CN1130354A - 含有丙酸类非甾体消炎药氨基酸盐和减充血药、祛痰药、抗组胺药和镇咳药中至少一种的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过服用安全有效剂量的含有某种丙酸类非甾体消炎药氨基酸盐和(a)减充血药、(b)祛痰病、(c)抗组胺药和(d)镇咳药中的至少一种的组合物以改善感冒、感冒样和/或流感症状的治疗、控制或缓解的组合物和方法。

Description

含有丙酸类非甾体消炎药氨基酸盐和 减充血药、祛痰药、抗组胺药和镇咳药中至少一种的组合物
                   技术领域
本发明涉及通过服用安全有效量的含有某种丙酸类非甾体消炎药氨基酸盐和(a)减充血药、(b)祛痰药、(c)抗组胺药和(d)镇咳药中至少一种的组合物以改善感冒、感冒样和/或流感症状的治疗、控制或缓解的组合物和方法。
                    发明背景
普通的感冒通常虽然不是一种严重的疾病，但却是一种流行很广、令人不适和烦恼的病痛。“普通感冒”一词用于指由多种不同的呼吸道病毒引起的不严重的呼吸道疾病。鼻病毒是约占成人感冒的30％的普通感冒的主要已知原因，其它几组病毒也是重要原因。虽然会发生免疫应答，因此某些呼吸道病毒引起的感染可以用疫苗预防，但开发一种能预防所有可能的病原的多型疫苗是不现实的。所以，防治上呼吸道疾病的问题提出了综合性的挑战，而长期期望的发现一个药物治愈普通感冒是一种不现实的期望。
早期症状可能是非常轻微的，只是略有不适、喉痛及鼻不适。若是由鼻病毒引起的感染，流鼻涕、鼻充血和打喷嚏等症状通常开始于第一天而到第二或第三天发展至最严重。伴随鼻部症状还可能伴有喉痛、干燥或发痒以及嗓子嘶哑和咳嗽。其它症状还可能包括眼部轻度灼痛、丧失嗅觉和味觉、感觉鼻窦或耳朵有压迫感或胀痛、头痛和失声。可能发热，但不常见。流感感染一般包括通常突然发生然后持续几天且较严重的发热；浑身疼痛；乏力和虚弱；以及胸部不适。
现在，针对普通感冒只有对症治疗。美国每年以非处方药治疗感冒的费用据估计超过15亿美元。直接的门诊治疗费用据估计约40亿美元。因活动受限制而导致的收入损失的间接费用更是高得多。
治疗咳嗽、感冒、感冒样和/或流感症状和与它们有关的不适、疼痛、发热及浑身不适的代表性的现有制剂通常含有一种镇痛药(阿司匹林或对乙酰氨基酚)和一种或多种抗组胺药、减充血药、咳嗽抑制药、镇咳药和祛痰药。
使用非甾体消炎药来消除炎症和伴随的疼痛是已被认可的治疗方法。非甾体药通常被用来缓解与例如滑囊炎、关节炎和头痛等有关的疼痛和炎症。最常用的非麻醉性镇痛药中有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬和萘普生。阿司匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬在此之前已被作为镇痛和解热组份包含于使咳嗽/感冒的多种症状缓解的常规组合物中。这些市售产品通常除了阿司匹林、对乙酰氨基酚或布洛芬外还含有一种或多种抗组胺药、减充血药、咳嗽抑制药、镇咳药和祛痰药。
用于缓解疼痛和炎症的布洛芬的鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸盐已被揭示于例如1981年发布的Bruzzese等的美国专利4,279,926中。一种制备布洛芬赖氨酸盐的方法已被揭示于1992年3月19日公开的EP505,180中。S(+)形式的布洛芬的使用已被揭示于例如1989年7月25日发布的Sunshine等的美国专利4,851,444中，而其与抗组胺药的合用则被揭示于Gates等于1992年4月16日公开的WO9,205,783中。
萘普生及其它较新的非甾体消炎药(即不包括阿司匹林、对乙酰氨基酚和非那西丁)在咳嗽/感冒药物组合物制剂中的应用已被揭示于例如Sunshine等1985年11月12日发布的美国专利4,552,899中。这些较新的NSAID中的某一些在治疗上呼吸道感染时单独应用已被揭示于“萘普生在急性上呼吸道感染中医疗用途—多中心临床双盲研究”Kansenshogaku Zasshi52(5)：148—163(1978)，“舒林酸(Clinoril)在急性上呼吸道炎症治疗中的临床评价—与布洛芬的双盲比较”，Kansenshogaku Zasshi Vol.57，No.3，pp.260—272(1983)；“咪洛芬(Miroprofen)在急性上呼吸道感染治疗中的双盲对照研究：与布洛芬比较.”，Kansenshogaku Zasshi Vol.50，No.5，pp.435—453(1982)；“芬布芬在普通感冒方面的医疗效用：多中心双盲研究”，Kansenshogaku Zasshi Vol.51，No.4，pp.184—196(1977)；“舒林酸片剂在治疗急性上呼吸道感染中的临床评价”，Kansenshogaku Zasshi Vol.56，No.12，pp.1186—1195(1982)。
本发明者已发现，特选的丙酸类NSAID的某些氨基酸盐和(a)减充血药、(b)祛痰药、(c)抗组胺药和(d)镇咳药中的至少一种的组合物可改善感冒、感冒样和/或流感症状的治疗、控制或缓解。
所以，本发明的目的是提供一种对需要治疗的哺乳动物机体的咳嗽、感冒、感冒样和/或流感症状的治疗方法，该方法包括给这些机体服用本发明的组合物。本文中的这些症状指鼻炎、鼻充血、鼻窦充血、鼻窦疼痛、上呼吸道感染、过敏性鼻炎、耳炎、鼻窦炎(sinitis)等。
                   发明概述
本发明涉及通过服用安全有效量的含有某种丙酸类NSAID的氨基酸盐(a)减充血药、(b)祛痰药、(c)抗组胺药和(d)镇咳药中至少一种的组合物以改善感冒、感冒样和/或流感症状的治疗、控制或缓解的组合物和方法。
本文所用的百分比和比数依重量计算，除非另有说明。
               本发明的具体说明
本发明涉及通过服用安全有效量的含有某种丙酸类NSAID的氨基酸盐和(a)减充血药、(b)祛痰药、(c)抗组胺药和(d)镇咳药中至少一种的组合物以改善感冒、感冒样和/或流感症状的治疗、控制或缓解的组合物和方法。
“氨基酸盐”一词是指药学上可接受的无毒有机碱的盐，如伯、仲、叔、季胺类，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如三乙胺、三丙胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、N-乙基哌啶、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、methylgly-camine、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、多胺树脂等。
用于本发明组合物的非甾体消炎药的丙酸衍生物是本专业熟练技术人员所熟知的，并被揭示于例如Sunshine等于1985年11月12日发布的美国专利4,552,899中，在此引证作参考。有关揭示非甾体消炎药的化学结构、合成、副作用等的详细内容可参考标准教科书，其中有消炎和抗风湿药物，K.D.Rainsford，Vol.I—III，CRCPress，BocaRaton，(1985)，和消炎药，化学和药理学，1，R.A.Scherrer等，Academic Press，New Yoek(1974)，两者在此引证供参考。
用于本发明组合物的优选非甾体消炎药包括以布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪咯芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸为例的丙酸类衍生物的氨基酸盐。也可以使用这些非甾体消炎药的混合物。在这些丙酸类NASID中，布洛芬、萘普生和酮洛芬是最优选的。
本文中最优选的是这些NSAID盐的S(+)异构体。“S(+)”在本文中指镇痛剂时将包括它们的氨基酸盐衍生物的右旋或S(+)异构体。与“S(+)”连用的“基本不含R(-)对映体”这一说法是指S(+)对映体基本不含其R(-)对映体以尽快发挥所需的强效镇痛作用。实际上，这是指有效成分S(+)对映体的重量含量必须至少为90％而R(-)对映体的重量含量不多于10％。较好的是，S(+)对映体对R(-)对映体的重量比大于20∶1，更好的是大于97∶3。最好，S(+)对映体的重量含量大于或等于99％而基本不含R(-)对映体，即，S对R的重量比约等于或大于99∶1。
布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸的氨基酸盐的安全有效剂量范围通常约为7.5mg至1000mg，而且通常与它们的相应的酸衍生物的配对物相同。这些药物的有效剂量见于内科医生参考手册，第47版(1993)和Sunshine等于1985年11月12日发布的美国专利4,552,899中，两者均在此引证作参考。
例如，用于本发明的组合物中的布洛芬的氨基酸盐的安全有效剂量通常约为50至800mg，约以50至400mg为佳，约以50至200mg更好，而约以50至100mg为最好。用于本发明组合物中的氟比洛芬的氨基酸盐的安全有效剂量通常约为12.5至300mg，约以12.5至200mg为佳，约以12.5至100mg更好，而约以12.5至50mg为最好。用于本发明组合物中的酮洛芬的氨基酸盐的安全有效剂量通常约为5至100mg，约以5至75mg为佳，约以5至50mg更好而约以5至25mg为最好。通常，这些药剂的S(+)异构体的量约为外消旋混合物剂量的一半。
