JP2016533334A - 画像化ツールとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり;
R2、R3は、水素又はトリチウムである]で示される化合物に、又は薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
2−アリール−3−(ヘテロアリール)−イミダゾ(1,2−a)ピリミジンが、炎症性サイトカインの減少によって軽減される状態の処置のために、国際公開公報第0134605号に記載されている。
−検出可能量の組成物を哺乳動物に導入すること
−式Iの化合物がタウ凝集体沈着物と結合するのに十分な時間を与えること、及び
−1つ以上のタウ凝集体沈着物と結合された化合物を検出すること
を含む、タウ凝集体沈着物を画像化する方法である。
2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
[3H]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
である。
2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
2−[4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
[3H]−2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
である。
[3H]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
[3H]−2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
である。
で示される本化合物、及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、以下に記載される方法によって調製されることができ、その方法は、
a)式2(X=Cl、Br):
で示される化合物をNH4OHでアミノ化して、式I:
[式中、R1は先に定義されたとおりであり、そしてR2及びR3は水素である]で示される化合物を与え、そして所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、又は
b)式4:
で示される化合物を式3(Xは脱離基、例えば、Brである):
で示される対応するα活性ケトンとカップリングさせて、式I:
[式中、R1は先に定義されたとおりであり、そしてR2及びR3は水素である]で示される化合物を与え、そして所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、又は
c)式5:
で示される化合物を適切なアルキル化剤R1−X(Xはハロゲン又はスルホナートである)と反応させて、式I:
[式中、R1は先に定義されたとおりであり、そしてR2及びR3は水素である]で示される化合物を与え、そして所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、及び
d)触媒、例えば、イリジウム、ルテニウム、ロジウム又はパラジウム含有錯体の存在下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼン、DMF、DMSO又はそれらの混合物)中、周囲温度又は昇温で、式I:
[式中、R2及びR3は水素である]で示される化合物をトリチウムガスと反応させて、式I:
[式中、R1は先に定義されたとおりであり、そしてR2及びR3はトリチウムである]で示される化合物を与え、そして所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを、含む。
スキーム1に従って、イミダゾピリジンIの誘導体[式中、置換基R1は先に定義されたとおりであり、そしてR2及びR3は水素である]を、適切な触媒(例えば、酸化銅(I))の存在下、適切な溶媒(例えば、N−メチル−2−ピロリジノン)中、昇温又は周囲温度での、式2の化合物の適切なアンモニア試薬(例えば、水酸化アンモニウム)でのアミノ化反応を介して調製する。
スキーム2に従って、活性ケトン3[式中、置換基R1は先に定義されたとおりであり、R2及びR3は水素であり、そしてXはハロゲンである]を、油浴内又はマイクロ波反応器内、適切な溶媒(例えば、アセトン又はエタノール)中、昇温で、アミノ−ピリジン4と反応させて、化合物Iの誘導体を与える。
スキーム3に従って、イミダゾピリジンIのさらなる誘導体[式中、置換基R1は先に定義されたとおりである]を、適切な塩基(例えば、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えば、DMF)中、周囲温度又は昇温で、適切なアルキル化試薬R1−X(例えば、臭化1−フルオロエチルのようなハロゲン化アルキル、又はトシル酸フルオロメチルのようなトシル酸アルキル)を使用するフェノール5のアルキル化によって合成する。
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、任意の適切な分離又は精製方法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせなどにより、達成され得る。適切な分離及び単離手順の具体的な例示は、本明細書において以下の調製例及び実施例を参照することによって見出され得る。しかしながら、他の同等の分離又は単離手順も当然、使用され得る。
式Iの化合物は塩基性であり、そして対応する酸付加塩に変換されてもよい。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解し、そして酸を同様の溶媒に加える。温度を、0℃〜50℃の間に維持する。得られた塩は自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒の添加によって沈殿されてもよい。
このインビトロ結合アッセイは、天然のタウ凝集体に対する化合物の親和性を評価するものである。本化合物を、十分に確立されたタウ特異的放射性リガンド[3H]T808と一緒に共インキュベートし、そして[3H]T808結合の化合物の置換潜在力を、ヒトのアルツハイマー病(AD)脳切片を使用して、インビトロオートラジオグラフィーによって決定する(図3を参照のこと)。
ADヒト脳を、Banner Sun Health Research Institute(米国アリゾナ州サンシティ)から購入する。ADの病理診断を、神経病理学的データに基づき、標準のNIAレーガン研究所基準(NIA-Reagan Institute criteria)に従って行う。放射性リガンド[3H]T808を社内で合成した([3H]−2−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、放射化学的純度99.0%)。参照用に、非放射性T808を使用する(2−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン)。オートラジオグラフィーのために、富士フイルムイメージングプレート(BAS-IP TR 2025)を切片に対して露出し、そして富士フイルムIPリーダーで読み取る(BAS-5000)。
10μm厚のヒトAD脳切片を、−17℃チャンバー温度、及び−15℃物体温度で、クリオスタット(Leica CM3050)を用いて作成する。切片を、Histobond+顕微鏡スライド(Marienfeld Laboratory Glasware)に移す。室温で3時間乾燥した後、切片を−20℃で保存する。切片を、50mM トリス緩衝液、pH7.4中の放射性リガンド(10nM)及びそれぞれの非放射性化合物(種々の濃度で)と共に、室温で30分間インキュベートする。4℃で10分間、50mM トリス緩衝液、pH7.4で3回洗浄し、そして4℃の蒸留H2O中に3回素早く浸漬した後、切片を、4℃で3時間乾燥させる。切片を、富士フイルムカセット(BAS 2025)内に置き、5日間イメージングプレートに露出して、そしてその後、1ピクセル当たり25μMの解像度でスキャンする。
オートラジオグラムの対象領域(ROI)におけるシグナル強度(Dens−PSL/mm2)を、ソフトウェアMCID分析(7.0バージョン、ImagingResearch Inc.)で定量化する。化合物の非存在下又は存在下での[3H]T808結合の特異結合(SB)を、白質における非特異結合シグナルを引くことによって計算し、こうしてSB[3H]T808のみ及びSB化合物を得る。種々の化合物による置換%を以下のようにして計算する:
置換%=100−(SB化合物/SB[ 3 H]T808のみ)×100。
各実験において、非放射性T808を陽性内部対照として使用する。等モル量の放射性及び非放射性T808の共インキュベーションは、特異結合を約50%減少させることが予想される。
A.K. Szardenings et al. ‘Imaging agents for detecting neurological disorders’. US Patent Application US20110182812
W. Zhang et al., ‘A highly selective and specific PET tracer for imaging of tau pathologies’. Journal of Alzheimer’s Disease 31 (2012) 601-612。
使用される略号:
h − 時間
min − 分
2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
マイクロ波バイアルに、ピリジン−2,4−ジアミン(400mg、3.67mmol)、2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(882mg、3.85mmol)、重炭酸ナトリウム(329mg、3.92mmol)及びメタノール(3.5mL)を入れた。反応混合物を、還流下で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水及び酢酸エチルで希釈し、超音波処理し、そして室温で約15分間撹拌した。懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルですすいだ。得られた淡黄色の固体を高真空下に置いて、2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン臭化水素酸塩を与えた。それを飽和NaHCO3水溶液 約5mLに懸濁し、超音波処理し、濾過し、そして水ですすいだ。残留物を、2M NaOH水溶液 約5mLに懸濁し、超音波処理し、濾過し、そして水ですすいだ。得られた残留物を高真空下に置いて、標記化合物を明褐色の固体として与えた(310mg、1.3mmol、35%収率)。MS m/z: 240.1 [M+H]+.
2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
実施例1と同様にして、ピリジン−2,4−ジアミンの代わりに4−ブロモピリジン−2−アミンを、そしてブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノンを、標記化合物(2.34g、80%)に変換し、それを灰色の固体として得た。MS m/z: 289.3 [M]+.
DMF(10.00mL)中の4−(7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェノール(2.37g、6.56mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸フルオロメチル(1.34g、6.56mmol)の溶液に、炭酸セシウム(2.78g、8.52mmol)を加え、そして70℃に18時間加熱し、そして次にマイクロ波中、100℃で30分間照射した。それを水に注ぎ、そしてジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物にトルエン(約200mL)を加え、そして溶媒を蒸発させて、残ったDMFを除去した。いくらかの1N NaOH水溶液を加え、そして撹拌を15分間続けた。それを濾過し、そして高真空下で乾燥させて、標記化合物(1.69g、純度 約60%)を明褐色の油状物として与え、それをさらに精製することなく使用した。MS m/z: 321.3 [M+H]+.
N−メチル−2−ピロリジノン(2mL)中の7−ブロモ−2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(112mg、349μmol)の溶液に、酸化銅(I)(9.98mg、69.8μmol)及び水酸化アンモニウム(733mg、5.23mmol)を加えた。次に、そのバイアルを密封し、そして反応混合物を、110℃で3時間撹拌した。それをジクロロメタン(15mL)で希釈し、そして水(15mL)で2回洗浄した。水層をジクロロメタン(15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ジクロロメタン:ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:9:1 vol.%) 勾配85:15〜50:50を使用したフラッシュクロマトグラフィーが、標記化合物(17mg、19%収率)を明褐色の固体として与えた。MS m/z: 258.6 [M+H]+.
2−[4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
5mL容量のマイクロ波バイアル内で、ピリジン−2,4−ジアミン(500mg、4.58mmol)及び2−ブロモ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.03g、4.81mmol)を、アセトン(8.0mL)と共に合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、そして密封した。反応混合物を、65℃(油浴温度)で一晩攪拌した。オフホワイトの懸濁液を濾過し、そしてアセトンで洗浄した。得られたオフホワイトの固体は、高真空下で一晩乾燥させて、標記化合物(363mg、18%収率)をオフホワイトの固体として与えた。MS m/z: 226.1 [M+H]+.
5mL容量のマイクロ波バイアル内で、4−(7−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェノール臭化水素酸塩(150mg、343μmol)を、DMF(2.5mL)と共に合わせて、無色の溶液を与えた。炭酸セシウム(335mg、1.03mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した(ガス発生が観察された;反応混合物は暗褐色の懸濁液に変化した)。DMF(0.5mL)に溶解した1−ブロモ−3−フルオロプロパン(48.4mg、343μmol)を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、そして密封した。反応混合物を、90℃(油浴温度)で一晩攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷やし、そしてジクロロメタン及び水で抽出した。水層(pH約9)をジクロロメタンで抽出した。有機層を、水で3回、そしてブラインで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物(褐色の油状物)を高真空下で4時間乾燥させた。褐色の固体を、酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物(53mg、48%収率)を褐色の固体として与えた。MS m/z: 286.1 [M+H]+.
2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
DMF(2mL)中の4−(7−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェノール臭化水素酸塩(156mg、510μmol)の溶液に、窒素の雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム60%(81.5mg、2.04mmol)を加えた。周囲温度で30分間撹拌した後、1−ブロモ−2−フルオロエタン(71.2mg、560μmol)を1分間かけて加えた。次に、反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。それを水(15mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(15mL)で2回抽出した。有機層を、水(15mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ジクロロメタン:ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:9:1 vol.%)勾配 80:20〜40:60を使用したフラッシュクロマトグラフィーが、標記化合物(80mg、58%収率)をオフホワイトの固体として与えた。MS m/z: 272.5 [M+H]+.
[3H]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
2mL容量のトリチウム化フラスコ内で、2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン(2.0mg、8.4μmol)及びクラブトリー触媒(10.1mg、15.5μmol)を、ジクロロメタン(1.0mL)に溶解した。フラスコを、トリチウムマニフォールド(RC-TRITEC)に取り付け、そして凍結・ポンプ・融解(freeze-pump-thaw)によって脱気した。トリチウムガスを導入し、そしてこの明橙色の溶液を、トリチウムの雰囲気下、1050mbarで4時間、激しく撹拌した。溶液を液体窒素によって冷却し、そして反応容器内の過剰なトリチウムガスを、廃棄物トリチウム用のウラントラップに再吸収させた。溶媒を凍結乾燥除去し、そして不安定トリチウムを、エタノール及び水の9:1 混合物(3×1mL)及びトルエン(2×1mL)を用いた凍結乾燥によって除去した。残った褐色を帯びた油状物を、ジクロロメタン(25mL)に溶解し、そしてSCX−3陽イオン交換体に移した。残った触媒を、ジクロロメタン(15mL)で溶離し、そして廃棄し、生成物を、MeOH中のNH3(1N、25mL)で溶離し、別個に回収し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル、水及びpH9緩衝液を溶離剤として使用した分取HPLC(XBridge C-18 Prep、5μm、10×250mm)によって精製した。MSスペクトロメトリによって測定すると、833MBq(22.5mCi)が標記化合物から得られ、99%の放射化学的純度及び1.02TBq/mmol(27.6Ci/mmol)の比放射能を有した。化合物をエタノール溶液として保存した。 MS m/z: 240.2 [M+H]+ (48 %), 242.2 [M(T)+H]+ (10 %), 244.2 [M(T2)+H]+ (40 %), 246.2 [M(T3)+H]+ (2 %).
[3H]−2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
2mL容量のトリチウム化フラスコ内で、2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン(2.0mg、7.4μmol)及びクラブトリー触媒(5.9mg、7.4μmol)をDMF(1.0mL)に溶解した。フラスコを、トリチウムマニフォールド(RC-TRITEC)に取り付け、そして凍結・ポンプ・融解によって脱気した。トリチウムガスを導入し、そしてこの明橙色の溶液を、トリチウムの雰囲気下、550mbarで4時間、激しく撹拌した。溶液を液体窒素によって冷却し、そして反応容器内の過剰なトリチウムガスを、廃棄物トリチウム用のウラントラップに再吸収させた。溶媒を凍結乾燥除去し、そして不安定トリチウムを、エタノール及び水の9:1 混合物(3×1mL)及びトルエン(2×1mL)を用いた凍結乾燥によって除去した。残った褐色を帯びた油状物を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、そしてSCX−3陽イオン交換体に移した。残った触媒を、MeOH(5mL)で溶離し、そして廃棄し、生成物を、MeOH中のNH3(3.5N、5mL)及びMeOH(35mL)で溶離し、別個に回収し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル、水及びpH7緩衝液を溶離剤として使用した分取HPLC(XBridge C-18 Prep、5μm、10×250mm)によって精製した。MSスペクトロメトリによって測定すると、833MBq(22.5mCi)が標記化合物から得られ、98%の放射化学的純度及び1.58TBq/mmol(42.6Ci/mmol)の比放射能を有した。化合物をメタノール溶液として保存した。MS m/z: 272.2 [M+H]+ (7 %), 274.2 [M(T)+H]+ (39 %), 276.2 [M(T2)+H]+ (54 %).
Claims (15)
- 式:
[式中、
R1は、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり;
R2、R3は、水素又はトリチウムである]で示される化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩。 - R1が、低級アルキルであり、そしてR2及びR3が、請求項1に記載されたとおりである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
[3H]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
である、請求項1又は2記載の式Iの化合物。 - R1が、ハロゲンで置換されている低級アルキルであり、そしてR2及びR3が、請求項1に記載されたとおりである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
2−[4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
[3H]−2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
である、請求項1又は4記載の式Iの化合物。 - R2及びR3が、トリチウムであり、そしてR1が、請求項1に記載されたとおりである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
[3H]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
[3H]−2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン
である、請求項1又は6記載の式Iの化合物。 - 請求項1〜5のいずれか一項に定義されたとおりの式Iの化合物の製造のための方法であって、
a)式2(X=Cl、Br):
で示される化合物をNH4OHでアミノ化して、式I:
[式中、R1は先に定義されたとおりであり、そしてR2及びR3は水素である]で示される化合物を与え、そして所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、又は
b)式4:
で示される化合物を式3(Xは脱離基である):
で示される対応するα活性ケトンとカップリングさせて、式I:
[式中、R1は先に定義されたとおりであり、そしてR2及びR3は水素である]で示される化合物を与え、そして所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、又は
c)式5:
で示される化合物を適切なアルキル化剤R1−X(Xはハロゲン又はスルホナートである)と反応させて、式I:
[式中、R1は先に定義されたとおりであり、そしてR2及びR3は水素である]で示される化合物を与え、そして所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、及び
d)イリジウム、ルテニウム、ロジウム又はパラジウム含有錯体より選択される触媒の存在下、ジクロロメタン、クロロベンゼン、DMF、DMSO又はそれらの混合物より選択される適切な溶媒中、周囲温度又は昇温で、式I:
[式中、R2及びR3は水素である]で示される化合物をトリチウムガスと反応させて、式I:
[式中、R1は先に定義されたとおりであり、そしてR2及びR3はトリチウムである]で示される化合物を与え、そして所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。 - タウ凝集体、βアミロイド凝集体又はαシヌクレイン凝集体に結合し、そしてそれを画像化することに使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- アルツハイマー患者におけるタウ凝集体に結合し、そしてそれを画像化することに使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- タウ結合研究において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 哺乳動物の脳内のタウ凝集体の画像診断において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- ・哺乳動物に、検出可能量の請求項13記載の組成物を導入すること;
・式Iの化合物がタウ凝集体沈着物と結合するのに十分な時間を与えること、及び
・1つ以上のタウ凝集体沈着物と結合する該化合物を検出すること
を含む、タウ凝集体沈着物を画像化する方法。 - 哺乳動物の脳内のタウ凝集体沈着物の画像診断のための、請求項1〜7のいずれか一項に定義されたとおりの化合物の使用。
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