CN1094615A - 提供改进的止痛效果的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种改进了止痛和/或消炎效果 的组合物，并提供了一种通过服用安全和有效量的这 种组合物改进了的止痛和/或消炎效果的方法，该组 合物包括一种基本上没有R(-)对映体而具有选自S (+)异丁苯丙酸、S(+)氟联苯丙酸和S(+)苯酮苯丙 酸，它们可药用盐以及它们的混合物的止痛剂，和足 以加速其生效量的咖啡因。

Description

本发明涉及提供了一种改进了止痛和/或消炎效果的组合物，并提供了一种通过服用安全和有效量的这种组合物改进了的止痛和/或消炎效果的方法，该组合物包括一种基本上没有R（-）对映体而具有选自S（+）异丁苯丙酸、S（+）氟联苯丙酸和S（+）苯酮苯丙酸，它们可药用盐以及它们的混合物的止痛剂，和足以加速其生效量的咖啡因。
发炎或“炎性反应”是复杂的相互作用的生理活动的结果，它包括血管渗透性的增加，液体的积累和变化数量的发炎细胞迁移至发炎区域。发炎的临床表现包括肿胀、局部温度升高，红斑和疼痛。许多诱因可以导至炎性反应，诱因包括某些细菌、辐射、对化学物质的过敏、类关节炎症等因素，等等。一般认为炎性反应是人体的一种基本的防御机能，但如不加阻止，可能超过允许范围，并导致功能损伤。
在医疗实践中可以使用非甾类消炎，解热和止痛药物，特别是包括阿司匹林和阿司匹林衍生物在内的水杨酸盐治疗炎症和伴随的疼痛。非甾类药经常被用来缓解与滑囊炎、关节炎等类似疾病伴随的疼痛和炎症。
由于疼痛实质上的主观性质，所以不可能准确地给予定义，一般地说这个词是指由于特定神经末梢受到刺激而引起的紧张和难受的感受。现在已制造出许多种药物用来减轻人类和其他动物的疼痛;一些药物直接消除疼痛的根源，另一些用来阻断大脑对疼痛的感觉。在后一类用来阻断对疼痛感知的药物中包括那些一般用来缓解疼痛而又不会导致丧失知觉的止痛药。止痛药可进一步分为两大类：类鸦片（opioid）止痛药，包括吗啡，可待因，羟甲左吗喃，和吗啡类止痛剂度冷丁和美沙酮;和解热止痛药，例如，阿司匹林、异丁苯丙酸、非那西丁、扑热息痛、保泰松和消炎痛。
尽管这些止痛药的准确药理作用还不清楚，但存在的某些效果可以容易地使类鸦片止痛药和解热药区别开来。特别是解热药是一种弱止痛药，它们大部分作用于周边神经系统，所以通常不会导致关于行为的变化。这些止痛药一般仅缓解源于肌肉、关节，腱和筋膜的疼痛，而对深部内脏的疼痛是无效的。然而类鸦片止痛药由于其主要对中枢神经系统起作用，所以能十分有效地对抗各种类型的疼痛。类鸦片药除了其强烈的止痛作用外，还知道它们是麻醉剂，通常对情绪和其他行为变化产生影响。类鸦片止痛药最显著的副作用是在反复使用它们后产生的耐药性，以及精神上和肉体上对它的依赖性。
已知异丁苯丙酸，或（±）2-（对异丁基苯基）丙酸是一种公知的具有止痛和解热作用的非甾类消炎药。异丁苯丙酸现在美国以处方销售，同时也以例如Motrin
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为商品名销售，可以以400、600和800mg口服片形式购得。最近在美国也可以买到包括Advil 和Nuprin
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的各种商品名的，以及未注册商品名的，非处方量（200mg）的异丁苯丙酸。为缓解疼痛的适度治疗通常建议Motrin 的用量是每4至6小时400mg，每天不超过3200mg。低剂量的不需处方即可出售的制品一般建议用来治疗轻微酸痛和疼痛，其口服量为每4至6小时200至400mg，除非有医生指导每天不得超过1200mg。
氟联苯丙酸，或（±）[1，1′-二苯基]-4-乙酸，2-氟代-α-甲基，也是已知的具有止痛和解热活性的非甾类消类药。氟联苯丙酸现以商品名Ansaid凭处方在美国市场上销售，可以购买到50和100mg口服片。
苯酮苯丙酸，或（±）2-（3-苯甲酰苯基）丙酸，是另一种已知的具有止痛和解热活性的非甾类消炎药，现以商品名Orudis
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凭处方在美国市场上销售，可以购买到25、50和75mg口服胶囊。用于缓解疼痛的适度处置建议的Orudis
Figure 931199379_IMG6
的是一般为每6至8小时25-50mg，每天不超过300mg。见Physician′s Desk Reference，46th edition，1992，publisher Edward R.Barnhart，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J.07649，pp.2351-54，2319-20 and 2488-90，书上所披露的情报结合于此。
从它们的化学命名法可见，这些止痛剂是外消旋混合物，实际上现在市上销售的只有这些药剂的外消旋混合物。但已经对异丁苯丙酸的各个S（+）和R（-）对映体进行了一些研究。在身体内一些R（-）对映体转化为S（+）对映体，这是异丁苯丙酸的药理活性形式。
异丁苯丙酸的外消旋混合物与咖啡因一同使用已经在例如，1984年8月7日出版的Sunshine等人的美国专利4，464，376中公开。在制备含拟交感神经胺的咳嗽/感冒的药物组合物中，使用异丁苯丙酸以及其它较新的非甾类消炎药（即，除阿司匹林、扑热息痛和非那西丁之外）已经公开于，例如，1985年11月12日出版的Sunshine等人的美国专利4，552，899中。
使用异丁苯丙酸的S（+）形式已公开于，例如，1989年7月25日出版的Sunshine等人的美国专利4，851，444中，与抗组胺药结合使用公开于Gates等人申请的、1992年4月16日公开的WO9，205，783中。
本发明人出乎意料地发现选择包括咖啡因结合使用的S（+）异丁苯丙酸的组合物提供了进一步改善了的止痛和/或消炎效果。
本发明是关于一种在需要该治疗的人或低级动物中引起持久和增强的止痛反应的方法，该方法包括给人类或低级动物服用一种安全而有效量的组合物，该组合物包括：
a.一种止痛和消炎有效量的止痛剂，该止痛剂基本上没有R（-）对映体而具有选自S（+）异丁苯丙酸、S（+）氟联苯丙酸和S（+）苯酮苯丙酸，它们可药用的盐，和它们的混合物;和
b.足以加速其发挥效力并提高止痛反应量的咖啡因。
除非另有指示，这里使用的全部百分数和比率都是以重量计。
本发明涉及一种在需要该治疗的人或低级动作上引起持久的和增强的止痛反应的方法，它包括给人或低级动物服用一种安全和有效量的组合物，该组合物包括一种基本上没有R（-）对映体而具有选自S（+）异丁苯丙酸、S（+）氟联苯丙酸和S（+）苯酮苯丙酸，它们的可药用盐以及它们混合物的止痛和消炎有效量的止痛剂，和足以加速止痛反应发生和增强量的咖啡因。
本申请中使用于止痛剂的“S（+）”一词不仅包括这些药剂的右旋或S（+）异构体，而且包括它们任何或药用的、有止痛效力的盐。与“S（+）”同时使用的“基本上没有R（-）对映体”是指S（+）对映体脱除其R（-）对映体的程度足以使其发挥所期望的加速生效和增强的止痛效力。实际地讲，这意味着活性组分应当至少含有90%重量的S（+）对映体和10%或更少重量的R（-）对映体。优选S（+）对映体和R（-）对映体的重量比例大于20∶1，更好是大于97∶3。S（+）对映体最好是99%或更高地脱除R（-）对映体，即S与R的重量比大约等于或大于99∶1。
用于本发明组合物的S（+）异丁苯丙酸的安全和有效量的范围一般是从大约50至大约800mg，较好是从大约50至大约400mg，更好是从大约50至约200mg，最好是从大约50至大约100mg。用于本发明组合物的S（+）氟联苯丙酸的安全和有效量的范围一般是从大约12.5至大约300mg，较好是从大约12.5至大约200mg，更好是从大约12.5至大约100mg，最好是从大约12.5至50mg。用于本发明组合物的S（+）苯酮苯丙酸的安全和有效量的范围一般是从大约5至大约100mg，较好是从大约5至约75mg，更好是从大约5至大约50mg，最好是从大约5至大约25mg。
用于本发明组合物的咖啡因的量的范围一般是从大约20至约200mg，较好是从大约32至约200mg，更好是从大约32至大约150mg，最好是从大约32至大约100mg。
术语“可药用盐”是指从包括有机碱和无机碱的可药用的无毒碱制备的盐。从无机碱衍生的盐包括钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐，镁盐，亚铁盐，锌盐，二价锰盐，铝盐，正铁盐，三价锰盐及类似的盐。从可药用有机无毒碱衍生的盐包括：伯、仲、叔、季胺，包括自然存在的取代的胺的被取代的胺，环胺和碱离子交换树脂（例如三乙胺、三丙胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N-乙基哌啶、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、Methyl        glycamine、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、聚胺树脂及类似物）的盐。
本发明的包括S（+）对映体和咖啡因的药物组合物中S（+）对映体：咖啡因的比率较好是从大约10∶1至大约1∶10，优选从大约5∶1至大约1∶5，最优选是从大约2∶1至大约1∶5。
可以使用各种口服剂型，例如包括片剂、胶帽胶囊、颗粒、锭剂和散装粉剂的固体形式，以及如糖浆和悬浮液的液态形式。这些口服形式包括安全和有效量的活性组分，通常至少有约5%的活性组分。固体口服剂型较好含有从大约5%至大约95%的，更好是从大约10%至大约95%，最好是从大约25%至大约95%的活性组分。液态口服剂型较好是含有从大约1%至大约50%的，更好是从大约1%至大约25%的，最好是从大约3%至大约10%的活性组分。
片剂可以是压制的、研制的、包有肠衣的、包糖衣的、包有薄膜的或多重压制的，含有适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、防腐蚀和助流剂。
液态口服剂型包括水和非水溶液、乳液、悬浮液和从非发泡颗粒重新配制的溶液和/或悬浮液，它们含有适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、苦味掩蔽剂、着色剂和调味剂。可以用于配制口服剂型的可药用载体和赋形剂的具体例子描述于1975年9月2日出版的Robert的3，903，297号美国专利中，该专利引用于此作为参考。制备固态口服剂型的技术和组合物描述于Marshall的“Solid        Oral        Dosage        Forms”，Modern        Pharmaceutics，Vol.7，（Banker        and        Rhodes，editors），359-427（1979）中，该文献引用于此作为参考。制备片剂（压制和模制）、胶囊（硬和软明胶）和丸剂的技术和组合物描述于Remington′s        Pharmaceutical        Sciences（Arthur        Osol，editor），1553-1593（1980）中，该文献引用于此作为参考。
在制备液态口服剂型时，活性组分是按照惯用的制药操作结合于水基口服可药用载体中的。“水基口服可药用载体”是指一种全部或绝大部分溶剂组成是水的载体。典型的载体包括单一水的溶液、糖浆、分散液和悬浮液和水基乳液，例如水包油型乳液。最优选的载体是一种在一含适当悬浮剂的水赋形剂中的药物组合物的悬浮液。适用的悬浮剂包括Avicel        RC-591（一种可以从FMC获得的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠混合物）、瓜耳树胶和类似物。这类悬乳剂是本专业领域技术人员所熟知的。本发明组合物中水的含量可以在一个相当大的范围内变化，它取决于活性组分和其他选择性非活性组分的总重量和体积，其于最终组合物重量的全部水含量一般是从大约20至大约75%，较好是从大约20至大约40%重量/体积。
虽然水本身可以构成全部载体，但典型的液态配方优选含有一种助溶剂，例如，1，2-丙二醇、甘油、山梨醇溶液及类似物，以帮助溶解和结合非水溶性组分。例如，调味油和类似物于组合物中。因此一般本发明组合物较好是含有从大约5至大约25的体积/体积百分比的，最好是从大约10至大约20的体积/体积百分比的助溶剂。
本发明组合物可以有选择地含有一种或多种的其他已知治疗剂，特别是通常用于咳嗽/感冒制剂中的那些，例如美沙芬、敌退咳、咳必清、咳美芬、那可丁、苯海拉明、可待因、三氢可待因酮、氢化吗啡酮、胺酰苯吗啉、以及它们可药用盐;如愈创木酚甘油醚、萜品、氯化铵、N-乙酰半胱氨酸、溴已胺、氨溴醇及它们可药用盐一类的祛痰药或溶粘蛋白剂;如氯屈米、溴苯吡胺、右旋氯苯吡胺、右旋溴苯吡胺、吡咯吡胺、苯吡甲醇胺、吡苄明、赛庚啶、吡氯苄氧胺、溴苯海拉明、苯茚胺、新安替根、氮他啶、和它们可药用盐一类的抗组胺药，以及包括acrivastine、AHR-11325、苯茚胺、苄苯哌咪唑、氮他啶、划苄酞嗪、cetirizine、ebastine、甲哌噻庚酮、氰苯草氨酸、loratidine，levocabastine，甲奎吩嗪、苯咪唑嗪、苯苄氢氮草、tazifylline、temelastine、丁苯哌丁醇和它们可药用盐一类的非镇静抗组胺药，所有这些组分以及它们可接受的剂量范围在下述文献中有所描述：1988年11月8日出版的Sunshine等人的4，783，465号美国专利，1986年10月28日出版的Sunshine等人的4，619，934号美国专利，这些专利引用于此作为参考。也可以使用如茶碱和舒喘灵一类的支气管扩张药以及如扑热息痛和阿司匹林的其他止痛剂。咖啡因是一种最优选的选择性组分，其含量较好是从大约10%至大约50%。
医药领域技术人员所熟悉的其他选择性组分也能以这些组分一般已知的量加入到本组合物中，例如加入天然或人造甜味剂、调味剂、着色剂及类似物，以便为最终产品提供可口的和令人愉快的外观，加入抗氧剂如丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯和防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或苯甲酸钠，以延长和提高其存放期。
该药物组合物的用量取决于配方中活性组分的百分含量，它是每剂所需异丁苯丙酸，咖啡因以及如减充血剂、祛痰剂和/或抗组胺药的任何选择性组分的量、稳定性、释放特性和其他药理参数的函数。
如本发明所述的本药物组合物的用量一般是每天从大约1mg/kg至大约50mg/kg，较好每天是从大约2mg/kg至大约30mg/kg，最好是每天从大约3mg/kg至大约20mg/kg。这一量可以以单次剂量服用，或较好是在整个治疗过程中以多次（2至6次）剂量或以缓释剂形式服用。每一单独剂量的本发明药物组合物的范围一般是从大约1mg/kg至大约25mg/kg，较好是从大约2mg/kg至大约15mg/kg，最好是从大约3mg/kg至大约10mg/kg。典型的口服单位剂量形式一般包括从大约50mg至大约2000mg，较好是从大约100mg至大约600mg，最好是从大约100mg至大约400mg的异丁苯丙酸和从大约25mg至大约200mg，较好是从大约50mg至大约200mg，最好是从大约50mg至大约100mg的咖啡因。尽管高于上述的剂量对缓解疼痛是有效的，但如任何其他药物一样，必须注意防止对某些个体的有害副作用。
下述的例子是本发明的具体实施例，其中包括了基本组分和选择性组分。
实施例Ⅰ
通过混合下述组分制备口服硬明胶胶囊组合物：
组分        量
S（+）异丁苯丙酸        100mg
咖啡因        100mg
把活性组分与适量的乳糖一起研磨，制成选择大小的胶囊。
给需要治疗的人服用1或2粒上述胶囊，提供了改善的止痛和/或消炎效果。
实施例Ⅱ
通过混合下述组分制备口服硬明胶胶囊组合物：
组分        量
S（+）氟联苯丙酸        50mg
苄莱哌咪唑        5mg
咖啡因        50mg
愈创木酚甘油醚        100mg
把活性组分与适量的乳糖一起研磨，制口选择大小的胶囊。
给需要治疗的人服用1或2粒上述胶囊，提供了改善的止痛和/或消炎效果。
实施例Ⅲ
通过混合下述组分制备口服液体组合物：
组分        %重量/体积
S（+）异丁苯丙酸        1.00
咖啡因        1.00
乙醇（95%）        25.00
1，2-丙二醇        25.000
柠檬酸钠        2.000
柠檬酸        0.250
液体糖（单糖浆）        25.00
甘油        7.000
着色剂        0.008
调味剂        0.500
纯化水        加至100.00
将纯化水（大约占最终批料体积的10%）例入一个装有lig-htnin′混合器的批料容器中。随后加入柠檬酸钠、柠檬酸和咖啡因，并搅拌使其溶解。接着加入甘油和液体糖。在一分开的容器中把着色剂加到纯化水（大约占最终批料体积的0.5%）中。接着把着色剂溶液加到第一批料容器中。在一分开的容器中把异丁苯丙酸加入到乙醇中并搅拌。把1，2-丙二醇和调味剂加入到该乙醇预混物中，搅拌所得的混合物至均匀，然后将其加到第一容器中。把剩余的纯化加入所得的混合物中并搅拌。
给需要治疗的人服用10ml至20ml（2至4茶匙），提供了改善的止痛和/或消炎效果。
实施例Ⅳ
通过混合下述组分制备口服液态组合物。
组分        %重量/体积
S（+）异丁苯丙酸        1.00
咖啡因        1.00
扑尔敏        0.02
假麻黄碱HCl        0.30
乙醇（95%）        25.00
1，2-丙二醇        25.00
柠檬酸钠        2.00
柠檬酸        0.25
液体糖（单糖浆）        25.00
甘油        7.00
着色剂        0.008
调味剂        0.50
纯化水        加至100.00
将纯化水（大约占最终批料体积的10%）倒入一装有lightn-in′混合器的批料容器中。随后加入柠檬酸钠、柠檬酸、假麻黄碱HCl和扑尔敏并搅拌溶解。然后加入甘油和液体糖。在一分开的容器中把着色剂加到纯化水（大约占最终批料体积的0.5%）中。接着把着色剂溶液加到第一批料容器中。在一分开的容器中把异丁苯丙酸加到乙醇中并搅拌。把1，2-丙二醇和调味剂加入该乙醇预混物中，搅拌得到的混合物至均匀，然后将其加到第一容器中。把剩余的纯化水加入所得的混合物中并搅拌。
给需要治疗的人服用10ml至20ml（2至4茶匙），提供了改善的止痛和/或消炎效果。
实施例Ⅴ
通过混合下述组分制备口服液态组合物：
组分        %重量/体积
S（+）异丁苯丙酸        1.00
咖啡因        1.00
假麻黄碱HCl        0.30
扑尔敏        0.02
右甲吗喃HBr        0.15
乙醇（95%）        25.00
1，2-丙二醇        25.00
柠檬酸钠        2.00
柠檬酸        0.25
液体糖（单糖浆）        25.00
甘油        7.00
着色剂        0.008
调味剂        0.50
纯化水        加至100.00
将纯化水（大约占最终批料体积的10%）倒入一装有lightn-in′混合器的批料容器中。随后加入柠檬酸钠、柠檬酸、假麻黄碱HCl和扑尔敏并搅拌溶解。然后加入甘油和液体糖。在一分开的容器中把着色剂加入到纯化水（大约占最终批料体积的0.5%）中。然后把着色剂溶液加至容器第一批料容器中。在一分开的容器中把异丁苯丙酸和右甲吗喃HBr相继加入到乙醇中并搅拌。
把1，2-丙二醇和调味剂加进该乙醇预混物中并搅拌得到的混合物直至均匀，随后倒入第一容器。把剩余的纯化水加入所得的混合物中并搅拌。
给需要治疗的人服用10ml至20ml（2至4茶匙），提供了改善的止痛和/或消炎效果。

Claims (20)

1、一种适于在需要此治疗的哺乳生物体中引起加速生效的和增强的止痛反应并适于单位剂量服用的药物组合物，所述组合物的特征在于它包括：
a.基本上没有R(-)对映体而具有选自S(+)异丁苯丙酸、S(+)氟联苯丙酸和S(+)苯酮苯丙酸，它们可药用盐和它们的混合物的止痛和消炎有效量的止痛药；和
b.足以加速止痛反应生效的和增强止痛反应量的咖啡因。
2、如权利要求1的药物组合物，其特征在于它包括大约50至大约800mg的S（+）-异丁苯丙酸。
3、如权利要求2的药物组合物，其特征在于它包括大约50至大约400mg的S（+）-异丁苯丙酸。
4、如权利要求3的药物组合物，其特征在于它包括大约50至大约200mg的S（+）-异丁苯丙酸。
5、如权利要求3的药物组合物，其特征在于它包括大约20至大约200mg的咖啡因。
6、如权利要求3的药物组合物，其特征在于它包括大约32至大约150mg的咖啡因。
7、如权利要求3的药物组合物，其特征在于它包括大约32至大约100mg的咖啡因。
8、如权利要求1的药物组合物，其特征在于它包括大约12.5至大约300mg的S（+）-氟联苯丙酸。
9、如权利要求2的药物组合物，其特征在于它包括大约12.5至大约100mg的S（+）-氟联苯丙酸。
10、如权利要求3的药物组合物，其特征在于它包括大约12.5至大约50mg的S（+）-氟联苯丙酸。
11、如权利要求3的药物组合物，其特征在于它包括大约20至大约200mg的咖啡因。
12、如权利要求3的药物组合物，其特征在于它包括大约32至大约100mg的咖啡因。
13、一种如权利要求1的药物组合物，其特征在于它包括大约5至大约75mg的S（+）-苯酮苯丙酸。
14、如权利要求2的药物组合物，其特征在于它包括大约5至大约50mg的S（+）-苯酮苯丙酸。
15、如权利要求3的药物组合物，其特征在于它包括大约5至大约25mg的S（+）-苯酮苯丙酸。
16、如权利要求3的药物组合物，其特征在于它包括大约20至大约200mg的咖啡因。
17、如权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物进一步包括至少一种选自抗组胺药、止咳剂和祛痰剂及它们的混合物的其他活性组分。
18、如权利要求1的组合物，其中所述药物组合物进一步包括至少一种选自抗组胺药、止咳剂和祛痰剂及它们的混合物的其他活性组分。
19、如权利要求18的组合物，其中所述抗组胺药选自：氯屈米、溴苯吡胺、右旋氯苯吡胺、右旋溴苯吡胺、吡咯吡胺、苯吡甲醇胺、吡苄明、赛庚啶、吡氯苄氧胺、溴苯海拉明、苯茚胺、新安替根、氮他啶、acrivastine、AHR-11325、苯茚胺、苄苯哌咪唑、氮他啶、草苄酞嗪、cetirizine、ebastine、甲哌噻庚酮、氯苯草氨酸、loratidine、levocabastine、甲奎吩嗪、苯咪唑嗪、苯苄氢氮草、tazifylline、temelastine和丁苯哌丁醇，及它们的混合物或可药用盐。
20、一种通过服用权利要求1的药物组合物，在需要此种治疗的哺乳生物体中引起加速生效的和增强的止痛反应的方法。
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