本发明组合物还含有选自以下类别的其它药理有效成分的至少一种：(a)减充血药、(b)祛痰药、(c)抗组胺药和(d)镇咳药。用于本发明组合物的减充血药有伪麻黄碱、苯丙醇胺、苯福林和麻黄碱，它们的药用盐和它们的混合物。用于本发明的镇咳药包括例如右美沙芬、氯苯达诺、喷托维林(咳必清)、卡拉美芬、那可丁、苯海拉敏、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、福咪诺苯，它们的药用盐，和它们的混合物。用于本发明的抗组胺药包括例如氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、阿扎他啶、多西拉敏、曲吡那敏、赛庚啶、羟嗪、氯马斯汀、卡比沙明、苯茚胺、溴马秦、美吡拉敏，它们的药用盐，和包括阿伐斯汀、AHR-11325、阿司咪唑、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、酮替芬、洛草氨酸、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、溴沙米特、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀和特非那定，它们的药用盐和它们的混合物在内的非镇静性抗组胺药。用于本发明的祛痰药(也被称为粘液溶解剂)包括愈创木酚甘油醚、萜品醇、氯化铵、N-乙酰半胱氨酸和溴己新、氨溴索，它们的药用盐和它们的混合物。所有这些组份及它们的已被认可的剂量范围在以下专利中有所说明：Sunshine等于1988年11月8日发布的美国专利4,783,465和Sunshine等于1986年10月28日发布的美国专利4,619,934，在此被引证作参考。
最好，本发明的药物组合物含有比例约为200∶1至1∶1的镇痛药和其它药理有效成分，约以50∶1至1∶1为佳，约以10∶1至1∶1为最好。
许多口服剂型均可使用，包括如片剂、胶囊、颗粒剂、锭剂和粗粉等固体剂型和以糖浆剂和悬浮剂为例的液体剂型。这些口服剂型含有安全有效的剂量，通常至少含约5％的有效成分。固体口服剂型最好含有约5％至95％，以约10％至95％更好，最好含约25％至95％的有效成分。液体口服剂型最好含有约1％至50％，以约1％至25％更好，最好约3％至10％的有效成分。
片剂可以是被压制、研制、有肠溶衣、有糖衣、有膜包衣或者经多次压制的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、增味剂、防腐剂和助流剂。同样有用的还有明胶软胶囊。
液体口服剂型包括水性和非水性液剂、乳剂、拟乳剂、悬浮剂、由非泡腾颗粒再配制的液剂和/或悬溶剂，可含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、遮味剂、着色剂和增味剂。Robert于1975年9月2日发布的美国专利3,903,297描述了可用于配制口服剂型的药用载体和赋形剂的具体实例，在此引证作参考。Mar-shall，“固态口服剂型”Modern Pharmaceutics，Vol.7，(Banker和Rhodes编)，359—427(1979)中描述了制造固态口服剂型的技术和成份，在此引证作参考。Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol编)，1553—1593(1980)中描述了制造片剂(压制和模制片)、胶囊(硬和软明胶束)和丸剂的技术和成份，在此引证作参考。
在制备液体口服剂型时，有效成分被加入某种符合常规制药实践的以水作基质的口服药用载体中。“以水作基质的口服药用载体”指其中的全部或大部分溶剂是水的载体。典型的载体包括简单的水溶液、糖浆、分散体和悬浮液，和以水包油型为例以水作基质的乳剂。最优选的载体是药物组合物在含有合适的悬浮剂的水性载体中形成的悬浮液。合适的悬浮剂包括Avicel RC-591(得自FMC的一种微晶纤维素/羧甲基纤维素钠的混合物)、瓜尔胶等。这些悬浮剂对本专业熟练技术人员来说是熟知的。虽然本发明组合物中的水量可随有效成分和其它可选择的非有效成分的总重和总体积在相当宽的范围内变化，水含量依最终组成的重量计通常约为20至75％，约以20至40％为佳，(以重量/体积计)。
虽然载体可全部由水构成，但典型的液体制剂最好含有某种助溶剂，例如，丙二醇、甘油、山梨醇溶液等，以帮助如调味油等水溶性组份溶解和进入组合物。所以通常本发明组合物最好含有约5至25％(体积/体积)，最好为约10至20％(体积/体积)的助溶剂。
本发明组合物可以选择含有一种或多种其它已知治疗药，特别是那些常用于咳嗽/感冒制剂的，例如，以特布他林、氨茶碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、比托特罗、茶碱和沙丁胺醇为例的支气管扩张药和以对乙酰氨基酚和阿司匹林为例的其他镇痛药。一种高度优选的可选组份是咖啡因。还可以包括相应的已知量的为制药行业熟知的其它可选组份，例如用以使最终产品可口和美观的天然或人工甜味剂、增味剂和着色剂等，用以延长和改善其保存期的抗氧化剂，例如丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯；和防腐剂，例如羟苯甲酯或羟苯丙酯或苯甲酸钠。
                  治疗方法
药物组合物的服用量取决于有效成分在其制剂中的百分比，它随丙酸类衍生物和以减充血药、咳嗽抑制药、祛痰药和/或抗组胺药为例的可选用的组份每一剂的所需量，稳定性，释放特性和其它药学参数而变化。
如本文所述，药物组合物的服用量通常约为每天1mg/kg至50mg/kg，约以每天2mg/kg至30mg/kg为佳，约以每天3mg/kg至20mg/kg为最佳。该用量可以一次服用或最好在疗程中分多次(二至六次)重复或用缓释剂型给药。通常本发明的药物组合物每一次服用量约为1mg/kg至25mg/kg，约以2mg/kg至15mg/kg为佳，约以3mg/kg至10mg/kg为最佳。虽然高于前述的剂量对缓解咳嗽、感冒样、流感和流感样症状同样有效，但需注意防止任意一种药物在某些个体中的副作用。
以下实施例说明了本发明的实施方法，其中将必需组份和可选组份都合并在一起。
               实施例I
混合以下组份，制备一种口服的硬明胶胶囊组合物：
    成分              含量
    布洛芬赖氨酸盐    200mg
    伪麻黄碱HCl       30mg
研磨有效成分与跟选定的胶囊大小相应的足量乳糖。
令待治疗者服用1或2粒上述胶囊可改善对咳嗽、感冒样、流感和流感样症状的缓解。
                  实施例II
混合以下组份制备一种口服硬明胶胶囊组合物：
    成分              含量
    萘普生赖氨酸盐    200mg
    伪麻黄碱HCl       30mg
    阿司咪唑          5mg
    愈创木酚甘油醚    100mg
研磨有效成分与跟选定的胶囊大小相应的足量乳糖。
令待治疗者服用1或2粒上述胶囊可改善对咳嗽、感冒样、流感和流感样症状的缓解。
                    实施例III
混合以下成分制备一种口服液体组合物：
    成分              ％W/V
    酮洛芬赖氨酸盐    1.00
    乙醇(95％)        25.000
    伪麻黄碱HCl       0.30
    丙二醇            25.000
    柠檬酸钠          2.000
    柠檬酸            0.250
    液体糖(单糖浆)    25.000
    甘油              7.000
    着色剂            0.008
    增味剂            0.500
    纯水，补足至      100.000
将纯水(约为最终加料体积的10％)倒入一配备有一个lightnin搅拌器的容器中。顺序加入柠檬酸钠、柠檬酸和除布洛芬以外的其它有效成分并搅拌溶解。加入甘油、液体糖和着色剂。在另一容器中，将着色剂加入纯水(约为最终加料体积的0.5％)中。然后将该着色剂溶液加入第一个容器中。在第三个容器中边搅拌边将酮洛芬赖氨酸盐加入乙醇中。将丙二醇、其它有效成分和增味剂加入该乙醇预混合物中并搅拌所得的混合物直至均匀，然后将其加入第一容器。将剩余纯水加入所得的混合物中并搅拌。
令待治疗者服用10ml至20ml(2至4茶匙)可改善对咳嗽、感冒样、流感和流感样症状的缓解。
                    实施例IV
   混合以下成分制备一种口服液体组合物：
    成分                      ％W/V
    布洛芬精氨酸盐            1.00
    马来酸氯苯那敏(扑尔敏)    0.02
    伪麻黄碱HCl               0.30
    乙醇(95％)                25.00
    丙二醇                    25.00
    柠檬酸钠                  2.00
    柠檬酸                    0.25
    液体糖(单糖浆)            25.00
    甘油                      7.00
    着色剂                    0.008
    增味剂                    0.50
    纯水，补足至              100.00
将纯水(约为最终加料体积的10％)倒入一配备有一个lightnin搅拌器的容器中。顺序加入柠檬酸钠、柠檬酸、伪麻黄碱HCl和扑尔敏并搅拌使溶。然后加入甘油和液体糖。在另一容器中，将着色剂加入纯水(约为最终加料体积的0.5％)中。然后将该着色剂溶液加入第一个容器中。在第三个容器中边搅拌边将布洛芬精氨酸盐加入乙醇中。将丙二醇和增味剂加入该乙醇预混合物中并搅拌所得的混合物直至均匀，然后将其加入第一个容器。将剩余纯水加入所得的混合物中并搅拌。
令待治疗者服用10ml至20ml(2至4茶匙)可改善镇痛和/或消炎作用。
               实施例V
  混合以下成分制备一种口服液体组合物：
    成分                      ％W/V
    S(+)布洛芬赖氨酸盐        1.00
    伪麻黄碱HCl               0.30
    马来酸氯苯那敏(扑尔敏)    0.02
    右美沙芬HBr               0.15
    乙醇(95％)                25.00
    丙二醇                    25.00
    柠檬酸钠                  2.00
    柠檬酸                    0.25
    液体糖(单糖浆)            25.00
    甘油                      7.00
    着色剂                    0.008
    增味剂                    0.50
    纯水，补足至              100.00
将纯水(约为最终加料体积的10％)倒入一配备有一个lightnin搅拌器的容器中。顺序加入柠檬酸钠、柠檬酸、伪麻黄碱HCl和扑尔敏并伴搅拌使溶。然后加入甘油和液体糖。在另一容器中，将着色剂加入纯水(约为最终加料体积的0.5％)中。然后将该着色剂溶液加入第一个容器中。在第三个容器中边搅拌边将S(+)布洛芬赖氨酸盐和右美沙芬HBr顺序加入乙醇中。
将丙二醇和增味剂加入该乙醇预混合物中并搅拌所得的混合物直至均匀，然后将其加入第一个容器。将剩余纯水加入所得的混合物中并搅拌。
令待治疗者服用10ml至20ml(2至4茶匙)可改善对咳嗽、感冒样、流感和流感样症状的缓解。

Claims (8)

1.通过服用安全有效量的组合物来改善对感冒、感冒样和/或流感症状的治疗、控制和缓解的组合物，其特征在于，含有某种丙酸类非甾体消炎药氨基酸盐和(a)减充血药、(b)祛痰药、(c)抗组胺药和(d)镇咳药中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征还在于，其中的丙酸类衍生物选自布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟吡洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲引哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪咯芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸，最好其中所述的丙酸类衍生物选自布洛芬、萘普生、氟比洛芬和酮洛芬，而其中所述的氨基酸盐选自三乙胺、三丙胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N-乙基哌啶、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、methylgly-camine、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶及它们的混合物。
3.根据前述任一权利要求所述的药物组合物，其特征还在于，其中所述的减充血药是伪麻黄碱、苯丙醇胺、苯福林和麻黄碱，它们的混合物或它们的药用盐；其中的所述的镇咳药选自右美沙芬、氯苯达诺、喷托维林(咳必清)、卡拉美芬、那可丁、苯海拉敏、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、福米诺苯，它们的药用盐和它们的混合物；其中所述的祛痰药是以愈创木酚甘油醚、萜品醇、氯化铵、N-乙酰半胱氨酸、溴己新和氨溴索，它们的混合物或它们的药用盐为例的某种祛痰药或粘液溶解剂；其中所述的抗组胺药选自氯苯那敏、溴苯那敏、右旋氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、多西拉敏、曲吡那敏、赛庚啶、卡比沙明、溴马秦、美吡拉敏，阿伐斯汀、AHR-11325、苯茚胺、阿司咪唑、阿扎他啶、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、酮替芬、洛草氨酸、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奥沙米特、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀和特非那定，它们的混合物或它们的药用盐。
4.根据前述任一权利要求的药物组合物，其特征还在于，它含有某种丙酸类非甾体消炎药氨基酸盐的S(+)对映体。
5.根据前述任一权利要求所述的药物组合物，其特征还在于，它含有约5至50mgS(+)-酮洛芬赖氨酸盐。
6.根据前述任一权利要求所述的药物组合物，其特征还在于，它含有约50至800mgS(+)-布洛芬赖氨酸盐。
7.根据前述任一权利要求所述的药物组合物，其特征还在于，它含有约50至800mgS(+)-萘普生赖氨酸盐。
8.一种治疗待治哺乳动物的咳嗽、感冒、感冒样和/或流感症状的方法，其特征在于，让这些动物服用根据任一前述权利要求所述的组合物。
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