaku vodíka 0,3 MPa.

Po 24 hodinách dôjde v reakčnej zmesi k príjmu teoretického množstva vodíka a plynovou chromatografiou je možné dokázať množstvo zlúčeniny vzorca 9 nižšie než 1 %. Zmes sa ochladí, prepláchne sa dusíkom a katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu Solka Flok a potom sa premyje 2 1 teplého 1-propanolu.

Bolo dokázané, že použitie teplého 1-propanolu na premytie filtračného koláča zlepší filtráciu a zníži straty produktu vo filtračnom koláči.

Reakciu je možné sledovať plynovou chromatografiou za použitia 30 m stĺpca Megabore pri teplote 100 až 160 ‘C pri zvyšovaní teploty o 10 ’C/min, na tejto teplote sa udržuje 5 minút a potom pri zvyšovaní rýchlosti 10 ^eC/min až na teplotu 250 C. Doba retencie je 7,0 minút pre zlúčeninu vzorca 9 a 9,4 minút pre produkt vzorca 10. Reakciu je tiež možné sledovať pomocou TLC za použitia zmesi etylacetátu a metanolu 50:50 ako rozpúšťadla a ninhydrínu ako detekčného činidla.

Odparením vzorky je možné dokázať, že celkový výťažok amidácie a hydrogenácie je 88 % a koncentrácia produktu vzorca 10 je 133 g/l.

Odparením podielu zmesi sa získa produkt vzorca 10 ako biela tuhá látka s teplotou topenia 150 až 151 “C.

¹³C-NMR (75 MHz, D₂0, ppm): 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0, 44,8, 28,7.

Príklad 13

Soľ (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazínu s 2 molekulami kyseliny (S)-gafrosulfónovej, zlúčenina vzorca 11

(+)-CSA

CONHt-Bu

• 2 (+)-CSA

CONHt-Bu (10)

Materiály

Racemický 2-terc.butylkarboxamidpiperazín vzorca 10

1-propanol ako rozpúšťadlo kyselina (S)-(+)-10-gafrosulfónová 1-propanol acetonitril (11)

4,10 kg, 22,12 mol

25,5 kg

10,0 kg, 43,2 mol

1

1 voda

2,4 1.

Roztok amínu vzorca 10 v 1-propanole sa vloží do nádoby s obsahom 100 1 s pripojeným koncentračným zariadením. Roztok sa potom zahustí pri tlaku 1 kPa a teplote nižšej než 21 ’C až na objem približne 12 1.

Pri uvedenej teplote dôjde k vyzrážaniu produktu z roztoku, produkt sa potom rozpustí po zahriatí na 50 ’C.

Analýzou homogénneho podielu zmesi je možné dokázať, že obsah zlúčeniny vzorca 10 je 341 g/1. Koncentrácia produktu sa stanoví pomocou HPLC za použitia stĺpca Dupont Zorbax RXC8 s dĺžkou 25 cm, pri prietoku 1,5 ml/min a detekcii pri 210 nm, na elúciu sa použije izokratická zmes 98:2, metylkyanid a 0,1% kyselina fosforečná, retencia produktu 10 je 2,5 minút.

K zmesi sa pridá 39 1 acetonitrilu a 2,4 1 vody, čím sa získa číry svetlohnedý roztok.

Obsah vody sa stanoví titráciou KF, podiel metylkyanidu a 1-propanolu pri integrácii pomocou ^H-NMR dokazuje, že podiel metylkyanidu, 1-propanolu a vody je 26:8:1,6. Obsah produktu v roztoku je 72,2 g/l.

Kyselina (S)-10-garfosulfónová sa pridá v priebehu 30 minút po štyroch podieloch pri teplote 20 C. Po skončenom pridávaní stúpne teplota reakčnej zmesi na 40 ’C. Po niekoľkých minútach sa vytvorí masívna biela zrazenina. Biela suspenzia sa zahrieva na 76 ’C na rozpustenie tuhého podielu a svetlohnedý roztok sa potom v priebehu 8 hodín nechá ochladiť až na teplotu 21 ’C.

Produkt sa začne zrážať pri teplote 62 ’C. Produkt sa potom ihneď prefiltruje pri teplote 21 ’C bez státia reakčnej zmesi a filtračný koláč sa premyje 5 1 zmesi metylkyanidu, 1-propanolu a vody v pomere 26:8:1,6. Potom sa produkt suší pri teplote 35 ’C vo vákuu pod dusíkom, čím sa vo výťažku 39 % získa 5,6 kg produktu vzorca 11 vo forme bielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 288 až 290 ’C za rozkladu.

[α]ρ25 = 18,8’ (c = 0,37, voda).

¹³C-NMR (75 MHz, D₂0, ppm): 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, 27,2, 25,4,

19,9, 19,8.

Materiál má ee 95 % podľa chirálnej HPLC, ktorá sa vykonáva tak, že sa podiel 33 mg zlúčeniny vzorca 11 uvedie do suspenzie v 4 ml etanolu a 1 ml trietylamínu. Pridá sa 11 mg Boc₂0 a reakčná zmes sa nechá 1 hodinu stáť. Rozpúšťadlo sa úplne odparí vo vákuu a odparok sa rozpustí v približne 1 ml etylacetátu a prefiltruje sa cez Pasteurovu pipetu s náplňou oxidu kremičitého za použitia etylacetátu ako rozpúšťadla. Odparené frakcie produktu sa znova rozpustia v množstve 1 mg/ml v hexánoch. Enantioméry sa oddelia na stĺpci Daicel Chiracell AS za použitia zmesi hexánu a IPA 97:3, rýchlosť prietoku 1 ml/min, detekcia pri 228 nm. Doba retencie pre S-antipód je 7,4 minút a pre R-antipód je 9,7 minút.

Príklad 14

Príprava (S)-2-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazínu vzorca 4 zo soli vzorca 11

• 2 (+)-CSA

CONHt-Bu

Boe (Boc)₂O

CONHt-Bu (11)

Materiály

Sol (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazínu s 2 molekulami (S)-(+)

-CSA vzorca 11, 95 % ee di-terc.butyldikarbonát trietylamín

EtOH presne 200 proof etylacetát (4)

5,54 kg, 8,53 mol

1,86 kg, 8,53 mol

5,95 1, 42,6 mol

1

1.

K soli vzorca 11 v nádobe s objemom 100 1 s tromi hrdlami a pridávacím lievikom sa pod dusíkom pridá etanol a potom trietylamín pri teplote 25 C. Po pridaní trietylamínu sa tuhý podiel ľahko rozpustí. B0C2O sa rozpustí v etylacetáte a uloží do pridávacieho lievika. Potom sa roztok Boc₂0 v etylacetáte pridáva takou rýchlosťou, aby teplota zmesi zostala pod 25 C. Pridávanie trvá 3 hodiny. Po skončenom pridávaní roztoku sa reakčná zmes nechá ešte 1 hodinu stáť.

Priebeh reakcie je možné sledovať pomocou HPLC za použitia stĺpca Dupont Zorbax RXC8 s dĺžkou 25 cm, prietok 1 ml/min, detekcia pri 228 nm, na elúciu sa použije izokratická zmes metylkyanidu a 0,1 M dihydrogénfosforečnanu draselného 50:50 po úprave pH pridaním NaOH na hodnotu 6,8. Doba retencie zlúčeniny vzorca 4 je 7,2 minút. Chirálna skúška sa vykonáva za použitia toho istého systému ako v predchádzajúcom stupni. Priebeh reakcie je tiež možné sledovať pomocou

TLC za použitia 100% etylacetátu ako rozpúšťadla, Rf = 0,7.

Roztok sa potom zahustí na približne 10 1 pri vnútornej teplote nižšej než 20 ’C po vsádzkach v koncentračnom zariadení pri podtlaku 1 kPa. Výmena rozpúšťadla sa dovŕši tak, že sa zmes pomaly vleje do 20 1 etylacetátu a potom sa znova odparí na objem približne 10 1. Potom sa reakčná zmes premyje v extrakčnom zariadení 60 1 etylacetátu. Organická fáza sa premyje 16 1 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, 2 x 10 1 deionizovanej vody a 2 x 6 1 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Vodné fázy sa spoja a spätne sa extrahujú 20 1 etylacetátu a organická fáza sa potom premyje

2x31 vody a 2 x 4 1 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Etylacetátové extrakty sa spoja, potom sa zahustia pri podtlaku 1 kPa a vnútornej teplote nižšej než 20 ’C v koncentračnom zariadení s objemom 100 1 na objem približne 8 1. Výmena rozpúšťadla za cyklohexán sa uskutoční tak, že sa zmes vleje do približne 20 1 cyklohexánu a potom sa zmes znova odparí na objem približne 8 1. K vzniknutej suspenzii sa pridá 5 1 cyklohexánu a 280 ml etylacetátu a zmes sa varí pod spätným chladičom, čím všetok tuhý podiel prejde do roztoku. Roztok sa ochladí a pri teplote 58 ’C sa pridá 10 g očkovacieho materiálu. Potom sa suspenzia v priebehu 4 hodín ochladí až na teplotu 22 ’C, pri tejto teplote sa nechá hodinu stáť a potom sa produkt odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 1,8 1 cyklohexánu a suší vo vákuu pri teplote 35 ’C pod dusíkom, čím sa vo výťažku 77 % získa 1, 87 kg produktu, plocha pod krivkou pri HPLC je väčšia než 99,9 %, R-izomér je pod hranicou detekcie. Produkt č. 4 sa získa ako špinavobiela tuhá látka s teplotou topenia 107 ’C.

[α]ρ25 =22,0’ (c = 0,20, metanol).

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃, ppm): 170,1, 154,5, 79,8, 58,7,

50,6, 46,6, 43,6, 43,4, 28,6, 28,3.

V úvodnej časti prihlášky boli vysvetlené princípy vynálezu a nasledujúce príklady boli na ilustráciu. Je však zrejmé, že vynález zahrnuje všetky bežné úpravy a modifikácie postupov, takže rozsah vynálezu nemôže byť na ilustrované uskutočnenia obmedzený.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Regioselektívny spôsob výroby cis-l-amino-2-indanolu vo forme akéhokoľvek enantioméru alebo zmesi enarrtiomérov z 1,2-indándiolu pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka 1,2-indándiolu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) jeden ekvivalent 1,2-indándiolu zmieša s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridá najmenej 1,5 ekvivalentu kyseliny zo skupiny silných protických kyselín, Lewisových kyselín a organickej kyseliny a teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 'C po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 80 C za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
2. Regioselektívny spôsob podľa nároku 1 na výrobu 1Ramino-2S-indanolu z (1R,2S)-indándiolu alebo z (1S,2S)indándiolu alebo zo zmesi týchto reakčných zložiek pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 1,2-indándiolu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent reakčnej zložky zo skupiny (ÍR,

2S)-indándiol alebo (1S,2S)-indándiol alebo zmes týchto látok s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridajú približne 2 ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín alebo Lewisových kyselín alebo organických kyselín a teplota výslednej zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 C po dobu 0,25 až 6 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 80 °C za vzniku 1R-amino-2S-indanolu.
3. Regioselektívny spôsob podlá nároku 1 na výrobu lS-amino-2R-indanolu z (1S, 2R)-indándiolu alebo z (ÍR, 2R)-indándiolu alebo zo zmesi týchto reakčných zložiek pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 1,2-indándiolu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent reakčnej zložky zo skupiny (1S, 2R)-indándiol alebo (ÍR,2R)-indándiol alebo zmes týchto látok s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridajú približne 2 ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín alebo Lewisových kyselín alebo organických kyselín a teplota výslednej zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 80 “C za vzniku 1S-amino-2R-indanolu.
4. Regioselektívny spôsob výroby cis-l-amino-2-indanolu vo forme akéhokoľvek enantioméru alebo zmesi enantiomérov z 1,2-indándiolu pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 východiskového 1,2-indándiolu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 1,2-indándiolu s acetonitrilom,

b) k zmesi sa po kvapkách pridajú 2 ekvivalenty koncentrovanej kyseliny sírovej a teplota sa udržuje v rozmedzí

-70 až 30 ’C po dobu 30 minút až 1 hodinu, potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša pri teplote 25 až 80 ’C do dokončenia hydrolýzy za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
5. Regioselektívny spôsob podľa nároku 4 na výrobu lR-amino-2S-indanolu z (ÍR, 2S)-indándiolu alebo z (1S, 2S)-indándiolu alebo zo zmesi týchto reakčných zložiek pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a uhlíkovým atómom v polohe 2 východiskového 1,2-indándiolu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent reakčnej zložky zo skupiny (ÍR,

2S)-indándiol alebo (1S,2S)-indándiol alebo zmes týchto látok s acetonitrilom,

b) k zmesi sa po kvapkách pridajú 2 ekvivalenty koncentrovanej kyseliny sírovej a teplota sa udržuje v rozmedzí -70 až 30 ’C po dobu 30 minút až 1 hodinu, potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša pri teplote 25 až 80 ‘C do dokončenia hydrolýzy za vzniku lR-amino-2S-indanolu.
6. Regioselektívny spôsob podľa nároku 4 na výrobu lS-amino-2R-indanolu z (1S,2R)-indándiolu alebo z (ÍR, 2R)-indándiolu alebo zo zmesi týchto reakčných zložiek pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a uhlíkovým atómom v polohe 2 východiskového 1,2-indándiolu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent reakčnej zložky zo skupiny (1S, 2R)-indándiol alebo (ÍR,2R)-indándiol alebo zmes týchto látok s acetonitrilom,

b) k zmesi sa po kvapkách pridajú približne 2 ekvivalenty koncentrovanej kyseliny sírovej a teplota sa udržuje v rozmedzí -70 až 30 ’C po dobu 30 minút až 1 hodinu, potom sa

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša pri teplote 25 až 80 ’C do dokončenia hydrolýzy za vzniku lS-amino-2R-indanolu.
7. Regioselektívny spôsob výroby cis-l-amino-2-indanolu vo forme akéhokoľvek enantioméru alebo zmesi enantiomérov z 2-halogén-indanolu pri inverzii stereochémie na uhlíkovom atóme v polohe 2 indanového jadra, vyznačuj úci sa t ý m, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2-halogén-l-indanolu s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridá najmenej 1,5 ekvivalentu kyseliny zo skupiny silných protických kyselín, Lewisových kyselín a organickej kyseliny a teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa

c) k zmesi sa pridáva silná báza až do úpravy pH na hodnotu vyššiu než 11, potom sa

d) na produkt zo stupňa c) pôsobí silnou vodnou kyselinou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
8. Regioselektívny spôsob podľa nároku 7 na výrobu 1Samino-2R-indanolu z 2S-bróm-1S-indanolu pri inverzii stereochémie na uhlíkovom atómu v polohe 2 indanového jadra, postup spočíva v tom, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2S-bróm-1S-indanolu s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) k zmesi sa pridajú približne 2 ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín, Lewisových kyselín a organických kyselín a teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa

c) k zmesi sa pridáva silná báza až do úpravy pH na hodnotu vyššiu než 11, potom sa

d) na produkt zo stupňa c) pôsobí silnou vodnou kyselinou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku 1Samino-2R-indanolu.

a) u b)

c)

d)
9. Regioselektívny spôsob podľa nároku 7 na výrobu 1Ramino-2S-indanolu z 2R-bróm-lR-indanolu pri inverzii stereochémie na uhlíkovom atóme v polohe 2 indanového jadra, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša jeden ekvivalent 2R-bróm-ÍR-indanolu s rozpúšťadlom zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov, k zmesi sa pridajú približne 2 ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín, Lewisových kyselín a organických kyselín a teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa k zmesi sa pridáva silná báza až do úpravy pH na hodnotu vyššiu než 11, potom sa na produkt zo stupňa c) pôsobí silnou vodnou kyselinou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku ÍR-amino-2S-indanolu.
10. Regioselektívny spôsob výroby cis-l-amino-2-indanolu vo forme akéhokoľvek enantioméru alebo zmesi enantiomérov z 2-halogén-l-indanolu, pri inverzii stereochémie na atóme uhlíka v polohe 2 indanového jadra, vyznačuj úci sa t ý m, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2-halogén-l-indanolu s acetonitrilom,

b) pridajú sa 2 ekvivalenty kyseliny sírovej,

c) k zmesi sa pridáva vodný hydroxid draselný až do pH vyššieho než 11, potom sa

d) na produkt zo stupňa c) pôsobí kyselinou sírovou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku ci s-1-amino-2-indanolu.
11. Regioselektívny spôsob podľa nároku 10 na výrobu lS-amino-2R-indanolu z 2S-bróm-lS-indanolu pri inverzii stereochémie na uhlíkovom atóme v polohe 2 indanového jadra, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2S-bróm-lS-indanolu s acetonitrilom,

b) pridajú sa 2 ekvivalenty kyseliny sírovej,

c) k zmesi sa pridáva vodný hydroxid draselný až do pH vyššieho než 11, potom sa

d) na produkt zo stupňa c) pôsobí kyselinou sírovou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku lS-amino2R-indanolu.
12. Regioselektívny spôsob podľa nároku 10 na výrobu lR-amino-2S-indanolu z 2R-bróm-lR-indanolu pri inverzii stereochémie na uhlíkovom atóme v polohe 2 indanového jadra, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zmieša jeden ekvivalent 2R-bróm-lR-indanolu s acetonitrilom, to f

b) pridajú sa 2 ekvivalenty kyseliny sírovej,

c) k zmesi sa pridáva vodný hydroxid draselný až do pH vyššieho než 11, potom sa

d) na produkt zo stupňa c) pôsobí kyselinou sírovou až do zníženia pH na hodnotu menšiu než 3 za vzniku lR-amino2S-indanolu.