CN101544572A - 一种氨溴索衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种氨溴索衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101544572A
CN101544572A CN200810084145A CN200810084145A CN101544572A CN 101544572 A CN101544572 A CN 101544572A CN 200810084145 A CN200810084145 A CN 200810084145A CN 200810084145 A CN200810084145 A CN 200810084145A CN 101544572 A CN101544572 A CN 101544572A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
protecting group
compound
tertbutyloxycarbonyl
agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200810084145A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101544572B (zh
Inventor
岑均达
钟慧娟
吕爱锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
LIANYUNGANG HENGBANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIANYUNGANG HENGBANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical LIANYUNGANG HENGBANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN2008100841459A priority Critical patent/CN101544572B/zh
Publication of CN101544572A publication Critical patent/CN101544572A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101544572B publication Critical patent/CN101544572B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及一种氨溴索衍生物及其制备方法，即式(I)的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐、其药物组合物和其在医疗中的用途；式(I)中，R如说明书所定义。

Description

一种氨溴索衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨溴索衍生物及其制备方法，以其及在祛痰药物中的应用。
背景技术
氨溴索(Ambroxol)，化学名为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇，是目前常用的祛痰药物，其毒性低，疗效确切，祛痰作用比溴己新强，其制备方法和药理作用已在美国专利US3536713上发表，该药在1984年以盐酸盐的形式用于临床。其临床应用已在Respiration51 Suppl.1，37(1987)上发表。目前盐酸盐氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸道系统疾病，临床效果优良，几乎无毒副作用。临床试验证明：该品可调节浆液与粘液的分泌，促进肺部表明活性物质的合成，加强纤毛摆动，使咳痰变得容易。该品也可增加呼吸道液量，减少粘液分泌，可促进肺表面活性物质的分泌及支气管纤毛运动，使痰易于咳出。盐酸氨溴索可提高肺部功能指标，预防呼吸道感染。盐酸氨溴索临床上广泛用于伴有痰液分泌异常及排痰功能不良的急慢性呼吸道疾病，例如急慢性支气管炎、哮喘型支气管炎、支气管扩张及气管哮喘、肺部手术病人的术后肺部并发症的预防治疗和辅助治疗，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难，以及早产儿及新生儿呼吸窘迫综合症的治疗。
盐酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2-3小时，其制剂主要有片剂，缓释微丸胶囊，溶液剂，糖浆，水针剂及其它复方制剂，但由于盐酸氨溴索的水溶性不太理想，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制。
本发明通过研究发现，将氨溴索中的羟基通过共价键与氨基酸中的羧基成酯，所得到的衍生物及其盐具有非常好的水溶性，并且在人体内可迅速转化为氨溴索，生物利用度较盐酸氨溴索高，为氨溴索理想的前药。
发明内容
本发明的目的在于提供氨溴索的衍生物，或其药学上可接受的盐，具有如下式I结构：
其中，R为氨基酸，并通过其羧基与氨溴索羟基成酯，所述氨基酸优选为L-丙氨酸和L-缬氨酸。所述的盐为各种有机酸或者无机酸与结构I所示化合物的氨基形成的一分子或者两分子或者三分子盐，优选的为2分子盐。所述的有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、酒石酸，优选的为甲磺酸，所述的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等。
药物的水溶性对其口服生物利用度影响很大，盐酸氨溴索水溶性不理想，而上述结构的化合物具有很好的水溶性。试验表明上述化合物的口服生物利用度和血药峰浓度较盐酸氨溴索高。
一方面，本发明的另一目的在于提供一种制备本发明式I化合物的方法，具体而言，本发明提供一种制备本发明式I化合物的方法，其中以式II化合物为起始物，与氨基被保护的氨基酸在缩合剂以及催化剂存在下缩合，经还原剂还原所得的缩合产物，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基。
氨基被保护的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸为例，与式II化合物在缩合剂以及催化剂存在下缩合，经还原剂还原所得的缩合产物，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基，其中PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄基。
具体实施路线如下：
此处的保护剂优选为叔丁氧羰基；所用的缩合剂为N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)；更佳的为DCC；所用的催化剂为4-DMAP；所用的还原剂为KBH4或NaBH4，优选的为KBH4；脱保护基的条件为酸性条件，优选的为三氟醋酸与有机溶剂的混合溶液。
另一方面，本发明的再一目的在于提供一种制备式I化合物的方法，其中，以式III化合物为起始物，在缩合剂和催化剂存在下，与氨基被保护的氨基酸缩合，所得的缩合物脱去保护基。
氨基被保护的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸为例，与式III化合物在缩合剂以及催化剂存在下缩合，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基。
具体实施路线如下：
Figure A200810084145D00072
其中，
PG为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧基苄基，其中保护剂优选为叔丁氧羰基；所用的缩合剂为N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)，优选的为DCC；所用的催化剂为4-DMAP；脱保护基的条件为酸性条件，优选的为三氟醋酸与有机溶剂的混合溶液。
具体实施方式：
下例实施例将更加详细地说明本发明，但不能理解为对本发明的限制。
实施例一
L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐
具体实施方式如下：
第一步：反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]环己醇
氢氧化钠0.16g(4mmol)溶于10ml水中，加THF10ml，加氨溴索1.134g(3mmol)，冷却至0-5℃，滴加二碳酸二叔丁酯0.87g(4mmol)，滴毕保温搅拌6小时，反应液加乙酸乙酯30ml搅拌，分出有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得油状物1.3g，ESI-MS(m/z)：501.01([M+Na])。
第二步：N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]环己醇]酯
反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]环己醇3.0g(6.28mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸1.4g(7.5mmol)溶于50ml干燥二氯甲烷中，冷却至0-5℃，加入N，N-二环己基碳酰亚胺1.55g(7.5mmol)和4-二甲氨基吡啶0.3g(2.5mmol)，搅拌0.5小时，反应液过滤，滤液水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得无色油状物4.0g，ESI-MS(m/z)：672.10([M+Na])。
第三步：L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐
上述油状物溶于30ml二氯甲烷中，20-25℃下滴加10ml三氟醋酸，滴毕搅拌3小时，反应液滴加饱和碳酸钠溶液至pH＝8，分出有机层，水层用30ml二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗，盐水水，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，残余物油状物加异丙醇20ml溶解，滴加甲烷磺酸至pH＝3，析出固体，搅拌1小时后过滤，滤饼烘干，于甲醇-乙醇中重结晶，得白色粉末3.2g，mp：240℃(分解)，ESI-MS(m/z)：450.03([M+H])1H NMR(DMSO-d6，400M)δ：1.40(d，3H)，1.52(m，4H)，2.06(dd，4H)，2.33(s，3H)，2.51(s，3H)，4.07(m，1H)，4.15(s，2H)，4.74(m，1H)，7.46(d，1H)，7.66(d，1H)，8.27(brs，2H)
实施例二
具体实施方式如下：
第一步：N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇]酯
反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇3g(8mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸1.89g(10mmol)溶于20ml干燥二氯甲烷中，冷却至0-5℃，加入N，N-二环己基碳酰亚胺2.06g(10mmol)和4-二甲氨基吡啶0.36g(3mmol)，搅拌0.5小时，反应液过滤，滤液水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得无色油状物，加甲醇40ml，0-5℃搅拌，析出固体，过滤得白色固体3.5g，mp：116-118℃。
第二步：N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯
上述产物4g溶于甲醇20ml和四氢呋喃10ml的混合液中，5-10℃下分三批加入硼氢化钾0.8g，加毕搅拌1小时，反应液于30℃减压蒸去甲醇，残余物加乙酸乙酯30ml和水30ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯20ml提取，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得油状物3.6g。
第三步：L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐
上述油状物溶于20ml二氯甲烷中，20-25℃下滴加7ml三氟醋酸，滴毕搅拌3小时，反应液滴加饱和碳酸钠溶液至pH＝8，分出有机层，水层用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，残余物加异丙醇20ml溶解，滴加甲烷磺酸至pH＝3，析出固体，搅拌1小时后过滤，滤饼烘干，于甲醇-乙醇中重结晶，得白色粉末3.5g，熔点及光谱数据同方法一。
实施例三
L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐
具体实施方式如下：
第一步：N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇]酯
反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇3g(8mmol)，N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸2.17g(10mmol)溶于20ml干燥二氯甲烷中，冷却至冷却至0-5℃，加入N，N-二环己基碳酰亚胺2.06g(10mmol)和4-二甲氨基吡啶0.36g(3mmol)，搅拌0.5小时，反应液过滤，滤液水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得无色油状物4.0g。
第二步：N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯
上述油状物溶于甲醇20ml和四氢呋喃10ml的混合液中，5-10℃下分三批加入硼氢化钾0.8g，加毕搅拌1小时，反应液于30℃减压蒸去甲醇，残余物加乙酸乙酯30ml和水30ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯20ml提取，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，得油状物3.8g。
第三步：L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐
上述油状物溶于20ml二氯甲烷中，20-25℃下滴加7ml三氟醋酸，滴毕搅拌3小时，反应液滴加饱和碳酸钠溶液至pH＝8，分出有机层，水层用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩去溶剂，残余物加异丙醇20ml溶解，滴加甲烷磺酸至pH＝3，析出固体，搅拌1小时后过滤，滤饼烘干，于甲醇-乙醇中重结晶，得白色粉末3.3g，mp：248-250℃(分解)，ESI-MS(m/z)：478.03([M+H])1HNMR(DMSO-d6，400M)δ：0.96-1.05(m，7H)，1.53(m，4H)，2.15(dd，4H)，2.34(s，3H)，2.49(s，3H)，3.88(s，1H)，4.15(s，2H)，4.78(m，2H)，7.46(d，1H)，7.65(d，1H)，8.27(brs，2H)
实施例四
L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐粉针剂的制备
具体实施方式如下：
原料：
L-丙氨酸[反式-4-
[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]
酯二甲磺酸盐                      50g
甘露醇                            80g
L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐50g加适量注射用水溶解，甘露醇80g加适量注射用水溶解，将两溶液混合均匀，加注射用水稀释至2000ml，过滤，装于玻璃瓶中，送入冻干箱中，冷冻干燥。
实验例五
L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐水针的制备
原料：
L-丙氨酸[反式-4-
[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]
酯二甲磺酸盐                         50g
氯化钠                               18g
注射用水                             2000ml
称取氯化钠，加入总体积量约85％的注射用水，搅拌溶解，加入L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐，搅拌使之溶解，加注射用水至总量，搅匀后，过滤，充氮气，灌封，100℃流通蒸汽灭菌。
实验例六
L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐片剂的制备
原料：
L-缬氨酸[反式-4
-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]
酯二甲磺酸盐                           30g
淀粉                                   60g
微晶纤维素                             20g
磷酸氢钙                               20g
8％聚乙烯吡咯烷酮                      适量
硬脂酸镁                               0.9g
将L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙混合均匀，加8％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用20目尼龙筛制粒，55-60℃干燥，加硬脂酸镁，经20目筛网整粒，混匀，用压片机压片。
实验例七
L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐口服液的制备
原料：
L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺
酸盐30g
丙二醇                4g
甘油                  2g
海藻酸钠              2g
蔗糖                  10g
苯甲酸钠              0.1
柠檬酸                1.5g
香精                  适量
纯水                  100g
将氨溴索乙酰半胱氨酸盐及辅料加入纯水后，搅拌溶解，分装，即得。
实施例八
溶解度实验
准确称量L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐，L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐以及盐酸氨溴索，于25-30℃下，分批加入pH＝7的定量蒸馏水中直至固体全部溶解并得到澄清溶液，测得溶解度数据见下表：
 
化合物 溶解度(mg/ml)
L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐 >500
L-缬氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐 >500
盐酸氨溴索 13
实施例九
生物利用度试验
10个健康志愿者分别口服相当于氨溴索60mg的L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐和盐酸氨溴索，测定血液中氨溴索的浓度，结果见下表：
 
化合物 AUC0-t(ng.h/ml，平均值)
L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇]酯二甲磺酸盐 1017
盐酸氨溴索 868

Claims (16)

1、一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐
Figure A200810084145C00021
其中，R为氨基酸，并通过其羧基与氨溴索羟基成酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R为L-丙氨酸或L-缬氨酸。
3.一种制备权利要求1或2任一所述化合物的方法，其特征在于：以式II化合物为起始物，
Figure A200810084145C00022
与氨基被保护的氨基酸在缩合剂以及催化剂存在下缩合，经还原剂还原所得的缩合产物，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基，其中，氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的氨基酸的氨基保护基为叔丁氧羰基。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的缩合剂为N，N-二环己基碳酰亚胺或1-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的还原剂为KBH4或NaBH4。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的脱保护剂为三氟醋酸。
9.一种制备权利要求1或2任一所述化合物的方法，其特征在于：以式III化合物为起始物，
Figure A200810084145C00031
在缩合剂和催化剂存在下，与氨基被保护的氨基酸缩合，所得的缩合物脱去保护基，
其中，PG为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄基，氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄基。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于：所述的式III化合物的保护基为叔丁氧羰基。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的氨基保护基为叔丁氧羰基。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的缩合剂为N，N-二环己基碳酰亚胺或1-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐。
13.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
14.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的脱保护剂为三氟醋酸。
15.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的，作为活性成分的如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
16.如权利要求1所述的化合物在制备祛痰药物中的用途。
CN2008100841459A 2008-03-26 2008-03-26 一种氨溴索衍生物及其制备方法 Expired - Fee Related CN101544572B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100841459A CN101544572B (zh) 2008-03-26 2008-03-26 一种氨溴索衍生物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100841459A CN101544572B (zh) 2008-03-26 2008-03-26 一种氨溴索衍生物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101544572A true CN101544572A (zh) 2009-09-30
CN101544572B CN101544572B (zh) 2013-03-20

Family

ID=41191975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008100841459A Expired - Fee Related CN101544572B (zh) 2008-03-26 2008-03-26 一种氨溴索衍生物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101544572B (zh)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102351720A (zh) * 2011-10-21 2012-02-15 南京理工大学 一种简易高效的氨溴素合成方法
CN103073439A (zh) * 2013-02-05 2013-05-01 山东罗欣药业股份有限公司 一种盐酸氨溴索化合物的合成方法
US9518050B2 (en) 2012-12-18 2016-12-13 Almirall, S.A. Cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activity
US9562039B2 (en) 2013-02-27 2017-02-07 Almirall, S.A. Salts of 2-amino-1-hydroxyethyl-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one derivatives having both β2 adrenergic receptor agonist and M3 muscarinic receptor antagonist activities
US9579316B2 (en) 2013-07-25 2017-02-28 Almirall, S.A. Salts of 2-amino-1-hydroxyethyl-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one derivatives having both muscarinic receptor antagonist and β2 adrenergic receptor agonist activities
TWI572602B (zh) * 2011-11-11 2017-03-01 艾美羅有限公司 具有β２腎上腺素增效劑及Ｍ３毒蕈碱拮抗劑之作用之新環己胺衍生物
US9643961B2 (en) 2010-05-13 2017-05-09 Almirall, S.A. Cyclohexylamine derivatives having β2 adrenergic antagonist and M3 muscarinic antagonist activities
US10005771B2 (en) 2014-09-26 2018-06-26 Almirall, S.A. Bicyclic derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
US10456390B2 (en) 2013-07-25 2019-10-29 Almirall, S.A. Combinations comprising MABA compounds and corticosteroids
WO2021012698A1 (zh) * 2019-07-24 2021-01-28 成都施贝康生物医药科技有限公司 二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用
CN112745251A (zh) * 2019-10-31 2021-05-04 华创合成制药股份有限公司 一种治疗祛痰化合物及其制备方法和用途
WO2022193368A1 (zh) * 2021-03-17 2022-09-22 成都施贝康生物医药科技有限公司 反式金刚烷氨衍生物或其盐、及制备方法、组合物和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536713A (en) * 1966-05-10 1970-10-27 Boehringer Sohn Ingelheim N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof
EP0505180A1 (en) * 1991-03-22 1992-09-23 Merck & Co. Inc. High-content ibuprofen lysinate pharmaceutical formulation
CN1130354A (zh) * 1993-09-07 1996-09-04 普罗克特和廿保尔公司 含有丙酸类非甾体消炎药氨基酸盐和减充血药、祛痰药、抗组胺药和镇咳药中至少一种的组合物
CN1454888A (zh) * 2002-04-29 2003-11-12 常州市第四制药厂 快速溶解型氨溴索盐及制备方法
CN1699337A (zh) * 2004-05-20 2005-11-23 江苏豪森药业股份有限公司 氨溴索半胱氨酸类似物盐及其制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536713A (en) * 1966-05-10 1970-10-27 Boehringer Sohn Ingelheim N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof
EP0505180A1 (en) * 1991-03-22 1992-09-23 Merck & Co. Inc. High-content ibuprofen lysinate pharmaceutical formulation
CN1130354A (zh) * 1993-09-07 1996-09-04 普罗克特和廿保尔公司 含有丙酸类非甾体消炎药氨基酸盐和减充血药、祛痰药、抗组胺药和镇咳药中至少一种的组合物
CN1454888A (zh) * 2002-04-29 2003-11-12 常州市第四制药厂 快速溶解型氨溴索盐及制备方法
CN1699337A (zh) * 2004-05-20 2005-11-23 江苏豪森药业股份有限公司 氨溴索半胱氨酸类似物盐及其制备方法和用途

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9643961B2 (en) 2010-05-13 2017-05-09 Almirall, S.A. Cyclohexylamine derivatives having β2 adrenergic antagonist and M3 muscarinic antagonist activities
CN102351720A (zh) * 2011-10-21 2012-02-15 南京理工大学 一种简易高效的氨溴素合成方法
US10300072B2 (en) 2011-11-11 2019-05-28 Almirall, S.A. Cyclohexylamine derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
TWI572602B (zh) * 2011-11-11 2017-03-01 艾美羅有限公司 具有β２腎上腺素增效劑及Ｍ３毒蕈碱拮抗劑之作用之新環己胺衍生物
US9757383B2 (en) 2011-11-11 2017-09-12 Almirall, S.A. Cyclohexylamine derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
US9518050B2 (en) 2012-12-18 2016-12-13 Almirall, S.A. Cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activity
CN103073439A (zh) * 2013-02-05 2013-05-01 山东罗欣药业股份有限公司 一种盐酸氨溴索化合物的合成方法
CN103073439B (zh) * 2013-02-05 2013-10-16 山东罗欣药业股份有限公司 一种盐酸氨溴索化合物的合成方法
US9562039B2 (en) 2013-02-27 2017-02-07 Almirall, S.A. Salts of 2-amino-1-hydroxyethyl-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one derivatives having both β2 adrenergic receptor agonist and M3 muscarinic receptor antagonist activities
US9579316B2 (en) 2013-07-25 2017-02-28 Almirall, S.A. Salts of 2-amino-1-hydroxyethyl-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one derivatives having both muscarinic receptor antagonist and β2 adrenergic receptor agonist activities
US10456390B2 (en) 2013-07-25 2019-10-29 Almirall, S.A. Combinations comprising MABA compounds and corticosteroids
US10005771B2 (en) 2014-09-26 2018-06-26 Almirall, S.A. Bicyclic derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
WO2021012698A1 (zh) * 2019-07-24 2021-01-28 成都施贝康生物医药科技有限公司 二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用
JP2022542675A (ja) * 2019-07-24 2022-10-06 チォンドウ シーベイカン バイオメディカル テクノロジー カンパニー リミテッド ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその塩、並びに製造方法及び応用
JP7344607B2 (ja) 2019-07-24 2023-09-14 チォンドウ シーベイカン バイオメディカル テクノロジー カンパニー リミテッド ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその塩、ジブロモベンジル基誘導体の製造方法、呼吸器疾患を予防及び治療する薬物、去痰薬及び薬物組成物
CN112745251A (zh) * 2019-10-31 2021-05-04 华创合成制药股份有限公司 一种治疗祛痰化合物及其制备方法和用途
WO2021082501A1 (zh) * 2019-10-31 2021-05-06 华创合成制药股份有限公司 一种祛痰化合物及其制备方法和用途
JP2023500101A (ja) * 2019-10-31 2023-01-04 華創合成制薬股▲ふん▼有限公司 去痰化合物、その製造方法及び使用
CN112745251B (zh) * 2019-10-31 2023-10-27 华创合成制药股份有限公司 一种治疗祛痰化合物及其制备方法和用途
AU2020375675B2 (en) * 2019-10-31 2023-11-09 HC Synthetic Pharmaceutical Co., Ltd. Expectorant compound and preparation method and use thereof
JP7393052B2 (ja) 2019-10-31 2023-12-06 華創合成制薬股▲ふん▼有限公司 去痰化合物、その製造方法及び使用
WO2022193368A1 (zh) * 2021-03-17 2022-09-22 成都施贝康生物医药科技有限公司 反式金刚烷氨衍生物或其盐、及制备方法、组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN101544572B (zh) 2013-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101544572B (zh) 一种氨溴索衍生物及其制备方法
KR101473028B1 (ko) 인플루엔자 치료제
WO2013060258A1 (zh) 伸筋草碱a-c、其制法和其药物组合物与用途
CA2606207C (en) Pharmaceutical composition
JP6697808B2 (ja) 感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための化合物と方法
WO2009140887A1 (zh) 一种灯盏花乙素衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
AU2020309505A1 (en) Design and efficient synthesis of lipid-fluorescein conjugates for CAR-T cell therapy
CN101712676B (zh) 水溶性葛根素衍生物及其制备方法与用途
CN101289438A (zh) 3－(3′－羟基)－丁基苯酞酯及其制法和用途
CN109956975A (zh) 肝递送恩替卡韦前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用
CN101195615A (zh) 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物
CN101429185B (zh) 槲皮素两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途
EP2767533A1 (en) Derivative of butylphthalide and preparation method and use thereof
KR20210125994A (ko) 비정질 스파르센탄 조성물
CN103012345B (zh) 木犀草素α晶型物质、其制法和其药物组合物与用途
SG188472A1 (en) Prodrugs of guanfacine
CN101993417A (zh) 磷酸二甲啡烷的稳定新晶型
CN102250066B (zh) 法舒地尔衍生物及其制备方法
CN101857622B (zh) 一种腺苷衍生物及其制备方法和应用
CN109422751A (zh) 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
RU2699669C1 (ru) Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
CN111960978A (zh) 一种具有神经保护活性的s-烯丙基-l-半胱氨酸取代酪醇衍生物合成方法及其应用
CN102241644B (zh) α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途
CN109721557A (zh) 来曲唑晶ii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途
CN102126973A (zh) 一种二元酯酸的葡甲胺盐化合物,其制备方法和药物应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JIANGSU HANSOH MEDICAL GROUP CO.,LTD.

Free format text: FORMER OWNER: LIANYUNGANG HENGBANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20131113

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20131113

Address after: 222047 Lianyungang Development Zone, Jiangsu

Patentee after: Jiangsu Hansoh Medical Group Co.,Ltd.

Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Patentee before: Lianyungang Hengbang Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160315

Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 222047 Lianyungang Development Zone, Jiangsu

Patentee before: Jiangsu Hansoh Medical Group Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130320

Termination date: 20210326

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee