KR20160047552A - 타우-펫-리간드로서의 다이아자카르바졸 유도체 - Google Patents

타우-펫-리간드로서의 다이아자카르바졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤, 3H-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤 및 [18F]-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤을 포함한다. 상기 화합물은 타우 응집체 및 관련된 베타-시트 응집체, 예컨대 다른 베타-아밀로이드 응집체 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00022

상기 식에서,
R은 수소 또는 삼중수소이고;
F는 플루오로 또는 18플루오로이다.

Description

타우-펫-리간드로서의 다이아자카르바졸 유도체{DIAZACARBAZOLE DERIVATIVES AS TAU-PET-LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 수소 또는 삼중수소이고;
F는 플루오로 또는18플루오로이다.
화학식 I의 화합물은 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤, 3H-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤 및 [18F]-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤을 포함한다.
알츠하이머병의 진단용 아밀로이드 침적물의 생체 내 이미징을 위한 유사한 일반적인 기본 구조를 갖는 화합물은 WO2009/102498에 기재되어 있다. 3 N 원자를 갖는 삼환계 화합물은 구체적으로 기재되지 않았다.
본 화합물은 타우 응집체 및 관련된 베타-시트 응집체, 예컨대 다른 베타-아밀로이드 응집체 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하는데, 특히 알츠하이머 환자에서 타우 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용될 수 있음을 보여주고 있다.
알츠하이머병(AD)은 인지력 쇠퇴, 회복 불가능한 기억력 상실, 방향 감각 상실 및 언어 장애를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다(Arch. Neurol. 1985, 42(11), 1097-1105). AD 뇌 박편의 부검은 베타-아밀로이드(Aβ) 펩티드로 구성된 풍부한 노인성 반점(SP), 및 과인산화된 타우 단백질의 필라멘트에 의해 형성된 수많은 신경섬유 매듭(NFT)을 입증한다.
타우는 미소관-관련된 단백질의 계열에 속하고, 주로 뉴런(이는 축삭 수송용 트랙으로서 뉴런의 미소관 조직망을 구성하기 위해 미소관으로 튜불린 단량체를 모으는 중요한 역할을 한다)에서 발현된다(Brain Res. Rev. 2000, 33(1), 95-130). 타우는 염색체 17번에 위치된 단일 유전자로부터 번역되고, 발현은 결합 도메인의 수에 의해 구별될 수 있는 인간 성인 뇌에서 6개의 상이한 이소폼을 생성하는 대체 스플라이싱 기작에 의해 발전적으로 조절된다. 타우 과인산화, 미스폴딩 및 응집을 야기하는 근원적인 기작은 잘 이해되지 않지만, 타우 응집체의 침적은 세포 내 수준에서뿐만 아니라 뇌 지형의 수준에서 고정된 시공간 경로를 따른다.
염색체 17번과 연관된 파킨슨병을 갖는 전측두엽 치매(FTD)를 야기하는 타우 유전자 돌연변이의 최근 발견은 신경퇴행성 질환의 발병 시 타우에 기인하는 우세한 역할을 강화하였고, 상이한 뉴런의 개체군에서 발현된 뚜렷한 세트의 타우 이소폼이 상이한 병리학을 야기할 수 있다는 사실을 강조하였다(Biochim. Biophys. Acta 2005, 1739(2) 240-250). 병리학적 타우 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질병은 "타우증"이라 명명된다(Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121-1159). AD 및 FTD 이외에, 다른 타우증은 진행성 핵상 마비(PSP), 매듭-우세 치매, 픽병, 전측두엽 변성(FTLD), 다운 증후군 등을 포함한다.
신피질 영역의 점진적 개입과 치매의 심각성 증가 사이에 직접적인 상관관계가 수립됨으로써, 병리학적 타우 응집체, 예컨대 NFT는 신경퇴행성 과정의 믿을만한 마커인 것으로 제안되고 있다. AD에서 NFT 개입 정도는 브라크(Braak) 단계에 의해 정의된다(Acta Neuropathol. 1991, 82, 239-259). 브라크 단계 I 및 II는 NFT 개입이 뇌의 내후각 통과 영역으로 주로 국한될 때 정의되고, 단계 III 및 IV는 해마와 같은 변연계 영역이 관여될 때 진단되고, 단계 V 및 VI은 광범위한 신피질 개입이 발견될 때 진단된다.
현재, 타우 응집체의 검출은 생검 또는 부검 물질의 조직학 분석에 의해서만 가능하다. 타우 병리학의 생체 내 이미징은 인간 뇌에서 타우 응집체의 침적에 대한 신규한 통찰력을 제공하고, 비침습적으로 타우 병리학 정도를 검사하고, 시간에 따른 타우 침적의 변화를 정량화하고, 인지와 이의 상관관계를 추정하고, 항-타우 요법의 효능을 분석할 수 있게 한다. 살아있는 뇌에서 타우 응집체를 검출하기 위한 가능한 리간드는 혈액 뇌 장벽을 교차해야 하고 타우 응집체에 대한 높은 친화성 및 특이성을 가져야 한다. 이를 위해, 성공적인 신경이미징 방사성 트레이서는 적절한 친유성(logD 1 내지 3) 및 저 분자량(450 미만)을 가져야 하고, 혈액으로부터의 신속한 제거율 및 낮은 비특이적 결합을 나타내야 한다.
본원의 목적은 알츠하이머병이 발달할 수 있는 뇌에서 과잉 타우 응집체를 갖는 잠재적인 환자를 확인함으로써 진단을 개선하는 이미징 도구를 발견하는 것이다. 이는 또한 질병의 진행을 모니터하는데 유용하다. 항-타우 응집체 약물이 이용 가능하게 되는 경우, 뇌에서 타우 매듭의 이미징은 치료 모니터링을 위한 필수적인 도구를 제공할 수 있다.
본 발명의 추가 목적은 하기 단계를 포함하는 타우 응집체 침적물을 이미징하는 방법이다:
- 조성물을 검출 가능한 양으로 포유동물에게 도입하는 단계;
- 화학식 I의 화합물을 충분한 시간 동안 타우 응집체 침적물과 회합하도록 하는 단계; 및
- 하나 이상의 타우 응집체 침적물과 회합된 화합물을 검출하는 단계.
본 발명의 추가 목적은 잠재적인 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학 조성물이다.
도 1은 3H-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤의 자가방사선사진이다.
도 2는 화합물을 잘 수립된 타우 특이적 방사성 리간드 [3H]T808과 공-항온처리하고, [3H]T808 결합의 화합물 변위 효능을 인간 알츠하이머병(AD) 뇌 박편을 사용하여 시험관내 자가방사법으로 측정한 결과이다.
본 명세서에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독으로 나타나든지 또는 조합하여 나타나든지에 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소를 포함하는 포화된, 즉, 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
3H는 삼중수소 원자를 나타낸다.
F는 플루오르 원자 또는 18플루오르 원자를 나타낸다.
용어 "이탈기"는 할로겐 또는 설포네이트를 나타낸다. 설포네이트의 예는 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트, 노실레이트 또는 브로실레이트이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포괄한다.
화학식 I의 화합물은 타우 응집체 및 관련된 베타-시트 응집체, 예컨대 다른 베타-아밀로이드 응집체 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하기 위해 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 일 실시양태는 화합물이 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤, 3H-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤 또는 [18F]-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤인 화학식 I의 화합물이다.
추가로 본 발명의 일 실시양태는 화합물이 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤인, R이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
추가로 본 발명의 일 실시양태는 R이 삼중수소인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 3H-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤이다.
추가로 본 발명의 일 실시양태는 F가 18플루오로인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 [18F]-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤이다.
화학식 I에서 R의 위치는, R이 삼중수소인 경우에, 가장 가능성이 큰 위치이다. 그러나 삼중수소는 또한 분자의 다른 위치에서 소량 발견될 수 있다. 보통은 R의 오직 하나만 삼중수소이다.
화학식 I의 화합물은 타우 응집체, 베타-아밀로이드 응집체, 알파-시누클레인 응집체 또는 헌팅틴 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 용도는 알츠하이머 환자에서 타우 응집체를 결합하고 이미징하는 용도이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 타우-결합 연구에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 포유동물의 뇌에서 타우-응집체를 진단 이미징하는데 적합하다.
본 발명은 또한 포유동물의 뇌에서 타우-응집체 침적물을 진단 이미징하는데 사용된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 2의 화합물(X = Cl 또는 Br)을 하기 화학식 3의 적합한 보론산 또는 보론산 에스터와 커플링시켜 R이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 R이 삼중수소인 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 4의 화합물을 칼륨 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로부터 선택되는 적합한 플루오르화제와 커플링시켜 치환기 R이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 R이 삼중수소인 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
c) R이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을, 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 클로로벤젠, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물 중에서, 촉매, 예를 들면 이리듐, 루테늄, 로듐 또는 팔라듐의 존재 하에 삼중수소 가스와 반응시켜 R이 삼중수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
d) 다이메틸설폭사이드 중에 하기 화학식 10의 화합물을 용해시키고 수성 [18]플루오라이드 이온에 의한 충격의 종료 이전에 초음파 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 I]
Figure pct00002
[화학식 2]
Figure pct00003
[화학식 3]
Figure pct00004
[화학식 4]
Figure pct00005
[화학식 10]
Figure pct00006
상기 식에서, R'은 수소 또는 저급 알킬이다.
하기 반응식 1 및 2는 화학식 I의 화합물의 제조 과정을 더욱 상세하게 기재한다. 출발 물질은 공지의 화합물이거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 나타내지 않는 한 본원에 제시된 의미를 갖는다.
더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 방법에 의해, 실시예에 제시된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1 및 2에 나타낸 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나, 하기 제시된 방법과 유사한 방법에 의해, 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00007
반응식 1에 따라, R이 수소인 화학식 I의 화합물을 보호된 4-아미노-피리딘 5(X = Cl, Br) 및 2,6-다이-할로겐화된 피리딘 보론산 6(R' = H, 저급 알킬)로부터 시작하여 제조할 수 있다. 예를 들면 Pd(OAc)2 및 PPh3 등의 촉매 시스템 및 예를 들면 DMF 등의 적합한 용매 중 트라이에틸아민 같은 염기를 사용한 전이 금속 촉매 교차-커플링 조건은 바이피리딘 7을 생성한다. 탈보호 및 분자 내 고리화를 예를 들면 칼륨 카보네이트 등의 염기 및 예를 들면 DMF 같은 적합한 용매 중 18-크라운(crown)-6 등의 활성인자를 사용한 원-팟 과정으로 수행할 수 있으며, 1,6-다이아자카르바졸 중간체 2를 수득한다. 화학식 I의 화합물로의 최종 변환은 적절한 피리딘 보론산 3, 예를 들면 Pd(dppf)Cl2 등의 촉매 및 예를 들면 DMF 같은 적합한 용매 중 칼륨 카보네이트 등의 염기를 사용하여 직접 전이 금속 촉매 교차-커플링 반응에 의해 수행될 수 있다. 대안으로는, 1,6-다이아자카르바졸 2를 적합한 시약, 예를 들면, DMF 등의 적합한 용매 중 다이-tert-부틸 다이카보네이트와의 반응을 통해 보호된 중간체 8로 먼저 전환한 후 적절한 피리딘 보론산 3, Pd(dppf)Cl2 등의 촉매 및 DMF 등의 용매 중 칼륨 카보네이트 등의 염기를 사용하여 전이 금속 촉매 교차-커플링 반응을 수행하여 중간체 9로 전환한다. 그 다음 탈보호에 의해 화학식 I의 화합물을 생성한다.
[반응식 2]
Figure pct00008
반응식 2에 따라, R이 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 4의 화합물(X = Br, Cl 또는 니트로)의 처리에 의해 제조할 수 있다; DMF 또는 DMSO 등의 적합한 용매 중 칼륨 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등의 적합한 플루오르화제와 함께, 반응식 1에 기재된 화학식 I의 화합물의 합성에 따라 제조할 수 있다. R이 삼중수소이거나 F가 18F인 하기 화학식 I의 화합물을 구체적인 실시예에 기재한 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00009
화학식 I의 화합물은 삼중수소 및 18F를 동시에 함유하지 않는다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이러한 과정의 조합으로 달성될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 예는 본원의 하기 제조예 및 실시예를 참조하여 알 수 있다. 그러나, 물론 다른 등가물 분리 또는 단리 과정이 또한 사용될 수 있다. 화학식 I의 카이랄 화합물의 라세미 혼합물을 카이랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 전환은 적어도 화학양론적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행된다. 전형적으로, 자유 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 유지된다. 생성되는 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매의 첨가에 의해 침전될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
화합물을 이하에 제시된 시험에 따라 조사하였다.
타우 방사성 리간드-시험관내 변위 분석
이 시험관내 결합 분석은 천연 타우 응집체에 대한 화합물의 친화성을 추정한다. 화합물을 잘 수립된 타우 특이적 방사성 리간드 [3H]T808과 공-항온처리하고, [3H]T808 결합의 화합물 변위 효능을 인간 알츠하이머병(AD) 뇌 박편을 사용하여 시험관내 자가방사법으로 측정하였다(도 2 참조).
재료
AD 인간 뇌를 바너 선 헬쓰 리서치 인스티튜트(Banner Sun Health Research Institute, 미국 애리조나주 선 시티 소재)로부터 구입하였다. AD의 병리학적 진단을 신경병리학적 데이타에 기초한 표준 엔아이에이-레이건 인스티튜트(NIA-Reagan Institute) 기준에 따라 진단하였다. 방사성 리간드 [3H]T808을 내부 합성하였다([3H]-2-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘, 방사화학적 순도 99.0 %). 참조로서 냉 T808을 사용하였다(2-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘). 자가방사법을 위해 후지필름 이미징 플레이트(FujiFilm Imaging Plate)(BAS-IP TR 2025)를 박편에 노출하고, 후지필름 IP 판독기(BAS-5000)로 판독하였다.
방법
10 μm 두께의 인간 AD 뇌 박편을 -17 ℃ 챔버 온도 및 -15 ℃ 물체 온도에서 동결절편[레이카(Leica) CM3050]으로 생성하였다. 박편을 히스톤본드플러스(Histobond+) 현미경 슬라이드[마리엔펠트 래보래토리 글라스웨어(Marienfeld Laboratory Glasware)]로 옮겼다. 3 시간 동안 실온에서 건조한 후, 박편을 -20 ℃에서 저장하였다. 박편을 50 mM 트리스 완충제(pH 7.4) 중에서 방사성 리간드(10 nM) 및 각각의 냉 화합물(다양한 농도에서)로 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. 4 ℃에서 10 분 동안 50 mM 트리스 완충제(pH 7.4)로 3회 세척한 후 4 ℃에서 H2O 증류수로 3회 신속하게 적시고 박편을 4 ℃에서 3 시간 동안 건조하였다. 박편을 후지필름 카세트(BAS 2025)에 넣고, 5 일 동안 이미징 플레이트에 노출한 후 픽셀당 25 μM의 해상도로 스캔하였다.
데이타 분석
자가방사선사진의 관심영역(ROI)에서의 신호 강도(Dens - PSL/mm2)를 소프트웨어 MCID 분석(버전 7.0, 이미징 리서치 인코포레이티드(Imaging Research Inc.))으로 정량화하였다. 화합물의 존재 또는 부재 하에 백질에서 비특이적 결합 신호를 빼서 [3H]T808 결합의 특이적 결합(SB)을 계산함으로써, SB[3H]T808 단독 및 SB화합물을 수득하였다. 다양한 화합물에 의한 변위%를 하기와 같이 계산하였다:
변위% = 100 - (SB화합물/SB[3H]T808 단독) * 100.
검증 데이타
각각의 실험에서, 냉 T808을 양성 내부 대조군으로서 사용하였다. 동몰량의 온 T808 및 냉 T808의 공-항온처리는 특이적 결합을 약 50 % 감소시키는 것으로 예측되었다.
참고 문헌
A.K. Szardenings et al. 'Imaging agents for detecting neurological disorders'. US Patent Application US 2011/0182812.
W. Zhang et al., 'A highly selective and specific PET tracer for imaging of tau pathologies'. Journal of Alzheimer's Disease 31(2012) 601-612.
Figure pct00010
도 1은 브라크 V 단계의 AD 환자로부터 수득한 인간 뇌 피질 박편과 항온처리한 3H-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤의 자가방사성사진이다. 방사성 리간드의 농도는 3.2 nM였다. 방사성 리간드는 층상 분포 패턴에서 타우 응집체의 점상 염색을 보여 준다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제를 주사 용액의 형태로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 약학 제제의 제조를 위해 가공될 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예를 들면, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등을 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액으로 사용할 수 있으나, 일반적으로 필요하지는 않다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료적 가치가 있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 제한 내에서 달라질 수 있고 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰질 수 있다.
실시예
실시예 1
2-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-9H- 다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤
Figure pct00011
단계 1: tert -부틸 N-[3-(2,6- 다이클로로 -3- 피리딜 )-4- 피리딜 ] 카바메이트
미리 가열한 플라스크를 비우고 아르곤으로 다시 채우는 과정을 수 회 수행하고 플라스크를 아르곤 대기 하에 tert-부틸 3-아이오도피리딘-4-일카바메이트(4.56 g, 14.2 mmol), 2,6-다이클로로피리딘-3-일보론산(5.46 g, 28.4 mmol), Pd(OAc)2(320 mg, 1.42 mmol) 및 트라이페닐포스핀(371 mg, 1.41 mmol)으로 충전하였다. DMF(137 mL) 중 트라이에틸아민(4.32 g, 5.94 mL, 42.7 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 거의 완전하게 증발시켰다. 물을 첨가하고 조질 생성물 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(3회)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 다이클로로메탄과 함께 조질 생성물을 마쇄하여 목적 생성물 1.92 g을 수득하였다. 다이클로로메탄 층을 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헵탄 구배 사용)로 정제하여 연황색 고체로 총 3.39 g 의 tert-부틸 N-[3-(2,6-다이클로로-3-피리딜)-4-피리딜]카바메이트(순도 약 90 %, 수율 63 %)를 수득하였다. MS: m/z =340.1 (M+H)+.
단계 2: 2 - 클로로 -9H- 다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤
DMF(15.8 mL) 중 tert-부틸 N-[3-(2,6-다이클로로-3-피리딜)-4-피리딜]카바메이트(264 mg, 776 μmol), 칼륨 카보네이트(215 mg, 1.55 mmol) 및 18-크라운-6(226 mg, 854 μmol)의 현탁액을 100 ℃로 가열하고 아르곤 대기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 조질 생성물 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 소량의 메탄올과 함께 마쇄하여 연황색 고체로 2-클로로-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤(105 mg, 수율 63 %)을 수득하였다. MS: m/z = 204.3 (M+H)+.
단계 3: 2 - 클로로 - 다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤 -9-카르복시산 tert -부틸 에스터
건조 DMF(1.5 mL) 중 나트륨 하이드라이드(26.5 mg, 607 μmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 아르곤 하에 건조 DMF(3.0 mL) 중 2-클로로-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤(103 mg, 506 μmol)의 용액을 첨가하였다. 교반을 0 ℃에서 10 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 지속하였다. 0 ℃로 냉각한 후 건조 DMF(0.75 mL) 중 다이-tert-부틸 다이카보네이트(132 mg, 141 μL)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 및 메탄올/다이클로로메탄 구배 사용)로 정제한 후 황백색 고체로 2-클로로-다이피리도[2,3-b;3', 4'-d]피롤-9-카르복시산 tert-부틸 에스터(113 mg, 73.5 %)를 수득하였다. MS: m/z = 304.1 (M+H)+.
단계 4: 2 -(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤 -9-카르복시산 tert-부틸 에스터
마이크로파 용기를 아르곤 대기 하에 2-클로로-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤-9-카르복시산 tert-부틸 에스터(100 mg, 329 μmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(147 mg, 658 μmol), 칼륨 카보네이트(137 mg, 988 μmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(10.8 mg, 13.2 μmol)로 충전하고 용기를 밀봉하고, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다. DMF(7 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 물을 여과액에 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(3회)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질 생성 혼합물을 소량의 메탄올과 함께 마쇄하여 연적색 고체로 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤(23 mg, 순도 80 %, 21 %)을 수득하였다(m/z = 265.1 (M+H)+)). 액체를 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 및 메탄올/다이클로로메탄 구배 사용)로 정제하여 황백색 고체로 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤-9-카르복시산 tert-부틸 에스터(12 mg, 10 %)를 수득하였다. MS: m/z = 365.2 (M+H)+.
단계 5: 2 -(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-9H- 다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤
다이클로로메탄(0.5 mL) 중 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤-9-카르복시산 tert-부틸 에스터(22 mg, 60.4 μmol) 및 트라이플루오로아세트산 (33.3 μL, 432 μmol)의 연황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 0 ℃로 냉각 후 트라이에틸아민(70 μL, 503 μmol)을 첨가하고 모든 휘발 성분을 제거하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC(제미니(Gemini) C18 컬럼 및 물과 함께 0.1 % 트라이에틸아민/아세토니트릴 구배 사용)로 정제하여 황백색 고체로 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤(14 mg, 88 %)을 수득하였다. MS: m/z = 265.1 (M+H)+.
실시예 2
3 H-2-(6- 플루오로-피리딘 -3-일)-9H- 다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤
Figure pct00012
2 mL 마쇄 플라스크에서, 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤(2.0 mg, 7.6 μmol; 실시예 1) 및 크랩트리(Crabtree) 촉매(9.14 mg, 11.4 μmol)를 다이클로로메탄(0.8 mL) 및 DMF(0.2 mL) 중에 용해시켰다. 플라스크를 삼중수소 매니폴드(RC-TRITEC)에 부착하고 동결-펌프-해동에 의해 탈기하였다. 삼중수소 가스를 도입하고, 연주황색 용액을 4 시간 동안 삼중수소의 대기 하에 450 mbar에서 격렬하게 교반하였다. 용액을 액체 질소로 냉각하고 반응 용기 내에서 과잉 삼중수소 가스를 폐-삼중수소용 우라늄-트랩에 재흡수시켰다. 용매를 동결건조하고, 불안정한 삼중수소를 에탄올 및 물의 9:1 혼합물(3 x 1 mL) 및 톨루엔(2 x 1 mL)으로 동결건조하여 제거하였다. 남아 있는 갈색을 띤 오일을 에탄올(1.5 mL)에 용해시키고, SCX-2 양이온 교환체에 옮겼다. 남아 있는 촉매를 MeOH(10 mL)로 용리하고 버리고, 생성물을 MeOH(3.5 N, 10 mL) 중 NH3으로 용리하고, 별도로 수집하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 아세토니트릴, 물, 및 pH 7 완충제를 사용하여 제조용 HPLC(엑스브릿지(XBridge) C-18 Prep, 5 μm, 10 x 250 mm)로 정제하였다. MS 분광계에 의해 측정된 99 %의 방사화학적 순도 및 936 GBq/mmol(25.3 Ci/mmol)의 고유 활성을 갖는 37 MBq(1 mCi)의 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 pH 7 완충제/DMSO 용액으로서 저장하였다. MS: m/z = 265.1 [M+H]+, 267.1 [M(3H1)+H]+, 269.1 [M(3H2)+H]+.
실시예 3
[18F]-2-(6- 플루오로-피리딘 -3-일)-9H- 다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤
Figure pct00013
a) 2-(6-니트로-피리딘-3-일)-9H- 다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤
Figure pct00014
50 mL 플라스크(증발시키고 아르곤으로 퍼지하였음)에서, 2-클로로-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤-9-카르복시산 tert-부틸 에스터(285 mg, 938 μmol), 2-니트로피리딘-5-보론산 피나콜 에스터(469 mg, 1.88 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(34.5 mg, 42.2 μmol) 및 K2CO3(389 mg, 2.81 mmol)를 합하였다. DMF(24 mL)를 첨가하고 관을 밀봉하고, 증발시키고 아르곤으로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고 18 시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite) 및 그 다음 작은 실리카 겔 패드(중성, 60A, 32-63 메쉬)를 통하여 여과한 후 충분한 양의 DMF로 씻어 내고 건조될 때까지 증발시켰다. DMF(20 mL) 중에 갈색 고체를 용해시키고 DMSO를 거의 맑은 용액을 얻을 때까지 첨가하였다. 여과 후, 용매를 거의 건조될 때까지 증발시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체로 표제 화합물(37 mg, 13 %)을 제공하였다. MS m/z: 292.2 [M+H]+.
b) [18F]-2-(6- 플루오로-피리딘 -3-일)-9H- 다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤
Figure pct00015
전구체(0.7 ± 0.3 mg)를 400 μL 다이메틸설폭사이드 중에 용해시키고 충격의 종료(EOB) 이전에 초음파 처리하였다. EOB에서, [18O]의 양성자 충격-강화 물에 의해 생성된 수성 [18F]플루오라이드 이온을 이온 교환 칼럼에 트랩하였다. 이온 교환 칼럼을 150 μL의 크립토픽스(Kryptofix) 2.2.2/칼륨 카보네이트 원액(1:1 아세토니트릴:물 600 μL 중에 용해된 48 mg의 크립토픽스 2.2.2 및 10 mg의 칼륨 카보네이트) 150 μL로 반응 바이알 내로 용리한 후 아세토니트릴 250 μL로 용리하였다. 플루오라이드 용액을 건조될 때까지 110 ℃에서 질소 흐름을 통하여 증발시키고 추가로 아세토니트릴의 2회 첨가(각 250 μL)에 의해 공비 건조하였다. 반응 바이알을 마이크로파 공동(레조넌스 인스트루먼츠, Resonance Instruments)으로 약간 이동시키고 2 분 동안 압축 공기로 냉각하였다. 전구체를 첨가하고 50 와트에서 240 초 동안 마이크로파 처리한 후 용액을 물 1 mL로 ?칭하였다.
반응 혼합물을 3 mL의 트라이에틸아민(TEA) 완충제(pH 7.2)로 희석하고 준 제조용 HPLC 칼럼(XBridge Cl8, 10 μm, 10 x 150 mm)에 주입하고 15 mL/분에서 15:85 메탄올:TEA 완충제(pH 7.2)로 용리하였다. HPLC 용리액을 254 nm 및 인-라인 방사성 탐지기로 모니터하였다. 준제조용 크로마토그램을 관찰하고 [18F]-생성물 피크를 50 mL의 물 중에서 수집하고 자동화된 SPE 모듈을 사용하여 재구성하였다. 생성 용액을 워터스 C-18 셉팩 플러스(Waters C-18 SepPak Plus)를 통해 용리하고, 10 mL의 밀리-큐(Milli-Q) 물로 세척하고, 1 mL의 무수 에탄올로 용리한 후 최종 생성물에 0.22 μm 밀리포어(Millipore) FG 멸균 여과기를 통해 10 mL의 생리 식염수를 첨가하였다.
품질 관리 분석을 위하여 분취액을 최종 병으로부터 제거하였다. 40:60 메탄올:TEA 완충제(pH 7.2)로 2 mL/분에서 용리되고 350 nm에서 모니터한 분석용 HPLC(XBridge C18, 3.5 μm, 4.6 x 100 mm)를 방사화학적 및 화학적 순도, 고유 활성 및 화학적 정체성을 확인하기 위하여 수행하였다.
[18F]-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤의 57 분 방사-합성은 평균 330.5 mCi, 26.1 %(n=2) 비-감쇠 보정된 수율로 최종 생성물을 생산하였다. 최종 생성물은 평균 24,684 mCi/μmol의 고유 방사활성 및 99 %의 방사화학적 순도를 가졌다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    R은 수소 또는 삼중수소이고;
    F는 플루오로 또는 18플루오로이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤;
    3H-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤; 또는
    [18F]-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤인 화학식 I의 화합물.
  3. a) 하기 화학식 2의 화합물(X = Cl 또는 Br)을 하기 화학식 3의 적합한 보론산 또는 보론산 에스터와 커플링시켜 R이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 R이 삼중수소인 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    b) 하기 화학식 4의 화합물을 칼륨 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로부터 선택되는 적합한 플루오르화제와 커플링시켜 치환기 R이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 R이 삼중수소인 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
    c) R이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 다이클로로메탄, 클로로벤젠, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 적합한 용매 중에서, 이리듐, 루테늄, 로듐 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에 삼중수소 가스와 반응시켜 R이 삼중수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
    d) 다이메틸설폭사이드 중에 하기 화학식 10의 화합물을 용해시키고 수성 [18]플루오라이드 이온에 의한 충격의 종료 이전에 초음파 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00017

    [화학식 2]
    Figure pct00018

    [화학식 3]
    Figure pct00019

    [화학식 4]
    Figure pct00020

    [화학식 10]
    Figure pct00021

    상기 식에서, R'은 수소 또는 저급 알킬이다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    타우 응집체, 베타-아밀로이드 응집체 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    알츠하이머 환자에서 타우 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    타우-결합 연구에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    포유동물의 뇌에서 타우-응집체를 진단 이미징하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 제제.
  9. - 제 8 항에 따른 제제를 검출가능한 양으로 포유동물에 도입하는 단계;
    - 화학식 I의 화합물을 충분한 시간 동안 타우-응집체 침적물과 회합하도록 하는 단계; 및
    - 하나 이상의 타우-응집체 침적물과 회합된 화합물을 검출하는 단계
    를 포함하는, 타우-응집체 침적물을 이미징하는 방법.
  10. 포유동물의 뇌에서 타우-응집체 침적물을 진단 이미징하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 화합물의 용도.
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