EA028483B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗОКАРБАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ПЭТ-ЛИГАНДОВ БЕЛКА tau - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗОКАРБАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ПЭТ-ЛИГАНДОВ БЕЛКА tau Download PDF

Info

Publication number
EA028483B1
EA028483B1 EA201690515A EA201690515A EA028483B1 EA 028483 B1 EA028483 B1 EA 028483B1 EA 201690515 A EA201690515 A EA 201690515A EA 201690515 A EA201690515 A EA 201690515A EA 028483 B1 EA028483 B1 EA 028483B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aggregates
compounds
formula
pyrrole
protein
Prior art date
Application number
EA201690515A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690515A1 (ru
Inventor
Лука Гобби
Хеннер Кнуст
Маттиас Кёрнер
Дитер Мури
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201690515A1 publication Critical patent/EA201690515A1/ru
Publication of EA028483B1 publication Critical patent/EA028483B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
    • G01N2800/2821—Alzheimer

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению общей формулыгде R представляет собой водород или тритий; F представляет собой фтор илифтор; или к его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Соединения формулы I включают 2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;3',4'-d]пиррол,Н-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;3',4'-d]пиррол и [F]-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;3',4'-d]пиррол. Указанные соединения могут применяться для связывания и визуализации агрегатов белка tau и ассоциированных бета-складчатых агрегатов, включая среди прочих агрегаты бета-амилоида или агрегаты альфа-синуклеина.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы
где К представляет собой водород или тритий и
Р представляет собой фтор или 18фтор, или к его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Соединения формулы I включают 2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;3',4'-б]пиррол, 3Н-2(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;3',4'-б]пиррол и [18Р]-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Ндипиридо[2,3-Ь;3',4'-б]пиррол.
Соединения с аналогичной общей основной структурой описаны в ^02009/102498 для визуализации ιη νίνο отложений амилоида для диагностики болезни Альцгеймера. Однако там специально не раскрыты трициклические соединения с 3 атомами N.
Было показано, что соединения по настоящему изобретению могут применяться для связывания и визуализации агрегатов белка 1аи и ассоциированных бета-складчатых агрегатов, включая среди прочих агрегаты бета-амилоида или агрегаты альфа-синуклеина, особенно для применения для связывания и визуализации агрегатов белка 1аи у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся снижением когнитивных способностей, необратимой потерей памяти, дезориентацией и нарушением речи (Агсй. №иго1. 1985, 42(11), 1097-1105). Аутопсия срезов мозга пациентов с БА выявила обильные сенильные бляшки (8Рз), состоящие из бета-амилоидных (Αβ) пептидов, и присутствие нейрофибриллярных клубков (ΝΡΤ), образованных из филаментов гиперфосфорилированного белка 1ан.
1аи относится к семейству ассоциированных с микротрубочками белков и экспрессируется главным образом в нейронах, играя в них важную роль в сборке тубулиновых мономеров в микротрубочки для образования нейрональной сети микротрубочек в качестве пути для аксонального транспорта (Вгат Кез. Κβν. 2000, 33(1), 95-130). Таи транслируется с единственного гена, расположенного на 17 хромосоме и его экспрессия в процессе развития контролируется механизмом альтернативного сплайсинга, дающим 6 различных изоформ в мозге взрослого человека, которые могут быть дифференцированы по количеству связывающих доменов. Механизмы, лежащие в основе гиперфосфорилирования, неправильного фолдинга и агрегирования 1ан, до сих пор неясны, однако отложение агрегатов 1аи происходит по стандартному пространственно-временному пути как на внутриклеточных уровнях, так и на уровне топографии мозга.
Недавнее открытие мутаций гена 1ан, ведущих к лобно-височной деменции (ΓΤΌ) с паркинсонизмом, связанных с хромосомой 17, усилило доминирующую роль, приписываемую 1аи в патогенезе нейродегенеративных расстройств, и подчеркнуло тот факт, что различные наборы изоформ 1аи, экспрессируемые в различных нейронных популяциях, могут привести к различным патологиям (ВюсЫш. Вюрйуз. Ас1а 2005, 1739(2) 240-250). Нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся патологическим накоплением белка 1аи, называются тауопатиями (Апп. Кеу. №игозсг 2001, 24, 1121-1159). Помимо БА и ΡΤΌ другие тауопатии включают прогрессивный супрануклеарный паралич (Р8Р), слабоумие с преобладающими клубками, болезнь Пика, лобно-височную лобарную дегенерацию (РТЬО), синдром Дауна и другие.
Между постепенным вовлечением районов неокортекса и увеличением тяжести деменции была установлена прямая корреляция, предполагая, что патологические агрегаты 1ан, такие как ΝΡΤ, являются надежным маркером нейродегенеративного процесса. Степень участия ΝΡΤ в БА определяется стадиями этапов по Брааку (Ас1а №игора!йо1. 1991, 82, 239-259). Стадии Браака I и II определяются, когда участие ΝΡΤ приурочено в основном к трансэнторинальным областям мозга, стадии III и IV диагностируются, когда затронуты лимбические регионы, такие как гиппокамп, и стадии V и VI, когда устанавливают обширное участие неокортекса.
В настоящее время обнаружение агрегатов 1аи возможно только гистологическим анализом материалов биопсии или аутопсии. Визуализация ιη νίνο патологии 1аи обеспечит новый взгляд на отложения агрегатов 1аи в головном мозге человека и позволит неинвазивно исследовать степень патологии 1ан, количественную оценку изменений отложения 1аи с течением времени, оценку ее взаимосвязи с когнитивными способностями и анализ эффективности антиДаи терапии. Потенциальные лиганды для обнаружения агрегатов 1аи в живом мозге должны проходить через гематоэнцефалический барьер и обладать высоким сродством и специфичностью к агрегатам 1ан. Для этого эффективные нейровизаулизирующие радиотрейсеры должны иметь соответствующую липофильность (ΙομΙ) 1-3) и низкую молекулярную массу (<450), проявлять быстрый клиренс из крови и низкое неспецифическое связывание.
Объектом настоящего изобретения является нахождение средства визуализации, которое позволит
- 1 028483 улучшить диагноз посредством выявления потенциальных пациентов с избытком агрегатов 1аи в головном мозге, которые могут быть склонны к развитию болезни Альцгеймера. Оно также будет полезно для мониторинга прогрессирования заболевания. Когда станет доступным лекарство против агрегатов 1аи. визуализация клубков 1аи в головном мозге может обеспечить необходимый инструмент для контроля лечения.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ визуализации отложений агрегатов 1аи, содержащий введение млекопитающему детектируемого количества композиции;
выдержку в течение времени, достаточного для связывания соединения формулы I с отложениями агрегатов белка 1аи;
детекцию соединения, связанного с одним или более отложениями агрегатов белка 1аи.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы I и фармацевтически приемлемые носители, которая может применяться для идентификации потенциальных пациентов.
Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются ли указанные термины самостоятельно или в комбинации.
Как здесь используется, термин низший алкил обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую линейную или разветвленную углеродную цепочку из 1-7 атомов углерода. Примерами для алкила являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
3Н обозначает атом трития.
Р обозначает атом фтора или атом 18фтор.
Термин уходящая группа обозначает галоген или сульфонат. Примерами сульфоната являются тозилат, мезилат, трифлат, нозилат или брозилат.
Термин фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д.
Было установлено, что соединения формулы I или II могут применяться для связывания и визуализации агрегатов 1аи и связанных Ъ-складчатых агрегатов, включая среди прочих агрегаты бета-амилоида или агрегаты альфа-синуклеина.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, которые представляют собой 2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол, 3Н-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Ндипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол и [18Р]-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол.
Одним воплощением настоящего изобретения являются дополнительные соединения формулы I, где К представляет собой водород, которое является 2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'б]пирролом.
Одним воплощением настоящего изобретения являются дополнительные соединения формулы I, где К представляет собой тритий, например следующее соединение 3Н-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Ндипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол.
Одним воплощением настоящего изобретения являются дополнительные соединения формулы I, где Р представляет собой 18фтор, например [18Р]-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'б]пиррол.
Положение для К в формуле I, если К представляет собой тритий, наиболее предпочтительно является единственным. Однако тритий также может быть найден в небольших количествах в других положениях молекулы. Обычно только один К представляет собой тритий.
Соединения формул I могут применяться для связывания и визуализации агрегатов белка 1аи, агрегатов бета-амилоида, агрегатов альфа-синуклеина или агрегатов хантингтина. Предпочтительным применением соединений формулы I является применение для связывания и визуализации агрегатов белка 1аи у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Более того, соединения формулы I могут применяться в исследованиях связывания с белком 1аи.
Соединения формулы I являются подходящими для диагностической визуализации агрегатов белка !аи в мозге млекопитающего.
Настоящее изобретение также применяют для диагностической визуализации отложений агрегатов белка 1аи в головном мозге млекопитающих.
- 2 028483
Соединения формулы I по настоящему изобретению
и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, описанным ниже, которые содержат:
а) связывание соединения формулы 2 (X = С1, Вг)
с подходящими бороновыми кислотами или эфирами бороновых кислот формулы 3
где К' представляет собой водород или низший алкил, с получением соединений формулы I
где К представляет собой водород, и, если необходимо, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или в соединения формулы I, где К представляет собой тритий; или
Ь) связывание соединений формулы 4
с подходящими фторирующими реагентами, выбранными из фторида калия или фторида тетрабутиламмония, с получением соединений формулы I
где заместитель К представляет собой водород и, если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или в соединения формулы I, где К представляет собой тритий;
с) взаимодействие соединения формулы I
где К представляет собой водород с газообразным тритием в присутствии катализатора, например иридий, рутений, родий или палладий содержащего комплекса в подходящем растворителе, например дихлорметане, хлорбензоле, ДМФ, ДМСО или их смеси с получением соединения формулы I
- 3 028483
где К представляет собой тритий, и, если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли; или
б) растворение соединения формулы
в диметилсульфоксиде и обработка ультразвуком перед окончанием облучения водным раствором ионов [18]фтора с получением соединения формулы
и, если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Следующие схемы 1, 2 описывают способы получения соединений формулы I более подробно. Исходными веществами являются известные соединения или те, которые могут быть получены известными способами.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может проводиться последовательным или конвергентным синтезом. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании методик, имеют значения, указанные здесь ранее, если не указано иного.
Более конкретно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, которая изображена на схемах 1, 2, однако в зависимости от исходных материалов и их реакционной способности последовательности стадий реакции могут быть свободно изменены. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.
В соответствии со схемой 1 соединения формулы I, где К представляет собой водород, могут быть получены с использованием в качестве исходного вещества защищенных 4-аминопиридинов 5 (X = С1,
- 4 028483
Вг) и 2,6-дигалогенированных пиридинбороновых кислот 6 (К' = Н, низший алкил). Среда кросссочетания, катализируемого катализаторами на основе переходных металлов с использованием катализаторных систем, таких как Рб(ОАс)2 и РРй3, и основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, дает бипиридины 7. Депротекция и внутримолекулярная циклизация могут быть проведены как одностадийная процедура с использованием основания, такого как, например, карбонат калия, и активатора, такого как, например, 18-сгомп-б в подходящем растворителе, таком как ДМФ, и дают 1,6-диазакарбазоловое промежуточное соединение 2. Заключительная трансформация в соединения формулы I может быть выполнена прямой реакцией кросс-сочетания, катализируемой переходными металлами, с использованием подходящих пиридинбороновых кислот 3, катализатора, такого как, например, Ρά(άρρί)012, и основания, такого как, например, карбонат калия в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Альтернативно, 1,6-диазакарбазол 2 сначала конвертируют в защищенные промежуточные соединения 8 через взаимодействие с подходящим реагентом, таким как ди-третбутилдикарбонат, в подходящем растворителе, таком как, например, ДМФ, с последующей реакцией кросс-сочетания, катализируемой переходными металлами до промежуточных соединений 9 с использованием подходящих пиридинбороновых кислот 3, катализатора, такого как, например, Ρά(άρρί)012 и основания, такого как, например, карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФ. Последующая депротекция приводит к соединениям формулы I.
В соответствии со схемой 2 соединение формулы I, где К представляет собой водород, может быть получено посредством обработки соединения формулы 4 (X = Вг, С1, нитро); полученного в соответствии с синтезом соединений формулы I, описанном на схеме 1, подходящим фторирующим реагентом, таким как, например, фторид калия или фторид тетрабутиламмония, в подходящем растворителе, таком как, например, ДМФ или ДМСО.
Соединения формулы I, у которых К представляет собой тритий или Р представляет собой 18Р
могут быть получены обычными способами, как описано в конкретных примерах. Соединения формулы I не содержат одновременно тритий и 18Р.
Выделение и очистка соединений.
Выделение и очистка соединений и промежуточных соединений, описанных здесь, может быть осуществлена, если необходимо, с помощью любых подходящих способов разделения или очистки, таких как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинации этих способов. Конкретные иллюстрации подходящих методик разделения и выделения могут быть найдены по ссылке на способы и примеры, изложенные ниже. Тем не менее, другие эквивалентные процедуры разделения или выделения, конечно, также могут быть использованы. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ.
Соли соединений формулы I.
Соединения формулы I являются основными и могут быть превращены в соответствующие кислотно-аддитивные соли. Превращение осуществляют путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Как правило, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают в пределах от 0 до 50°С. Полученная соль выпадает в осадок самопроизвольно или может быть преципитирована с помощью добавления менее полярного растворителя.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I могут быть превращены в соответст- 5 028483 вующие свободные основания обработкой, по меньшей мере, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.д.
Соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным далее.
Ση νίΐΓΟ анализ замещения радиолиганда ТЛИ.
Данный анализ связывания ίη νίΐΓΟ оценивает аффинность соединений по отношению к нативным агрегатам 1аи. Соединения инкубируются совместно с хорошо исследованным специфическим к 1аи радиолигандом [3Н]Т808, а эффективность замещения соединениями связывания [3Н]Т808 определяется с помощью авторадиографии ίη νίίτο с использованием срезов мозга человека с болезнью Альцгеймера (БА) (см. фиг. В).
Материалы.
Срезы мозга человека с БА получали из Института Ваппег 8ип НеаРР КекеагсР [ηκίίΐυΐο (8ип СПу, ΑΖ, И8А). Диагноз патологии БА ставился в соответствии со стандартным критерием №А-Кеадап [ηκίίРНе на основе нейропатологических данных. Радиолиганд [3Н]Т808 синтезировали самостоятельно ([3Н]2-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1-ил]диметил[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин, радиохимическая чистота 99.0%). В качестве референса использовали холодный Т808 (2-[4-(2-фторэтил)пиперидин-1ил]диметил[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин). Для авторадиографии пластины для визуализации Рц)1Рбш Тшадтд Р1а1еь (ВА84Р ТК 2025) выдерживали со срезами и сканировали на ридере РирРйт ГР (ВА85000).
Способ.
Десять срезов человеческого мозга с БА микрометровой толщины получали на криостате (Ьеюа СМ3050) при -17°С в камере и -15°С температуре объекта. Срезы переносили на предметные стекла Ηίκ1оЬопб+ (Мапеп1с1б ЬаЬогаФту С1ак\уаге). После сушки в течение 3 ч при комнатной температуре срезы хранили при -20°С. Срезы инкубировались с радиолигандом (10 нМ) и соответствующим холодным соединением (с различными концентрациями) в 50 мМ Трис буфере, рН 7.4 при комнатной температуре в течение 30 мин. После промывки 3x10 мин при 4°С в 50 мМ Трис буфере, рН 7.4 и 3 быстрых погружений в дистиллированную воду при 4°С срезы высушивали при 4°С в течение 3 ч. Срезы помещали в кассеты Ри)1Рйш СаккеРе (ВАЗ 2025), выдерживали с пластинами для визуализации в течение пяти дней и после этого сканировали с разрешением 25 мкМ на пиксель.
Анализ данных.
Интенсивность сигнала (плотность - фотостимулированная люминесценция/мм2) в интересующем участке (КО^ авторадиограммы подсчитывалась с помощью программного анализа МСГО (версия 7.0, Тшадтд КекеагсР Рк./Специфичность связывания (8В) соединения [3Н]Т808 в отсутствие или в присутствии соединения подсчитывалась посредством вычитания сигнала неспецифического связывания в неокрашенном веществе, таким образом давая 8В[3Н]Т808 только и 8В соединения. % замещения различными соединениями подсчитывался следующим образом:
% замещения = 100-(8В соединения/8В[3Н]Т808 только)х100.
Валидация данных.
В каждом эксперименте использовали холодный Т808 в качестве положительного внутреннего контроля. Совместная инкубация эквимолярных количеств горячего и холодного Т808, как ожидается, снижает специфическое связывание приблизительно на 50%.
Ссылки.
А.К. 8/агбеп1пдк е1 а1., Бпадтд адеШк Гог бе1есйпд пеиго1одюа1 бЕогбетк, И8 Ра1еп1 АррРсаРоп И820110182812.
Ζ1κ·ιπ§ е1 а1., А ЫдЫу ке1есруе апб кресйтс РЕТ Расег Гог ипадтд оГ 1аи ра1Ро1од1ек, Гоигпа1 оГ А1/Регшег'к Игкеаке, 31 (2012), 601-612.
- 6 028483
Таблица 1
Структура Название % замещения [3Н]Т808 (10 нМ) Прим.
н 2-(6-фтор-пиридин-3- ил)-9Н-дипиридо[2,3- Ь;3',4'-с1]пиррол 43 1
Р Н Н 3Н-2-(6-фтор- пиридин-3-ил)-9Н- дипиридо[2,3-Ь;3',4'- фпиррол 2
н [18Р]-2-(6-фтор- пиридин-3-ил)-9Н- дипиридо[2,3-Ь;3',4'- фпиррол 3
Фигура А. Авторадиограмма 3Н-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;3',4'-б]пиррола, инкубированного со срезом коры мозга человека, полученного от пациента с болезнью Альцгеймера на V стадии по Брааку.
Концентрация радиолиганда составляла 3.2 нМ. Радиолиганд показал точечную окраску агрегатов 1аи в паттернах послойного распределения.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться в виде инъекционных растворов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д., могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I, но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и будет, конечно, адаптирована к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае.
Экспериментальный раздел.
Пример 1. 2-(6-Фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;3',4'-б]пиррол
Стадия 1. трет-Бутил К-[3-(2,6-дихлор-3-пиридил)-4-пиридил]карбамат.
Предварительно нагретую колбу откачали, снова заполнили аргоном несколько раз и заполнили трет-бутил 3-йодопиридин-4-илкарбаматом (4.56 г, 14.2 ммоль), 2,6-дихлорпиридин-3-илбороновой кислотой (5.46 г, 28.4 ммоль), Рб(ОАс)2 (320 мг, 1.42 ммоль) и трифенилфосфином (371 мг, 1.41 ммоль) в атмосфере аргона. Триэтиламин (4.32 г, 5.94 мл, 42.7 ммоль) в ДМФ (137 мл) добавили, реакционную смесь нагрели до 100°С и перемешивали в течение 3 ч.
Растворитель эвапорировали практически полностью. Добавили воду и неочищенную продуктовую суспензию экстрагировали этилацетатом дважды. Объединенный органический слой промыли водой (3х), высушили над Ка28О4, отфильтровали и растворитель эвапорировали. Тритурирование неочищенного продукта дихлорметаном дало 1.92 г требуемого продукта. Дихлорметановую фазу эвапорировали и очистили с помощью флеш-хроматографии (с использованием силикагеля и градиента этилацетат/гептан) с получением в общем 3.39 г (~90% чистота, 63% выход) трет-бутил К-[3-(2,6-дихлор-3пиридил)-4-пиридил]карбамата в виде светло-желтого осадка.
М8: т/ζ =340.1 (М+Н)+.
- 7 028483
Стадия 2. 2-Хлор-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол.
Суспензию трет-бутил Х-[3-(2,6-дихлор-3-пиридил)-4-пиридил]карбамата (264 мг, 776 мкмоль), карбоната калия (215 мг, 1.55 ммоль) и 18-сго^п-б (226 мг, 854 мкмоль) в ДМФ (15.8 мл) нагрели до 100°С и перемешивали в течение 3 ч в атмосфере аргона. Добавили воду и неочищенную продуктовую суспензию экстрагировали этилацетатом дважды. Объединенный органический слой промыли водой (дважды), солевым раствором, высушили над Ν2304, отфильтровали и растворитель эвапорировали. Тритурирование неочищенного продукта небольшим количеством метанола дало 2-хлор-9Ндипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол (105 мг, 63% выход) в виде светло-желтого осадка.
М3: т/ζ = 204.3 (М+Н)+.
Стадия 3. 2-Хлордипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол-9-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Суспензию гидрида натрия (26.5 мг, 607 мкмоль) в безводном ДМФ (1.5 мл) охладили до 0°С и в атмосфере аргона добавили раствор 2-хлор-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррола (103 мг, 506 мкмоль) в безводном ДМФ (3.0 мл). Перемешивание продолжили при 0°С в течение 10 мин и при КТ в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С и добавления ди-трет-бутилдикарбоната (132 мг, 141 мкл) в безводном ДМФ (0.75 мл) перемешивание продолжили при КТ в течение ночи. Добавили воду и реакционную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промыли водой (дважды) и солевым раствором, высушили над Ν2304, отфильтровали и эвапорировали. 2-Хлордипиридо[2,3-Ъ;3',4'б]пиррол-9-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получили после очистки с помощью флешхроматографии (с использованием силикагеля и градиента метанол/дихлорметан) в виде серо-белого осадка (113 мг, 73.5%).
М3: т/ζ = 304.1 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(6-Фторпиридин-3-ил)дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол-9-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Пробирку для микроволновой печи заполнили в атмосфере аргона 2-хлордипиридо[2,3-Ъ;3',4'б]пиррол-9-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром (100 мг, 329 мкмоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином (147 мг, 658 мкмоль), карбонатом калия (137 мг, 988 мкмоль) и 1,1 '-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид дихлорметановым комплексом (10.8 мг, 13.2 мкмоль), пробирку закрыли, откачали и снова наполнили аргоном. Добавили ДМФ (7 мл), реакционную смесь нагрели до 90°С и перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь отфильтровали. К фильтрату добавили воду и реакционную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промыли водой (3х), высушили над Ха2304, отфильтровали и эвапорировали. Тритурирование неочищенной продуктовой смеси небольшим количеством метанола дало 2-(6-фторпиридин3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол (т/ζ = 265.1 (М+Н)+) в виде светло-красного осадка (23 мг с 80% чистотой, 21%). Жидкость эвапорировали и очистили с помощью флеш-хроматографии (с использованием силикагеля и градиента метанол/дихлорметан) с получением 2-(6-фторпиридин-3-ил)дипиридо[2,3Ъ;3',4'-б]пиррол-9-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде серо-белого осадка (12 мг, 10%).
М3: т/ζ = 365.2 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(6-Фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол.
Светло-желтый раствор 2-(6-фторпиридин-3-ил)дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол-9-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (22 мг, 60.4 мкмоль) и трифторуксусной кислоты (33.3 мкл, 432 мкмоль) в дихлорметане (0.5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. После охлаждения до 0°С добавили триэтиламин (70 мкл, 503 мкмоль) и все летучие компоненты удалили. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (с использованием колонки Сетш1 С18 и воды с 0.1% триэтиламин/ацетонитрил градиентом) с получением 2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррола в виде серо-белого осадка (14 мг, 88%).
М3: т/ζ = 265.1 (М+Н)+.
Пример 2. 3Н-2-(6-Фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол
В 2-мл колбе для тритирования 2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол (2.0 мг, 7.6 мкмоль; пример 1) и катализатор Крэбтри (9.14 мг, 11.4 мкмоль) растворили в дихлорметане (0.8 мл) и ДМФ (0.2 мл). Колбу присоединили к трубопроводу для трития (КС-ТК1ТЕС) и дегазировали с помощью заморозки-прокачки-оттаивания. Ввели газообразный тритий и светло-оранжевый раствор энергично перемешивали в течение 4 ч в атмосфере трития при давлении 450 мбар. Раствор охладили с помощью жидкого азота и избыток тритиевого газа в реакционном сосуде снова абсорбировали на урановой ловушке для неиспользованного трития. Растворитель удалили лиофилизированием и нестабильный тритий удалили лиофилизацией со смесью 9:1 этанола и воды (3х1 мл) и толуола (2х1 мл). Оставшееся коричневатое масло растворили в этаноле (1.5 мл) и поместили на катионный обменник 3СХ-2. Оставшийся катализатор элюировали МеОН (10 мл) и отбросили, продукт элюировали с помощью ΝΗ3 в МеОН (3.5н.,
- 8 028483 мл), собрали отдельно и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (ХВгЫде Ргер, 5 мкм, 10x250 мм) с использованием ацетонитрила, воды и буфера рН 7 в качестве элюента. Получили 37 МБк (1 мКи) соединения, указанного в заголовке, с радиохимической чистотой 99% и специфической активностью 936 ГБк/ммоль (25.3 Ки/ммоль), по данным МС спектроскопии. Соединение хранили в виде раствор рН 7 буфер/ДМСО.
М3: т/ζ = 265.1 [М+Н]+, 267.1 [М(3Н1)+Н]+, 269.1 [М(3Н2)+Н]+.
Пример 3. [18Р]-2-(6-Фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол
а) 2-(6-Нитропиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол
В 50-мл колбе (откаченной и заполненной аргоном) объединили 2-хлордипиридо[2,3-Ъ;3',4'б]пиррол-9-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (285 мг, 938 мкмоль), 2-нитропиридин-5бороновой кислоты пинаколовый эфир (469 мг, 1.88 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорид дихлорметановый комплекс (34.5 мг, 42.2 мкмоль) и К2СО3 (389 мг, 2.81 ммоль). Добавили ДМФ (24 мл) и колбу закрыли, эвапорировали и продули Аг. Реакционную смесь нагрели до 90°С и перемешивали в течение 18 ч. Фильтрация через целит и затем через небольшой слой силикагеля (нейтральный, 60А, 32-63 меш) сопровождалась последующей промывкой достаточным количеством ДМФ и эвапорацией досуха. Коричневый осадок растворили в ДМФ (20 мл) и добавили ДМСО до получения практически прозрачного раствора. После фильтрации растворители эвапорировали практически досуха. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала соединение, указанное в заголовке (37 мг, 13%), в виде желтого осадка.
М3 т/ζ: 292.2 [М+Н]+.
Ъ) [18Р]-2-(6-Фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррол
Предшественник (0.7±0.3 мг) растворили в 400 мкл диметилсульфоксида и подвергли облучению ультразвуком перед окончанием облучения (ЕОВ). При ЕОВ водный раствор ионов [18Р]фтора, полученный бомбардировкой протонами воды, обогащенной [18О], улавливали на ионообменной колонке. Ионообменную колонку элюировали 150 мкл стокового раствора Кгуфойх 2.2.2/карбонат калия (48 мг Кгур1ойх 2.2.2 и 10 мг карбоната калия, растворенного в 600 мкл 1:1 ацетонитрил:вода) в реакционную пробирку с последующими 250 мкл ацетонитрила. Фтористый раствор эвапорировали досуха при 110°С под потоком азота и дополнительно высушили азеотропно посредством двух добавлений ацетонитрила (250 мкл каждое). Реакционную пробирку дистанционно перенесли в микроволновый резонатор (Кезопапсе 1пз1гитеп1з) и охладили сжатым воздухом в течение 2 мин. Добавили предшественник и затем облучали микроволновым излучением при 50 Вт в течение 240 с, после чего раствор погасили 1 мл воды.
Реакционный раствор разбавили 3 мл триэтиламинового (ТЕА) буфера (рН 7.2), затем ввели в колонку для полупрепаративной ВЭЖХ (ХВгЫде С18, 10 мкм, 10x150 мм) с элюцией 15:85 метанол:буфер ТЕА (рН 7.2) при 15 мл/мин.
Сток ВЭЖХ контролировали при 254 нм и с помощью радиоактивного детектора на линии. Наблюдали полупрепаративную хроматограмму, пик [18Р]-продукта собрали в 50 мл воды и реформулировали с помощью модуля 3РЕ. Раствор продукта элюировали через картридж Ша1егз С-18 ЗерРак Р1из, промыли 10 мл воды Мйй-Р, затем элюировали 1 мл абсолютного этанола с последующими 10 мл нормального физраствора в пробирку для конечного продукта через 0.22 мкм стерилизующий фильтр Мййроге ЕС.
Аликвоты удалили из конечной бутыли для анализа контроля качества. Провели аналитическую ВЭЖХ (ХВгЫде С18, 3.5 мкм, 4.6x100 мм) с элюцией 40:60 метанол:буфер ТЕА (рН 7.2) при 2 мл/мин с контролем при 350 нм для определения радиохимической и химической чистоты, специфической активности и химической идентичности.
57-минутный радиосинтез [18Р]-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ъ;3',4'-б]пиррола дал среднее конечного продукта 330.5 мКи, 26.1% (п=2) выход без коррекции распада. Конечный продукт обладал средней специфической радиоактивностью 24,684 мКи/мкмоль и радиохимической чистотой

Claims (8)

1. Соединение формулы
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К представляет собой водород или тритий;
Е представляет собой фтор или 18фтор, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. Соединения, которые представляют собой 2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;3',4'б]пиррол; 3Н-2-(6-фторпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;3',4'-б]пиррол и [18Е]-2-(6-фторпиридин-3-ил)9Н-дипиридо[2,3-Ь;3',4'-б]пиррол.
3. Применение соединения по любому из пп.1 или 2 для связывания и визуализации агрегатов белка 1аи, агрегатов бета-амилоида или агрегатов альфа-синуклеина.
4. Применение соединения по любому из пп. 1 или 2 для связывания и визуализации агрегатов белка 1аи у пациентов с болезнью Альцгеймера.
5. Применение соединения по любому из пп.1 или 2 в исследованиях, включающих связывание белка 1аи.
6. Фармацевтическая композиция для связывания и визуализации агрегатов белка 1аи, содержащая эффективное количество соединения формулы I по любому из пп.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Способ визуализации отложений агрегатов белка 1аи, включающий введение млекопитающему детектируемого количества композиции по п.6;
выдержку в течение времени, достаточного для связывания соединения формулы I с отложениями агрегатов белка 1аи;
детекцию соединения, связанного с одним или более отложениями агрегатов белка 1аи.
8. Применение соединения по любому из пп. 1 или 2 для диагностической визуализации отложений агрегатов белка 1аи в мозге млекопитающих.
EA201690515A 2013-10-08 2014-10-06 ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗОКАРБАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ПЭТ-ЛИГАНДОВ БЕЛКА tau EA028483B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13187764 2013-10-08
PCT/EP2014/071283 WO2015052105A1 (en) 2013-10-08 2014-10-06 Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690515A1 EA201690515A1 (ru) 2016-07-29
EA028483B1 true EA028483B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=49301396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690515A EA028483B1 (ru) 2013-10-08 2014-10-06 ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗОКАРБАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ПЭТ-ЛИГАНДОВ БЕЛКА tau

Country Status (33)

Country Link
US (2) US10004817B2 (ru)
EP (1) EP3055308B1 (ru)
JP (1) JP6194416B2 (ru)
KR (1) KR101770531B1 (ru)
CN (1) CN105358558B (ru)
AR (1) AR097931A1 (ru)
AU (1) AU2014333996B2 (ru)
CA (1) CA2917191C (ru)
CL (1) CL2016000728A1 (ru)
CR (1) CR20150663A (ru)
DK (1) DK3055308T3 (ru)
EA (1) EA028483B1 (ru)
ES (1) ES2657121T3 (ru)
HK (1) HK1215574A1 (ru)
HR (1) HRP20180049T1 (ru)
HU (1) HUE035413T2 (ru)
IL (1) IL243249A0 (ru)
LT (1) LT3055308T (ru)
MA (1) MA38935B1 (ru)
MX (1) MX2016002234A (ru)
MY (1) MY190196A (ru)
NO (1) NO3055308T3 (ru)
PE (1) PE20160159A1 (ru)
PH (1) PH12016500249B1 (ru)
PL (1) PL3055308T3 (ru)
PT (1) PT3055308T (ru)
RS (1) RS56777B1 (ru)
SG (1) SG11201602786UA (ru)
SI (1) SI3055308T1 (ru)
TW (1) TWI513698B (ru)
UA (1) UA116164C2 (ru)
WO (1) WO2015052105A1 (ru)
ZA (1) ZA201509013B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI2247558T4 (fi) 2008-02-14 2024-09-19 Eli Lilly And Company Uusia kuvantamisaineita neurologisen toimintahäiriön toteamiseen
JP6194416B2 (ja) 2013-10-08 2017-09-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ タウ−ｐｅｔリガンドとしてのジアザカルバゾール誘導体
CN106459059B (zh) 2014-05-13 2019-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 氘化杂环化合物和其作为成像剂的用途
JP6579670B2 (ja) 2015-02-02 2019-09-25 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル ９ｈ−ピロロ−ジピリジン誘導体
EP3118202A1 (en) 2015-07-15 2017-01-18 AC Immune S.A. Dihydropyridopyrrole derivatives as tau-pet-ligands
US20180264146A1 (en) 2015-07-15 2018-09-20 Ac Immune S.A. Novel imaging compounds
JP7059270B2 (ja) * 2016-07-22 2022-04-25 エーシー・イミューン・エス・アー タウタンパク質凝集体を画像化するための化合物
AU2017299219B2 (en) 2016-07-22 2022-12-22 Ac Immune Sa Compounds for imaging Tau protein aggregates
WO2018024643A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Ucb Biopharma Sprl 9h-pyrrolo-dipyridine derivatives
WO2018024642A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Ucb Biopharma Sprl 9h-pyrrolo-dipyridine derivatives
ES2847903T3 (es) * 2016-09-09 2021-08-04 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de 2-(6-nitropiridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol
IL275995B2 (en) * 2018-01-24 2023-09-01 Ac Immune Sa A new method for the preparation of imaging compound
WO2019145292A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Ac Immune Sa Azacarboline compounds for the detection of tau aggregates
EA202091766A1 (ru) * 2018-01-24 2021-02-18 Ац Иммуне Са Композиции для диагностики для пэт-визуализации, способ получения композиции для диагностики и ее применение в диагностике
EP3743423A1 (en) 2018-01-24 2020-12-02 AC Immune SA Gamma-carboline compounds for the detection of tau aggregates

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009102498A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Novel imaging agents for detecting neurological dysfunction
US20110182812A1 (en) * 2009-03-23 2011-07-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging Agents for Detecting Neurological Disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8932557B2 (en) * 2008-02-14 2015-01-13 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological dysfunction
CA2726114A1 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
US8420052B2 (en) 2008-07-24 2013-04-16 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents useful for identifying AD pathology
JP2012521988A (ja) * 2009-03-23 2012-09-20 シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッド 神経学的障害を検知するためのイメージング剤
US20110183938A1 (en) 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
US20150368244A1 (en) * 2011-01-31 2015-12-24 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
JP6194416B2 (ja) 2013-10-08 2017-09-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ タウ−ｐｅｔリガンドとしてのジアザカルバゾール誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009102498A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Novel imaging agents for detecting neurological dysfunction
US20110182812A1 (en) * 2009-03-23 2011-07-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging Agents for Detecting Neurological Disorders

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016002234A (es) 2016-06-06
WO2015052105A1 (en) 2015-04-16
AU2014333996A1 (en) 2015-12-24
HK1215574A1 (zh) 2016-09-02
TW201520212A (zh) 2015-06-01
US10004817B2 (en) 2018-06-26
MA38935A1 (fr) 2016-04-29
JP6194416B2 (ja) 2017-09-06
CA2917191C (en) 2021-08-10
AU2014333996B2 (en) 2018-03-15
MA38935B1 (fr) 2016-12-30
HUE035413T2 (en) 2018-05-02
SI3055308T1 (en) 2018-03-30
US20180326099A1 (en) 2018-11-15
LT3055308T (lt) 2018-02-12
CL2016000728A1 (es) 2016-11-11
PH12016500249A1 (en) 2016-05-16
RS56777B1 (sr) 2018-04-30
US20160220712A1 (en) 2016-08-04
EA201690515A1 (ru) 2016-07-29
EP3055308B1 (en) 2017-11-22
CN105358558B (zh) 2017-09-26
UA116164C2 (uk) 2018-02-12
PH12016500249B1 (en) 2016-05-16
PT3055308T (pt) 2018-01-18
SG11201602786UA (en) 2016-05-30
NO3055308T3 (ru) 2018-04-21
PL3055308T3 (pl) 2018-03-30
KR20160047552A (ko) 2016-05-02
PE20160159A1 (es) 2016-03-18
JP2016534979A (ja) 2016-11-10
IL243249A0 (en) 2016-02-29
DK3055308T3 (en) 2018-01-22
CR20150663A (es) 2016-01-27
EP3055308A1 (en) 2016-08-17
ES2657121T3 (es) 2018-03-01
AR097931A1 (es) 2016-04-20
TWI513698B (zh) 2015-12-21
HRP20180049T1 (hr) 2018-02-09
KR101770531B1 (ko) 2017-08-22
MY190196A (en) 2022-04-04
CN105358558A (zh) 2016-02-24
ZA201509013B (en) 2016-10-26
NZ714831A (en) 2021-09-24
CA2917191A1 (en) 2015-04-16
US11058781B2 (en) 2021-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028483B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗОКАРБАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ПЭТ-ЛИГАНДОВ БЕЛКА tau
RU2671506C2 (ru) Имидазо[1,2-а]пиридин-7-амины в качестве средств визуализации
JP2024529358A (ja) Ｔｄｐ－４３タンパク質症の診断のための新規化合物
CN111712265A (zh) 用于pet显像的诊断组合物、该诊断组合物的制备方法及其在诊断中的用途
TWI839341B (zh) 製備顯像化合物之新穎方法
NZ714831B2 (en) Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands
WO2024186584A2 (en) Alpha-synuclein binders and methods of use
WO2024094731A1 (en) Novel compounds for the diagnosis of tdp-43 proteinopathies
WO2024068948A1 (en) Novel compounds for the diagnosis of tdp-43 proteinopathies
BR112016000622B1 (pt) Derivados de diazacarbazol como ligantes de tau-pet, seu processo de fabricação e preparação farmacêutica
JP2019528249A (ja) タウｐｅｔ画像化リガンド
EA039208B1 (ru) Лиганды для pet-визуализации тау-белков

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM