CN105358558B - 作为tau‑pet‑配体的二氮杂咔唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R是氢或氚；F是氟或18氟；或涉及药用酸加成盐。式I的化合物包括2‑(6‑氟‑吡啶‑3‑基)‑9H‑二吡啶并[2,3‑b；3',4'‑d]吡咯、3H‑2‑(6‑氟‑吡啶‑3‑基)‑9H‑二吡啶并[2,3‑b；3',4'‑d]吡咯和[18F]‑2‑(6‑氟‑吡啶‑3‑基)‑9H‑二吡啶并[2,3‑b；3',4'‑d]吡咯。所述化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的β‑折叠聚集体，尤其包括β‑淀粉状蛋白聚集体或α‑突触核蛋白聚集体。

Description

作为TAU-PET-配体的二氮杂咔唑衍生物
本发明涉及通式I的化合物，
其中
R是氢或氚；并且
F是氟或18氟；
或涉及药用酸加成盐。
式I的化合物包括2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯，3H-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯和[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯。
具有类似的一般性基本结构的化合物在WO2009/102498中被描述为用于体内成像(imaging)淀粉状蛋白沉积物以用于诊断阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。没有具体描述具有3个N原子的三环化合物。
已经显示，本化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的β折叠聚集体，尤其包括β-淀粉状蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体，特别是用于结合和成像在阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。
阿尔茨海默病(AD)是进行性神经退行性疾病，其特征是认知下降,不可逆记忆丧失,定向障碍和语言丧失(Arch.Neurol.1985,42(11),1097-1105)。尸检AD脑切片显示大量的由β淀粉状蛋白(Aβ)肽组成的老年斑(SPs),和很多神经元纤维缠结(NFTs)，所述神经元纤维缠结由高度磷酸化的tau蛋白的丝状物形成。
Tau属于微管相关蛋白家族并主要表达在神经元中，在那里它在微管蛋白单体组装为微管以构成作为轴突传输轨道的神经元微管网络中发挥重要作用(BrainRes.Rev.2000,33(1),95-130)。Tau从位于染色体17上的单个基因翻译并且表达由选择性剪切机制在发育上调节，在成人大脑中产生六种不同亚型，其可以由其结合结构域的数量区分。导致tau高度磷酸化，错误折叠和聚集的根本机制尚未很好理解，但tau聚集体的沉积物在细胞内水平以及在脑局部解剖水平上都接着模式化的时空路径(stereotypedspatiotemporal pathway)。
近来，导致帕金森病人额颞叶痴呆(FTD)的tau基因突变与染色体17相关的发现加强了归因于tau的在神经退行性疾病的发病机制中的显著作用并强调了在不同神经元群体中表达的tau亚型的不同组可能导致不同病理的事实(Biochim.Biophys.Acta 2005，1739(2)240-250)。特征为病理性tau积累的神经退行性疾病被称为‘tau蛋白病(tauopathies)’(Ann.Rev.Neurosci.2001，24，1121-1159)。除了AD和FTD以外，其它tau蛋白病包括进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)(PSP)，显性缠结痴呆(tangle-predominantdementia)，皮克病(Pick’s disease)，额颞叶退化(frontotemporal lobardegeneration)(FTLD)，唐氏综合征(Down’s syndrome)等。
已经在新皮层区域的渐进性牵涉和增加的痴呆严重度之间建立了直接关联，揭示病理性的tau聚集体比如NFTs是神经变性过程的可靠标志物。AD中NFT牵涉的程度由Braak阶段定义(Acta Neuropathol.1991，82，239-259)。当NFT牵涉主要局限于脑的横嗅区域(transentorhinal region)时，定义为Braak阶段I和II，当牵涉边缘区域比如海马时，诊断为阶段III和IV，并且当发现大量的新皮层牵涉时，为阶段V和VI。
目前，tau聚集体的检测仅通过活检或尸检材料的组织学分析是可能的。tau病理的体内成像将提供对人脑中tau聚集体沉积物的新的深入理解并且允许非侵入性检查tau病理程度，定量tau沉积物随时间的改变，评估其与认知的关联和分析抗tau治疗的效力。用于在活体脑中检测tau聚集体的可能的配体必须跨过血脑屏障并且具有对tau聚集体的高亲和力和特异性。为此，成功的神经影像放射性示踪剂必须具有适当的亲油性(logD1-3)和低分子量(<450)，显示从血中的快速清除和低的非特异结合。
本申请的目的是找到成像工具，所述成像工具将通过鉴定脑中有过量tau聚集体的，可以可能发展为阿尔茨海默病的潜在患者而提高诊断。其也将可用于监测疾病的进展。当抗-tau聚集体药物变得可获得时，将脑中的tau缠结成像可以提供用于监测治疗的重要工具。
本发明的进一步目的是将tau聚集体沉积物成像的方法，所述方法包括
-向哺乳动物引入可检测量的组合物
-给予足够时间用于式I的化合物与tau-聚集体沉积物缔合，和
-检测与一种以上tau-聚集体沉积物缔合的化合物。
本发明的进一步目的是一种药物组合物，所述药物组合物含有式I的化合物和药用载体，所述药物组合物可以用于鉴定潜在患者。
不论所讨论的术语是否单独或组合出现，以下用于本说明书的一般术语的定义都适用。
如本文使用的，术语"低级烷基"表示饱和的，即脂肪烃基团，包括具有1–7个碳原子的直链或支链碳链。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
3H表示氚原子。
F表示氟原子或18氟原子。
术语“离去基团”表示卤素或磺酸酯。磺酸酯的实例有甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯(nosylate)或对溴苯磺酸酯(brosylate)。
术语"药用盐"或“药用酸加成盐”包括无机和有机酸，比如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
已经发现，式I的化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的β-折叠聚集体，尤其包括β-淀粉状蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，所述化合物是2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯，3H-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯和[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯。
本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中R是氢，所述化合物是2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯。
本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中R是氚，例如以下化合物3H-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯。
本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中F是18氟，例如[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯。
如果R是氚，则R在式I中的位置是最有可能的情况。但是在所述分子的其他位置也可以发现小量的氚。通常，仅一个R是氚。
式I的化合物可以用于结合和成像tau聚集体，β-淀粉状蛋白聚集体，α-突触核蛋白聚集体或亨廷顿(huntingtin)聚集体。
式I的化合物的优选用途是用于结合和成像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。
此外，式I的化合物可以用于tau结合研究。
式I的化合物适用于哺乳动物脑中tau-聚集体的诊断成像。
本发明还用于哺乳动物脑中tau-聚集体沉积物的诊断成像。
本发明的式I的化合物，
及其药用盐可以通过下述方法制备，所述方法包括
a)将式2的化合物(X＝Cl、Br)与合适的式3的硼酸(boronic acids)或硼酸酯偶联
其中R’是氢或低级烷基，
从而提供式I的化合物
其中R是氢，
并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐或转化为式I的化合物，其中R是氚；
或
b)将式4的化合物与选自氟化钾或氟化四丁基铵的合适的氟化剂偶联
4(X＝Br、Cl、NO2)，
从而提供式I的化合物
其中取代基R是氢
并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐或转化为式I的化合物，其中R是氚
c)将其中R是氢的式I的化合物
与氚气在催化剂例如含铱、钌、铑或钯的络合物存在下、在合适的溶剂例如二氯甲烷、氯苯、DMF、DMSO或其混合物中反应，从而提供式I的化合物
其中R是氚，并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
d)将下式的化合物溶解在二甲亚砜中
并超声处理，之后是利用水性[18]氟化物离子轰击结束(end of bombardment)，得到下式的化合物
并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
以下方案1-2更详细地描述了用于制备式I的化合物的方法。起始物料是已知的化合物或可以根据本领域已知的方法制备。
本发明的式I的化合物的制备可以以顺序或会聚性路线进行。进行该反应和纯化产生的产物所需的技术对于本领域技术人员而言是已知的。以下过程描述中使用的取代基和标记具有本文给出的意义，除非有相反指示。
更详细地，可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法，或通过类似方法制造式I的化合物。用于各反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于在方案1-2中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其各自反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可市购的或可以通过类似于下文给出的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
方案1
根据方案1，R是氢的式I的化合物可以由保护的4-氨基-吡啶5(X＝Cl，Br)和2,6-二-卤化吡啶硼酸6(R’＝H，低级烷基)开始制备。使用催化剂体系如例如Pd(OAc)2和PPh3和碱如例如三乙胺、在合适的溶剂如DMF中的过渡金属催化的交叉偶联条件产生二吡啶7。去保护和分子内环化可以以一锅法(one-pot procedure)进行，使用碱如例如碳酸钾和活化剂如例如18-冠-6，在合适的溶剂如DMF中，并且提供1,6-二氮杂咔唑中间体2。最终的向式I的化合物的转化可以通过使用合适的吡啶硼酸3、催化剂如例如Pd(dppf)Cl2和碱如例如碳酸钾、在合适的溶剂如DMF中的直接的过渡金属催化的交叉偶联反应实现。备选地，首先经由与合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯在合适的溶剂如例如DMF中的反应将1,6-二氮杂咔唑2转化为保护的中间体8，继之以使用合适的吡啶硼酸3、催化剂如例如Pd(dppf)Cl2和碱如例如碳酸钾、在溶剂如DMF中的过渡金属催化的交叉偶联反应，得到中间体9。然后，去保护产生式I的化合物。
方案2
根据方案2，R是氢的式I的化合物可以通过用合适的氟化剂如例如氟化钾或氟化四丁基铵在合适的溶剂如例如DMF或DMSO中处理根据方案1中所述的式I的化合物的合成制备的式4的化合物(X＝Br、Cl、硝基)来制备。
R是氚或F是18F的式I的化合物
可以以具体实施例中所述的常规方式制备。式I的化合物不同时含有氚和18F。
化合物的分离和纯化
如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化方法比如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合，进行本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化。合适的分离和离析方法的具体说明可以通过参考下文的制备和实施例发现。然而，当然也可以使用其它相当的分离或离析方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量量的适当酸，比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸比如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等处理完成转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂比如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并将酸加在类似溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以通过添加极性较小的溶剂沉淀。
可以通过用至少化学当量的合适的碱比如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理，将式I的碱性化合物的酸加成盐转变为相应的游离碱。
根据下文给出的测试研究化合物。
TAU放射性配体体外置换测定
该体外结合测定评估化合物对天然的tau聚集体的亲和性。将化合物与沿用已久的tau特异性放射性配体[3H]T808共孵育并且通过体外放射自显影使用人阿尔茨海默病(AD)脑切片确定所述化合物的[3H]T808结合的置换效力(见图B)。
材料
AD人脑购自Banner Sun Health Research Institute(Sun City，AZ，USA)。AD的病理诊断根据标准NIA-Reagan Institute标准基于神经病理学数据进行。放射性配体[3H]T808内部合成([3H]-2-[4-(2-氟-乙基)-哌啶-1-基]-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶，放射化学纯度99.0％)。使用冷的T808作为参比(2-[4-(2-氟-乙基)-哌啶-1-基]-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶)。对于放射自显影，将FujiFilm Imaging Plates(BAS-IP TR 2025)暴露于切片并且利用FujiFilm IP读数计(BAS-5000)读数。
方法
利用低温恒温器(Leica CM3050)在-17℃室温度和-15℃物体温度，产生十μm厚的人AD脑切片。将切片转移到Histobond+显微镜载片(Marienfeld Laboratory Glasware)。在室温干燥3小时后，将切片储存于-20℃。将切片与放射性配体(10nM)和各自的冷化合物(以不同浓度)在50mM Tris缓冲液，pH 7.4中在室温孵育30min。在4℃在50mM Tris缓冲液，pH 7.4中洗涤3x 10min并且在蒸馏H2O中在4℃进行3次快速浸泡后，将切片在4℃干燥3h。将切片放置在FujiFilm Cassette(BAS 2025)中，用成像板暴露五天并且之后以25μM/像素的分辨率进行扫描。
数据分析
放射自显影图的目的区域(ROI)中的信号强度(Dens-PSL/mm2)利用软件MCID分析(版本7.0，Imaging Research Inc.)量化。在不存在或存在化合物的情况下的[3H]T808结合的特异性结合(SB)通过减去白质中的非特异性结合信号计算，因此产生SB仅[3H]T808和SB化合物。不同化合物的％置换计算如下：
确认数据
在各个实验中，使用冷T808作为阳性内部对照。预期等摩尔量的热和冷T808的共孵育使特异性结合下降约50％。
参考文献
A.K.Szardenings等‘Imaging agents for detecting neurological disorders(用于检测神经病症的成像剂)’.美国专利申请号US20110182812
W.Zhang等,‘A highly selective and specific PET tracer for imaging oftau pathologies(用于成像tau病理学的高度选择性和特异性PET示踪剂)’.Journal ofAlzheimer’s Disease 31(2012)601-612。
表1
图A：
与获得自Braak V阶段的AD患者的人皮质脑切片孵育的3H-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯放射自显影图。放射性配体浓度为3.2nM。放射性配体显示层状分布形式中tau聚集体的点状染色。
式I的化合物及其药用盐可以以药物制剂的形式使用。所述药物制剂可以以注射液的形式施用。
式I的化合物及其药用盐可以与药用惰性、无机或有机载体一起加工以用于制备药物制剂。适用于制备溶液和糖浆的载体有，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂，如醇、多元醇、甘油、植物油等，可以用于式I的化合物的水溶性盐的水性注射液，但通常不是必要的。适用于栓剂的载体有，例如，天然的或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，所述药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可以包含其他有治疗价值的物质。
剂量可以在很大的范围内变化，并且当然将适宜于各个特定情况中的个体需求。
实验部分:
实施例1
2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯
步骤1：N-[3-(2,6-二氯-3-吡啶基)-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
将预热的烧瓶抽空并回填以氩气若干次，并在氩气氛下装入3-碘吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(4.56g，14.2mmol)，2,6-二氯吡啶-3-基硼酸(5.46g，28.4mmol)，Pd(OAc)2(320mg，1.42mmol)和三苯基膦(371mg，1.41mmol)。加入在DMF(137mL)中的三乙胺(4.32g，5.94mL，42.7mmol)并将反应混合物加热到100℃并搅拌3h。将溶剂几乎完全蒸发。加入水并将粗产物悬浮液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水(3x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物与二氯甲烷一起研磨提供1.92g的所需产物。将二氯甲烷相蒸发并通过急骤色谱法(使用硅胶和乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化从而产生总计3.39g(～90％纯度，63％产率)的N-[3-(2,6-二氯-3-吡啶基)-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体。
MS：m/z＝340.1(M+H)+。
步骤2：2-氯-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯
在氩气氛下将N-[3-(2,6-二氯-3-吡啶基)-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(264mg，776μmol)，碳酸钾(215mg，1.55mmol)和18-冠-6(226mg，854μmol)在DMF(15.8mL)中的悬浮液加热到100℃并搅拌3h。加入水并将粗产物悬浮液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水(两次)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物与少量甲醇一起研磨提供2-氯-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯(105mg，63％产率)，为浅黄色固体。
MS：m/z＝204.3(M+H)+。
步骤3：2-氯-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯
将氢化钠(26.5mg，607μmol)在无水DMF(1.5mL)中的悬浮液冷却至0℃并且在氩气下加入2-氯-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯(103mg，506μmol)在无水DMF(3.0mL)中的溶液。在0℃继续搅拌10min并在室温搅拌30min。冷却至0℃后，加入在无水DMF(0.75mL)中的二碳酸二叔丁酯(132mg，141μL)并在室温继续搅拌过夜。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在通过急骤色谱法(使用硅胶和甲醇/二氯甲烷梯度)纯化后，获得2-氯-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯，为灰白色固体(113mg，73.5％)。
MS：m/z＝304.1(M+H)+。
步骤4：2-(6-氟-吡啶-3-基)-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯
在氩气氛下，将微波容器充以2-氯-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯(100mg，329μmol)，2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(147mg，658μmol)，碳酸钾(137mg，988μmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(10.8mg，13.2μmol)并将所述容器密封，抽空并回填以氩气。加入DMF(7mL)并将反应混合物加热到90℃并搅拌17h。将反应混合物过滤。将水加入到滤液中并将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水(3x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物混合物与少量的甲醇一起研磨提供2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯(m/z＝265.1(M+H)+)，为浅红色固体(23mg，80％纯度，21％)。将液体蒸发并通过急骤色谱法(使用硅胶和甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，从而提供2-(6-氟-吡啶-3-基)-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯，为灰白色固体(12mg，10％)。
MS：m/z＝365.2(M+H)+。
步骤5：2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯
将2-(6-氟-吡啶-3-基)-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯(22mg，60.4μmol)和三氟乙酸(33.3μL，432μmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的浅黄色溶液在室温搅拌过夜。在冷却至0℃后，加入三乙胺(70μL，503μmol)并将所有挥发物除去。将粗物质通过制备型HPLC(使用Gemini C18柱以及具有0.1％三乙胺/乙腈梯度的水)纯化，从而提供2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯，为灰白色固体(14mg，88％)。
MS：m/z＝265.1(M+H)+。
实施例2
3H-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯
在2ml氚化烧瓶中，将2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯(2.0mg，7.6μmol；实施例1)和Crabtree催化剂(9.14mg，11.4μmol)溶解在二氯甲烷(0.8mL)和DMF(0.2mL)中。将烧瓶连接至氚支管(RC-TRITEC)并通过冷冻-抽吸-解冻除气。引入氚气，并将浅橙色溶液在氚气氛下在450毫巴剧烈搅拌4小时。通过液氮将溶液冷却并将反应容器中过量的氚气重新吸收在用于废氚的铀陷阱(uranium-trap)中。将溶剂冻干除去并通过与乙醇和水(3x 1mL)和甲苯(2x 1mL)的9:1-混合物一起冻干除去不稳定的氚。将剩余的褐色油溶解在乙醇(1.5mL)中并转移到SCX-2阳离子交换柱上。将剩余的催化剂用MeOH(10mL)洗脱并丢弃，并将产物用在MeOH中的NH3(3.5N，10mL)洗脱，分开收集并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Prep，5μm，10x 250mm)使用乙腈、水和pH 7缓冲液作为洗脱液进行纯化。获得37MBq(1mCi)的标题化合物，放射化学纯度为99％而比活为936GBq/mmol(25.3Ci/mmol)(由MS度谱术测定)。将所述化合物储存为pH 7缓冲液/DMSO溶液。
MS：m/z＝265.1[M+H]+，267.1[M(3H1)+H]+，269.1[M(3H2)+H]+
实施例3
[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯
a)2-(6-硝基-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯
在50mL烧瓶(蒸发干燥并用Ar吹扫)中，将2-氯-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯(285mg，938μmol)，2-硝基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(469mg，1.88mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(34.5mg，42.2μmol)和K2CO3(389mg，2.81mmol)合并。加入DMF(24mL)并将管子密封，蒸发并用Ar吹扫。将反应混合物加热到90℃并搅拌18h。通过Celite过滤并且之后通过小硅胶垫(中性的，60A，筛目32-63)过滤，之后用足量的DMF冲洗并蒸发至干燥。将褐色固体溶解在DMF(20mL)中，并加入DMSO直至产生几乎清澈的溶液。过滤后，将溶剂蒸发至几乎干燥。通过制备型HPLC的纯化提供标题化合物(37mg，13％)，为黄色固体。MS m/z：292.2[M+H]+
b)[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯
将前体(0.7±0.3mg)溶解在400μL二甲亚砜中并且在轰击结束(end ofbombardment，EOB)前超声处理。在EOB时，将通过富[18O]水的质子轰击制备的水性[18F]氟化物离子捕获在离子交换柱上。将离子交换柱用150μL的Krytpofix 2.2.2/碳酸钾的储液(48mg的Kryptofix 2.2.2和10mg碳酸钾，溶解在600μL的1:1乙腈:水中)洗脱到反应小瓶中，继之以250μL乙腈。将氟化物溶液在110℃经由氮流蒸发至干燥并通过两次加入乙腈(每次250μL)进一步共沸干燥。将反应小瓶远距离转移到微波腔(Resonance Instruments)中并利用压缩空气冷却2分钟。加入前体，然后以50瓦微波处理240秒，之后将溶液用1mL水猝灭。
将反应溶液用3mL三乙胺(TEA)缓冲液(pH 7.2)稀释，然后注射到半制备型HPLC柱(XBridge Cl8，10μm，10x150mm)上，用15:85甲醇:TEA缓冲液(pH 7.2)以15mL/min洗脱。
在254nm和线内(in-line)放射性检测仪监测HPLC流出物。观察半制备型色谱图并且将[18F]-产物峰收集在50mL水中并使用自动化SPE模块再配制。使产物溶液通过WatersC-18SepPak Plus流出，用10mL的Milli-Q水洗涤，然后用1mL的无水乙醇洗脱，继之以10mL的生理盐水，经由0.22μm Millipore FG无菌过滤器进入最终的产物小瓶。
从最终的瓶中取出等分试样用于质量控制分析。进行分析型HPLC(XBridge C18，3.5μm，4.6x100mm)，用40:60甲醇:TEA缓冲液(pH 7.2)以2mL/min洗脱，在350nm监测，从而确定放射化学和化学纯度、比活和化学身份。
57分钟的[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯的放射合成产生的平均终产物为330.5mCi，26.1％(n＝2)无衰变校正的产率。终产物具有24,684mCi/μmole的平均放射性比活和99％的放射化学纯度。

Claims (10)

1.式I的化合物，
其中
R是氢或氚；
F是氟或18氟；
或药用酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物是：
2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯
3H-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯
和[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯。
3.用于制备根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)将式2(X＝Cl、Br)的化合物与合适的式3的硼酸或硼酸酯偶联，
其中R’是氢或低级烷基，其中术语"低级烷基"表示包括具有1–7个碳原子的直链或支链碳链的饱和的、即脂肪烃基团，
从而提供式I的化合物，
其中R是氢，
并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐或转化为式I的化合物，其中R是氚；
或
b)将式4的化合物与选自氟化钾或氟化四丁基铵的合适的氟化剂偶联，
(X＝Br、Cl、NO2)，
从而提供式I的化合物，
其中取代基R是氢，
并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐或转化为式I的化合物，其中R是氚，
c)将其中R是氢的式I的化合物
与氚气在铱、钌、铑或钯催化剂存在下、在选自二氯甲烷、氯苯、DMF、DMSO或其混合物的合适的溶剂中反应，从而提供式I的化合物，
其中R是氚，并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
d)将式10的化合物溶解在二甲亚砜中
并在利用水性[18]氟化物离子的轰击结束之前超声处理，得到下式的化合物，
并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物，其用于结合和成像tau聚集体、β-淀粉状蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物，其用于结合和成像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物，其用于tau结合研究。
7.根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物，其用于哺乳动物脑中tau-聚集体的诊断成像。
8.药物制剂，所述药物制剂包含根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物和药用载体。
9.根据权利要求8所述的制剂在制备用于一种成像tau-聚集体沉积物的方法的诊断剂中的应用,所述方法包括
-向哺乳动物引入可检测量的根据权利要求8所述的制剂；
-给予足够时间用于式I的化合物与tau-聚集体沉积物相缔合，和
-检测与一种以上tau-聚集体沉积物缔合的所述化合物。
10.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物在制备用于哺乳动物脑中tau-聚集体沉积物的诊断成像的诊断剂中的用途。
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