KR101770532B1 - 이미징 수단으로서의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 - Google Patents
이미징 수단으로서의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101770532B1 KR101770532B1 KR1020167008021A KR20167008021A KR101770532B1 KR 101770532 B1 KR101770532 B1 KR 101770532B1 KR 1020167008021 A KR1020167008021 A KR 1020167008021A KR 20167008021 A KR20167008021 A KR 20167008021A KR 101770532 B1 KR101770532 B1 KR 101770532B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imidazo
- amine
- pyridin
- Prior art date
Links
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title claims description 10
- IHFZRBQSSDQVOD-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-7-amine Chemical class C1=C(N)C=CN2C=CN=C21 IHFZRBQSSDQVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims description 36
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXWMMUZUQHEUGR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN(C=CC(N)=C2)C2=N1 FXWMMUZUQHEUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSMLRSDNLINGDL-UHFFFAOYSA-N FCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1N=C2N(C=CC(=C2)N)C=1 Chemical compound FCCCOC1=CC=C(C=C1)C=1N=C2N(C=CC(=C2)N)C=1 SSMLRSDNLINGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- -1 4- (fluoromethoxy) phenyl Chemical group 0.000 claims description 2
- VOSQMNYJXZKINQ-UHFFFAOYSA-N Nc1ccn2cc(nc2c1)-c1ccc(OCCF)cc1 Chemical compound Nc1ccn2cc(nc2c1)-c1ccc(OCCF)cc1 VOSQMNYJXZKINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 7
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 *c1cc(OI)cc(*)c1-c1c[n](ccc(N)c2)c2n1 Chemical compound *c1cc(OI)cc(*)c1-c1c[n](ccc(N)c2)c2n1 0.000 description 2
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSXVSXVHQKIYQM-UHFFFAOYSA-N Br.Nc1ccn2cc(nc2c1)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound Br.Nc1ccn2cc(nc2c1)-c1ccc(O)cc1 OSXVSXVHQKIYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- QCYLFJRBUXFLDV-UHFFFAOYSA-N FCCCOC(C=C1)=CC=C1C1=NC=CN1 Chemical compound FCCCOC(C=C1)=CC=C1C1=NC=CN1 QCYLFJRBUXFLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABSHCBNLNIINBK-UHFFFAOYSA-N FCOC(C=C1)=CC=C1C1=NC=CN1 Chemical compound FCOC(C=C1)=CC=C1C1=NC=CN1 ABSHCBNLNIINBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001072037 Homo sapiens cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 102100036377 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Human genes 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- RFCGZPLGJZELOK-UHFFFAOYSA-N fluoromethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCF)C=C1 RFCGZPLGJZELOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZVHZPFSWZWSDEN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-fluoroethane Chemical compound CC(F)Br ZVHZPFSWZWSDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHWPVLQRKKKRY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoropropane Chemical compound FCCCBr VNHWPVLQRKKKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1 IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPWTKSPKIOPOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluoroethoxy)phenyl]-1H-imidazole Chemical compound FCCOC1=CC=C(C=C1)C=1NC=CN=1 PDPWTKSPKIOPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSFKWXDRBTTCG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluoroethyl)piperidin-1-yl]pyrimido[1,2-a]benzimidazole Chemical compound C1CC(CCF)CCN1C1=NC2=NC3=CC=CC=C3N2C=C1 DWSFKWXDRBTTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYOFQHKEWTQRH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 LJYOFQHKEWTQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFPMLBVLWZSQX-CSKARUKUSA-N 3-(6-aminopyridin-3-yl)-n-methyl-n-[(1-methyl-1h-indol-2-yl)methyl]acrylamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1CN(C)C(=O)\C=C\C1=CC=C(N)N=C1 AKFPMLBVLWZSQX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=N1 BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKCQJLLOJJFDS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-[4-(fluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound FCOc1ccc(cc1)-c1cn2ccc(Br)cc2n1 ZZKCQJLLOJJFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100029111 Fatty-acid amide hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- ANNMPNIQNQUUFX-UHFFFAOYSA-N Oc1ccc(cc1)-c1cn2ccc(Br)cc2n1 Chemical compound Oc1ccc(cc1)-c1cn2ccc(Br)cc2n1 ANNMPNIQNQUUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 108010046094 fatty-acid amide hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- DNRXKUPYJHTZJE-UHFFFAOYSA-N phenol;hydrobromide Chemical compound Br.OC1=CC=CC=C1 DNRXKUPYJHTZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2, R3은 수소 또는 삼중수소이다.
중추 신경계 질병의 치료를 위한 포스포다이에스터라아제 10A(PDE10A)의 조절제로서 유사한 화합물은 예를 들면, WO 2011/117264에 기재되어 있고, 지방산 아미드 하이드롤라아제의 조절제로서 유사한 화합물은 WO 2010/068453 및 WO 2010/068452에 기재되어 있다. 염증성 사이토카인의 감소에 의해 완화된 질환의 치료를 위한 2-아릴-3-(헤테로아릴)-이미다조(1,2-a)피리미딘은 WO 0134605에 기재되어 있다.
본 화합물은 타우 응집체 및 관련된 베타-시트 응집체, 예컨대 다른 베타-아밀로이드 응집체 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하는데, 특히 알츠하이머 환자에서 타우 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용될 수 있음을 보여주고 있다.
알츠하이머병(AD)은 인지력 쇠퇴, 회복 불가능한 기억력 상실, 방향 감각 상실 및 언어 장애를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다(Arch. Neurol. 1985, 42(11), 1097-1105). AD 뇌 박편의 부검은 베타-아밀로이드(Aβ) 펩티드로 구성된 풍부한 노인성 반점(SP), 및 과인산화된 타우 단백질의 필라멘트에 의해 형성된 수많은 신경섬유 매듭(NFT)을 입증한다.
타우는 미소관-관련된 단백질의 계열에 속하고, 주로 뉴런(이는 축삭 수송용 트랙으로서 뉴런의 미소관 조직망을 구성하기 위해 미소관으로 튜불린 단량체를 모으는 중요한 역할을 한다)에서 발현된다(Brain Res. Rev. 2000, 33(1), 95-130). 타우는 염색체 17번에 위치된 단일 유전자로부터 번역되고, 발현은 결합 도메인의 수에 의해 구별될 수 있는 인간 성인 뇌에서 6개의 상이한 이소폼을 생성하는 대체 스플라이싱 기작에 의해 발전적으로 조절된다. 타우 과인산화, 미스폴딩 및 응집을 야기하는 근원적인 기작은 잘 이해되지 않지만, 타우 응집체의 침적은 세포 내 수준에서뿐만 아니라 뇌 지형의 수준에서 고정된 시공간 경로를 따른다.
염색체 17번과 연관된 파킨슨병을 갖는 전측두엽 치매(FTD)를 야기하는 타우 유전자 돌연변이의 최근 발견은 신경퇴행성 질환의 발병 시 타우에 기인하는 우세한 역할을 강화하였고, 상이한 뉴런의 개체군에서 발현된 뚜렷한 세트의 타우 이소폼이 상이한 병리학을 야기할 수 있다는 사실을 강조하였다(Biochim. Biophys. Acta 2005, 1739(2) 240-250). 병리학적 타우 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질병은 "타우증"이라 명명된다(Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121-1159). AD 및 FTD 이외에, 다른 타우증은 진행성 핵상 마비(PSP), 매듭-우세 치매, 픽병, 전측두엽 변성(FTLD), 다운 증후군 등을 포함한다.
신피질 영역의 점진적 개입과 치매의 심각성 증가 사이에 직접적인 상관관계가 수립됨으로써, 병리학적 타우 응집체, 예컨대 NFT는 신경퇴행성 과정의 믿을만한 마커인 것으로 제안되고 있다. AD에서 NFT 개입 정도는 브라크(Braak) 단계에 의해 정의된다(Acta Neuropathol. 1991, 82, 239-259). 브라크 단계 I 및 II는 NFT 개입이 뇌의 내후각 통과 영역으로 주로 국한될 때 정의되고, 단계 III 및 IV는 해마와 같은 변연계 영역이 관여될 때 진단되고, 단계 V 및 VI은 광범위한 신피질 개입이 발견될 때 진단된다.
현재, 타우 응집체의 검출은 생검 또는 부검 물질의 조직학 분석에 의해서만 가능하다. 타우 병리학의 생체 내 이미징은 인간 뇌에서 타우 응집체의 침적에 대한 신규한 통찰력을 제공하고, 비침습적으로 타우 병리학 정도를 검사하고, 시간에 따른 타우 침적의 변화를 정량화하고, 인지와 이의 상관관계를 추정하고, 항-타우 요법의 효능을 분석할 수 있게 한다. 살아있는 뇌에서 타우 응집체를 검출하기 위한 가능한 리간드는 혈액 뇌 장벽을 교차해야 하고 타우 응집체에 대한 높은 친화성 및 특이성을 가져야 한다. 이를 위해, 성공적인 신경이미징 방사성 트레이서는 적절한 친유성(logD 1 내지 3) 및 저 분자량(450 미만)을 가져야 하고, 혈액으로부터의 신속한 제거율 및 낮은 비특이적 결합을 나타내야 한다.
본원의 목적은 알츠하이머병이 발달할 수 있는 뇌에서 과잉 타우 응집체를 갖는 잠재적인 환자를 확인함으로써 진단을 개선하는 이미징 도구를 발견하는 것이다. 이는 또한 질병의 진행을 모니터하는데 유용하다. 항-타우 응집체 약물이 이용 가능하게 되는 경우, 뇌에서 타우 매듭의 이미징은 치료 모니터링을 위한 필수적인 도구를 제공할 수 있다.
본 발명의 추가 목적은 하기 단계를 포함하는 타우 응집체 침적물을 이미징하는 방법이다:
- 조성물을 검출 가능한 양으로 포유동물에게 도입하는 단계;
- 화학식 I의 화합물을 충분한 시간 동안 타우 응집체 침적물과 회합하도록 하는 단계; 및
- 하나 이상의 타우 응집체 침적물과 회합된 화합물을 검출하는 단계.
본 발명의 추가 목적은 잠재적인 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학 조성물이다.
도 1 및 2는 각각 브라크 V 단계의 AD 환자로부터 수득한 인간 뇌 피질 박편과 항온처리한 [[3H]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(실시예 5) 및 [3H]-2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(실시예 6)의 자가방사선사진을 나타낸다.
도 3은 화합물을 잘 수립된 타우 특이적 방사성 리간드 [3H]T808과 공-항온처리하고, [3H]T808 결합의 화합물 변위 효능을 인간 알츠하이머병(AD) 뇌 박편을 사용하여 시험관내 자가방사법으로 측정한 결과이다.
도 3은 화합물을 잘 수립된 타우 특이적 방사성 리간드 [3H]T808과 공-항온처리하고, [3H]T808 결합의 화합물 변위 효능을 인간 알츠하이머병(AD) 뇌 박편을 사용하여 시험관내 자가방사법으로 측정한 결과이다.
본 명세서에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독으로 나타나든지 또는 조합하여 나타나든지에 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소를 포함하는 포화된, 즉, 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다.
3H는 삼중수소 원자를 나타낸다.
용어 "이탈기"는 할로겐 또는 설포네이트를 나타낸다. 설포네이트의 예는 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트, 노실레이트 또는 브로실레이트이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포괄한다.
화학식 I의 화합물은 타우 응집체 및 관련된 베타-시트 응집체, 예컨대 다른 베타-아밀로이드 응집체 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하기 위해 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 일 실시양태는 R1이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들면, 하기 화합물이다:
2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민;
[3H]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민.
추가로 본 발명의 일 실시양태는 R1이 할로겐으로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들면, 하기 화합물이다:
2-(4-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민;
2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민;
2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민;
[3H]-2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민.
추가로 본 발명의 일 실시양태는 R2 및 R3이 삼중수소인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들면, 하기 화합물이다:
[3H]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민;
[3H]-2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민.
화학식 I의 화합물은 타우 응집체, 베타-아밀로이드 응집체, 알파-시누클레인 응집체 또는 헌팅틴 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 용도는 알츠하이머 환자에서 타우 응집체를 결합하고 이미징하는 용도이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 타우-결합 연구에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 포유동물의 뇌에서 타우-응집체를 진단 이미징하는데 적합하다.
본 발명은 또한 포유동물의 뇌에서 타우-응집체 침적물을 진단 이미징하는데 사용된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 2의 화합물(X = Cl 또는 Br)을 NH4OH로 아미노화시켜 R2 및 R3이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 상응하는 α-활성 케톤(X는 이탈기, 예를 들면 Br)과 커플링시켜 R2 및 R3이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
c) 하기 화학식 5의 화합물을 적합한 알킬화제 R1-X(X는 할로겐 또는 설포네이트)와 반응시켜 R2 및 R3이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 및
d) R2 및 R3이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 상온 또는 고온에서 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 클로로벤젠, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물 중에서 촉매, 예를 들면 이리듐, 루테늄, 로듐 또는 팔라듐 함유 착체의 존재 하에 삼중수소 가스와 반응시켜 R2 및 R3이 삼중수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 I]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1 내지 3은 화학식 I의 화합물의 제조 과정을 더욱 상세하게 기재한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 나타내지 않는 한 본원에 제시된 의미를 갖는다.
더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 방법에 의해, 실시예에 제시된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1 내지 3에 나타낸 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나, 하기 제시된 방법과 유사한 방법에 의해, 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
반응식 1에 따라, 이미다조피리딘의 유도체 I(여기서, 치환기 R1은 상기 정의된 바와 같고, R2 및 R3은 수소이다)은 상온 또는 고온에서, 적합한 용매, 예를 들면, N-메틸-2-피롤리딘온 중에서 적합한 촉매, 예를 들면, 산화 구리(I)의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 적합한 암모니아 시약, 예를 들면, 암모늄 하이드록사이드와 아미노화 반응시킴으로써 제조된다.
[반응식 2]
반응식 2에 따라, 활성화된 케톤 3(여기서, 치환기 R1은 상기 정의된 바와 같고, R2 및 R3은 수소이고, X는 할로겐이다)을 오일 욕 내 또는 마이크로파 반응기 내, 고온에서, 적합한 용매, 예를 들면, 아세톤 또는 에탄올 중에서 아미노-피리딘 4와 반응시킴으로써 화합물 I의 유도체를 수득한다.
[반응식 3]
반응식 3에 따라, 추가의 이미다조피리딘의 유도체 I(여기서, 치환기 R1은 상기 정의된 바와 같다)을, 상온 또는 고온에서 적합한 용매, 예를 들면 DMF 중에서, 적합한 염기, 예를 들면 세슘 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 적합한 알킬화제 R1-X, 예를 들면, 1-플루오로에틸 브로마이드와 같은 알킬 할로게나이드 또는 플루오로메틸 토실레이트와 같은 알킬 토실레이트를 사용하여 페놀 5를 알킬화함으로써 합성된다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이러한 과정의 조합으로 달성될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 예는 본원의 하기 제조예 및 실시예를 참조하여 알 수 있다. 그러나, 물론 다른 등가물 분리 또는 단리 과정이 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 전환은 적어도 화학양론적 양의 적절한 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행된다. 전형적으로, 자유 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 유지된다. 생성되는 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매의 첨가에 의해 침전될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
화합물을 이하에 제시된 시험에 따라 조사하였다.
타우
방사성
리간드-시험관내
변위 분석
이 시험관내 결합 분석은 천연 타우 응집체에 대한 화합물의 친화성을 추정한다. 화합물을 잘 수립된 타우 특이적 방사성 리간드 [3H]T808과 공-항온처리하고, [3H]T808 결합의 화합물 변위 효능을 인간 알츠하이머병(AD) 뇌 박편을 사용하여 시험관내 자가방사법으로 측정하였다(도 3 참조).
재료
AD 인간 뇌를 바너 선 헬쓰 리서치 인스티튜트(Banner Sun Health Research Institute, 미국 애리조나주 선 시티 소재)로부터 구입하였다. AD의 병리학적 진단을 신경병리학적 데이타에 기초한 표준 엔아이에이-레이건 인스티튜트(NIA-Reagan Institute) 기준에 따라 진단하였다. 방사성 리간드 [3H]T808을 내부 합성하였다([3H]-2-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘, 방사화학적 순도 99.0 %). 참조로서 냉 T808을 사용하였다(2-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘). 자가방사법을 위해 후지필름 이미징 플레이트(FujiFilm Imaging Plate)(BAS-IP TR 2025)를 박편에 노출하고, 후지필름 IP 판독기(BAS-5000)로 판독하였다.
방법
10 μm 두께의 인간 AD 뇌 박편을 -17 ℃ 챔버 온도 및 -15 ℃ 물체 온도에서 동결절편[레이카(Leica) CM3050]으로 생성하였다. 박편을 히스톤본드플러스(Histobond+) 현미경 슬라이드[마리엔펠트 래보래토리 글라스웨어(Marienfeld Laboratory Glasware)]로 옮겼다. 3 시간 동안 실온에서 건조한 후, 박편을 -20 ℃ 에서 저장하였다. 박편을 50 mM 트리스 완충제(pH 7.4) 중에서 방사성 리간드(10 nM) 및 각각의 냉 화합물(다양한 농도에서)로 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. 4 ℃ 에서 10 분 동안 50 mM 트리스 완충제(pH 7.4)로 3회 세척한 후 4 ℃ 에서 H2O 증류수로 3회 신속하게 적시고 박편을 4 ℃에서 3 시간 동안 건조하였다. 박편을 후지필름 카세트(BAS 2025)에 넣고, 5 일 동안 이미징 플레이트에 노출한 후 픽셀당 25 μM의 해상도로 스캔하였다.
데이타
분석
자가방사선사진의 관심영역(ROI)에서의 신호 강도(Dens - PSL/mm2)를 소프트웨어 MCID 분석(버전 7.0, 이미징 리서치 인코포레이티드(Imaging Research Inc.))으로 정량화하였다. 화합물의 존재 또는 부재 하에 백질에서 비특이적 결합 신호를 빼서 [3H]T808 결합의 특이적 결합(SB)을 계산함으로써, SB[3H]T808 단독 및 SB화합물을 수득하였다. 다양한 화합물에 의한 변위%를 하기와 같이 계산하였다:
변위% = 100 - (SB화합물/SB[3H]T808 단독) * 100.
검증
데이타
각각의 실험에서, 냉 T808을 양성 내부 대조군으로서 사용하였다. 동몰량의 온 T808 및 냉 T808의 공-항온처리는 특이적 결합을 약 50 % 감소시키는 것으로 예측되었다.
참고 문헌
A.K. Szardenings et al. 'Imaging agents for detecting neurological disorders'. US Patent Application US 2011/0182812.
W. Zhang et al., 'A highly selective and specific PET tracer for imaging of tau pathologies'. Journal of Alzheimer's Disease 31(2012) 601-612.
구조 | 명칭 | 10 nM에서 [3H]T808(10 nM)의 변위% |
실시예 |
2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 |
67 | 1 | |
2-(4-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 | 51 | 2 | |
2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 |
25 | 3 | |
2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 |
50 | 4 | |
[3H]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 | 5 | ||
[3H]-2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 | 6 |
도 1 및 2는 각각 브라크 V 단계의 AD 환자로부터 수득한 인간 뇌 피질 박편과 항온처리한 [[3H]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(실시예 5) 및 [3H]-2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(실시예 6)의 자가방사선사진을 나타낸다. 방사성 리간드의 농도는 각각 2.6 및 2.5 nM였다. 두 방사성리간드는 층상 분포 패턴에서 타우 응집체의 점상 염색 및 백질에서 비특이적 결합의 다양한 수준을 보여 준다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제를 주사 용액의 형태로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 약학 제제의 제조를 위해 가공될 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예를 들면, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등을 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액으로 사용할 수 있으나, 일반적으로 필요하지는 않다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료적 가치가 있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 제한 내에서 달라질 수 있고 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰질 수 있다.
실시예
사용된 약어:
h - 시간
min - 분
실시예
1
2-
(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
-7-
아민
마이크로파 바이알을 피리딘-2,4-다이아민(400 mg, 3.67 mmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(882 mg, 3.85 mmol), 나트륨 바이카보네이트(329 mg, 3.92 mmol) 및 메탄올(3.5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 초음파처리하고 실온에서 약 15 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 헹구었다. 생성된 담황색 고체를 고진공에 두어 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 하이드로브로마이드를 얻었다. 이를 약 5 mL의 포화 NaHCO3 수용액에 현탁하고, 초음파처리하고, 여과하고 물로 세척하였다. 잔사를 약 5 mL의 2M NaOH 수용액에 현탁하고, 초음파처리하고, 여과하고 물로 세척하였다. 생성된 잔사를 고진공에 두어 표제 화합물(310 mg, 1.3 mmol, 수율 35 %)을 연갈색 고체로 얻었다. MS m/z: 240.1 [M+H]+.
실시예
2
2-
(4-(플루오로메톡시)페닐)이미다조
[1,2-a]피리딘-7-
아민
a) 7-
브로모
-2-(4-
(하이드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 1과 유사하게, 피리딘-2,4-다이아민 대신 4-브로모피리딘-2-아민 및 브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온을, 회색 고체로 수득되는 표제 화합물(2.34 g, 80 %)로 전환하였다. MS m/z: 289.3 [M]+.
b) 7-
브로모
-2-
(4-(플루오로메톡시)페닐)이미다조
[1,2-a]피리딘
DMF(10.00 mL) 중 4-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페놀(2.37 g, 6.56 mmol) 및 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.34 g, 6.56 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(2.78 g, 8.52 mmol)를 첨가하고, 18 시간 동안 70 ℃으로 가열하고 이후 100 ℃으로 30 분 동안 마이크로파를 조사하였다. 이를 물에 붓고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 오일에 톨루엔(약 200 mL)을 첨가하고 용매를 남아있는 DMF가 제거될 때까지 증발시켰다. NaOH(1N 수용액) 약간을 첨가하고 15 분 동안 교반을 지속하였다. 이를 여과하고 고진공에서 건조하여 표제 화합물(1.69 g, 순도 약 60 %)을 연갈색 오일로 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. MS m/z: 321.3 [M+H]+.
c) 2-
(4-(플루오로메톡시)페닐)이미다조
[1,2-a]피리딘-7-
아민
N-메틸-2-피롤리딘온(2 mL) 중 7-브로모-2-(4-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(112 mg, 349 μmol)의 용액에 산화 구리(I)(9.98 mg, 69.8 μmol) 및 암모늄 하이드록사이드(733 mg, 5.23 mmol)를 첨가하였다. 이후 바이알을 닫고 반응 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다이클로로메탄(15 mL)으로 희석하고 물(15 mL)로 2회 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(90:9:1 부피%) 구배 85:15 내지 50:50을 사용한 플래시 크로마토그래피로 표제 화합물(17 mg, 수율 19 %)을 연갈색 고체로 얻었다. MS m/z: 258.6 [M+H]+.
실시예
3
2-
[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]이미다조
[1,2-a]피리딘-7-
아민
a) 4-(7-
아미노이미다조[1,2-a]피리딘
-2-일)페놀
하이드로브로마이드
5 mL 마이크로파 바이알에서, 피리딘-2,4-다이아민(500 mg, 4.58 mmol) 및 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온(1.03 g, 4.81 mmol)을 아세톤(8.0 mL)과 합하여 황백색의 현탁액을 수득하였다. 바이알을 아르곤으로 플러싱하고 닫았다. 반응 혼합물을 65 ℃(오일 욕 온도)에서 밤새 교반하였다. 황백색 현탁액을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 생성된 황백색 고체를 고진공 하에서 밤새 건조하여 표제 화합물(363 mg, 수율 18 %)을 황백색 고체로 얻었다. MS m/z: 226.1 [M+H]+.
b) 2-
[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]이미다조
[1,2-a]피리딘-7-
아민
5 mL 마이크로파 바이알에서, 4-(7-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페놀 하이드로브로마이드(150 mg, 343 μmol)를 DMF(2.5 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 세슘 카보네이트(335 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다(가스 방출이 관찰되었고, 반응 혼합물은 암갈색 현탁액으로 바뀌었다). DMF(0.5 mL)에 용해된 1-브로모-3-플루오로프로판(48.4 mg, 343 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤으로 플러싱하고 닫았다. 반응 혼합물을 90 ℃(오일 욕 온도)에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 다이클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 층(pH 약 9)을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사(갈색 오일)를 고진공에서 4 시간 동안 건조하였다. 갈색 고체를 에틸 아세테이트로 마쇄하여 표제 화합물(53 mg, 수율 48 %)을 갈색 고체로 얻었다. MS m/z: 286.1 [M+H]+.
실시예
4
2-
[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조
[1,2-a]피리딘-7-
아민
DMF(2 mL) 중 4-(7-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페놀 하이드로브로마이드(156 mg, 510 μmol)의 용액에 질소 대기 하에 0 ℃에서 나트륨 하이드라이드 60 %(81.5 mg, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 30 분 동안 교반한 후 1-브로모-2-플루오로에탄(71.2 mg, 560 μmol)을 1 분 동안 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 물(15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(15 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 물(15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(90:9:1 부피%) 구배 80:20 내지 40:60을 사용한 플래시 크로마토그래피로 표제 화합물(80 mg, 수율 58 %)을 황백색 고체로 얻었다. MS m/z: 272.5 [M+H]+.
실시예
5
[
3
H]-2-
(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
-7-
아민
2 mL 마쇄 플라스크에서, 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(2.0 mg, 8.4 μmol) 및 크랩트리(Crabtree) 촉매(10.1 mg, 15.5 μmol)를 다이클로로메탄(1.0 mL)에 용해하였다. 플라스크를 삼중수소 매니폴드(RC-TRITEC)에 부착하고 동결-펌프-해동에 의해 탈기하였다. 삼중수소 가스를 도입하고, 연주황색 용액을 4 시간 동안 삼중수소의 대기 하에 1050 mbar에서 격렬하게 교반하였다. 용액을 액체 질소로 냉각하고 반응 용기 내에서 과잉 삼중수소 가스를 폐-삼중수소용 우라늄-트랩에 재흡수시켰다. 용매를 동결건조하고, 불안정한 삼중수소를 에탄올 및 물의 9:1 혼합물(3 x 1 mL) 및 톨루엔(2 x 1 mL)으로 동결건조하여 제거하였다. 남아 있는 갈색을 띤 오일을 다이클로로메탄(25 mL)에 용해하고, SCX-3 양이온 교환체에 옮겼다. 남아 있는 촉매를 다이클로로메탄(15 mL)으로 용리하고 버리고, 생성물을 MeOH(1 N, 25 mL) 중 NH3로 용리하고, 별도로 수집하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 아세토니트릴, 물, 및 pH 9 완충제를 사용하여 제조용 HPLC(엑스브릿지(XBridge) C-18 Prep, 5 μm, 10 x 250 mm)로 정제하였다. MS 분광계에 의해 측정된 99 %의 방사화학적 순도 및 1.02 TBq/mmol(27.6 Ci/mmol)의 고유 활성을 갖는 833 MBq(22.5 mCi)의 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 에탄올성 용액에 저장하였다. MS m/z: 240.2 [M+H]+ (48 %), 242.2 [M(T)+H]+ (10 %), 244.2 [M(T2)+H]+ (40 %), 246.2 [M(T3)+H]+ (2 %).
실시예
6
[
3
H]-2-
[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조
[1,2-a]피리딘-7-
아민
2 mL 마쇄 플라스크에서, 2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(2.0 mg, 7.4 μmol) 및 크랩트리 촉매(5.9 mg, 7.4 μmol)를 DMF(1.0 mL)에 용해하였다. 플라스크를 삼중수소 매니폴드(RC-TRITEC)에 부착하고 동결-펌프-해동에 의해 탈기하였다. 삼중수소 가스를 도입하고, 연주황색 용액을 4 시간 동안 삼중수소의 대기 하에 550 mbar에서 격렬하게 교반하였다. 용액을 액체 질소로 냉각하고 반응 용기 내에서 과잉 삼중수소 가스를 폐-삼중수소용 우라늄-트랩에 재흡수시켰다. 용매를 동결건조하고, 불안정한 삼중수소를 에탄올 및 물의 9:1 혼합물(3 x 1 mL) 및 톨루엔(2 x 1 mL)으로 동결건조하여 제거하였다. 남아 있는 갈색을 띤 오일을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해하고, SCX-3 양이온 교환체에 옮겼다. 남아 있는 촉매를 MeOH(5 mL)로 용리하고 버리고, 생성물을 MeOH(3.5 N, 5 mL) 중 NH3 및 MeOH(35 mL)로 용리하고, 별도로 수집하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 아세토니트릴, 물, 및 pH 7 완충제를 사용하여 제조용 HPLC(XBridge C-18 Prep, 5 μm, 10 x 250 mm)로 정제하였다. MS 분광계에 의해 측정된 98 %의 방사화학적 순도 및 1.58 TBq/mmol(42.6 Ci/mmol)의 고유 활성을 갖는 833 MBq(22.5 mCi)의 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 메탄올성 용액에 저장하였다. MS m/z: 272.2 [M+H]+ (7 %), 274.2 [M(T)+H]+ (39 %), 276.2 [M(T2)+H]+ (54 %).
Claims (15)
- 제 1 항에 있어서,
R1은 C1-7 알킬이고, R2 및 R3은 제 1 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민; 또는
[3H]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1은 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬이고, R2 및 R3은 제 1 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물. - 제 4 항에 있어서,
2-(4-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민;
2-[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민;
2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민; 또는
[3H]-2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R2 및 R3은 삼중수소이고, R1은 제 1 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물. - 제 6 항에 있어서,
[3H]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민; 또는
[3H]-2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민인 화학식 I의 화합물. - a) 하기 화학식 2의 화합물(X = Cl 또는 Br)을 NH4OH로 아미노화시켜 R2 및 R3이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 상응하는 α-활성 케톤(X는 이탈기)과 커플링시켜 R2 및 R3이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
c) 하기 화학식 5의 화합물을 적합한 알킬화제 R1-X(X는 할로겐 또는 설포네이트)와 반응시켜 R2 및 R3이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 및
d) R2 및 R3이 수소인 하기 화학식 I의 화합물을 상온 또는 고온에서 다이클로로메탄, 클로로벤젠, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 적합한 용매 중에서, 이리듐, 루테늄, 로듐 또는 팔라듐 함유 착체로부터 선택되는 촉매의 존재 하에 삼중수소 가스와 반응시켜 R2 및 R3이 삼중수소인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 I]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 식에서, R1은 C1-7 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬이다. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
타우 응집체, 베타-아밀로이드 응집체 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
알츠하이머 환자에서 타우 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
타우-결합 연구에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
포유동물의 뇌에서 타우-응집체를 진단 이미징하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물의 뇌에서 타우-응집체 침적물을 진단 이미징하기 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13186074.4 | 2013-09-26 | ||
EP13186074 | 2013-09-26 | ||
PCT/EP2014/070162 WO2015044095A1 (en) | 2013-09-26 | 2014-09-23 | Imidazo[1,2-a]pyridin-7-amines as imaging tools |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20160048166A KR20160048166A (ko) | 2016-05-03 |
KR101770532B1 true KR101770532B1 (ko) | 2017-08-22 |
Family
ID=49230646
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020167008021A KR101770532B1 (ko) | 2013-09-26 | 2014-09-23 | 이미징 수단으로서의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9957266B2 (ko) |
EP (1) | EP3049411B1 (ko) |
JP (1) | JP6182668B2 (ko) |
KR (1) | KR101770532B1 (ko) |
CN (1) | CN105579453B (ko) |
AR (1) | AR097739A1 (ko) |
CA (1) | CA2920068A1 (ko) |
HK (1) | HK1220201A1 (ko) |
MX (1) | MX2016003422A (ko) |
RU (1) | RU2671506C2 (ko) |
TW (1) | TWI518087B (ko) |
WO (1) | WO2015044095A1 (ko) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014177458A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-PHENYL OR 2-HETARYL IMIDAZOL[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES |
PL3197277T3 (pl) | 2014-08-29 | 2022-04-04 | Chdi Foundation, Inc. | Sondy do obrazowania molekularnego białka huntingtyny |
WO2018015546A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Ac Immune S.A. | Compounds for imaging tau protein aggregates |
CN109475648B (zh) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Ac免疫有限公司 | 用于成像tau蛋白聚集体的化合物 |
ES2965049T3 (es) * | 2017-07-12 | 2024-04-10 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Compuestos para la degradación de la proteína tau |
WO2019145292A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-08-01 | Ac Immune Sa | Azacarboline compounds for the detection of tau aggregates |
EP3743423A1 (en) | 2018-01-24 | 2020-12-02 | AC Immune SA | Gamma-carboline compounds for the detection of tau aggregates |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011036127A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine or imidazopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10a inhibitors |
WO2011119565A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA62972C2 (en) * | 1997-07-03 | 2004-01-15 | Application of imidazopyrimidins and imidazopyridins for the treatment of neural disorders | |
GB9927687D0 (en) * | 1999-11-23 | 2000-01-19 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1334091B1 (en) | 2000-08-24 | 2012-09-19 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and therapy of alzheimer's disease |
AU2002258915B2 (en) * | 2001-04-23 | 2007-11-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents |
EP1432453B1 (en) | 2001-08-27 | 2013-08-14 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
AU2004221897B2 (en) * | 2003-03-14 | 2010-11-18 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
CA2438032C (en) * | 2003-03-14 | 2013-05-07 | University Of Pittsburgh | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
EP1893245A4 (en) * | 2005-06-24 | 2009-06-24 | Univ Pennsylvania | RADIOACTIVELY MARKED PEGYLATION OF LIGANDS FOR USE AS A CONTRAST |
US8022075B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
US7700616B2 (en) * | 2006-05-08 | 2010-04-20 | Molecular Neuroimaging, Llc. | Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses |
JP2010516672A (ja) * | 2007-01-22 | 2010-05-20 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規なヘテロアリール置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
CA2699965A1 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Tohoku University | Pet probe having an alkoxy group substituted by fluorine and hydroxy group |
WO2009057576A1 (ja) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法 |
EP2338059B1 (en) * | 2008-09-23 | 2015-04-08 | WisTa Laboratories Ltd. | Ligands for aggregated tau molecules |
US8410117B2 (en) * | 2010-03-26 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazopyrimidine derivatives |
WO2014177458A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-PHENYL OR 2-HETARYL IMIDAZOL[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES |
-
2014
- 2014-09-23 WO PCT/EP2014/070162 patent/WO2015044095A1/en active Application Filing
- 2014-09-23 MX MX2016003422A patent/MX2016003422A/es unknown
- 2014-09-23 RU RU2016112547A patent/RU2671506C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-09-23 CN CN201480053175.7A patent/CN105579453B/zh active Active
- 2014-09-23 CA CA2920068A patent/CA2920068A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-23 JP JP2016517347A patent/JP6182668B2/ja active Active
- 2014-09-23 KR KR1020167008021A patent/KR101770532B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-23 EP EP14771582.5A patent/EP3049411B1/en active Active
- 2014-09-24 AR ARP140103520A patent/AR097739A1/es unknown
- 2014-09-25 TW TW103133334A patent/TWI518087B/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-03-25 US US15/081,002 patent/US9957266B2/en active Active
- 2016-07-15 HK HK16108347.5A patent/HK1220201A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011036127A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine or imidazopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10a inhibitors |
WO2011119565A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201516046A (zh) | 2015-05-01 |
US9957266B2 (en) | 2018-05-01 |
RU2671506C2 (ru) | 2018-11-01 |
RU2016112547A (ru) | 2017-10-31 |
EP3049411B1 (en) | 2017-04-26 |
HK1220201A1 (zh) | 2017-04-28 |
JP6182668B2 (ja) | 2017-08-16 |
EP3049411A1 (en) | 2016-08-03 |
KR20160048166A (ko) | 2016-05-03 |
CA2920068A1 (en) | 2015-04-02 |
MX2016003422A (es) | 2016-06-28 |
CN105579453A (zh) | 2016-05-11 |
AR097739A1 (es) | 2016-04-13 |
RU2016112547A3 (ko) | 2018-05-25 |
CN105579453B (zh) | 2017-12-22 |
WO2015044095A1 (en) | 2015-04-02 |
TWI518087B (zh) | 2016-01-21 |
JP2016533334A (ja) | 2016-10-27 |
US20160207919A1 (en) | 2016-07-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101770532B1 (ko) | 이미징 수단으로서의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 | |
KR101770531B1 (ko) | 타우-펫-리간드로서의 다이아자카르바졸 유도체 | |
KR101770494B1 (ko) | 이미징제로서의 2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 | |
AU2012397435A1 (en) | Novel compound for imaging TAU protein accumulated in the brain | |
JP7008299B2 (ja) | 神経難病の画像診断薬及び体外診断薬 | |
NZ714831B2 (en) | Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands | |
BR112016000622B1 (pt) | Derivados de diazacarbazol como ligantes de tau-pet, seu processo de fabricação e preparação farmacêutica | |
WO2024068948A1 (en) | Novel compounds for the diagnosis of tdp-43 proteinopathies | |
WO2024094731A1 (en) | Novel compounds for the diagnosis of tdp-43 proteinopathies | |
JP2019528249A (ja) | タウpet画像化リガンド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |