CZ266196A3 - Regioselektivní způsob výroby cis-1-amino-2-indanolu - Google Patents
Regioselektivní způsob výroby cis-1-amino-2-indanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ266196A3 CZ266196A3 CZ962661A CZ266196A CZ266196A3 CZ 266196 A3 CZ266196 A3 CZ 266196A3 CZ 962661 A CZ962661 A CZ 962661A CZ 266196 A CZ266196 A CZ 266196A CZ 266196 A3 CZ266196 A3 CZ 266196A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indanol
- mixture
- amino
- indanediol
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Description
Oblast techniky
Vynález se týká regioselektivního způsobu výroby cis-l-amino-2-indanolu z diolu nebo halogenhydrinu při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a atomem uhlíku v poloze 2 ve.výchozím 1,2-indandiolu.
Dosavadní stav techniky
Vynález se zabývá meziprodukty pro syntézu sloučenin, které mohou způsobit inhibici proteázy, pro niž je kádem virus lidské imunodeficience HIV, zvláště jde o některe oligopeptidové analogy, například o sloučeninu j. Tyto látky jsou použitelné pro prevenci infekce HIV, léčení této infekce a také pro léčení výsledného syndromu získané imunodeficience AIDS. Sloučeniny jsou vhodné také pro inhibici reninu a dalších proteáz.
Vynález popisuje způsob tvorby cis-l-amino-2-alkanolu, zvláště cis-l-amino-2-indanolu (sloučeniny C a F) z 1,2-diolu jako prekursorú nebo z 2-halogen-l-alkanolu. V případě 1,2-diolu jako prekursorú je zachována stereochemické integrita vazby mezi atomem kyslíku a atomem uhlíku v poloze 2 indanového kruhu, takže dochází v podstatě k úplné přeměně na příslušný produkt, l-amino-2-indanol. Napříkl%ad z IR,2S-indandiolu a 1S,2S-indandiolu (sloučeniny A a B) je možno získat !R-amino-2S-indanol, sloučeninu C. Obdobně z IR,2R-indandiolu a 1S,2R-indandiolu je možno připravit 1S,2R-indandiol. Ze směsí enanciomerních diolů jako prekursorů je možno připravit v podstatě obdobnou směs 1-amino-2-alkanolových enanciomerů.
V případě 2-halogen-l-indanolových prekursorů je stereochemie uhlíkového atomu v poloze 2 indanového jádra převrácena, takže dochází v podstatě k úplné přeměně na příslušný produkt, cis-l-amino-2-indanol. Například z 2S-brom-lS-indanolu (sloučenina G) je možno připravit lS-amino-2RAr
-indanol, sloučeninu F a z 2R-brom-lR-indanolu (sloučenina H) je možno připravit lR-amino-2S-indanol, sloučeninu C. Ze směsi enanciomerů 2-halogen-l-alkanolových prekursorů je možno získat v podstatě stejnou směs l-amino-2-alkanolových enanc iomeru.
OH
OH
OH
OH
Cis-1 R,2S-indandiol A
Trans-1S,2S-índandíoi
B
NH2
OH
Cis-1 R-amino-2S-indanol ' C
D
OH
i rans-1 R,2R-indandiol ·*“ c
Cis-1 S-amino-2R-índanol F
G H
Způsob podle vynálezu je ve srovnání se známými postupy výhodnější vzhledem k tomu, že je kratší, produktivnější, poskytuje vyšší výtěžky a má menší nepříznivý vliv na životní prostředí.
Virus lidské imunodeficience HIV je původcem komplexního onemocnění, při němž dochází k progresivní destrukci imunitního systému a k degeneraci centrálního .a periferního nervového systému. Virus byl dříve označován také LAV, HTLV-III nebo ARV, Společnou vlastností replikace retrovirů je rozsáhlé posttranslační zpracování prekurzorových polyproteinů proteázou, pro niž je kódem virus za vzniku úplných bílkovin viru, které jsou nezbytné pro konstrukci i funkci viru. Při inhibici tohoto postupu nemůže dojít k produkci normálního infekčního viru, jak bylo popsáno například v publikaci Kohl N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 85·, 4686, 1988. Tato publikace uvádí, že při genetické inaktivaci proteázy, pro niž je kódem HIV, dochází k produkci nezralých, neinfekcních částic viru. Výsledky prokazují, že inhibice proteázy HIV by byla vhodným postupen při léčení AIDS a při prevenci nebo léčení infekce HIV.
Nukleotidová sekvence HIV obsahuje v jednom z otevřených čtecích rámců gen pol, jak je uvedeno v publikaci Ra.tner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Komologie řetězce aminokyselin prokazuje, že sekvence genu poi je kódovým řetězcem pro reverzní transkriptázu, endonukieázu a proteázu HIV podle publikací Ton H. a další, ΞΜΒΟ J. , 4, 1357, 1985, Power M. D. a další, Science, 231, 1557, 1986 a Psari L. H. a další, Nátuře, 329, 351, 1987. Konečné produkty, včetně některých oiigopeptidových analogů, které je možno připravit způsobem podle vynálezu z nových meziproduktů, jsou inhibitory proteázy HIV a byly uvedeny v £? 541 153 z 12. května 1993 včetně sloučeniny J.
Sloučenina J a příbuzné látky se postupem ve 12 stupních. Tento postup E? 541 163. Vzhledem k tomu, že postuD až dosud připravují je rovněž uveden v obsahuje velké množství stupňů je nákladný na Čas a na práci a mimoto vyžaduje použití nákladných výchozích látek a celé řady nákladných reakčních činidel. Bylo 'oy tedy žádoucí navrhnout postup, prováděný jen v několika stupních při použití levnějších reakčních činidel.
V případě diolových prekursorů popisuje vynález způsob regioselektivní syntézy cis-l-amino-2-indanolu z 1,2-indandiolu při zachování stereochemické integrity uhlíkového atomu v poloze 2. Postupuje se tak, že se na indandiol působí silnou kyselinou a pak se hydrolýzou působením vody získá výsledný produkt. Jde o postup, prováděný v jediném stupni bez izolace jakéhokoliv meziproduktu.
V případě 2-halogen-l-indanolového prekursoru popisuje vynález způsob regioselektivní syntézy cis-l-amino-2-indanolu specifickou inverzí stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 2. Postupuje se tak, že se na 2-halogen-l-indanol působí silnou kyselinou za vzniku l-acetamido-2-halogenovaného meziproduktu a pak se přidá baze k získaní oxazolinového meziproduktu. Působením slabé vodné kyseliny se pak získá požadovaný produkt.
l-amino-2-indanol byl až dosud získáván postupem, prováděným v mnoha stupních. Tento postup zahrnoval zpracování indenoxidu vodným amoniakem k získání trans-l-amino-2-indanolu (sloučenina J)
Na meziprodukt J se pak působí acylhalogenidem, čímž se aminoskupina převede na amidovou skupinu meziproduktu, sloučeniny K. Hydroxyiová skupina hydroxyamidu K se aktivuje přeměnou na mesylát, sloučeninu L, u níž se pak vyvolá cykliřace za vzniku oxazolinu M. Tento oxazolin se pak čistí a pak se za podmínek, obdobných svrchu popsaným podmínkám převede na výsledný cis-l-amino-l-indanol.
Použití 1,2-diolů v Ritterově reakci je nové (například L. I. Krimen a další, Organic Reactions, sv. 17, John Wiley and Sons, New York, 1969, pokrývá známý stav do roku 1966 a R. Bishop, Comprehensive Organic Synthesis, eds. B. M. Trošt a další, Pergamon Press, New York, 1991, sv. 6). Glykoly, v nichž jsou obě alkoholové funkce odděleny více než jedním uhlíkovým atomem, jsou známé. Tyto látky reagují jako jednotlivé alkoholy nebo napomáhají tvorbě většího kru hu. Vzhledem ke známým údajům v literatuře by bylo možno očekávat, že se 1,2-diol působením silné kyseliny převede na pinakol při odštěpení molárního množství vody a pak vytvoří 2-indanon podle následujícího schématu
Způsob podle vynálezu navrhuje postup, prováděný v několika málo stupních za získání cis-l-amino-2-indanolu. Mimoto není zapotřebí v průběhu tohoto postupu izolovat meziprodukty. Je také možno použít menší množství organických rozpouštědel a získat vyšší výtěžky než při známých postupech, takže postup je současně šetrnější k životnímu prostředí.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové postupy pro regioselektivní výrobu (IS,IR)-amino-(2R,2S)-alkanol, zvláště IS-amino-2R-indanol nebo lR-amino-2S-indanol. Užívají se dvě různé reakční složky, 1,2-diol a 2-halogen-l-alkanol. Výsledné produkty jsou meziprodukty pro výrobu sloučenin, použitelných jako inhibitory HlV-proteázy, reninu a dalších proteáz.
Při provádění prvního postupu se požadovaný produkt syntetizuje z díolové reakční složky, například 1,2-indandiolu. Tento první postup zahrnuje udržení stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a atomem uhlíku v poloze 2 výchozího 1,2-indandiolu. V průběhu druhého postupu se požadovaný produkt syntetizuje z 2-halogen-l-alkanolu, například z 2-brom-l-indanol. Druhý postup zahrnuje inverzi stereochemického uspořádání na uhlíkovém atomu v poloze 2 indanového jádra, a týká se dvou uhlíkových atomů, uložených distálně od fenylové skupiny v kondenzovaném cyklopentylovém kruhu indanového jádra.
A. Diol jako reakční složka
Podstatu vynálezu tvoří regioselektivní způsob výroby cis-l-amino-2-indanolu ve formě jakéhokoliv enanciomerů nebo směsí enanciomerů z 1,2-indandiolu při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a atomem uhlíku v poloze 2 1,2-indandiolu, postup spočívá v tom, že se
a) jeden ekvivalent 1,2-indandiolu smísí s rozpouštědlem ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,
b) ke směsi se přidá nejméně 1,5 ekvivalentu kyseliny ze skupiny silných protických kyselin, Lewisových kyselin a organické kyseliny a teplota směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin, načež se
c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá po dobu 0,5 až 8,0 hodin při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
Vynález tedy navrhuje způsob výroby cis-l-amino-2-indanolú z 1,2-indandiolu. Pro toto použití je možno 1,2-indandiol snadno připravit řadou postupů v racemické i opticky čisté formě. Na výchozí látku ve formě jakékoliv směsi enanciomerů včetně racemické směsi a opticky čistých forem se působí silnou protickou kyselinou, například kyselinou sírovou nebo H2S04-S03 nebo Lewisovou kyselinou, například fluoridem boritým nebo organickou kyselinou, například kyselinou p-toluensulfonovou, methansulfonovou, trifluoroctovou nebo trifluormethansulfonovou. Reakce se provádí v rozpouštědle ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů, například v acetonitrilu, propionitrilu nebo benzonitrilu při teplotě v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin. Výsledný produkt se izoluje tak, že se reakční směs zpracovává působením vody po dobu 0,5 až 8 hodin při teplotě 25 až 80 °C. Tím dojde k hydrolýze meziproduktů a ke vzniku cis-l-amino-2-indanolu. Izolaci výsledného produktu ve formě krystalické volné baze, to znamená aminoindanolu nebo ve formě soli s aminoskupinou, například ve formě soli s kyselinou vinnou, je možno uskutečnit přímo v reakčním prostředí úpravou pH za získání požadované formy aminoindanolového meziproduktu.
Jedno z možných provedení spočívá v regioselektivním způsobu pro výrobu lR-amino-2S-indanol z (IR,2S)-indandiolu nebo z (1S,2S)-indandiolu nebo ze směsi těchto reakčních složek při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a atomem uhlíku v poloze 2 1,2-indandiolu, postup spočívá v tom, že se * v
a) smísí jeden ekvivalent reakční složky ze skupiny (lR,2S)-indandiol nebo (1S,2S)-indandiol nebo směs těchto látek s rozpouštědlem ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,
b) ke směsi se přidají přibližně 2 ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota výsledné směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin, načež se
c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy, směs se míchá ještě 0,5 až 8,0 hodin při teplotě 25 až 80 °C, čímž se získá lR-amino-2S-indanol.
Další možné provedení představuje regioselektivní způ sob výroby lS-amino-2R-indanolp z (1S,2R)-indandiolu nebo z (IR,2R)-indandiolu nebo směsi těchto reakčních složek při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a uhlíkovým atomem v poloze 2 1,2-indandiolu, postup spočívá v tom, že se
a) smísí jeden ekvivalent reakční složky ze skupiny (1S,2R)-indandiolu nebo (IR,2R)-indandiolu nebo směs těchto látek s rozpouštědlem ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,
b) ke směsi se přidají přibližně 2 ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota výsledné směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin, načež se
c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy, směs se míchá ještě 0,5 až 8,0 hodin při teplotě 25 až 80 °C, čímž se získá lS-amino-2R-indanol.
Další provedení popisuje regioselektivní způsob výroby jakéhokoliv enanciomeru nebo směsi enanciomerů cis-1-amino-2-indanolu z 1,2-indandiolu při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a uhlíkovým atomem v poloze 2 výchozího 1,2-indandiolu, postup spočívá v tom, že se
a) smísí jeden ekvivalent 1,2-indandiolu s acetonitrilem,
b) ke směsi se po kapkách přidají dva ekvivalenty koncentrované kyseliny sírové a teplota se udržuje na -70 až 30 °C po dobu 30 minut až 1 hodina, načež se
c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá při teplotě 25 až 80 °C do ukončení hydrolýzy za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
Další provedení popisuje' regioselektivní způsob výroby lR-amino-2S-indanolu z (IR,2S)-indandiolu nebo z (1S,2S)-indandiolu nebo ze směsi těchto reakčních složek při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a uhlíkovým atomem v poloze 2 výchozího 1,2-indandiolu, postup spočívá v tom, že se
a) smísí jeden ekvivalent reakční složky ze skupiny (IR,2S)-indandiol nebo (1S,2S)-indandiol nebo směs těchto látek s acetonitrilem,
b) ke směsi se po kapkách přidají dva ekvivalenty koncentrované kyseliny sírové a teplota se udržuje na -70 až 30 °C po dobu 30 minut až 1 hodina, načež se
c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá při teplotě 25 až 80 °C k ukončení hydrolýzy za vzniku lR-amino-2S-indanolu.
V dalším možném provedení se popisuje regioselektivní způsob výroby lS-amino-2R-indanolu z (1S,2R)-indandiolu nebo z (lR,2R)-indandiolu nebo ze směsi těchto reakčních složek při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a uhlíkovým atomem v poloze 2 výchozího 1,2-indandiolu, postup spočívá v tom, že se
a) smísí jeden ekvivalent reakční složky ze skupiny (1S,2R)-indandiol nebo (lR,2R)-indandiolu nebo směs těchto látek s acetonitrilem,
b) ke směsi se po kapkách přidají přibližně 2 ekvivalenty koncentrované kyseliny sírové a teplota se udržuje na -70 až 30 °C po dobu 30 minut až 1 hodina, načež se
c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá při teplotě 25 až 80 °C do ukončení hydrolýzy za vzniku lS-amino-2R-indanolu.
B. 2-halogen-l-indanol jako., prekursor
Podstatu vynálezu tvoří také regioselektivní způsob výroby jakéhokoliv enanciomeru cis-l-amino-2-indanolu nebo směsi takových enanciomeru z 2-halogen-l-indanolu, při němž dochází k inverzi stereochemie na atomu uhlíku v poloze 2 indanového jádra, postup spočívá v tom, že se
a) smísí jeden ekvivalent 2-halogen-l-indanolu s rozpouštědlem ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,
b) ke směsi se přidá nejméně 1,5 ekvivalentů kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota směsi se udržuje v rozmezí -70 až 30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin,
c) ke směsi se přidává silná baze až do úpravy pH na hodnotu vyšší než 11, načež se
d) na produkt ze stupně c) působí silnou vodnou kyselinou až do snížení pH na hodnotu menší než 3 za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
Vynález tedy navrhuje způsob syntézy cis-l-amino-2-indanolu z 2-halogen-l-indanolu. Výchozí 2-halogen-l-in-j danol je možno snadno syntetizovat různými postupy v race- I mické i v opticky čisté formě. Výchozí materiál ve formě I jakékotiv směsi enanciomerů včetně racemických a opticky ’ čistých forem se zpracovává působením silné protické kyseliny, například kyseliny sírové nebo H^SO^-SO^ nebo Lewisovy kyseliny, jako fluoridu boritého nebo organické kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové, methansulfonové, trifluoroctové nebo trifluormethansulfonové. Reakce se provádí v rozpouštědle ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů, jako je acetonitril, propionitril nebo benzonitril při teplotě -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin.
Ve druhém stupni se roztok alkalizuje přidáním baze.
Baze se přidává tak dlouho, až se hodnota pH zvýší na více než 11. Z vhodných silných baží je možno uvést hydroxid sodný nebo draselný.
Ve třetím stupni se přidává silná vodná kyselina ke snížení pH na hodnotu nižší než 3 k získání požadovaného produktu, cis-l-amino-2-indanolu. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu sírovou, chlorovodíkovou nebo methansulfonovou. Produkt je možno izolovat jako krystalickou volnou bázi, aminoindanol, nebo ve formě soli, například s kyselinou vinnou přímo z reakčního prostředí úpravou pH za vzniku požadované formy aminoindanolového meziproduktu.
V jednom z možných provedení se popisuje regioselektivní způsob výroby lS-amino-2R-indanolu z 2S-brom-lS-indanolu při inverzi stereochemie uhlíkového atomu v poloze 2 indanového jádra, postup spočívá v tom, že se
a) smísí jeden ekvivalent 2S-brom-lS-indanolu v rozpouštědle ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,
b) ke směsi se přidají přibližně dva ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota směsi se udržuje v rozmezí -70 až 30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin,
c) ke směsi se přidá silná baze do dosažení pH vyššího než 11, načež se
d) na produkt ze stupně c) působí silnou vodnou kyselinou až do pH nižšího než 3 za vzniku lS-amino-2R-indanolu.
V dalším možném provedení popisuje vynález regioselektivní způsob výroby lR-amino-O-S-indanolu z 2R-brom-lR-indanolu při inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze indanového jádra, postup spočívá v tom, že se
a) smísí jeden ekvivalent 2R-brom-lR-indanolu v rozpouštědle ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,
b) ke směsi se přidají přibližně dva ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota směsi se udržuje v rozmezí -70 až 30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin,
c) ke směsi se přidá silná baze do dosažení pH vyššího než 11, načež se
d) na produkt ze stupně c) působí silnou vodnou kyselinou až do dosažení pH nižšího než 3 za vzniku 1R-amino-2S-indanolu.
V dalším možném provedení se popisuje způsob výroby cis-l-amino-2-indanolu ve formě jakéhokoliv enanciomeru nebo směsi enanciomerů z 2-halogen-l-indanolu při inverzi stereochemie na atomu uhlíku v poloze 2 indanového jádra, postup spočívá v tom, že se
a) jeden ekvivalent 2-halogen-l-indanolu smísí s acetonitrilem,
b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny sírové,
c) ke směsi se přidá vodný hydroxid draselný až do pH vyššího než 11, načež se
d) na produkt ze stupně c) působí kyselinou sírovou až do pH nižšího než 3 za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
V dalším možném provedení se popisuje regioselektivní způsob výroby lS-amino-2R-indanolu z 2S-brom-lS-indanolu při inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 2 indanového jádra, postup spočívá v tom, že se
a) smísí jeden ekvivalent 2S-brom-lS-indanolu s acetonitrilem,
b) přidají se přibližně 2 ekvivalenty kyseliny sírové,
c) ke směsi se přidá vodný hydroxid draselný až do pH vyššího než 11, načež se
d) na produkt ze stupně c) působí kyselinou sírovou až do pH nižšího než 3 za vzniku lS-amino-2R-indanolu.
V dalším možném provedení se popisuje regioselektivní způsob pro výrobu lR-amino-2S-indanolu z 2R-brom-lR-indanolu při inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 2 indanového jádra, postup spočívá v tom, že se
a) jeden ekvivalent 2R-brom-lR-indanolu smísí s acetonitrilem,
b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny sírové,
c) ke směsi se přidá vodný hydroxid draselný až do pH vyššího než 11, načež se
d) na produkt ze stupně c) působí kyselinou sírovou až do pH nižšího než 3 za vzniku lR-amino-2S-indanolu.
Způsob podle vynálezu a získané meziprodukty je možno použít k výrobě sloučenin, které jsou inhibitory HIV-proteázy a které je možho podávat při prevenci nebo léčení infekce virem lidské imunodeficience HIV a k léčení pathologických stavů, které jsou důsledkem této infekce, jako AIDS. Léčení AIDS nebo prevence nebo léčení infekce HIV zahrnuje také léčení široké škály různých stadií této infekce, jako jsou AIDS, ARC, to znamená komplex, příbuzný AIDS, s vyvinutými příznaky i bez příznaků a skutečná nebo potenciální expozice viru HIV. Sloučeniny, k~eré je možno získat při použití meziproduktů, vyrobených způsobem podle vynálezu je například možno použít při předpokládané expozici HIV v minulosti, například v případě krevní transfuze, po transplantaci orgánů, výměně tělních tekutin, po pokousání, náhodném poranění špičkou injekční jehly nebo po styku s krví nemocného v průběhu chirurgického zákroku.
Inhibitory HlV-proteázy, které je možno připravit z meziproduktů, získaných způsobem podle vynálezu je možno využít také k vyhledávání dalších protivirových látek, například k izolaci mutant enzymů, s jejichž pomocí je pak možno nalézt účinnější protivirové látky. Mimoto je možno uvedené inhibitory využít k zjištění místa vazby jiných protivirových látek na proteázu HIV, například pomocí kompetitivní inhibice. Výsledné inhibitory proteázy HIV jsou tedy velmi cennými látkami.
- 16 Inhibitory proteázy HIV, které je možno získat z meziproduktů, vyrobených způsobem podle vynálezu byly popsány v E? 541 164. Tyto látky je možno nemocným podávat ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceutický nosič a účinné množství inhibitorů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. V EP 541 164 jsou uvedeny také vhodné formy farmaceutických prostředků, způsoby podání, vhodné typy solí a odpovídající dávkování.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu mohou obsahovat středy-asymetrie a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, racemické směsi a také jednotlivé diastereomery nebo enanciomery, všechny uvedené formy spadají do rozsahu vynálezu.
V případě, že se jakákoliv skupina, například arylová skupina vyskytuje v jakékoliv složce více než jednou, je její význam při každém dalším výskytu nezávislý na významu v jakémkoliv výskytu předchozím. Je možno použít také kombinace substituentu a/nebo různých funkčních skupin v případě, že se při využití takové kombinace získají szálé sloučeniny.
Pod pojmem alkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a s uvedeným počtem uhlíkových atomů, není-li výslovně uvedeno jinak. Me = methyl, Et = ethyl, Pr = propyl, 3u = butyl a t-3u = terč.butyl. Pod pojmem aryl se v průběhu přihlášky rozumí fenyl (Ph) nebo naftyl.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají sloužit k omezení nového způsobu, kzerý je předmětem vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přeměna'1,2-indanolu na cis-l-amino-2-indanol
Materiály | mol hmot. | množství | mmol |
1,2-indandiol | 150 | 300 mg | 2 |
acetonitril | 41 | 2,5 ml | 47,3 |
voda | 13 | 0,04 ml | 2 |
kyselina sírová | 98 | 0,22 ml | 4 |
5N KOH | 57 | 1,6 ml | 8,0 |
Dowex 50 x 4(H+) | 10 ml | ||
v methanolu (1 m NHg) | 30 ml |
Ke 300 mg indandiolu, rozpuštěného ve 3 ml acetonitrilu s obsahem 0,04 ml vody se při teplotě 0 až 10 °C po kapkách přidá 0,22 ml koncentrované kyseliny sírové. Po skončeném přidávání se ledová lázeň odstraní a směs se zahřeje na teplotu místnosti. Po 30 minutách stání se z čirého roztoku odebere vzorek na zkoušku na Ic a zředí se 500x. Po spotřebování veškerého glykolu se k roztoku přidá voda a roztok se zahřeje na parní lázni na teplotu varu pod zpětným chladičem k hydrolýze oxazolinu.
V případě, že analýza prokáže úplnou hydrolýzu, přidá se 1,6 ml 5N roztoku KOH k neutralizaci kyseliny sírové. Síran draselný se z roztoku odfiltruje.
Filtrát se zkouší na přítomnost cis-aminoindanolu a je možno prokázat, že ve výtěžku 66 % teoretického množství obsahuje 196 mg této látky, výtěžek je rovněž možno vyjádřit jako 75 % po opravě na nezreagovanou výchozí látku. Roztok se nechá projít přes 10 ml pryskyřice Dowex 50 x 4(H+).
Eluát se zkouší na přítomnost produktu. Je možno prokázat, že veškerý aminoindanol byl adsorbován. Po promytí pryskyřice methanolem se produkt vymývá bezvodým roztokem ÍM NH^. Roztok amoniaku v methanolu se pak odpařuje k odstranění amoniaku a výsledný roztok aminoindanolu, připravený k dělení se podrobí zkouškám. Získá se 175 mg, výtěžek je 59 % po opravě na nezreagovaný glykol.
Příklad 2
Příprava indanolových reakčních složek (±)-trans-2-brom-l-indanol byl připraven podle publikací S. M. Sutter a další, J. Am. Chem. Soc., 62, 3473, 1940 a D. R. Dalton a další, J. C. S. Chem. Commun., 591, 1966. (+)-trans-2-brom-l-indanol a cis- a trans-1,2-indandioly je možno připravit podle publikace M. Imuta a další, J. Org. Chem., 43, 4540, 1978.
Příklad 3
Příprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-2-brom-l-indanolu g, 46,9 mmol trans-2-brom-l-indanolu v roztoku ve 100 ml acetonitrilu s obsahem 0,8 ml vody se zchladí na -5 °C a přidá se 5,2 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se nechá 1 hodinu stát a pak se přidá 5M vodný roztok hydro· xidu draselného k úpravě pH na hodnotu 11. Reakční směs se zfiltruje k odstranění síranu draselného. Filtrát vodného acetonitrilu se upraví na pH nižší než 2 kyselinou sírovou a pak se zahřívá na teplotu 80 až 100 °C, acetonitril se odstraní destilací, čímž se získá vodný roztok cis-l-aminoindanolu. Tento roztok se odpaří na objem 20 ml a pak se upraví na pH 12,5 přidáním hydroxidu draselného. Produkt, který vykrystalizuje se oddělí filtrací a suší ve vakuu, čímž se získá 4,25 g cis-l-amino-2-indanolu.
Příklad 4
Příprava cis-lS-amino-2R-indanolu z cis-(1S,2R)-indandiolu g cis-(1S,2R)-indandiolu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na 0 °C a přidá se 1,0 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se nechá 40 minut stát za současného zahřátí na 20 °C. Pak se přidá 0,8 ml vody a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá 1,6 ml 5M vodného roztoku hydroxidu draselného k úpravě pH na hodnotu vyšší než 11 a výsledný pevný síran draselný se odfiltruje, čímž se ve výtěžku 66 % získá vodný roztok, obsahující 0,79 g cis-lS-amino-2R-indanolu.
Příklad 5
Příprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-1,2-indandiolu
1,5 g trans-1,2-indandiolu se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu, zchlazeného na 0 °C a přidá se 1,1 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se postupně zahřeje na 20 °C a nechá se 3 hodiny stát. Přidají se 2 ml vody a směs se vaří pod zpětným chladičem. Pak se přidá koncentrovaný vodný roz toky hydroxidu sodného k úpravě pH na 12. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, čímž se ve výtěžku 63 % získá vodný roztok acetonitrilu s obsahem 1,02 g cis-l-amino-2-indanolu
Příklad 6
Příprava cis-l-amino-2-indanolu z cis-1,2-indandiolu
1,0 g cis-1,2-indandiolu se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu, zchlazeného na -40 °C a přidá se 0,8 ml dýmavé kyseliny sírové s obsahem 21 % SO^. Směs se nechá 1 hodinu stát při postupném zahřátí na 0 °C. Přidá se voda a směs se 1 hodinu zahřívá na 80 °C, čímž se získá vodný roztok cis-l-amino-2-indanolu.
Příklad 7
Příprava amidu vzorce 1
Roztok 884 g, 5,93 mol (-)-cis-l-aminoindan-2-olu v 17,8 1 bezvodého THF (KF = 55 mg/ml, KF je Karl Fisherova titrace na vodu) a 868 ml, 6,22 mol triethylaminu v nádobě s okrouhlým dnem s objemem 50 1, opatřené termočlánkem, mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a probublávacím zařízením se zchladí na 15 °C. Pak se v průběhu 75 minut přidá 1000 g, 5,93 mol 3-fenylpropionylchloridu, přičemž vnitřní teplota směsi se pomocí chladicí lázně s vodou a ledem udržuje v rozmezí 14 až 24 °C. Po skončeném přidávání se směs nechá 30 minut stát při teplotě 18 až 20 °C a pak se pomocí HPLC sleduje vymizení (-)-cis-l-aminoindan-2-olu.
Průběh reakce se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC při použití sloupce Dupont C8-RX s délkou 25 cm, jako eluční činidlo se .užije acetonitril/10 mM (KH2P04/K2HP04) v poměru 60 : 40, průtok 1,0 ml/min, vstřikovaný objem 20 ml, detekce při 200 nm, vzorek se ředí 500x. Dále jsou uvedeny přibližné doby retence:
doba retence (min) sloučenina
6,3 cis-aminoindanol
K reakční směsi se přidá 241 g, 0,96 mol, 0,16 ekvivalentu pyridinium-p-toluensulfonátu a směs se 10 minut míchá, pH směsi po zředění vzorku s objemem 1 ml stejným objemem vody je v rozmezí 4,3 až 4,6. Pak se přidá ještě 1,27 1, 13,24 mol, 2,2 ekvivalentu 2-methoxypropenu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 38 až 40 °C. Pak se reakční směs zchladí na 20 °C a dělí se mezi 12 1 ethylacetátu a 10 1 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného. Pak se směs promíchá a vrstvy se oddělí. Ethylacetátový extrakt se promyje 10 1 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a 4 1 vody. Ethylacetátový extrakt se vysuší destilací za atmosférického tlaku a rozpouštědlo se nahradí přibližně 30 1 cyklohexanu. Na konci destilace a po zahuštění na 20 % původního extrakčního objemu ethylacetátu se horký cyklohexanový roztok ne- i;
chá pomalu chladnout na 25 °C ke krystalizaci produktu. j
Vzniklá .suspenze se dále chladí až na 10 °C a při této teplotě se nechá 1 hodinu stát. Produkt se izoluje filtrací, vlhký filtrační koláč se promyje 2 x 800 ml cyklohexanu s teplotou 10 °C. Promytý filtrační koláč se suší při teplotě 40 °C a tlaku 3 kPa, čímž se ve výtěžku 86,4 % získá
1,65 kg acetonidu vzorce I, plocha pod křivkou při HPLC je 98 %.
1H-NMR (300,13 MHz, CDC13, hlavní rotamer): 7,36 - 7,14 (m,
9H), 5,03 (d, J = 4,4, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,15 (m, 2H),
3,06 (br s, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,62 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H).
13C-NMR (75,5 MHz, CDC13, hlavní rotamer): 168,8, 140,9,
140,8, 140,6, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1, 126,3, 125,8, ,
124,1, 96,5, 78,6, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9, 26,5, 24,1. ’
Analýza pro C21H23NO2 vypočteno C 78,47, H 7,21, N 4,36 % nalezeno C 78,65, H 7,24, N 4,40 %.
Příklad 8
Příprava epoxidu vzorce 3 při použití tosylátu
Roztok 1000 g, 3,11 mol acetonidu vzorce 1 a 853 g,
3,74 mol, 1,2 ekvivalentu 2(S)-glycidyltosylátu vzorce 2 v 15,6 1 THF (KF = 22 mg/ml) v nádobě s okrouhlým dnem s objemem 50 1 a se čtyřmi hrdly, opatřené termočlánkem, mechanickým míchadlem, přidávací nálevkou a přívodem pro dusík se 3x zbavuje plynu promytím dusíkem za podtlaku a pak se zchladí na -56 °C. Pak se v průběhu 2 hodin přidá 2,6 1, 1,38 mol, 1,15 ekvivalentu lithiumhexamethyldisilazidu, LiN/(CHg)gSi/2, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje v rozmezí -50 až -45 °C. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě -45 až -40 °C, načež se v průběhu 1 hodiny nechá zteplat na -25 °C. Pak se směs míchá ještě další 4 hodiny při teplotě -25 až -22 °C nebo tak dlouho, až je obsah acetonidu 3,0 % plochy pod křivkou.
Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC při použití sloupce Zorbax Silica 25 cm x 4,6 ml při použití 20% ethylacetátu v hexanu, průtok 2,0 ml/min, vstřikovaný objem 20 ml, detekce při 254 nm, vzorek se ředí lOOx. Dále budou uvedeny přibližné doby retence:
retence (min) | sloučenina |
5,5 | amid 1 |
6,5 | glycidyltosylát 2 |
13,5 | epoxid 3 |
K reakční směsi se přidá 6,7 1 deionizované vody při teplotě -15 °C a pak se směs dělí mezi tuto vodu a 10 1 ethylacetátu. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. Ethylacetátový extrakt se promyje směsí 511% hydrogenuhličitanu sodného a 0,5 1 nasyceného roztoku chloridu sodného.
28,3 1 ethylacetátového extraktu se zahustí destilací při tlaku 3,5 kPa a pak se přidá další ethylacetát k výměně rozpouštědla za ethylacetát, konečný objem roztoku je 11,7 litrů. Ethylacetátový koncentrát se dále zpracovává tak, že se rozpouštědlo nahradí methanolem ke krystaíizací produktu a roztok se zahustí na konečný objem 3,2 1. Zbývající ethylacetát se odstraní tak, že se přidá ještě 10 litrů methanolu a odebere se 10 1 destilátu. Výsledná suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě 22 °C, pak se zchladí na 5 °C a při této teplotě se nechá 0,5 hodiny stát. Produkt se odfiltruje a vlhký filtrační koláč se promyje 2 x 250 ml chladného methanolu. Pak se filtrační koláč suší při tlaku 3 kPa a teplotě 25 °C, Čímž se ve výtěžku 61,2 % získá 727 g epoxidu vzorce 3, plocha pod křivkou pro hlavní rotamer při HPLC je 98,7 %.
13C-NMR (300MHz, CDC13): 171,1, 140,6, 140,5, 139,6, 129,6,
128,8, 128,2, 127,2, 126,8, 125,6, 124,1, 96,8, 79,2, 65,8, 50,0, 48,0, 44,8, 39,2, 37,4, 36,2, 26,6, 24,1.
Příklad 9
Příprava konečného produktu 6
Suspenze 1950 g, 6,83 mol 2(S)-terč.butyIkarboxamid_4_N_Boc-piperazinu vzorce 4 s ee 99,5 % (ee = přebytek enanciomeru) a 2456 g, 6,51 mol epoxidu vzorce 3 ve formě směsi forem 4S/R v poměru 97,5 : 2,5 v 18,6 1 2-propanolu v nádobě s okrouhlým dnem s objemem 72 1 se čtyřmi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, parní lázní, termočlánkem s teflonovým povlakem a přívodem pro dusík se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, vnitřní teplota směsi je 84 až 85 °C. Po 40 minutách se vytvoří homogenní roztok, který se vaří pod zpětným chladičem 28 hodin.
Vnitřní teplota směsi v průběhu varu pod zpětným chladičem je 84 až 85 °C. Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC při použití sloupce Dupont C8-RX s délkou 25 cm při použití acetonitrilu /10 mM (KH^PO^K^HPO^) 60 : 40, průtok 1,0 ml/min, detekce při 220 nm, objem vzorku 2 mikrolit ry, vzorek se ředí na 1 ml ace'tonitrilem. Dále jsou uvedeny přibližné doby retence.
Doba retence (min) | sloučenina |
4.8 | piperazin 4 |
8,9 | epoxid 3 |
15,2 | produkt 5 |
Po 28 hodinách byla při provádění HPLC plocha pod křivkou 1,5 % pro epoxid 3 a 91 až 93 % pro produkt 5.
Směs se zchladí na 0 až 5 °C a přidá se 20,9 1 6N HCl, přičemž teplota se udržuje pod 15 °C. Po skončeném přidávání se směs zahřeje na 22 °C. V tomto okamžiku je možno pozorovat vývoj plynného isobutylenu. Směs se nechá stát ještě 6 hodin při teplotě 20 až 22 °C.
Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC stejně jako svrchu. Přibližné doby retence jsou
Doba retence (min) sloučenina
7,0 cis-aminoindanol
11,9 konečný produkt 6
15,1 produkt 5
Směs se zchladí na 0 °C a pomalu se přidá 7,5 1 50% NaOH k úpravě pH na 11,6, přičemž teplota se v průběhu přidávání udržuje pod 25 °C. Pak se směs dělí mezi 40 litrů ethylacetátu a 3 1 vody. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. 60 1 organické fáze se zahustí při tlaku 3,5 kPa, rozpouštědlo se nahradí DMF a roztok se zahustí na konečný objem 10,5 1 (KF = 1,8 mg/ml). Při HPLC je výtěžek konečného produktu 6 v ethylacetátu 86,5 %. Konečný produkt 6 v DMF se přímo užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Analýza NMR je uvedena pro izolovaný produkt 6.
13C-NMR (75,4 MHz, CDC13): 175,2, 170,5, 140,8, 140,5, 139,9, 129,1, 128,5, 127,9, 126,8, 126,5, 125,2, 124,2, 73,0, 66,0,
64.8, 62,2, 57,5, 49,5, 47,9, 46,4, 45,3, 39,6, 39,3, 38,2,
28.9.
Příklad 10
Příprava monohydrátu sloučeniny J
Sloučenina J
Roztok konečného produktu vzorce 6 z předchozího stupně v 10,5 1 DMF (KF = 10 mg/ml) se vloží do 8 litrů 1
DMF, vysušeného molekulovým sítem (KF je nižší než 30 mg/1) · a směs se zahřívá na parní lázni při tlaku 3,5 kPa k oddes- j tilování .většiny zbývající vody a/nebo jakéhokoliv zbytku isopropanolu nebo ethylacetátu. Konečný objem koncentrátu je 13,5 1 (KF - 1,8 mg/ml). Pak se k roztoku při teplotě °C přidá 2,86 1, 20,51 mol triethylaminu a pak ještě
1287 g, 7,84 mol 96% 3-pikolylchloridhydrochloridu a výsledná suspenze se zahřeje na 68 °C.
Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC za stejných podmínek jako v předchozím stupni. Dále budou uvedeny přibližné doby retence.
Doba retence (min) sloučenina
2.7 DMF š
4,2 3-pikolylchlorid
4.8 sloučenina J
9,1 konečný produkt 6
Směs se nechá stát při teplotě 68 °C tak dlouho, až při HPLC je zbytek konečného produktu 6 menší, než odpovídá 0,3 % plochy pod křivkou při HPLC.
Směs se míchá ještě 4 hodiny při teplotě 68 °C, pak se zchladí na 25 °C a dělí mezi 80 1 ethylacetátu a směs 24 1 nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a 14 1 destilované vody. Směs se míchá při teplotě 55 °C a vrstvy se oddělí. Ethylacetátové vrstva se třikrát promyje 20 1 vody při teplotě 55 °C. Po promytí se ethylacetátové vrstva zahustí za atmosférického tlaku na konečný objem 30 litrů.
Na konci zahuštění za atmosférického tlaku se k horkému roztoku přidá 560 ml vody a směs se zchladí na 55 °C a naočkuje monohydrátem sloučeniny J. Pak se směs zchladí na 4 °C a zfiltruje k izolaci produktu. Produkt se promyje 2 x 3 1 chladného ethylacetátu a suší při teplotě 25°C při použití vodní vývěvy, čímž se ve výtěžku 70,7 % získá 2905 g monohydrátu sloučeniny J jako bílé pevné látky.
Příklad 11
Pyrazin-2-terc.butylkarboxamid vzorce 9 ,N.
,N.
CQOH
Ν'
CONHt-Su
2-pyrazinkarboxylová kyselina 8 | 3,35 kg, | 27 mol |
oxalylchlorid | 3,46 kg, | 27,2 mol |
terč.butylamin (KF=460/Ug/ml) | 9,36 1, | 89 mol |
ethylacetát (KF=56/Ug/ml) | 27 1 | |
DMF | 120 ml | |
1-propanol | 30 1. |
Karboxylové kyselina vzorce 8 se uvede do suspenze ve 27 1 ethylacetátu a 120 ml DMF v nádobě se třemi hrdly s objemem 72 1, opatřené mechanickým míchadlem v atmosféře dusíku a suspenze se zchladí na 2 °C. Přidá se oxalylchlorid, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 5 až 8 °C.
Přidávání je ukončeno v průběhu 5 hodin. V průběhu exothermního přidávání se vyvíjí oxid uhličitý a oxid uhelnatý. Vytvořený chlorovodík převážně zůstává v roztoku. Tvoří se určité množství sraženiny, jde pravděpodobně o hydrochlorid chloridu pyrazinové kyseliny. Zkouška na tvorbu chloridu kyseliny se provádí smísením bezvodého vzorku reakční směsi s terč.butylaminem. Po ukončení reakce zbývá méně než 0,7 % kyseliny vzorce 8.
Zkouška na úplnost tvorby chloridu kyseliny je důležitá vzhledem k ,tomu, že v případě neúplné reakce dochází ke tvorbě bis-terc.butyloxamidu jako nečistoty.
Reakci je možno sledovat při použití HPLC a sloupce Dupont Zorbax RXC8 s délkou 25 cm, průtok 1 ml/min, detekce při 250 nm, lineární gradient '98 %, 0,1% vodné kyseliny fosforečné a 2 % methylkyanidu až 50 % vodné kyseliny fosforečné a 50 % methylkyanidu v průběhu 30 minut. Doba retence je 10,7 minut pro kyselinu vzorce 8 a 28,1 minuta pro amid 9
Reakční směs se nechá ještě 1 hodinu stát při teplotě 5 °C. Výsledná suspenze se zchladí na 0 °C a pak se přidává terč.butylamin takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi byla udržována pod 20 °C.
Přidávání trvá 6 hodin vzhledem k tomu, že reakce je velmi exothermní. Malý podíl vytvořeného terč.butylaminiumhydrochloridu se z reakční směsi vyloučí jako vločkovitá pevná látka.
Směs se nechá ještě 30 minut stát při teplotě 18 °C. Vysrážené amonné soli se odfiltrují. Filtrační koláč se promyje 12 1 ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se β 1 3% hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 2 1 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se smísí s 200 g aktivního uhlí Darco G60 a zfiltruje přes vrstvu
Solka Flok a filtrační koláč se promyje 4 1 ethylacetátu.
-Působením aktivního uhlí je možno účinně odstranit purpurové zabarvení produktu.
Ethylacetátový roztok produktu 9 se odpaří při tlaku 1 kPa na 25 % původního objemu. Přidá se 30 1 1-propanolu a destilace se provádí až do konečného objemu 20 1.
Po této době je ethylacetát při ^H-NMR již pod hranicí detekce, to znamená v množství menším než 1 %. Vnitřní teplota směsi při výměně rozpouštědla je nižší než 30 °C. Roztok sloučeniny vzorce 3 ve směsi 1-propanolu a ethylacetátu je stálý za varu pod zpětným chladičem za atmosférického tlaku po dobu několika dní. Odpařením podílu tohoto roztoku se získá špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 87 až 88 °C.
13C-NMR (75 MHz, CDC13, ppm): 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5.
Příklad 12
Racemický 2-terc.butylkarboxamidpiperazin vzorce 10
N CONHt-Su 9
N CONHt-Su H
Materiály
2,4 kg, 13,4 mol pyrazin-2-terc. butylkarboxamidu vzorce 9 ve 12 1 propanolu se 16 % hmotnostními 20% hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí, 144 g vody.
Roztok pyrazin-2-terc.butylkaboxamidu vzorce 9 v 1-propanolu se vloží do autoklávu s objemem 20 1. Přidá se katalyzátor a směs se hydrogenuje při teplotě 65 °C a tlaku vodíku 0,3 MPa.
Po 24 hodinách se spotřebuje teoretické množství vodíku a při plynové chromatografii je možno prokázat méně než 1 % sloučeniny vzorce 9. Směs se zchladí, propláchne dusíkem a katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu Solka Flok a promyje se 2 1 teplého 1-propanolu.
Bylo prokázáno, že použití teplého 1-propanolu při promytí filtračního koláče zlepší filtraci a sníží ztráty produktu ve filtračním koláči.
Průběh reakce je možno sledovat plynovou chromatografií při použití sloupce Megabore 30 m, při teplotě 100 až 160 °C se teplota zvyšuje rychlostí 10 °C za minutu, na této teplotě se udržuje 5 minut a pak se teplota znovu zvyšuje rychlostí 10 °C za minutu až na 250 °C. Doba retence je 7,0 minut pro sloučeninu vzorce 9 a 9,4 minuty pro sloučeninu vzorce 10. Průběh reakce je možno sledovat také pomocí PLC při použití směsi ethylacetátu a methanolu 50 : 50 jako rozpouštědlo a ninhydrinu jako vyvíjecího činidla.
Odpařením vzorku je možno prokázat, že výtěžek amidace a hydrogenace je 88 % a obsah produktu vzorce 10 ve směsi je 133 g/1.
Odpařením podílu reakční směsi se získá produkt vzorce 10 jako bílá pevná látka s teplotou tání 150 až 151 °C.
13C-NMR (75 MHz, D20, ppm): 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0, 44,8, 28,7.
Příklad 13
Sůl (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazinu se 2 molekulami kyseliny (S)-kafrosulfonové, sloučenina vzorce 11 (-ť)-CSA
N CCDNHt-8u H
H
H •2(+)-CSA
CQNHt-8u
Materiály racemický 2-terc.butylkarboxamidpiperazin vzorce 10 1-propanol jako rozpouštědlo kyselina (S)-(+)-10-kafrosulfonová 1-propanol acetonitril voda
4,10 kg,
25,5 kg
10,0 kg,
1
1
2,4 1
22,12 mol
43,2 mol
Roztok aminu vzorce 10 v 1-propanolu se uloží do nádoby s objemem 100 1, opatřené koncentračním zařízením. Roztok se zahustí při tlaku 1 kPa a teplotě nižší než 25 °C na objem přibližně 12 1.
Při uvedené teplotě dojde k vysrážení produktu z roztoku, produkt se však znovu rozpustí po zahřátí směsi na teplotu 50 °C.
Analýzou homogenního vzorku je možno prokázat, že obsah sloučeniny vzorce 10 je 341 g/l. Koncentraci je možno stanovit při koncentraci HPLC a sloupce Dupont Zorbax RXC8 s délkou 25 cm, průtok 1,5 ml/min, detekce při 210 nm a rozpouštědlem je isokratická směs methylkyanidu a 1% vodné kyseliny fosforečné 98 : 2. Doha retence sloučeniny vzorce 10 je 2,5 mi-nut.
Ke směsi se přidá 39 1 acetonitrilu a 2,4 1 vody, čímž se získá čirý hnědavý roztok.
Stanovení vody titrací KF a poměru methylkyanidu a 1-propanolu pomocí ^H-NMR prokazuje, že poměr methylkyanidu, 1-propanolu a vody je 26 : 8 : 1,6. Obsah produktu v roztoku je 72,2 g/l.
Kyselina (S)-10-kafrosulfonová se přidá v průběhu 30 minut při teplotě 20 °C ve čtyřech podílech. Po přidání kyseliny stoupne teplota směsi na 40 °C a po několika minutách se vytvoří masivní bílá sraženina. Bílá suspenze se zahřívá na 76 °C k rozpuštění veškerého pevného podílu a hnědavý roztok se pak nechá v průběhu 8 hodin zchladnout až na 21 °C
Produkt se počne srážet při teplotě 62 °C. Po dosažení teploty 21 °C se produkt ihned odfiltruje a filtrační koláč se promyje 5 1 směsi methylkyanidu, 1-propanolu a vody v poměru 26 : 8 : 1,6. Pak se produkt suší při teplotě 35 °C ve vakuu pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 39 % získá
5,6 kg produktu vzorce 11 ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 288 až 290 °C za rozkladu.
/alfa/33 = 18,9°, (c = 0,37, voda).
13C-NMR (75 MHz, D20, ppm): 222,0, 154,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, 27,2, 25,4, 19,9, 19.,8.
Materiál má ee 95 % podle chirální HPLC, která se provádí tak, že se podíl..· 33 mg produktu vzorce 11 uvede do suspenze ve směsi 4 ml ethanolu a 1 ml triethylaminu.
Přidá se 11 mg Boc20 a reakční směs se nechá 1 hodinu srát. Rozpouštědlo s'e úplně odstraní ve vakuu, odparek se rozpustí v přibližně 1 ml ethylacetátu a roztok se zfiltruje přes Pasteurovu pipetu s náplní oxidu křemičitého při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Odpařené frakce s obsahem produktu se znovu rozpustí v hexanech při obsahu pevné látky přibližně 1 mg/ml. Enanciomery se oddělí na sloupci Daicel Chiracell AS při použití směsi hexanu a IPA 97 : 3 při průtoku 1 ml/min, detekce při 228 nm. Doba retence je 7,4 minuty pro S-antipod a 9,7 minut pro R-antipod.
Příklad 14
Příprava (S)-2-terc.butylkarboxamid-4-tercbutoxykarbonylpiperazin vzorce 4 ze soli vzorce 11
H
H • 2 (+)-CSA
CONHt-Su (Boc)2Q
Boc
H
C0NHt-3u
Materiály sůl (S)-2-terc .butylkarboxamidpiperazinu se 2 molekulami
(S)-(+)^CSA 11, 95 | % ee | 5,54 | kg, | 8,53 | mol |
di-terc.butyldikarbonát | 1,86 | kg, | 8,53 | mol | |
triethylamin | 5,95 | 1, | 42,6 | mol | |
ethanol, přesně 200 | proof | 55 1 | |||
ethylacetát | 2 1 |
K soli vzorce 11 v nádobě s objemem 100 1 se třemi hrdly s přidávací nálevkou se pod dusíkem přidá ethanol a pak triethylamin při 25 °C. Po přidání triethylaminu se pevný podíl rychle rozpustí. Boc20 se rozpustí v ethylacetátu, uloží se do přidávací nálevky a pak se přidává ke směsi takovou rychlostí, aby teplota směsi zůstávala pod 25 °C. Přidávání trvá 3 hodiny. Po skončeném přidávání roz toku Boc20 se reakční směs nechá ještě 1 hodinu stát.
Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC při použití sloupce Dupont Zorbax RXC8 s délkou 25 cm, průtok 1 ml/min, detekce při 228 nm, jako rozpouštědlo se užije isokratická směs methylkyanidu a 0,1 M dihydrogenfosforečnanu draselného 50 : 50 po úpravě pH na 6,8 přidáním hydroxidu sodného. Doba retence pro produkt vzorce 4 je 7,2 minut. Chirální zkouška se provádí při použití téhož systému jako v předchozím stupni. Reakci je rovněž možno sle dovát pomocí TLC při použití 100% ethylacetátu jako rozpouštědla, Rf = 0,7.
Roztok se pak zahustí na objem přibližně 10 1 při vnitřní teplotě nižší než 20 °C v koncentračním zařízení při tlaku 1 kPa. Výměna rozpouštědla se dovrší tak, že se směs pomalu vlije do 20 1 ethylacetátu a pak se znovu zahustí na objem přibližně 10 1. Pak se reakční směs promyje v extrakčním zařízení 60 1 ethylacetátu. Organická fáze se promyje 16 1 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, x 10^1 destilované vody a 2 x 6 1 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodné extrakty se spojí, zpětně se extrahují 20 1 ethylacetátu a organická fáze se pak promyje 2x31 vody a 2 x 4 1 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátové extrakty se zahustí při tlaku 1 kPa a při vnitřní teplotě nižší než 20 °C v koncentračním zařízení s objemem 100 1 na objem přibližně 8 1. Výměna rozpouštědla za cyklohexan se uskuteční tak, že se směs pomalu vlije do přibližně 20 1 cyklohexanu a pak se znovu zahustí na objem přibližně 8 1. K vzniklé suspenzi se přidá 5 1 cyklohexanu a 280 ml ethylacetátu a směs se vaří pod zpětným chladičem, čímž se veškerý pevný podíl rozpustí. Roztok se pak zchladí a při teplotě 58 °C se pak přidá 10 g očkovacího materiálu. Pak se suspenze v průběhu 4 hodin zchladí až na 22 °C, směs se nechá při této teplotě 1 hodinu stát a pak se produkt odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 1,8 1 cyklohexanu a pak se suší ve vakuu při teplotě 35 °C pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 77 % získá 1,87 kg produktu vzorce 4 ve formě špinavěbílého prášku s tepltou tání 107 °C, plocha pod křivkou při HPLC je 99,9 %, obsah R-isomeru je pod hranicí možné detekce.
/alfa/25 = 22,0°, (c = 0,20, methanol).
13C-NMR (75 MHz, CDC13, ppm): 170,1, 154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6, 43,4, 28,6, 28,3.
V úvodní Části přihlášky byly uvedeny principy způsobu podle vynálezu a v příkladové části byla uvedena výhodná provedení, je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu běžných úprav, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu .
Zastupuje:
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Regioselektivní způsob výroby cis-l-amino-2-indanolu ve formě jakéhokoliv enanciomeru nebo směsi enanciomerů z 1,2-indandiolu při zachování stereochemické integrity vazby mezi kyslíkem a atomem uhlíku 1,2-indandiolu, vyznačující se tím, že sea) jeden ekvivalent 1,2-indandiolu smísí s rozpouštědlem ze,skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,b) ke směsi se přidá nejméně 1,5 ekvivalentu kyseliny ze skupiny silných protických kyselin, Lewisových kyselin a organické kyseliny a teplota směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin, načež sec) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá po dobu 0,5 až 8,0 hodin při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
- 2. Regioselektivní způsob podle nároku 1 pro výrobu lR-amino-2S-indanolu z (IR,2S)-indandiolu nebo (1S,2S)-indandiolu nebo ze směsi těchto reakčních složek při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a uhlíkovým atomem v poloze 2 1,2-indandiolu, vyznačující se tím, že sea) smísí jeden ekvivalent reakční složky ze skupiny (IR,2S)-indandiol nebo (1S,2S)-indandiol nebo směs těchto látek s rozpouštědlem ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,b) ke směsi se přidají přibližně 2 ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota výsledné směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0t25 až 6,0 hodin, načež sec) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy, směs se míchá ještě 0,5 až 8,0 hodin při teplotě 25 až 80 °C, čímž se získá lR-amíno-2S-indanol.
- 3. Regios'elektivní způsob podle nároku 1 pro výrobu lS-amino-2R-indanolu z (1S,2R)-indandiolu nebo (1R,2R)-indandiolu nebo ze směsi těchto reakčních složek při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a uhlíkovým atomem v poloze 2 1,2-indandiolu, vyznačující se tím, že sea) smísí jeden ekvivalent reakční složky ze skupiny (1S,2R)-indandiolu nebo (IR,2R)-indandiolu nebo směs těchto látek s rozpouštědlem ze skupiny alkyinitrilů nebo arylnitrilů,b) ke směsi se přidají přibližně 2 ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota výsledné směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30.°C po dobu 0,25 až 6,0 hodin, načež sec) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy, směs se míchá ještě 0,5 až 8,0 hodin při teplotě 25 až 80 °C, čímž se získá lS-amino-2R-indanol.
- 4. Regioselektivní způsob výroby cis-l-amino-2-indanolu ve formě jakéhokoliv enanciomeru nebo směsi enanciomerů z 1,2-indandiolu při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a uhlíkovým atomem v poloze 21,2-indandiolu, vyznačující se tím, že sea) smísí jeden ekvivalent 1,2-indandiolu s acetonitrilemb) ke směsi se po kapkách přidají dva ekvivalenty koncentrované kyseliny sírové a teplota se udržuje na -70 až 30 °C po dobu 30 minut až 1 hodina, načež sec) přidá přebytek vody k uskutečnění hydroiýzy a směs se míchá při teplotě 25 až 30 °C do ukončení hydroiýzy za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
- 5. Regioselektivní způsob podle nároku 4 pro výrobu lR-amino-2S-indanolu z (IR,2S)-indandiolu nebo (lS,2S)-indandiolu nebo ze směsi těchto reakčních složek při zachování integrity stereochemické vazby mezi atomem kyslíku a uhlíkovým atomem v poloze 2 výchozího 1,2-indandiolu, vyznačující se tím, že sea) smísí jeden ekvivalent reakčni složky ze skupiny (LR,2S)-indandiol nebo (1S,2S)-indandiol nebo směs těchto látek s acetonitrilem,b) ke směsi se po kapkách přidají dva ekvivalenty koncentrované kyseliny sírové a teplota se udržuje na -70 až 30 °C po dobu 30 minut až 1 hodina, načež sec) přidá přebytek vody k uskutečnění hydroiýzy a směs se míchá při teplotě 25 až 80 °C k ukončení hydroiýzy za vzniku lR-amino-2S-indanolu.
- 6. Regioselektivní způsob podle nároku 4 pro výrobu lS-amino-2R-indanolu z (1S,2R)-indandiolu nebo (1R,2R)-indandiolu nebo ze směsi těchto reakčních složek při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem kyslíku a uhlíkovým atomem v poloze 2 výchozího 1,2-indandiolu, vyznačující se tím, že sea) smísí jeden ekvivalent reakční složky ze skupiny (1S,2R)-indandiol nebo (IR,2R)-indandiolu nebo směs těchto látek s acetonitrilem,b) ke směsi se po kapkách přidají přibližně 2 ekvivalenty koncentrované kyseliny sírové a teplota se udržuje na -70 až 30 °C po dobu 30 minut až 1 hodina, načež sec) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá 'při teplotě 25 až 30 °C do ukončení hydrolýzy za vzniku lS-amino-2R-indanolu.
- 7. Regioselektivní způsob výroby cis-l-amino-2-indanolu ve formě jakéhokoliv enanciomerů nebo směsi enanciomerů z 2-halogen-l-indanolu při inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 2 indanového jádra, vyznačující se tím, že sea) smísí jeden ekvivalent 2-haiogen-l-indanolu s rozpouštědlem ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,b) ke směsi se přidá nejméně 1,5 ekvivalentů kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota směsi se udržuje v rozmezí -70 až 30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin,c) ke směsi se přidává silná baze až do úpravy pH na hodnotu vyšší než 11, načež sed) na produkt ze stupně c) působí silnou vodnou kyselinou až do snížení pH na hodnotu menší než 3 za vzniku c is-l-amino-2-indanolu.
- 8. Regioselektivní způsob podle nároku 7 pro výrobu lS-amino-2R-indanolu z 2S-brom-lS-indanolu při inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 2 indanového jádra, vyznačující se tím, že sea) smísí jeden ekvivalent 2S-brom-lS-indanolu v rozpouštědle ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,b) ke směsi se přidají přibližně dva ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota směsi se udržuje v rozmezí -70 až 30 °C po dobu 0,25 až 5,0 hodin,c) ke směsi se přidá silná baze do dosažení pH vyššího než 11, načež sed) na produkt ze stupně c) působí silnou vodnou kyselinou až do pH nižšího než 3 za vzniku lS-amino-2R-indanolu.
- 9. Regioselektivní způsob podle nároku 7 pro výrobu lR-amino-2S-indanolu z 2R-brom-lR-indanolu, při inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 2 indanového jádra, vyznačující se tím, že sea) smísí jeden ekvivalent 2R-brom-lR-indanolu v rozpouštědle ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,b) ke směsi se přidají přibližně dva ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota směsi se udržuje v rozmezí -70 až 30 C po dobu 0,25 až 6,0 hodin,c) ke směsi se přidá silná baze do dosažení pH vyššího než 11, načež sed) na produkt ze stupně c) působí silnou vodnou kyselinou až do dosažení pH nižšího než 3 za vzniku IR— -amino-2S-indanolu.ί i j
- 10. Regioselektivní způsob výroby cis-l-amino-2-in- 5 danolu ve formě jakéhokoliv enanciomeru nebo směsi enanciomerů z 2-halogen-l-indanolu při inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 2 indanového jádra, vyznačující se tím, že sea) jeden ekvivalent 2-halogen-l-indanolu smísí s acetonitrilem,b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny sírové,c) ke směsi se přidá vodný hydroxid draselný až do pH vyššího než 11, načež sed) na produkt ze stupně c) působí kyselinou sírovou až do pH nižšího než 3 za vzniku cis-l-amino-2-indanolu.
- 11. Regioselektivní způsob podle nároku 10 pro výrohu lS-amino-2R-indanolu z 2S-brom-lS-indanolu při inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 2 indanového jádra, vyznačující se tím, že sea) smísí jeden ekvivalent 2S-’orom-lS-inčanolu s acetonitrilem,b) přidají se přibližně 2 ekvivalenty kyseliny sírové,c) ke směsi se přidá vodný hydroxid draselný až do pK vyššího než 11, načež sed) na produkt ze stupně c) působí kyselinou sirovou až do pH nižšího než 3 za vzniku lS-amino-2R-indanolu.
- 12. Regioselektivní způsob podle nároku 10 pro výrobu lR-amino-2S-indanolu z 2R-brom-lR-indanolu při inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 2 indanového jádra, vyznačující se tím, že se
a) b) jeden ekvivalent 2R—brom—IR-indanolu smísí s aceto nitrilem, přidají se dva ekvivalenty kyseliny sírové, c) -ke směsi se přidá vodný hydroxid draselný až do pK vyššího než 11, načež se i d) na produkt ze stupně c) působí kyselinou sírovou a do pH nižšího než 3' za vzniku lR-amino-2S-indanolu «
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/212,604 US5449830A (en) | 1994-03-11 | 1994-03-11 | Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ266196A3 true CZ266196A3 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=22791719
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ962661A CZ266196A3 (cs) | 1994-03-11 | 1995-03-07 | Regioselektivní způsob výroby cis-1-amino-2-indanolu |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5449830A (cs) |
EP (1) | EP0749410A1 (cs) |
JP (1) | JPH09510205A (cs) |
CN (1) | CN1077881C (cs) |
AU (1) | AU1982195A (cs) |
BR (1) | BR9507031A (cs) |
CA (1) | CA2184257A1 (cs) |
CZ (1) | CZ266196A3 (cs) |
FI (1) | FI963561A (cs) |
RO (1) | RO118425B1 (cs) |
SK (1) | SK115396A3 (cs) |
TW (1) | TW328072B (cs) |
WO (1) | WO1995024374A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69417526T2 (de) * | 1993-12-01 | 1999-09-09 | Ichikawa Gosei Kagaku Kk | Verfahren zur Herstellung von cis-1-Aminoindan-2-ol |
US5618937A (en) * | 1995-03-15 | 1997-04-08 | Merck & Co., Inc. | Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide |
US5858737A (en) * | 1995-06-20 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Conversion of indene to (1S)-amino-(2R)-indanol free of any stereoisomer, by combination of dioxygenase bioconversion and chemical steps |
US5824540A (en) * | 1995-06-20 | 1998-10-20 | Merck & Co., Inc. | Pseudomonas putida strain with dioxygenase activity |
US5871981A (en) * | 1996-08-14 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Conversion of indene to (1S)-amino-(2R)-indanol free of any steroisomer by combination of fermentation of Rhodococcus sp. ATCC 55805 and chemical steps |
WO1998006865A1 (en) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Merck & Co., Inc. | Conversion of indene to (1s)-amino-(2r)-indanol free of any stereoisomer, by combination of monooxygenase bioconversion and chemical steps |
NL1006305C2 (nl) * | 1997-06-13 | 1998-12-15 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van (1S,2R)-1-amino-2-indanol-(R,R)-tartraat methanol solvaat. |
CN106478429B (zh) * | 2016-10-11 | 2018-02-13 | 上海瀚鸿科技股份有限公司 | 一种合成手性反式茚胺醇的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1187017A (en) * | 1966-07-16 | 1970-04-08 | Aspro Nicholas Ltd | Substituted 1-Amino Indanes and Tetrahydronaphthalens |
US3960962A (en) * | 1974-05-31 | 1976-06-01 | Ethyl Corporation | Process for replacing the hydroxy group of an aromatic hydroxy compound with an amine group |
DE2658401A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-07-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
US4128666A (en) * | 1977-08-18 | 1978-12-05 | Smithkline Corporation | 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds |
US5113025A (en) * | 1989-10-02 | 1992-05-12 | Ethyl Corporation | Selective reducing agents |
EP0541168B1 (en) * | 1991-11-08 | 1998-03-11 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
-
1994
- 1994-03-11 US US08/212,604 patent/US5449830A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-03 TW TW084102005A patent/TW328072B/zh active
- 1995-03-07 WO PCT/US1995/002830 patent/WO1995024374A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-03-07 CZ CZ962661A patent/CZ266196A3/cs unknown
- 1995-03-07 CA CA002184257A patent/CA2184257A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-07 EP EP95912769A patent/EP0749410A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-07 JP JP7523590A patent/JPH09510205A/ja active Pending
- 1995-03-07 BR BR9507031A patent/BR9507031A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-07 SK SK1153-96A patent/SK115396A3/sk unknown
- 1995-03-07 RO RO96-01784A patent/RO118425B1/ro unknown
- 1995-03-07 AU AU19821/95A patent/AU1982195A/en not_active Abandoned
- 1995-03-07 CN CN95192931A patent/CN1077881C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 US US08/424,982 patent/US5489710A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-10 FI FI963561A patent/FI963561A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI963561A0 (fi) | 1996-09-10 |
CN1147244A (zh) | 1997-04-09 |
US5449830A (en) | 1995-09-12 |
JPH09510205A (ja) | 1997-10-14 |
CN1077881C (zh) | 2002-01-16 |
US5489710A (en) | 1996-02-06 |
TW328072B (en) | 1998-03-11 |
EP0749410A1 (en) | 1996-12-27 |
FI963561A (fi) | 1996-09-10 |
WO1995024374A1 (en) | 1995-09-14 |
BR9507031A (pt) | 1997-09-23 |
RO118425B1 (ro) | 2003-05-30 |
SK115396A3 (en) | 1997-05-07 |
AU1982195A (en) | 1995-09-25 |
CA2184257A1 (en) | 1995-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0748319B1 (en) | Process for making an epoxide | |
CZ266196A3 (cs) | Regioselektivní způsob výroby cis-1-amino-2-indanolu | |
AU681499B2 (en) | Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide | |
JPH09508628A (ja) | Hivプロテアーゼ阻害剤の製造法 | |
HUT74583A (en) | Process for making indeno[1,2-d]oxazole hiv protease inhibitors | |
US5612484A (en) | Process for making HIV protease inhibitors | |
CZ292549B6 (cs) | Způsob výroby inhibitoru HIV proteázy | |
US6156895A (en) | Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide | |
CZ291035B6 (cs) | Způsob syntézy N-(2-(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N´-(terc. butylkarboxamido)piperazinyl)pentanamidu | |
MXPA96004007A (en) | Regioespecifico procedure to make cis-1-amino-2-alcanol from epox | |
GB2333775A (en) | Process for preparing 4-alkylcarbonyl-(s)-piperazine-2-alkylcarboxamide |