KR20200113234A - 이미징 화합물을 제조하는 신규한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미징을 사용하여 알츠하이머병 (AD) 및 다른 타우병증과 같은 타우 응집체와 관련된 장애 및 이상의 선택적 검출에서의 진단 조성물 및 이의 용도도 또한 개시된다.
Description
본 발명은 예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET: Positron Emission Tomography) 이미징을 사용하는, 알츠하이머병(AD) 및 다른 타우병증과 같은 타우 응집체와 관련된 장애 및 이상의 선택적 검출에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 수득된 화합물을 포함하는 진단 조성물 뿐만 아니라 진단 및 이미징에서의 이의 용도도 또한 본 출원의 주제이다.
알츠하이머병은 주로 뇌 또는 눈에 아밀로이드-베타(Aβ) 응집체의 비정상적인 침착의 세포 외 축적인 아밀로이드 플라크에 의해 야기되는 것으로 여겨지는 신경계 장애이다. AD의 다른 주요 신경병리학적 특징은 과인산화된 타우(투불린 관련 단위) 단백질, 인산화된 타우 또는 병리학적 타우 및 그의 이형태체의 응집에 기인한 세포내 신경 섬유 엉킴(NFT)이다. AD는 많은 신경변성 타우병증, 특히 특정 유형의 전두 측두부 치매(FTD: frontotemporal dementia)가 있는 이러한 병리학을 공유한다. AD의 뇌에서, 타우 병리학(타우병증)은 아밀로이드 병리학보다 더 늦게 개발되었지만, Aβ 단백질이 소위 아밀로이드 캐스케이드 가설의 본질을 구성하는 AD의 원인 인자인 경우 여전히 논쟁의 여지가 있다(Hardy et al., Science 1992, 256, 184-185, 및 가장 최근, Musiek et al., Nature Neurosciences 2015, 18(6), 800-806, "Three dimensions of the amyloid hypothesis: time, space and 'wingmen'").
현재, AD를 진단하는 유일한 확실한 방법은 개인이 사망한 후 생검 또는 부검 물질의 조직학적 분석에 의해 뇌 조직 내의 플라크 및 엉킴을 식별하는 것이다. AD 외에도, 타우(Tau)는 다른(비-AD) 신경변성 질환에서 중요한 역할을 한다. 이러한 비-AD 타우병증은 예를 들어 핵상 마비(PSP), 픽병(PiD: Pick's disease) 및 피질기저 변성(CBD)을 포함한다.
일반식 A의 화합물은 알츠하이머병 (AD) 및 기타 타우병증과 같은 타우 응집체와 관련된 장애 및 이상을 선택적으로 검출하는데 유용한 것으로 제안되었으며,이 화합물을 제조하는 특정 방법이 선행 기술에 기재되어 있다.
『Gobbi et al.』는 마이크로파 장치에서 18F 대신 니트로기를 갖는 전구체를 [18F]플루오라이드와 반응시켜 화학식 A의 화합물을 수득하는 방법이 WO 2015/052105호에 개시되어 있다. 합성 단계 이후, 화학식 A의 화합물은 특히 하기를 포함하는 2단계 절차에 의해 정제되었다:
1) 메탄올 및 트리에틸아민의 이동상을 사용하는 HPLC; 및
2) 화학식 A의 화합물을 포획하기 위한 고체상 추출 카트리지를 사용한 재구성(reformulation) 및 식염수(물 중 0.9% NaCl)로 희석된 에탄올을 사용하여 카트리지로부터 후속적인 용리(subsequent elution).
이 방법은 화학식 A의 화합물을 26.1%의 수율로 제공하였다.
『Gobbi et al.』는 『J. Med. Chem. 2017, Volume 60, pages 7350 to 7370』에서 하기 두 가지 방법이 더 개시되었다:
a) 마이크로파 방법: [18F]플루오라이드를 양이온 교환 카트리지에 포획하고 활성물을 Kryptofix®/탄산 칼륨 혼합물로 용리하였다. 아세토니트릴을 첨가한 후 혼합물을 승온에서 건조시켰다. 건조된 [18F]플루오라이드 혼합물이 담긴 바이알을 마이크로파 장치로 옮기고 400 μL DMSO 중의 0.5 mg의 전구체 분자(비보호된 니트로 유도체)를 첨가하였다. 상기 바이알은 240초 동안 50 W에서 마이크로파로 조사되었다. 생성된 용액을 희석하였고 제조용 HPLC(C-18 컬럼, pH 7.2에서 아세토니트릴/트리메틸아민 완충액)로 정제하였다.
생성물 피크를 수집하였고 물로 희석하였고 C-18 Sep-Pak Plus 카트리지를 통과시켰다. 카트리지를 물로 세척하였고 18F-라벨링된 생성물을 에탄올로 용리하였고 식염수로 희석하였다.
b) 열적 가열 방법: [18F]플루오라이드를 양이온 교환 카트리지에 포획하고 활성물을 Kryptofix®/탄산 칼륨 혼합물로 용리하였다. 아세토니트릴을 첨가한 후 혼합물을 승온에서 건조시켰다. 400 μL DMSO 중의 0.5 mg의 전구체 분자(비보호된 니트로 유도체)를 첨가하였고, 상기 용액을 160℃에서 10분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 희석하였고 제조용 HPLC(C-18 컬럼, pH 7.2에서 아세토니트릴/트리메틸아민 완충액)로 정제하였다.
생성물 피크를 수집하였고 물로 희석하였고 C-18 Sep-Pak Plus 카트리지를 통과시켰다. 카트리지를 물로 세척하였고 18F-라벨링된 생성물을 에탄올로 용리하였고 식염수로 희석하였다.
따라서, 전술한 선행 기술에서 화학식 A의 화합물의 제조 방법은 2개의 정제/재구성 단계를 가지며, 여기서 상기 방법은 도 1에 예시된 바와 같은 마이크로파 방법의 경우에 단지 부분적으로만 자동화된다.
선행 기술에 기재된 방법의 니트로 전구체(및 주요 부산물)는 특히 정제에 사용되는 에탄올, 아세토니트릴 및 아세토니트릴/수성 완충액 혼합물(제조용 HPLC) 중에서, 특히 중성 pH를 갖는 수성 완충액 혼합물이 사용되는 경우에 불량한 용해도를 가진다. 0.5 내지 0.7 mg의 전구체만이 선행 기술의 실시예에서 사용되었다.
본 발명의 목적은 선행 기술의 방법(도 2에 요약된 바와 같음) 보다 더욱 비용 효율적이고 시간 효율적인 화학식 I의 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다. 또한, 상기 방법의 수율이 향상되어야만 한다.
도 1 :『Gobbi et al.』에 의해 선택된 선행 기술 방법의 개략도.
도 2 : 본 발명의 방법의 개략도.
도 3 : GE Tracerlab FX 합성기(synthesizer)의 셋업(Setup).
도 4 : IBA Synthera 합성기의 셋업.
도 2 : 본 발명의 방법의 개략도.
도 3 : GE Tracerlab FX 합성기(synthesizer)의 셋업(Setup).
도 4 : IBA Synthera 합성기의 셋업.
발명의 요약
본 발명은 하기 항목에 관한 것이다:
1. 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 단계:
A) 화학식 II의 화합물을 18F 플루오르화제와 반응시키는 단계로서,
여기서 X는 H 또는 PG이고,
LG는 이탈기이며,
PG는 아민 보호기인, 단계,
B) 선택적으로, X가 PG인 경우, 보호기 PG를 절단하는(cleaving) 단계, 및
C) 생성된 화학식 I의 화합물을 에탄올 및 물을 포함하는 이동상을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 거치게 하는(subjecting) 단계
를 포함하는, 방법.
2. 항목 1에 있어서, X가 PG이고, 단계 B가 부존재(absent)하며, 보호기 PG가 단계 A에서 절단되는, 방법.
3. 항목 1에 있어서, X가 PG이고, 보호기 PG가 단계 B에서 절단되는, 방법.
4. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에 있어서, 이동상에서 물에 대한 에탄올의 비율이 약 5/95 v/v 내지 약 80/20 v/v인, 방법.
5. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에 있어서, 이동상의 pH가 약 0 내지 약 8이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 3이고, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 3.0이고, 더욱 더 바람직하게는 약 2.2 내지 약 2.8인, 방법.
6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 이동상은 바람직하게는 알칼리 금속 2수소 인산염(alkali metal dihydrogen phosphates), 디 알칼리 금속 수소 인산염(di alkali metal hydrogen phosphates), 트리 알칼리 금속 인산염(tri alkali metal phosphates), 알칼리 금속 아세트산염(alkali metal acetates), 알칼리 토금속 아세트산염(alkali earth metal acetates), 알칼리 토금속 포름산염(alkali earth metal formates), 모노/디/트리 알칼리 금속 시트르산염(mono/di/tri alkali metal citrates)으로부터 선택되는 완충액(buffer)을 더 포함하는, 방법.
7. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 약 50 내지 약 400 bar, 바람직하게는 약 50 내지 약 250 bar의 압력 하에서 수행되는, 방법.
8. 항목 1 내지 항목 7 중 어느 하나에 있어서, 방법은 단계 A, 선택적 단계 B, 및 단계 C가 자동화된 합성기에서 수행되는 자동화된 방법(automated method)인, 방법.
9. 항목 1 내지 항목 8 중 어느 하나에 있어서, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)의 결과로 화학식 I의 화합물을 포함하는 분획을 얻고, 이 분획을 단계 D)의 무균 여과(sterile filtration)를 거치게 하는, 방법.
10. 항목 1 내지 항목 9 중 어느 하나에 있어서, 방법이 단계 C 이후에 화학식 I의 화합물의 고체상 추출을 포함하지 않고, 바람직하게는 방법은 단계 C 이전 또는 이후에 화학식 I의 화합물의 고체상 추출을 포함하지 않는, 방법.
11. 항목 1 내지 항목 10 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물이 단계 C의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)의 이후에 크로마토그래피를 거치지 않고, 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 단계 C의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 이외의 크로마토그래피를 거치지 않는, 방법.
12. 항목 1 내지 항목 12 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득가능한 하기 화학식 I의 화합물:
및 선택적으로, 진단적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제(adjuvant) 또는 부형제를 포함하는 진단 조성물.
13. 항목 12에 있어서, 진단 용도의 조성물.
14. 항목 12에 있어서, 타우 응집체(Tau aggregates)의 이미징 용도, 특히 타우 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징(positron emission tomography imaging) 용도인 조성물.
15. 항목 13 또는 항목 14에 있어서, 장애가 알츠하이머병(AD: Alzheimer's disease), 가족성 AD(familial AD), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 권투선수 치매(dementia pugilistica), 다운 증후군(Down's Syndrome), 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 봉입체 근염(inclusion-body myositis), 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증(prion protein cerebral amyloid angiopathy), 외상성 뇌 손상(TBI: traumatic brain injury), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 괌의 파킨슨증-치매 복합증(Parkinsonism-dementia complex of Guam), 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles), 은친화성 입자 질환(argyrophilic grain disease), 피질기저 변성(CBD: corticobasal degeneration), 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangles with calcification), 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17), 할러포르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 니만-피크 병 C형(Niemann-Pick disease type C), 팔리도-폰토-니그랄 변성(pallido-ponto-nigral degeneration), 픽병 (PiD: Pick's disease), 진행성 피질하 신경아교증(progressive subcortical gliosis), 진행성 핵상 마비(PSP: progressive supranuclear palsy), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 엉킴만 있는 치매(tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic Parkinsonism), 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy), 타우 범뇌병증(Tau panencephalopathy), 성상세포가 있는 AD 유사증(AD-like with astrocytes), 특정 프리온병(certain prion diseases) (타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이(mutations in LRRK2), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 가족성 영국 치매(familial British dementia), 가족성 덴마크 치매(familial Danish dementia), 전두측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration), 과들루프 파킨슨증(Guadeloupean Parkinsonism), 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성(neurodegeneration with brain iron accumulation), SLC9A6-관련 정신 지체(SLC9A6-related mental retardation), 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증(white matter tauopathy with globular glial inclusions), 외상성 스트레스 증후군(traumatic stress syndrome), 간질(epilepsy), 루이체 치매 (LBD: Lewy body dementia), 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis) (네덜란드형), 경도 인지 장애(MCI: mild cognitive impairment), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 파킨슨병(Parkinson's disease), 비전형적 파킨슨증(atypical parkinsonism), HIV 관련 치매(HIV-related dementia), 성년 개시 당뇨병(adult onset diabetes), 노년 심 아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis), 내분비 종양(endocrine tumors), 녹내장(glaucoma), 안구 아밀로이드증(ocular amyloidosis), 원발성 망막 변성(primary retinal degeneration), 황반 변성(macular degeneration) (예컨대 연령 관련 황반 변성 (AMD: age-related macular degeneration)), 시신경 드루젠(optic nerve drusen), 시신경병증(optic neuropathy), 시신경염(optic neuritis), 및 격자 이상증(lattice dystrophy)으로부터 선택되고; 바람직하게는 알츠하이머병인 용도의 조성물.
16. 항목 13 또는 항목 14에 있어서, 장애가 헌팅턴병(Huntington's disease), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke) 및 AD의 정신병(psychosis in AD)으로부터 선택되는 용도의 조성물.
17. 항목 13 내지 항목 16 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 주사(injection)에 의해 투여되는 용도의 조성물.
18. 타우 응집체와 관련된 장애의 진단 용도 또는 타우병증(tauopathy) 진단 용도의 항목 12에 기재된 조성물로서, 특히 상기 진단은 양전자 방출 단층촬영에 의해 수행되는, 조성물.
19. 항목 18에 있어서, 타우병증이 3R 타우병증인 용도의 조성물.
20. 항목 18에 있어서, 타우병증이 4R 타우병증인 용도의 조성물.
21. 항목 18에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 다계통 위축증, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 특정 프리온병 (타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증, 외상성 스트레스 증후군, 간질, 루이체 치매 (LBD), 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈 (네덜란드형), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증, HIV 관련 치매, 성년 개시 당뇨병, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성 (예컨대 연령 관련 황반 변성 (AMD)), 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 및 격자 이상증으로부터 선택되고; 바람직하게는 알츠하이머병인 용도의 조성물.
22. 항목 18에 있어서, 장애가 헌팅턴병, 허혈성 뇌졸중 및 AD의 정신병으로부터 선택되는 용도의 조성물.
23. 항목 21에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD)인 용도의 조성물.
24. 항목 21에 있어서, 장애가 파킨슨병 또는 비전형적 파킨슨증인 용도의 조성물.
25. 항목 21에 있어서, 장애가 진행성 핵상 마비(PSP)인 용도의 조성물.
26. 항목 21에 있어서, 장애가 픽병(PiD)인 용도의 조성물.
27. 항목 18 내지 항목 26 중 어느 하나에 있어서, 타우 응집체가 뇌 또는 눈에서 이미지화되는 용도의 조성물.
28. 항목 12에 기재된 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는, 타우 응집체의 이미징 방법, 특히 타우 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징 방법.
29. 항목 12에 기재된 조성물의 유효량을 환자에게 투여하며, 특히 진단이 양전자 방출 단층촬영에 의해 수행되는, 타우 응집체 또는 타우병증과 관련된 장애의 진단 방법.
30. 항목 29에 있어서, 타우병증이 3R 타우병증인 방법.
31. 항목 29에 있어서, 타우병증이 4R 타우병증인 방법.
32. 항목 29에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 다계통 위축증, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 특정 프리온병 (타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증, 외상성 스트레스 증후군, 간질, 루이체 치매 (LBD), 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈 (네덜란드형), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증, HIV 관련 치매, 성년 개시 당뇨병, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성 (예컨대 연령 관련 황반 변성 (AMD)), 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 및 격자 이상증으로부터 선택되고; 바람직하게는 알츠하이머병인 방법.
33. 항목 29에 있어서, 장애가 헌팅턴병, 허혈성 뇌졸중 및 AD의 정신병으로부터 선택되는 방법.
34. 항목 32에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD)인 방법.
35. 항목 32에 있어서, 장애가 파킨슨병 또는 비전형적 파킨슨증인 방법.
36. 항목 32에 있어서, 장애가 진행성 핵상 마비(PSP)인 방법.
37. 항목 32에 있어서, 장애가 픽병(PiD)인 방법.
38. 항목 28 내지 항목 37 중 어느 하나에 있어서, 타우 응집체가 뇌 또는 눈에서 이미지화되는 방법.
39. 타우 응집체의 이미징을 위한, 특히 타우 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징을 위한 진단제(diagnostic agent)의 제조를 위한 항목 12에 기재된 조성물의 용도.
40. 타우 응집체와 관련된 장애를 진단하기 위한 또는 타우병증을 진단하기 위한 진단제의 제조를 위한 항목 12에 기재된 조성물의 용도로서, 특히 상기 진단이 양전자 방출 단층촬영에 의해 수행되는, 용도.
41. 항목 40에 있어서, 타우병증이 3R 타우병증인 용도.
42. 항목 40에 있어서, 타우병증이 4R 타우병증인 용도.
43. 항목 40에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 다계통 위축증, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 특정 프리온병 (타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증, 외상성 스트레스 증후군, 간질, 루이체 치매 (LBD), 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈 (네덜란드형), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증, HIV 관련 치매, 성년 개시 당뇨병, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성 (예컨대 연령 관련 황반 변성 (AMD)), 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 및 격자 이상증으로부터 선택되고; 바람직하게는 알츠하이머병인 용도.
44. 항목 40에 있어서, 장애가 헌팅턴병, 허혈성 뇌졸중 및 AD의 정신병으로부터 선택되는 용도.
45. 항목 43에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD)인 용도.
46. 항목 43에 있어서, 장애가 파킨슨병 또는 비전형적 파킨슨증인 용도.
47. 항목 43에 있어서, 장애가 진행성 핵상 마비(PSP)인 용도.
48. 항목 43에 있어서, 장애가 픽병 (PiD)인 용도.
49. 항목 39 내지 항목 48 중 어느 하나에 있어서, 타우 응집체가 뇌 또는 눈에서 이미지화되는 용도.
50. 분석 기준(analytical reference)으로서 항목 12에 따른 조성물의 용도.
51. 시험관 내 스크리닝 도구(in vitro screening tool)로서 항목 12에 따른 조성물의 용도.
52. 하기 단계:
(a) 타우 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 화학식 I의 화합물을 포함하는 항목 12에 기재된 조성물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화학식 I의 화합물을 타우 응집체에 결합하도록 허용하는 단계;
(c) 타우 응집체에 결합된 화학식 I의 화합물을 검출하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 타우 응집체와 결합하는 화학식 I의 화합물의 존재 또는 부존재를, 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 타우 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계
를 포함하는, 샘플 또는 환자에서 타우 응집체와 관련된 장애의 진단을 위한 데이터를 수집하는 방법.
53. 하기 단계:
(a) 조사 중인 조직 및/또는 체액을 대표하는 샘플을 제공하는 단계;
(b) 화학식 I의 화합물을 포함하는 항목 12에 기재된 조성물로 타우 응집체의 존재에 대해 상기 샘플을 테스트하는 단계;
(c) 상기 타우 응집체에 결합된 화학식 I의 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 조직 및/또는 체액 내의 타우 응집체의 양을 계산하는 단계
를 포함하는, 조직 및/또는 체액 내에서 타우 응집체 양을 측정하는 방법.
54. 하기 단계:
(a) 타우 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을, 타우 응집체에 특이적으로 결합하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항목 12에 기재된 조성물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화학식 I의 화합물이 타우 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/타우 응집체 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 존재 또는 부존재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 타우 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체의 양을 정상의 대조군 값과 비교하는 단계
를 포함하는, 샘플 내 또는 인 시투(in situ)에서 타우 응집체에 대한 화학식 I의 화합물을 포함하는 항목 12에 기재된 조성물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하고, 환자에서 타우 응집체와 관련된 장애에 대한 소인을 측정하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
55. 하기 단계:
(a) 타우 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을, 타우 응집체에 특이적으로 결합하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항목 12에 기재된 조성물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화학식 I의 화합물이 타우 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/타우 응집체 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 존재 또는 부존재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 타우 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체의 양을 정상의 대조군 값과 비교하는 단계
를 포함하는, 약제(medicament)로 치료받은 타우 응집체와 관련된 장애를 앓고 있는 환자에서 잔류 장애(residual disorder)를 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
56. 하기 단계:
(a) 타우 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을, 타우 응집체에 특이적으로 결합하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항목 12에 기재된 조성물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화학식 I의 화합물이 타우 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/타우 응집체 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 타우 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체의 양을 정상의 대조군 값과 비교하는 단계
를 포함하는, 약제로 치료 중인 타우 응집체와 관련된 장애를 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
정의
용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다.
"Hal" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 바람직하게는, "할로겐"은 각각의 경우 독립적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 F 및 Cl로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 F로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "아민 보호기"(PG)는 구상된 화학 반응 동안 아민기를 보호하기 위해 적합한 임의의 보호기이다. 적합한 보호기의 예는 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 보호기는 예컨대 텍스트북 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653]에서 논의되며, 이는 본원에서 참고로 포함된다. 보호기는 카르바메이트, 아미드, 이미드, N-알킬 아민, N-아릴 아민, 이민, 엔아민, 보란, N-P 보호기, N-술페닐, N-술포닐 및 N-실릴로부터 선택될 수 있다. 보호기(PG)의 구체적인 바람직한 예는 카르보벤질옥시 (Cbz), (p-메톡시벤질)옥시카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), 3차-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸), 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT), 또는 디메톡시트리틸 (DMT)이다. 보호기 PG의 더 바람직한 예는 3차-부틸옥시카르보닐 (BOC), 디메톡시트리틸 (DMT) 및 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함한다. 보호기 PG의 더 바람직한 하나의 예는 3차-부틸옥시카르보닐 (BOC)이다.
용어 "카바메이트 아민 보호기"는 *-CO-O기를 함유하는 아민 보호기를 의미하며, 여기서 별표(asterisk)는 아민에 대한 결합을 나타낸다. 예로는 카르보벤질옥시 (Cbz), (p-메톡시벤질)옥시카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), 3차-부틸옥시카르보닐 (BOC) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)이 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "이탈기"(LG)는 임의의 이탈기이며 또 다른 원자 또는 원자의 군으로 대체될 수 있는 원자 또는 원자의 군을 의미한다. 예로는 문헌[Synthesis (1982), p. 85-125, table 2, Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8; or Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15 and others). (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Figure 7 pp 33)]으로 주어진다. 바람직하게는, "이탈기" (LG)는 니트로(nitro), 브로모(bromo), 요오도(iodo), 클로로(chloro), 트리알킬 암모늄(trialkyl ammonium), 히드록실(hydroxyl), 보론산(boronic acid), 요오도늄(iodonium), 술폰산 에스테르(sulfonic ester)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, "이탈 기"(LG)는 니트로 또는 트리메틸 암모늄이다. 트리알킬 암모늄 또는 요오도늄을 함유하는 화합물은 음이온을 추가로 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 더욱 더 바람직하게는, "이탈기" (LG)는 니트로이다. 또 다른 더욱 바람직한 "이탈기" (LG)는 트리메틸 암모늄이다.
본원에서 사용된 용어 "크라운 에테르(crown ether)"는 수개의 에테르기를 함유하는 고리로 구성된 화합물을 의미한다. 보다 구체적으로, 용어 "크라운 에테르"는 바람직하게는 치환될 수 있고 8개 내지 16개의 탄소 원자 및 고리에 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 내지 8개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노시클릭(monocyclic) 유기기를 의미한다. 하나 이상의 선택적 치환기의 각각은 1개 내지 15개의 탄소 원자 및 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 유기기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. "크라운 에테르"의 바람직한 예는 10개 내지 14개의 탄소 원자 및 고리에 N, O 및 S로부터 선택된 5개 내지 7개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노시클릭 고리이다. "크라운 에테르"의 예로는 12개의 탄소 원자 및 고리에 N 및 O로부터 선택된 6개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노시클릭 고리이다. 구체적인 예는 18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6, 및 디아자-18-크라운-6을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "크립탄드(cryptand)"는 2개의 질소 원자에 부착된 3개의 사슬을 갖는 크라운 에테르와 관련된 폴리시클릭 화합물의 부류에 관한 것이다. 잘 알려진 "크립탄드"는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8] 헥사코산(Kryptofix®)이다.
본원에서 사용되는 바의 타우는 주로 뉴런에서 발견되는 고도로 가용성인 미세소관 결합 단백질을 의미하며 주요 6 동형, 절단 또는 절두형태, 및 예컨대 인산화, 글리코실화, 당화(glycation), 프롤릴 이성질화, 니트로화, 아세틸화, 폴리아민화, 유비퀴틴화, 수모화(sumoylation) 및 산화로부터 발생하는 기타 변형된 형태를 포함한다. 본원에서 사용된 바의 병리학적 타우 또는 타우 응집체(신경섬유 엉킴, NFT)는 쌍을 이룬 나선형 필라멘트 및 선형 필라멘트를 포함하는 과인산화된 타우 단백질의 불용성 응집체를 의미한다. 이들의 존재는 AD 및 타우병증으로 알려진 기타 질환의 특징이다.
타우 유전자는 16개의 엑손을 함유하며 주요 타우 단백질 동형은 이들 중 11개에 의해 코딩된다. 엑손 10의 선택적 스플라이싱은 각기 3R 및 4R 타우로 알려진 3개(엑손 10 결손) 또는 4개(엑손 10 존재)의 반복 도메인을 갖는 타우 동형을 생성한다(A. Andreadis et al., Biochemistry 31, (1992) 10626 - 10633; M. Tolnay et al., IUBMB Life, 55(6): 299-305, 2003). 알츠하이머병에서, 3R 및 4R 동형의 비는 유사하다. 이것과는 대조적으로, 일부 타우병증에서 두 동형 중의 하나가 우세하게 존재한다. 본원에서, 용어 "3R 타우병증"은 3R 동형이 우세하게 존재하는 타우병증(예컨대 픽병(PiD))을 의미한다. 본원에서, 용어 "4R 타우병증"은 4R 동형이 우세하게 존재하는 타우병증(예컨대 진행성 핵상 마비(PSP) 및 피질기저 변성(CBD))을 의미한다.
이후의 본 발명의 설명 및 청구범위에서 사용되는 바의, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 이의 무기 및 유기산의 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 비-독성 유도체에 관한 것이다. 무기산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염산, 질산 또는 황산과 같은 산을 포함한다. 유기산은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 지방족, 시클로지방족, 방향족, 방향지방족(araliphatic) 및 헤테로시클릭산과 같은, 카르복실산 및 술폰산을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 이들 둘의 혼합물 중의 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445]에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에서 참고로 통합된다.
"약제학적으로 허용가능한" 또는 "진단적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형으로서 정의된다.
본 발명에서 환자 또는 피험자(subjects)는 전형적으로 동물, 특히 포유동물, 특히 더 인간이다.
"크로마토그래피" 또는 "액체 크로마토그래피"는 화합물의 혼합물 분리 방법을 의미한다. 혼합물은 유체에 용해되고 "고정상"을 통해 "이동상"을 경유하여 운반된다. 분리는 이동상의 화합물과 고정상의 상호 작용을 기반으로 한다. 이러한 서로 상이한 상호 작용은 고정상에 차등 머무름(differential retention)을 초래하여 이에 따라 분리에 영향을 준다. 크로마토그래피는 제조용(preparative) 또는 분석용(analytical)일 수 있다. 제조용 크로마토그래피의 목적은 혼합물의 성분을 분리하는 것이므로 정제의 한 형태이다. 분석용 크로마토그래피는 소량의 재료 샘플로 수행되며 혼합물에서 화합물의 비율을 측정하는데 사용된다.
"고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)"는 고정상의 매우 작은 입자(≤10 μm)를 사용하고 충분히 높은 압력을 가하여 화합물을 분리하는 액체 크로마토그래피의 한 형태이다. HPLC 시스템은 일반적으로 이동상(들)의 저장소, 펌프, 주입기, 분리 컬럼(고정상 포함) 및 검출기로 구성된다. 방사성 화합물의 분리를 위해, 적합한 HPLC 시스템에는 방사능 검출기가 장착되어 있다. 선택적으로, HPLC 시스템에는 예를 들어, UV, 포토 다이오드 어레이(photo diode array), 굴절률(refractive index), 전도도(conductivity), 형광(fluorescence), 질량 분석기(mass spectrometer)와 같은 추가 검출기가 있다.
"고체상 추출(SPE)"은 샘플 제조 및/또는 2개 이상의 개별 단계를 갖는 정제 과정이다. 첫째로, 화합물은 용매의 액체 혼합물에 용해되거나 현탁되고 액체 샘플은 고정(고체)상을 통과한다. 일부 화합물은 고정상에 머무르고 다른 화합물은 통과한다. 두번째 단계에서, 잔류한 화합물은 적절한 용매로 용리된다. 선택적으로, 고정상은 용리 단계 전에 다른 용액으로 세척된다. HPLC 기술과 달리, 사용된 입자 크기는 훨씬 더 크므로(예를 들어, 일반적인 입자 크기가 ≤ 10 μm인 HPLC에 비해 ≥ 25 μm), 이에 따라 가해지는 압력이 훨씬 낮다(HPLC의 경우 압력은 일반적으로 > 50 bar이다).
"고체상 추출 카트리지(SPE 카트리지)"는 SPE용 고정상으로 미리 채워진 주사기 또는 용기(예를 들면, Sep Pak®)이다.
"무균 여과"는 마이크로필터를 통해 여과하여 용액을 멸균하는 방법이다. 마이크로필터는 예를 들어, 약 0.25 ㎛ 이하, 바람직하게는 약 20 nm 내지 약 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 필터로서, 일반적으로 미생물 제거에 사용된다. 제조 공정에서 미세 여과에 사용되는 멤브레인 필터는 일반적으로 혼합 셀룰로오스 에스테르, 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE), 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리에테르설폰(PES)과 같은 재료로 만들어진다.
본원에서 사용된 "자동화(Automated)"는 적합한 장치(합성기)에 의한 합성 및/ 또는 정제 단계의 수행을 의미한다.
용어 "방사성 스캐빈저(radioscavenger)"는 방사선 분해(radiolysis)로 인한 분해 속도를 감소시키는 화합물을 의미한다. 바람직한 방사성 스캐빈저는 아스코르브산 및 이의 염 및 겐티스산(gentisic acid) 및 이의 염을 포함한다. 더욱 바람직한 방사성 스캐빈저는 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨 및 이들의 혼합물이다.
18F-방사선 표지에 적합한 "합성기"는 IBA Synthera, GE Fastlab, GE Tracerlab MX, GE Tracerlab FX, GE Tracerlab FX, Trasis AllinOne, ORA Neptis Perform, ORA Neptis Mosaic, ORA Neptis Plug, Scintomics GPR, Synthera, Comecer Taddeo, Raytest Synchrom, Sofie Elixys, Eckert&Ziegler Modular Lab, Sumitomo Heavy Industries F100 F200 F300, Siemens Explora를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 당업자에게 잘 알려져 있다.
"방사화학적 순도(Radiochemical purity)"는 명시된 화학적 형태로 존재하는 방사성핵종의 총 활성 비율을 의미한다. 일반적으로, 방사화학적 순도는 박층 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 측정된다.
"정의" 섹션에서 주어진 바람직한 정의는 달리 언급되지 않는 한 본원에 기재된 모든 실시 형태에 적용된다.
본 발명의 방법
첫번째 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이 방법은 하기 단계를 포함한다:
A) 화학식 II의 화합물을 18F 플루오르화제와 반응시키는 단계로서,
여기서 X는 H 또는 PG이고,
LG는 이탈기이며,
PG는 아민 보호기인, 단계,
B) 선택적으로, X가 PG인 경우, 보호기 PG를 절단하는 단계, 및
C) 생성된 화학식 I의 화합물을 에탄올 및 물을 포함하는 이동상을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 거치게 하는 단계.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기이다:
바람직한 화학식 II의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
더욱 바람직한 화학식 II의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
이들 화합물에서 PG 및 LG는 "정의" 섹션에서 정의한 바와 같다.
더욱 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
X-는 할로겐, CF3SO3 -, 및 CF3CO2 -로 구성되는 군으로부터 선택되는 반대 이온(counter ion)과 같은 반대 이온이다.
단계 A
단계 A는 화학식 II의 화합물을 18F 플루오르화제와 반응시키는 단계를 포함하며,
여기서
X는 H 또는 PG이고,
LG는 이탈기이며,
PG는 아민 보호기이다.
X가 H인 경우, 그 결과로 화학식 I을 갖는 화합물을 얻게될 것이다. X가 PG인 경우, 화학식 III을 갖는 중간 화합물이 수득될 것이다.
18F 플루오르화제는 당업자에게 잘 알려져있다. 임의의 적합한 18F-플루오르화제가 사용될 수 있다. 전형적인 예는 H18F, 알칼리 또는 알칼리 토류 18F-플루오라이드(예컨대, K18F, Rb18F, Cs18F, 및 Na18F)를 포함한다. 선택적으로, 18F-플루오르화제는 킬레이트제 예컨대 크립탄드(예를 들어: 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산-크립토픽스(Kryptofix)®) 또는 크라운 에테르(예를 들어: 18-크라운-6)와 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 18F-플루오르화제는 18F의 테트라알킬 암모늄염 또는 18F의 테트라알킬 포스포늄 염; 예를 들어, 18F의 테트라(C1-6 알킬)암모늄염 또는 18F의 테트라(C1-6 알킬)포스포늄 염일 수 있다. 이의 예는 테트라부틸 암모늄 [18F]플루오라이드 및 테트라부틸 포스포늄 [18F]플루오라이드를 포함한다. 바람직하게는, 18F-플루오르화제는 K18F, H18F, Cs18F, Na18F 또는 테트라부틸 암모늄 [18F]플루오라이드이다. 더욱 더 바람직한 실시 형태에서, 18F-플루오르화제는 K18F이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시 형태에서, 18F-플루오르화제는 테트라부틸 암모늄 [18F]플루오라이드이다.
18F-플루오르화는 전형적으로 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아밀 알코올, 3차-부틸 알코올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서 수행되며, 바람직하게는 용매는 아세토니트릴 또는 DMSO이거나 또는 이를 함유한다. 그러나 또한 당업자에게 잘 알려진 다른 용매가 사용될 수 있다. 용매는 보조 용매(co-solvent)로서 물 및/또는 예컨대 C1-10 선형, 분지형 또는 환형 알칸올과 같은 다른 알코올을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 실시 형태에서 18F 방사성 표지를 수행하기 위한 용매는 디메틸 술폭시드를 함유한다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서 18F 방사성 표지를 수행하기 위한 용매는 아세토니트릴을 함유한다. 하나의 바람직한 실시 형태에서 18F 방사성 표지를 수행하기 위한 용매는 디메틸 술폭시드이다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서 18F 방사성 표지를 수행하기 위한 용매는 아세토니트릴이다.
18F-플루오르화는 일반적으로 최대 약 60분 동안 수행된다. 바람직한 반응 시간은 최대 약 30 분이다. 더 바람직한 반응 시간은 최대 약 15분이다. 전형적인 반응 시간은 약 1-15분, 바람직하게는 5-15분, 더욱 바람직하게는 10-15분이다.
18F-플루오르화는 통상적으로 또는 마이크로파-지지된 가열(microwave-supported heating) 하에서 일반적으로 약 60 내지 약 200℃의 온도에서 수행된다. 바람직한 실시 형태에서, 18F-플루오르화는 약 100 내지 약 180℃에서 수행된다. 보다 바람직한 실시 형태에서, 18F-플루오르화는 약 100 내지 약 160℃에서 수행된다. 바람직하게는, 18F-플루오르화는 통상적인 가열 하에서 수행된다. 종래의 가열은 마이크로파를 사용하지 않는 임의의 가열로 이해된다.
출발 물질의 양은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 약 0.5 내지 약 50 ㎛ol의 화학식 II의 화합물이 일 배치분으로 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 약 2 내지 약 25 μmol의 화학식 II의 화합물이 사용된다. 더욱 바람직한 실시 형태에서, 약 2.5 내지 약 15 ㎛ol의 화학식 II의 화합물이 사용된다. 일 실시 형태에서 적어도 약 2 μmol의 화학식 II의 화합물이 사용된다. 바람직한 실시 형태에서, 적어도 약 2.5 μmol의 화학식 II의 화합물이 사용된다. 보다 바람직한 실시 형태에서, 적어도 약 3 μmol의 화학식 II의 화합물이 사용된다.
전형적으로, 약 0.5 내지 약 10 mg의 화학식 II가 일 배치분으로 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 약 0.5 내지 약 5 mg의 화학식 II의 화합물이 사용된다. 더욱 바람직한 실시 형태에서, 약 1 내지 약 3 mg의 화학식 II의 화합물이 사용된다.
X가 PG인 경우, 화학식 III을 갖는 중간 화합물을 얻게될 것이다. 보호기 PG는 단계 A 동안 또는 선택적 후속 단계 B 중 하나에서 절단될 수 있다.
화학식 III의 바람직한 화합물은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
이들 화합물에서 PG는 "정의" 섹션에서 정의한 바와 같다.
단계 B
단계 B는 화학식 III의 화합물로부터 보호기 PG를 절단하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 선택적 단계이다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 이 단계는 단계 A가 X가 수소인 화학식 II의 화합물로 수행되거나 또는 보호기 PG가 단계 A에서 이미 절단된 경우 적용되지 않는다.
광범위하게 다양한 보호기의 절단을 위한 반응 조건은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 텍스트북『Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653』 및 텍스트북『P. J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition 2003』에 기재된 것들로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니며, 양자 모두는 본원에서 참고로 포함된다.
단계 B에서 사용되는 조건은 절단될 보호기에 따라 달라지므로, 이에 따라 특히 제한되지 않는다.
가능한 반응 조건은 i) 약 60 내지 약 160℃에서의 가열, ii) 산의 첨가 및 약 0℃ 내지 약 160℃에서의 가열; 또는 iii) 염기의 첨가 및 약 0℃ 내지 약 160℃에서의 가열.
바람직한 산은 염산, 황산 및 인산이다. 하나의 바람직한 산은 황산이다. 또 다른 바람직한 산은 인산이다. 또 다른 바람직한 산은 염산이다. 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨이다.
바람직한 반응 조건은 산을 첨가하고 약 25℃ 내지 160℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 90-120℃에서 가열하는 것이다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 약 1 내지 약 20분, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 15분 동안 가열된다.
원하는 경우, 단계 A 및 B는 동일하거나 다른 반응 용기에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 단계 A 및 B는 동일한 반응 용기에서 수행된다.
원하는 경우, 단계 B 후에 얻은 용액을 단계 C에서 그대로 사용할 수 있다. 대안적으로, 용액의 조성을 조정하여 HPLC를 수행하는데 더 적합할 수 있다. 예를 들어, 완충액 또는 희석제는 단계 C 이전에 첨가될 수 있다.
바람직한 희석제는 에탄올, 물; 또는 이들의 조합이다.
또한, 용액의 pH를 조정할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 단계 C 이전에 pH는 약 6 이하, 더욱 바람직하게는 약 4 이하 또는 더욱 더 바람직하게는 약 3 이하로 조정된다. 바람직한 실시 형태에서, 단계 C 이전에 pH는 약 0 내지 약 6, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 4, 더욱 더 바람직하게는 약 1 내지 약 3으로 조정된다.
단계 C
단계 C는 단계 A에서, 또는 단계 B가 사용되는 경우에서, 수득된 화학식 I의 화합물을 에탄올 및 물을 포함하는 이동상을 사용하여 HPLC를 거치게 하는 단계이다.
종래 기술에서, 주사 가능한 트레이서(injectable tracer)에 도달하기 위해 2개의 크로마토그래피 단계를 사용하는 것이 필요하다고 가정하였는데, 즉, 먼저 HPLC로 정제한 다음 화학식 I의 화합물을 SPE에 의해 재구성하였다. 본 발명자들은 놀랍게도 에탄올과 물의 혼합물이 이동상으로 사용되는 경우 고체상 추출을 통한 화합물의 후속 트래핑(subsequent trapping)을 생략할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 정제 및 제형화를 위해 단일 크로마토그래피 단계를 사용할 수 있다. 이는 18F가 약 110분의 반감기를 가지므로, 현재 방사성플루오르화의 경우에 특히 중요하므로, 화합물 I의 주사 가능한 제형에 도달하는 방법의 속도가 가장 중요하다.
현재 청구된 방법이 이전 방법 보다 빠르고 덜 복잡하기 때문에, 화학식 I의 화합물은 더 높은 비-붕괴 보정 수율(non-decay corrected yield)로 수득될 수 있다.
에탄올과 물의 혼합물을 이동상으로 선택하면 이 두 가지 성분이 진단적으로 허용된다는 추가적인 이점이 있어(종래 기술에서 사용되는 메탄올, 아세토니트릴, 트리에틸아민 및 트리메틸아민과는 달리), 이것들은 환자에게 투여되는 조성물에 남아있을 수 있다. 따라서, 이동상으로서 에탄올 및 물의 선택은 화학식 I의 화합물의 제조에 필요한 시간 및 비용을 상당히 감소시키고/거나 종래 기술의 방법 보다 더 높은 수율 및 더 높은 방사화학적 순도를 제공한다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 단계 C 이후에 화학식 I의 화합물의 고체상 추출을 포함하지 않으며, 더욱 바람직하게는 본 발명의 방법은 단계 C 이전 또는 이후에 화학식 I의 화합물의 고체상 추출을 포함하지 않는다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 단계 C의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 이후에 크로마토그래피를 거치지 않고, 더욱 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 단계 C의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 이외의 크로마토그래피를 거치지 않는다.
HPLC 방법에 사용되는 이동상은 에탄올과 물을 포함한다. 더욱이, 산, 염기, 완충액, 염 및/또는 방사성 스캐빈저 및 선택적으로 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.
물에 대한 에탄올의 비율은 특별히 제한되지 않지만 바람직하게는 약 5/95 v/v 내지 약 80/20 v/v, 더욱 바람직하게는 약 5/95 v/v 내지 약 50/50 v/v, 더욱 더 바람직하게는 약 5/95 v/v 내지 약 20/80 v/v이다.
이동상의 pH는 제한되지 않지만, 바람직하게는 약 0 내지 약 8이고, 바람직하게는 약 0 내지 약 6이고, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 5이고, 더욱 더 바람직하게는 약 1 내지 약 3이고, 더욱 더 바람직하게는 약 2.2 내지 약 2.8이다.
가능한 완충액은 알칼리 금속 2수소 인산염, 디 알칼리 금속 수소 인산염, 트리 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 아세트산염, 알칼리 토금속 아세트산염, 알칼리 토금속 포름산염, 모노/디/트리 알칼리 금속 시트르산염으부터 선택될 수 있는 염을 포함할 수 있고, 바람직한 알칼리 및 알칼리 토금속은 나트륨 및 칼륨이다.
가능한 염기는 수산화 나트륨 및/또는 수산화 칼륨일 수 있다.
원하는 경우, 이동상의 pH는 무기산 또는 유기산을 사용하여 조정할 수 있다. 무기산의 예로는 아스코르브산, 시트르산 및 아세트산이 포함된다. 유기산의 예는 염산, 황산 및 인산, 바람직하게는 인산을 포함한다.
방사성 스캐빈저는 방사선분해에 의해 화학식 I의 화합물의 분해를 감소시키는 화합물이다. 예로는 아스코르브산 및 아스코르브산 염, 겐티스산 및 겐티스산 염을 포함한다. 추가 예로는 시트르산 및 시트르산 염을 포함한다. 더욱 바람직한 방사성 스캐빈저는 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨 및 이들의 혼합물이다.
바람직하게는, 이동상은 약 1 내지 약 3의 pH를 갖는, 약 50 내지 약 500 mM 완충액 (예를 들면, 알칼리 2수소 인산염), 약 1 내지 약 3의 pH를 갖는, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 250 mM 완충액 (예를 들면, 알칼리 2수소 인산염), 약 1 내지 약 3의 pH를 갖는, 더욱 더 바람직하게는 약 50 내지 약 150 mM 완충액 (예를 들면, 알칼리 2수소 인산염)을 포함한다.
바람직한 이동상은 약 5 내지 약 20 % v/v 에탄올, 약 95 내지 약 80 % v/v 물, 약 1 내지 약 3의 pH를 갖는, 약 50 내지 약 150 mM 완충액(예를 들면, 알칼리 2수소 인산염), 및 선택적으로 방사성 스캐빈저를 포함한다. 더욱 바람직한 이동상은 약 5 내지 약 20 % v/v 에탄올, 약 95 내지 약 80 % v/v 물, 약 2.2 내지 약 2.8의 pH를 갖는, 약 50 내지 약 150 mM 완충액 (예를 들면, 알칼리 2수소 인산염), 선택적으로 방사성 스캐빈저를 포함한다.
HPLC 방법에 사용하기 위한 고정상은 잘 알려져 있으며 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 고정상은 "역상(reversed phase)"(RP) 고정상이다.
RP-HPLC 고정상의 예로는 C18, C8, 페닐, 시아노 (예를 들어 시아노프로필), 펜타플루오로페닐, 아미노 (예를 들어 아미노프로필), 아미드 (예를 들어 C10-24-알카노익-아미노프로필), 페닐 헥실 관능화된 수지 또는 혼합상 수지를 포함한다.
일 실시 형태에서, HPLC 고정상의 입자 크기는 약 1.6 내지 약 15 ㎛이다. 바람직한 실시 형태에서, HPLC 고정상의 입자 크기는 약 5 내지 약 10 ㎛이다. 다른 실시 형태에서, HPLC 고정상의 입자 크기는 약 10㎛이다.
전형적으로, HPLC 컬럼은 약 2.0 내지 약 50 mm의 직경 및 약 50 내지 약 300 mm의 길이를 갖는다. 바람직한 실시 형태에서, HPLC 컬럼은 약 4.6 내지 약 20mm의 직경 및 약 150 내지 약 250mm의 길이를 갖는다. 보다 바람직한 실시 형태에서, HPLC 컬럼은 10 x 250 mm의 치수를 갖는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 사용되는 유속은 제한되지 않으며, 약 1 내지 약 20 mL/분, 보다 일반적으로는 약 2 내지 약 15 mL/분, 더욱 더 일반적으로는 약 2 내지 약 7 mL/분이다.
고성능 액체 크로마토그래피에 사용되는 압력은 특별히 제한되지 않고, 약 50 내지 약 400 bar, 전형적으로 약 50 내지 약 250 bar, 보다 전형적으로 약 50 내지 200 bar의 범위일 수 있다.
일 실시 형태에서, 약 1 내지 약 500 GBq [18F]플루오라이드가 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된다. 바람직한 실시 형태에서, 약 50 내지 약 500 GBq [18F]플루오라이드가 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된다. 보다 바람직한 실시 형태에서, 약 100 내지 약 500 GBq [18F]플루오라이드가 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된다. 더욱 더 바람직한 실시 형태에서, 약 200 내지 약 500 GBq [18F]플루오라이드가 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된다.
일 실시 형태에서, 약 10 GBq 이상의 [18F]플루오라이드가 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된다. 바람직한 실시 형태에서, 약 50 GBq 이상의 [18F]플루오라이드가 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된다. 보다 바람직한 실시 형태에서, 약 100 GBq 이상의 [18F]플루오라이드가 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된다. 더욱 더 바람직한 실시 형태에서, 약 200 GBq 이상의 [18F]플루오라이드가 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된다.
일 실시 형태에서, 약 10 GBq 이상의 방사성표지된 화학식 I의 화합물이 수득된다. 바람직한 실시 형태에서, 약 20 GBq 이상의 방사성표지된 화학식 I의 화합물이 수득된다. 더욱 바람직한 실시 형태에서, 약 50 GBq 이상의 방사성표지된 화학식 I의 화합물이 수득된다. 더욱 더 바람직한 실시 형태에서, 약 100 GBq 이상의 방사성표지된 화학식 I의 화합물이 수득된다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 90%의 방사화학적 순도로 수득된다. 바람직한 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 93%의 방사화학적 순도로 수득된다. 바람직한 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 95%의 방사화학적 순도로 수득된다. 보다 바람직한 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 98%의 방사화학적 순도로 수득된다.
선택적 단계
에탄올 및 물이 이동상에 포함되기 때문에, 화학식 I의 화합물을 포함하는 HPLC 분획은 원하는 경우 주사가능한 제형(injectable formulation)으로 직접 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물을 포함하는 HPLC 분획은 진단적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제와 같은 진단적으로 허용가능한 성분과 추가로 혼합되어 화학식 I의 화합물의 주사가능한 제형을 제조할 수 있다.
원하는 경우 단계 D의, 무균 여과는 단계 C의 이후에 수행할 수 있다. 추가 성분이 첨가되는 경우, 무균 여과는 이의 첨가 이전 또는 이후에 수행할 수 있다.
일 실시 형태에서, 단계 A, 선택적 단계 B 및 단계 C는 자동화된 합성 장치를 사용하여 수행된다. 이러한 자동화된 합성 장치의 예로는 IBA Synthera, GE Fastlab, GE Tracerlab MX, GE Tracerlab FX, GE Tracerlab FX, Trasis AllinOne, ORA Neptis Perform, ORA Neptis Mosaic, ORA Neptis Plug, Scintomics GPR, Synthera, Comecer Taddeo, Raytest Synchrom, Sofie Elixys, Eckert&Ziegler Modular Lab, Sumitomo Heavy Industries F100 F200 F300, 및 Siemens Explora를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 바람직한 방법은 하기 단계를 포함한다:
A) 화학식 II의 화합물(여기서, LG = 니트로 및 PG = Boc)을, 바람직하게는 K18F 및 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드부터 선택되는 [18F]-플루오르화제와 DMSO 중에서 약 100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 120 내지 180℃, 더욱 바람직하게는 약 140 내지 약 160℃에서 반응시키는 단계로서, 여기서 Boc 보호기는 방사성표지의 조건 하에서 절단되는 것인, 단계,
C) 에탄올/나트륨 2수소 인산염 완충액 혼합물(약 5 내지 약 20% EtOH)을 사용하여 화학식 I의 화합물을 HPLC 정제하는 단계로서, 여기서 완충액의 pH는 약 1 내지 약 3, 바람직하게는 약 2.2 내지 약 2.8인 단계, 및
D) 원하는 경우, 화학식 I의 화합물을 포함하는 HPLC 분획을 환자에게 투여하기 위해 의도된 제형의 추가의 진단적으로 허용가능한 성분들과 혼합하는 단계로, 원하는 경우 HPLC 분획은 제형의 추가의 진단적으로 허용가능한 성분과 혼합하기 이전 또는 이후에 멸균 필터를 통과한다.
또 다른 바람직한 방법은 하기 단계를 포함한다:
A) 화학식 II의 화합물(여기서, LG = 트리메틸 암모늄, 및 PG = 트리틸)을, 바람직하게는 K18F 및 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드부터 선택되는 [18F]-플루오르화제와 DMSO 또는 아세토니트릴 중에서 약 80 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 100 내지 약 180℃에서 반응시키는 단계,
B) 인산을 첨가하고 약 90 내지 약 120℃에서 약 1 내지 약 15 분 동안 가열하는 단계,
C) 에탄올/나트륨 2수소 인산염 완충액 혼합물(약 5 내지 약 20% EtOH)을 사용하여 화학식 I의 화합물을 HPLC 정제하는 단계로서, 여기서 완충액의 pH는 약 1 내지 약 3, 바람직하게는 약 2.2 내지 약 2.8인 단계, 및
D) 원하는 경우, 화학식 I의 화합물을 포함하는 HPLC 분획을 환자에게 투여하기 위해 의도된 제형의 추가의 진단적으로 허용가능한 성분들과 혼합하는 단계로, 원하는 경우 HPLC 분획은 제형의 추가의 진단적으로 허용가능한 성분과 혼합하기 이전 또는 이후에 멸균 필터를 통과한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 모든 수소는 1H 또는 2H (듀테륨)일 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하는 진단 조성물을 제공할 수 있다. 본 방법의 속도 및 감소된 복잡성으로 인해, 18F-표지된 화합물 I의 양은 통상적인 방법보다 더 많을 수 있다. 이 방법은 또한 높은 방사능 수준(예를 들어 적어도 약 20 GBq의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 적어도 약 50 GBq의 화학식 I의 화합물, 더욱 바람직하게는 적어도 약 100 GBq의 화학식 I의 화합물)에서 높은 방사화학적 순도(예를 들어 적어도 약 90%, 바람직하게는 적어도 약 93%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 98%)를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
즉각적인(instant) 진단 조성물은 진단에 사용하기에 적합하다. 이들은 타우 응집체와 관련된 장애를 진단하거나 타우 응집체의 이미징, 특히 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 타우 응집체를 이미징하는데 특히 적합하다.
진단 조성물
"진단 조성물"은 본 발명에서 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물로서 정의된다. 생체 내 적용을 위하여 진단 조성물은 인간과 같은 포유동물에 투여하기에 적합한 형태이어야 한다. 바람직하게는 진단 조성물은 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 더 포함한다. 환자에게 투여하는 것은 바람직하게는 수용액으로서 조성물의 주사에 의해 수행된다. 이러한 조성물은 선택적으로, 추가의 성분, 예컨대 용매, 완충액; 진단적으로 허용가능한 가용화제; 및 진단적으로 허용가능한 안정화제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
진단적으로 허용가능한 부형제가 약제학적 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌『Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1975)』에 기재되어 있다. 진단학적 부형제는 표준 약제학적 실무와 관련하여 선택될 수 있다. 부형제는 이의 수용자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 허용가능 하여야 한다.
바람직하게는, 진단 조성물은 에탄올 및 물의 총량을 기준으로 약 1 % v/v 내지 약 20 % v/v 에탄올을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 진단 조성물은 에탄올 및 물의 총량을 기준으로 약 1 % v/v 내지 약 15 % v/v 에탄올을 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 진단 조성물은 에탄올 및 물의 총량을 기준으로 약 5 % v/v 내지 약 10 % v/v 에탄올을 포함한다. 상기의 성분들 외에도 진단 조성물은 물을 포함한다. 물의 양이 선택되어, 조성물의 총량이 100 %가 된다.
화학식 I의 화합물은 주사를 통해 투여된다. 이러한 투여의 예는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 척추강 내, 심실 내, 요도 내, 흉골 내(intrasternally), 두개 내, 근육 내 또는 피하 투여의 화합물; 및/또는 주입 기술을 사용한 투여. 비경구 투여를 위해, 화합물은 다른 부형제를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 필요하다면, 수용액은 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 3 내지 9, 더욱 바람직하게는 4.0 내지 8.5의 pH). 멸균 조건 하에서 적합한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 공지된 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 달성된다.
본 발명의 진단 조성물은 예를 들어, 문헌 『Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1975)』에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방식으로 제형화될 수 있다.
검출 가능하게 표지된 화학식 I의 화합물의 용량은 투여될 정확한 화합물, 환자의 체중, 샘플의 크기 및 유형, 및 당업자에게 명백한 다른 변수에 의존할 것이다. 일반적으로, 질량은 환자 용량 당 약 0.001 μg 내지 약 100 μg, 바람직하게는 환자 용량 당 약 0.01 μg 내지 약 50 μg 범위일 수 있다. 방사성 투여량은, 예를 들면, 주사 당 약 100 내지 약 600 MBq, 더욱 바람직하게는 약 150 내지 약 450 MBq, 더욱 더 바람직하게는 약 150 내지 약 200 MBq 일 수 있다.
특히, 일 실시 형태에서, 검출 가능하게 표지된 화학식 I의 화합물로 검출 및 모니터링 될 수 있는 질환 또는 장애는 3R 또는 4R 타우병증과 같은 타우 단백질 응집체와 관련된 질환 또는 상태이다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 검출가능하게 표지된 화합물로 검출되고 모니터링될 수 있는 질환 또는 상태는 신경변성 장애 예컨대 타우병증을 포함한다. 검출되고 모니터링될 수 있는 질환 및 상태의 예는 신경 섬유 병변의 형성에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된다. 이것은 타우병증에서 주된 뇌 병리학이다. 질환 및 상태는 타우 및 아밀로이드 병리학의 공존을 나타내는 질환 또는 상태를 포함하는 신경변성 질환 또는 상태의 불균일한 군을 포함한다. 타우 응집체를 포함하는 질환의 예는 일반적으로 타우병증으로 열거되며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 이들은 알츠하이머병 (AD), 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 다계통 위축증, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 특정 프리온병(타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증, 외상성 스트레스 증후군, 간질, 루이체 치매 (LBD), 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈 (네덜란드형), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증, HIV 관련 치매, 성년 개시 당뇨병, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성 (예컨대 연령 관련 황반 변성 (AMD)), 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 및 격자 이상증을 포함한다. 바람직하게는 검출되고 모니터링될 수 있는 질환 및 상태는 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 다계통 위축증, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 특정 프리온병 (타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 및 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증, 더욱 바람직하게는 알츠하이머병 (AD), 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 근위축성 측삭 경화증, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 픽병, 진행성 핵상 마비(PSP), 엉킴만 있는 치매, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 할러포르덴-스파츠병 및 전두측두엽 변성이다. 바람직하게는 질환 또는 상태는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 비전형적 파킨슨증, 진행성 핵상 마비(PSP), 또는 픽병 (PiD)이고, 더욱 바람직하게는 알츠하이머병이다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 검출 가능하게 표지된 화합물로 검출되고 모니터링될 수 있는 질환 또는 상태의 추가의 예로는 헌팅턴병, 허혈성 뇌졸중 및 AD의 정신병을 포함한다.
본 발명의 방법은 종래 기술의 방법에 비해 다수의 중요한 이점들을 갖는다. 화학식 I의 화합물이 제조된 후에 SPE를 통한 후속 재구성 없이 단일 크로마토그래피 단계만이 필요하기 때문에, 셋업(setup)은 두 개의 상이한 크로마토그래피 단계가 수행되는 종래 기술 셋업 보다 훨씬 간단하다.
상기 방법은 매우 강력한 것으로 입증되었다. pH가 조정된 이동상으로 에탄올과 물을 선택하기 때문에 침전을 일으키지 않고, 더 많은 양(예를 들면, ＞ 1 mg)의 전구체를 사용할 수 있다.
18F-표지된 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 전구체 화합물 및 가능한 부산물로부터 확실하게 분리될 수 있다.
또한, 높은 수율과 순도를 얻을 수 있다. 예를 들어, 적어도 약 35%의 비-붕괴 보정 수율을 얻을 수 있다. 생성물 활성은 적어도 약 20 GBq, 바람직하게는 적어도 약 50 GBq, 더욱 바람직하게는 적어도 약 100 GBq일 수 있다. 방사화학적 순도는 낮은 수준 뿐만 아니라 높은 방사능 수준(예를 들면, 적어도 약 100 GBq)에서 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 98%일 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되며 이것으로 본 발명이 제한적으로 해석되어서는 안된다.
실시예
약어
실험 데이터
모든 시약 및 용매는 상업적 출처로부터 얻어졌으며 추가의 정제 없이 사용되었다. 프로톤(1H) 스펙트럼은 중수소화된 용매 중의 브루커(Bruker) DRX-400 MHz NMR 분광계 또는 브루커 AV-400 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 질량 스펙트럼(MS)은 애드비언(Advion) CMS 질량 분광계 상에서 기록하였다. 크로마토그래피는 특정 실시예에서 나타낸 바의 실리카 겔(플루카(Fluka): 실리카 겔 60, 0.063-0.2 mm) 및 적합한 용매를 사용하여 수행하였다. 플래시 정제는 특정 실시예에서 나타낸 HP-Sil(Biotage) 또는 puriFlash-컬럼(Interchim)을 사용한 바이오티지 이소렐라 원 플래시 정제 시스템(Biotage Isolera One flash purification system) 및 용매 구배를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 UV 검출과 함께 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다.
테스트 화합물의 합성
제조예 A
단계 A
시판의 2,6-디브로모피리딘(4.12 g, 16.6 mmol)을 에탄올(40 mL)에 현탁시키고 물 중의 히드라진 수화물(10 mL, 97.6 mmol)(~50-60 %)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 ~115℃에서 모래 조(sand-bath) 내에서 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄(60/40)을 사용한 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색(off-white) 고체로서 수득하였다(3.05 g, 93 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.33 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.00 (br-s, 1H), 3.33-3.00 (br-s, 2H)
단계 B
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(10 g, 53.2 mmol) 및 시판의 1-Boc-4-피페리돈(10.6 g, 53.2 mmol)을 500 mL의 플라스크에 첨가하고 혼합하여 균일한 블렌드가 되었다. 그 후 폴리인산(80 g, 115% H3PO4 기준)을 첨가하고 혼합물을 모래 조 중 ~160℃에서 가열하였다. ~120℃에서 Boc-보호기를 절단하여 반응 혼합물의 발포를 초래하였다. Boc-절단 완료 후 발포체가 붕괴되고 암색 반응 혼합물을 ~160℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(400 mL)을 첨가하였다. 고무질 물질이 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반/초음파 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음 조(ice-bath)에 넣고 용액의 pH는 고체 수산화 나트륨 펠렛(발열성)을 첨가하여 pH ~12로 조정하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물(400 mL)로 세척하여 염을 제거하였다. 침전물을 초음파에 의해 디클로로메탄/메탄올 (9/1; 1500 mL) 중에서 용해하고 물(2 x 400 mL)로 세척하여 잔류하는 염 및 불용성 물질을 제거하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 암색 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)으로 처리하고 5분 동안 초음파 처리하며 침전물은 여과로 수집하였다. 침전물을 디클로로메탄(40 mL)으로 세척하고 공기 건조하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(3.5 g, 26 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.5 (br-s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H)
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(1.75 g, 6.94 mmol)을 크실렌(380 mL) 중에 현탁하고 산화망간(IV)(6.62 g, 76.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 모래 조 중에서 36시간 동안 ~160℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(1/1; 400 mL)에 현탁시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 종이 필터를 통해 여과하여 산화망간(IV)을 제거하고 필터를 메탄올(50 mL)로 세척하였다. 조합된 여액을 감압 하에 증발시키고 암색 잔류물은 에틸 아세테이트/헵탄 구배(5/95-100/0)를 이용한 바이오티지 이소렐라 시스템을 사용하는 실리카 크로마토그래피(50 g HP-SIL-카트리지)로 정제하여 무극성 불순물을 제거하고 이어서 디클로로메탄/메탄올(9/1 -> 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 암황색(dark yellow) 고체로서 수득하였다. 2회 실시된 총 수율은 1.77 g(51 %)이었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.52 (br-s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H)
제조예 B
단계 A
디클로로메탄(65 mL) 중의 제조예 A로부터의 표제 화합물(0.776 g, 0.72 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.86 mL, 13 mmol) 및 트리틸-클로라이드(2.63 g, 9.39 mmol)를 첨가하였다. 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.074 g, 0.608 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과 하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배(5/95 -> 100/0 -> 100/0)를 이용한 바이오티지 이소렐라 원 정제 시스템을 사용하는 HP-Sil SNAP 카트리지(50 g) 상에서 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 B를 수득하였다(0.831 g, 54 %). 미반응된 출발 물질을 에틸 아세테이트/메탄올(90/10)로 카트리지를 플러싱하여 회수하여 황백색 고체로서 출발 물질을 수득하였다(0.195 g, 25 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.22 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 7H), 7.33-7.22 (m, 12H), 6.41 (d, 1H)
MS (ESI); m/z = 490.03/491.96 [M+H]+
제조예 C
단계 A
디클로로메탄 (40 mL) 중의 제조예 A로부터의 표제 화합물(0.482 g, 1.94 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.15 mL, 8 mmol) 및 4,4'-(클로로(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠)(DMTrt-Cl)(1.963 g, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.046 g, 0.377 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL) 및 물(40 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배(5/95 -> 100/0 -> 100/0)를 이용하는 바이오티지 이소렐라 원 정제 시스템을 사용하는 HP-Sil SNAP 카트리지(50 g) 상에서 정제하여 표제 화합물 C를 담황색 고체(0.825 g, 72 %)로서 수득하였다. 미반응된 출발 물질을 에틸 아세테이트/메탄올 (90/10)로 카트리지를 플러싱하여 회수하여 황백색 고체로서 출발 물질을 수득하였다(0.042 g, 8.8 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.23 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 6H), 7.29-7.25 (4H), 6.80 (d, 4H), 6.41 (dd, 1H), 3.81 (s, 6H)
실시예 1
단계 A
마이크로파 바이알 내의 탈기된 1,4-디옥산(4.3 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체 (0.0084 g, 0.01 mmol)에 이어서 제조예 A로부터의 표제 화합물(0.05 g, 0.2 mmol), (2-플루오로피리딘-4-일)보론산(0.035 g, 0.245 mmol) 및 탄산 세슘(0.133 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 6시간 동안 모래 조 내에서 ~115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 암색 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배(100/0 -> 95/5 -> 90/10 -> 80/20)를 이용한 바이오티지 이소렐라 시스템을 사용하는 실리카 크로마토그래피(25 g HP-SIL)로 정제하여 표제 화합물 1을 황백색 고체로서 수득하였다(0.033 g, 63 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.50 (br-s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H)
MS (ESI): m/z = 265.04 [M+H]+
실시예 2
단계 A
디클로로메탄(25 mL) 중의 제조예 A로부터의 표제 화합물(0.430 g, 1.73 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.93 mL, 13.89 mmol) 및 디-3차-부틸 디카르보네이트(2.27 g, 10.02 mmol)를 첨가하였다. 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.042 g, 0.34 mmol)을 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배(5/95 -> 100/0 -> 100/0)를 이용한 바이오티지 이소렐라 원 정제 시스템을 사용하는 HP-Sil SNAP 카트리지(25 g) 상에서 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.558 g, 92 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.28 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.59 8d, 1H), 1.80 (s, 9H)
단계 B
마이크로파 바이알 내의 탈기된 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.7 mL)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(0.0058 g, 0.007 mmol)를 첨가하고, 이어서 상기 단계 A로부터의 표제 화합물(0.05 g, 0.143 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(0.024 g, 0.17 mmol) 및 탄산세슘(0.092 g, 0.286 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 모래 조 내에서 4시간 동안 ~100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(80 mL) 및 물(35 mL)로 희석, 유기상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매는 진공에서 증발시켰다. 암색 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배(100/0 -> 98/2 -> 95/5 -> 90/10 -> 80/20)를 이용한 바이오티지 이소렐라 시스템을 사용하는 실리카 크로마토그래피(12 g, puriFlash, Interchim)로 정제하여 더 작은 극성의 Boc-보호된 화합물(0.0255 g, 49 %) 및 더 큰 극성의 표제의 화합물 2를 황백색 고체로서 수득하였다(0.0116 g, 31 %).
더 큰 극성의 표제의 화합물 2:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.40 (br-s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.78-8.70 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H)
MS (ESI): m/z = 265.09 [M+H]+
더 작은 극성의 Boc-보호된 화합물:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.48 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.84-8.78 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 1.75 8s, 9H)
표제의 화합물 2의 합성은 상이한 합성에 의해 WO2015/052105호(실시예 1)에서 첫번째로 기술되었다.
방사성표지 전구체의 합성
실시예 3-a
단계 A
마이크로파 바이알 내의 탈기된 1,4-디옥산(4.3 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(0.0084 g, 0.01 mmol)를 첨가하고, 이어서 제조예 B의 표제 화합물(0.1 g, 0.2 mmol), 2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.061 g, 0.245 mmol) 및 탄산세슘(0.133 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 모래 조 내에서 6시간 동안 ~115℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물(20 mL)로 희석, 유기상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매는 진공에서 증발시켰다. 암색 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배(5/95 -> 100/0 -> 100/0)를 이용한 바이오티지 이소렐라 시스템을 사용하는 실리카 크로마토그래피(25 g pufiFlash-컬럼, Interchim)로 정제하여 담황색 고체로서 표제의 화합물 3-a를 수득하였다(0.082 g, 75 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.32 (s, 1H); 8.56 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H); 8.30 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58-7.54 (m, 5H), 7.32-7.25 (m, 10H), 6.48 (d, 1H)
MS (ESI): m/z = 534.28 [M+H]+.
실시예 3-b
방법 a:
단계 A
디클로로메탄 (5 mL) 중의 3-a(0.0396 g, 0.074 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였고 메탄올(2 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물은 메탄올(5 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물은 메탄올(5 mL) 중에 다시 용해/현탁시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물은 디클로로메탄(2 mL) 중에 현탁시켰다. 트리에틸아민(1 mL, 7.2 mmol), 디-3차-부틸 디카르보네이트(0.098 g, 0.43 mmol), 및 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.0018 g, 0.014 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배(5/95 -> 100/0 -> 100/0)를 이용한 바이오티지 이소렐라 원 정제 시스템을 사용하는 실리카(25 g puriFlash, Interchim) 상에서 정제하여 무극성 부산물을 용출시키고, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 (95/5)을 이용하여 담황색 고체로서 표제 화합물 3-b를 수득하였다(0.0184 g, 63 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 1.87 (s, 9H)
MS (ESI); m/z = 391.82 [M+H]+
방법 b:
단계 A
마이크로파 바이알 내의 탈기된 1,4-디옥산(2.2 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(0.0042 g, 0.005 mmol)을 첨가하고, 이어서 제조예 C로부터의 표제 화합물(0.055 g, 0.1 mmol), 2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.0305 g, 0.12255 mmol) 및 탄산 세슘(0.067 g, 0.205 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 모래 조 내에서 6시간 동안 ~115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 침전물을 여과로 수집, 물(10 mL) 및 메탄올(5 mL)로 세척하고 공기 건조하여 3-c를 수득하였다(0.0277 g, 95%).
단계 B
디클로로메탄(4 mL) 중의 상기 단계 A로부터의 조 표제 화합물(0.0277 g, 0.095 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1 mL, 7.2 mmol), 디-3차-부틸 디카르보네이트(0.2 g, 0.86mmol), 및 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.0036 g, 0.028 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배(5/95 -> 100/0 -> 100/0)를 이용한 바이오티지 이소렐라 원 정제 시스템을 사용하는 실리카(25 g puriFlash, Interchim) 상에서 정제하여 무극성 부산물을 용출시키고 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(95/5)을 이용하여 담황색 고체로서 표제 화합물 3-b를 수득하였다(0.0261 g, 70 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 1.88 (s, 9H)
MS (ESI); m/z = 391.85 [M+H]+; 291.74 [M+H-Boc]+
실시예 3-d
단계 A
마이크로파 바이알 내의 탈기된 1,4-디옥산(2.2 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(0.0042 g, 0.005 mmol)을 첨가하고, 이어서 제조예 C로부터의 표제 화합물(0.055 g, 0.1 mmol), 2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.0305 g, 0.12255 mmol) 및 탄산 세슘(0.067 g, 0.205 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 모래 조 내에서 6시간 동안 ~115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 침전물을 여과로 수집, 물(10 mL) 및 메탄올(5 mL)로 세척하고 공기 건조하여, 회색 고체로서 3-c를 수득하였다(0.0277 g, 95%).
단계 B
디클로로메탄 (4 mL) 중의 상기 단계 A로부터의 조 표제 화합물(0.0277 g, 0.095 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1 mL, 7.2 mmol) 및 4,4'-(클로로(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠)(0.081 g, 0.29 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.0036 g, 0.028 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배(5/95 -> 100/0 -> 100/0)를 이용하는 바이오티지 이소렐라 원 정제 시스템을 사용하는 실리카(25 g puriFlash, Interchim) 상에서 정제하여, 표제 화합물 3-d를 담황색 고체로서 수득하였다(0.0261 g, 44 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.32 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1h), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52-7.42 (m, 6H), 7.27-7.23 (m, 4H), 6.80 (d, 4H), 6.49 (d, 1H), 3.78 (s, 6H)
실시예 3-e
단계 A
시판의 N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.25 g, 1 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 교반 용액에 실온에서 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.124 mL, 1.1 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 디클로로메탄을 제거하고 잔류물을 진공에서 건조시켜 황색 유리/발포체를 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B
마이크로파 바이알 내의 탈기된 1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(0.034 g, 0.04 mmol), 제조예 B로부터의 표제 화합물(0.4 g, 0.816 mmol), 상기 단계 A로부터의 조 표제 화합물(~1 mmol) 및 탄산 세슘(0.544 g, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 모래 조 내에서 6시간 동안 ~120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL) 및 물(50 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매는 진공에서 증발시켰다. 암색 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배(5/95 -> 100/0 -> 100/0)를 이용한 바이오티지 이소렐라 시스템을 사용하는 실리카 크로마토그래피(25 g HP-Ultra)로 정제하여 미반응 출발 물질 및 무극성 부산물을 용출시켰다. 그 후, 구배를 디클로로메탄/메탄올(100/0 -> 95/5 -> 90/10)로 변경하여 담황색 유리로서 디메틸아민 유도체(0.127 g, 29%; MS (ESI): m/z = 532.27 [M+H]+) 및 회색 고체로서 메틸아민 유도체(0.0547 g, 13%; MS (ESI): m/z = 519.18 [M+H]+)를 수득하였다. 구배를 다시 디클로로메탄/메탄올 (90/10 -> 80/20)로 변경하고 (80/20)에서 유지하여 갈색 고체로서 표제 화합물 3-e를 수득하였다(0.104 g, 18%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.47 (s, 1H); 8.89 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8-35-8.32 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 5H), 7.48 (d, 1H), 7.34-7.25 (m, 10H), 6.48 (d, 1H), 3.60 (s, 9H)
MS (ESI): m/z = 546.26 [M+H]+
실시예 3-f
단계 A
3-e (0.199 g, 0.364 mmol)을 디클로로메탄(10 mL) 중에 현탁시켰다. 트리플루오로 아세트산(10 mL)을 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올(10 mL) 중에 용해시켰으며 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물의 메탄올 처리를 2회 더 반복하였다. 잔류물을 그 후 디클로로메탄(20 mL) 중에 현탁시키고 ~5분 동안 초음파처리하였다. 침전물을 여과로 수집, 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고 공기 건조하여 회색 고체로서 표제 화합물 3-f를 수득하였다(0.127 g, 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.76 (br-s, 1H), 9.84 (s, 1H); 8.12 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 3.72 (s, 9H)
MS (ESI): m/z = 303.91 [M+H]+
실시예 4-a
단계 A
마이크로파 바이알 내의 탈기된 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.7 mL)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(0.0058 g, 0.007 mmol)을 첨가하고, 이어서 실시예 2의 단계 A로부터의 표제 화합물(0.05 g, 0.143 mmol), 2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.0428 g, 0.17 mmol) 및 탄산 세슘(0.092 g, 0.286 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 모래 조 내에서 4시간 동안 ~100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL) 및 물(35 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 용매는 진공에서 증발시켰다. 암색 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배(100/0 -> 98/2 -> 95/5 -> 90/10 -> 80/20)를 이용한 바이오티지 이소렐라 시스템을 사용하는 실리카 크로마토그래피(12 g, puriFlash, Interchim)로 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물 4-a를 수득하였다(0.0173 g, 31%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ = 9.45 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.68-8.64 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 1.82 (s, 9H)
MS (ESI): m/z = 392.13 [M+H]+
표제의 화합물 4-a의 합성은 상이한 합성에 의해 WO2015/052105호(실시예 3a)에서 첫번째로 기술되었다.
18
F를 사용한 전구체의 방사성표지
방사성 표지 전구체의 예
도 3에서 도시되는 바와 같은 tracerlab FX에서 수행되는, 일반 방사성표지 방법 A (방사성표지, 탈보호, HPLC 및 SPE) - 비교예
[18F]플루오라이드를 셉-팍 악셀 플러스(Sep-Pak Accell Plus) QMA 라이트 카트리지(Waters)상에서 트랩하고 용액 K2CO3/크립토픽스® 2.2.2로 용출시켰다. 95℃에서 He 또는 N2 스트림을 사용하여 물을 제거하고 MeCN (1 mL)과 건조되도록 공동 증발시켰다. 그 후, 용해된 전구체의 용액을 건조된 K[18F]F-크립토픽스 복합체에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 후속하여, 산(HCl, H2SO4 또는 H3PO4)을 첨가하고 혼합물을 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 mL NaOH 및 2.4 mL의 제조용 HPLC 이동상으로 희석하였고 조 생성물은 4 mL/분에서 반-제조용 HPLC (예를 들어 Phenomenex, Gemini C18, 5 ㎛, 250 x 10 mm)를 통해 정제되었다. 단리된 트레이서를 물(20 mL + 10 mg/mL 아스코르브산 나트륨)로 희석하였고, C-18 플러스 카트리지(Waters) 상에서 트랩하고, 물(10 mL + 10 mg/mL 아스코르브산 나트륨)로 세척하고, 에탄올(1 mL)로 용출하였고 물(14 mL+10 mg/mL 아스코르브산 나트륨)과 혼합하였다.
도 3에서 도시되는 바와 같은 tracerlab FX에서 수행되는, 일반 방사성표지 방법 B (방사성표지, HPLC 및 SPE) - 비교예
[18F]플루오라이드를 셉-팍 악셀 플러스 QMA 라이트 카트리지(Waters)상에서 트랩하고 용액 K2CO3/크립토픽스® 2.2.2로 용출시켰다. 95℃에서 He 또는 N2 스트림을 사용하여 물을 제거하고 MeCN (1 mL)과 건조되도록 공동 증발시켰다. 그 후, 용해된 전구체의 용액을 건조된 K[18F]F-크립토픽스 복합체에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.5-1 mL NaOH 및 2.4 mL의 제조용 HPLC 이동상으로 희석하였고, 조 생성물은 4 mL/분에서 반-제조용 HPLC (예를 들어 Phenomenex, Gemini C18, 5 ㎛, 250 x 10 mm)를 통해 정제되었다. 단리된 트레이서를 물(20 mL + 10 mg/mL 아스코르브산 나트륨)로 희석하였고, C-18 플러스 카트리지(Waters) 상에서 트랩하고, 물(10 mL + 10 mg/mL 아스코르브산 나트륨)로 세척하고, 에탄올(1 mL)로 용출하였고 물(14 mL+10 mg/mL 아스코르브산 나트륨)과 혼합하였다.
도 4에서 도시되는 바와 같은 IBA Synthera + Synthera HPLC에서 수행되는, 일반 방사성표지 방법 C (방사성표지, HPLC)
[18F]플루오라이드를 셉-팍 악셀 플러스 QMA 라이트 카트리지(Waters)상에서 트랩하고 용액 K2CO3/크립토픽스® 2.2.2로 용출시켰다. 95-110℃에서 He 또는 N2 스트림을 사용하여 물을 제거하고 건조되도록 공동 증발시켰다. 그 후, 용해된 전구체의 용액을 건조된 K[18F]F-크립토픽스 복합체에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.5-1 mL 1M H3PO4 및 3-3.5 mL의 제조용 HPLC 이동상의 수성 성분으로 희석하였고 조 생성물은 3-6 mL/분에서 반-제조용 HPLC (예를 들어 Waters XBridge Peptide BEH C18, 130 Å, 10 ㎛, 10 mm x 250 mm)를 통해 정제되었다. 생성물(5-10 mL)을 포함하는 분획을 수집하고 0-2 mL EtOH, 10-20 mL 물, 및 0-4 mL 인산 완충액 농축물 (Braun, 주사용 20 mL의 물 중 3.05 g의 디소듐 모노하이드로겐 포스페이트 도데카하이드레이트, 0.462 g의 소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트) 및/또는 아스코르브산 나트륨 (100-1000 mg) 및/또는 시트르산 나트륨 (100-1000 mg) 및/또는 겐티스산 (20-200 mg)를 포함하는 희석 배지로 희석하였다.
도 3에서 도시되는 바와 같은 tracerlab FX에서 수행되는, 일반 방사성표지 방법 D (방사성표지, HPLC)
[18F]플루오라이드를 셉-팍 악셀 플러스 QMA 라이트 카트리지(Waters)상에서 트랩하고 용액 K2CO3/크립토픽스® 2.2.2로 용출시켰다. 95℃에서 He 또는 N2 스트림을 사용하여 물을 제거하고 MeCN (1 mL)과 건조되도록 공동 증발시켰다. 그 후, 용해된 전구체의 용액을 건조된 K[18F]F-크립토픽스 복합체에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.5-1 mL 1M H3PO4 및 3-3.5 mL의 제조용 HPLC 이동상의 수성 성분으로 희석하였고 조 생성물은 3-6 mL/분에서 반-제조용 HPLC (예를 들어 Waters XBridge Peptide BEH C18, 130 Å, 10 ㎛, 10 mm x 250 mm 또는 Gemini 5 ㎛ C18, 250x10 mm, Phenomenex: 00G-4435-N0)를 통해 정제되었다. 생성물(5-10 mL)을 포함하는 분획을 수집하고 0-2 mL EtOH, 10-20 mL 물, 및 0-4 mL 인산 완충액 농축물 (Braun) 및/또는 아스코르브산 나트륨 (100-1000 mg) 및/또는 시트르산 나트륨 (100-1000 mg) 및/또는 겐티스산 (20-200 mg)를 포함하는 희석 배지로 희석하였다.
도 3에서 도시되는 바와 같은 tracerlab FX에서 수행되는, 일반 방사성표지 방법 E (방사성표지, 탈보호, HPLC)
[18F]플루오라이드를 셉-팍 악셀 플러스 QMA 라이트 카트리지(Waters)상에서 트랩하고 용액 K2CO3/크립토픽스® 2.2.2로 용출시켰다. 95℃에서 He 또는 N2 스트림을 사용하여 물을 제거하고 MeCN (1 mL)과 건조되도록 공동 증발시켰다. 그 후, 용해된 전구체의 용액을 건조된 K[18F]F-크립토픽스 복합체에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 후속하여, 1 mL의 0.5M H2SO4을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.5-1 mL의 1M NaOH 및 2-3 mL의 제조용 HPLC 이동상의 수성 성분으로 희석하였고 조 생성물은 3-6 mL/분에서 반-제조용 HPLC(예를 들어 Waters XBridge Peptide BEH C18, 130 Å, 10 ㎛, 10 mm x 250 mm 또는 Gemini 5 ㎛ C18, 250x10 mm, Phenomenex: 00G-4435-N0)를 통해 정제되었다. 생성물(5-10 mL)을 포함하는 분획을 수집하고 0-2 mL EtOH, 10-20 mL 물, 및 0-4 mL 인산 완충액 농축물 (Braun) 및/또는 아스코르브산 나트륨 (100-1000 mg) 및/또는 시트르산 나트륨 (100-1000 mg) 및/또는 겐티스산 (20-200 mg)를 포함하는 희석 배지로 희석하였다.
도 4에서 도시되는 바와 같은 IBA Synthera + Synthera HPLC에서 수행되는, 일반 방사성표지 방법 F (방사성표지, 탈보호, HPLC)
[18F]플루오라이드를 셉-팍 악셀 플러스 QMA 라이트 카트리지(Waters)상에서 트랩하고 용액 K2CO3/크립토픽스® 2.2.2로 용출시켰다. 95-110℃에서 He 또는 N2 스트림을 사용하여 물을 제거하고 건조되도록 공동 증발시켰다. 그 후, 용해된 전구체의 용액을 건조된 K[18F]F-크립토픽스 복합체에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 110-120℃에서 5-10분 동안 가열하였다. 플루오르화 이후에, 0.5-1 mL의 1M H3PO4을 첨가하고 반응 혼합물을 100-110℃에서 10-15분 동안 가열하였다. 혼합물을 3-3.5 mL의 제조용 HPLC 이동상의 수성 성분으로 희석하였고 조 생성물은 3-6 mL/분에서 반-제조용 HPLC(예를 들어 Waters XBridge Peptide BEH C18, 130 Å, 10 ㎛, 10 mm x 250 mm)를 통해 정제되었다. 생성물(5-10 mL)을 포함하는 분획을 수집하고 0-2 mL EtOH, 10-20 mL 물, 및 0-4 mL 인산 완충액 농축물 (Braun, 주사용 20 mL의 물 중 3.05 g의 디소듐 모노하이드로겐 포스페이트 도데카하이드레이트, 0.462 g의 소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트) 및/또는 아스코르브산 나트륨 (100-1000 mg) 및/또는 시트르산 나트륨 (100-1000 mg) 및/또는 겐티스산 (20-200 mg)를 포함하는 희석 배지로 희석하였다.
방사화학적 순도의 측정
방사화학적 순도는 분석용 HPLC에 의해 측정되며, 예를 들어: 컬럼: Atlantis T3, Waters, 100 × 4.6 mm, 3 ㎛, 100; 이동상 A: 40 mM 아세트산 나트륨, 최종적으로 빙초산으로 pH 5.0으로 조정됨; 이동상 B: 아세토니트릴 중 35% 메탄올; 유속: 1.8 mL/분; 구배: 0-5 분 15-32% B, 5-8 분 32-80% B, 8-12 분 80% B, 12-13 분 80-15% B, 13-16 분 15% B.
Claims (52)
- 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 단계:
A) 화학식 II의 화합물을 18F 플루오르화제와 반응시키는 단계로서,
여기서 X는 H 또는 PG이고,
LG는 이탈기이며,
PG는 아민 보호기인, 단계,
B) 선택적으로, X가 PG인 경우, 보호기 PG를 절단하는(cleaving) 단계, 및
C) 생성된 화학식 I의 화합물을 에탄올 및 물을 포함하는 이동상을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 거치게 하는(subjecting) 단계
를 포함하는, 방법. - 청구항 1에 있어서, X가 PG이고, 단계 B가 부존재(absent)하며, 보호기 PG가 단계 A에서 절단되는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, X가 PG이고, 보호기 PG가 단계 B에서 절단되는, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 이동상에서 물에 대한 에탄올의 비율이 약 5/95 v/v 내지 약 80/20 v/v인, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 이동상의 pH가 약 0 내지 약 8이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 3인, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 이동상은 바람직하게는 알칼리 금속 2수소 인산염(alkali metal dihydrogen phosphates), 디 알칼리 금속 수소 인산염(di alkali metal hydrogen phosphates), 트리 알칼리 금속 인산염(tri alkali metal phosphates), 알칼리 금속 아세트산염(alkali metal acetates), 알칼리 금속 포름산염(alkali metal formates), 및 모노/디/트리 알칼리 금속 시트르산염(mono/di/tri alkali metal citrates)으로부터 선택되는 완충액(buffer)을 더 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 약 50 내지 약 400 bar, 바람직하게는 약 50 내지 약 250 bar의 압력 하에서 수행되는, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 단계 A, 선택적 단계 B, 및 단계 C가 자동화된 합성기에서 수행되는 자동화된 방법(automated method)인, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)의 결과로 화학식 I의 화합물을 포함하는 분획을 얻고, 이 분획을 단계 D)의 무균 여과(sterile filtration)를 거치게 하는, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 단계 C 이후에 화학식 I의 화합물의 고체상 추출을 포함하지 않고, 바람직하게는 방법은 단계 C 이전 또는 이후에 화학식 I의 화합물의 고체상 추출을 포함하지 않는, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 단계 C의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)의 이후에 크로마토그래피를 거치지 않고, 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 단계 C의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 이외의 크로마토그래피를 거치지 않는, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 하기 화학식 I의 화합물:
및 선택적으로, 진단적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제(adjuvant) 또는 부형제를 포함하는 진단 조성물. - 청구항 12에 있어서, 진단 용도의 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 타우 응집체(Tau aggregates)의 이미징 용도, 특히 타우 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징(positron emission tomography imaging) 용도인 조성물.
- 청구항 13 또는 청구항 14에 있어서, 장애가 알츠하이머병(AD: Alzheimer's disease), 가족성 AD(familial AD), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 권투선수 치매(dementia pugilistica), 다운 증후군(Down's Syndrome), 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 봉입체 근염(inclusion-body myositis), 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증(prion protein cerebral amyloid angiopathy), 외상성 뇌 손상(TBI: traumatic brain injury), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 괌의 파킨슨증-치매 복합증(Parkinsonism-dementia complex of Guam), 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles), 은친화성 입자 질환(argyrophilic grain disease), 피질기저 변성(CBD: corticobasal degeneration), 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangles with calcification), 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17), 할러포르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 니만-피크 병 C형(Niemann-Pick disease type C), 팔리도-폰토-니그랄 변성(pallido-ponto-nigral degeneration), 픽병 (PiD: Pick's disease), 진행성 피질하 신경아교증(progressive subcortical gliosis), 진행성 핵상 마비(PSP: progressive supranuclear palsy), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 엉킴만 있는 치매(tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic Parkinsonism), 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy), 타우 범뇌병증(Tau panencephalopathy), 성상세포가 있는 AD 유사증(AD-like with astrocytes), 특정 프리온병(certain prion diseases) (타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이(mutations in LRRK2), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 가족성 영국 치매(familial British dementia), 가족성 덴마크 치매(familial Danish dementia), 전두측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration), 과들루프 파킨슨증(Guadeloupean Parkinsonism), 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성(neurodegeneration with brain iron accumulation), SLC9A6-관련 정신 지체(SLC9A6-related mental retardation), 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증(white matter tauopathy with globular glial inclusions), 외상성 스트레스 증후군(traumatic stress syndrome), 간질(epilepsy), 루이체 치매(LBD: Lewy body dementia), 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis) (네덜란드형), 경도 인지 장애 (MCI: mild cognitive impairment), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 파킨슨병(Parkinson's disease), 비전형적 파킨슨증(atypical parkinsonism), HIV 관련 치매(HIV-related dementia), 성년 개시 당뇨병(adult onset diabetes), 노년 심 아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis), 내분비 종양(endocrine tumors), 녹내장(glaucoma), 안구 아밀로이드증(ocular amyloidosis), 원발성 망막 변성(primary retinal degeneration), 황반 변성(macular degeneration) (예컨대 연령 관련 황반 변성 (AMD: age-related macular degeneration)), 시신경 드루젠(optic nerve drusen), 시신경병증(optic neuropathy), 시신경염(optic neuritis), 격자 이상증(lattice dystrophy), 헌팅턴병(Huntington's disease), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke) 및 AD의 정신병(psychosis in AD)으로부터 선택되고; 바람직하게는 알츠하이머병인 용도의 조성물.
- 청구항 13 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
조성물이 주사(injection)에 의해 투여되는 용도의 조성물. - 타우 응집체와 관련된 장애의 진단 용도 또는 타우병증(tauopathy) 진단 용도의 청구항 12에 기재된 조성물로서, 특히 상기 진단은 양전자 방출 단층촬영에 의해 수행되는, 조성물.
- 청구항 17에 있어서, 타우병증이 3R 타우병증인 용도의 조성물.
- 청구항 17에 있어서, 타우병증이 4R 타우병증인 용도의 조성물.
- 청구항 17에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 다계통 위축증, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 특정 프리온병 (타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증, 외상성 스트레스 증후군, 간질, 루이체 치매 (LBD), 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈 (네덜란드형), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증, HIV 관련 치매, 성년 개시 당뇨병, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성 (예컨대 연령 관련 황반 변성 (AMD)), 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 격자 이상증, 헌팅턴병, 허혈성 뇌졸중 및 AD의 정신병으로부터 선택되고; 바람직하게는 알츠하이머병인 용도의 조성물.
- 청구항 20에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD)인 용도의 조성물.
- 청구항 20에 있어서, 장애가 파킨슨병 또는 비전형적 파킨슨증인 용도의 조성물.
- 청구항 20에 있어서, 장애가 진행성 핵상 마비(PSP)인 용도의 조성물.
- 청구항 20에 있어서, 장애가 픽병 (PiD)인 용도의 조성물.
- 청구항 17 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서, 타우 응집체가 뇌 또는 눈에서 이미지화되는 용도의 조성물.
- 청구항 12에 기재된 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는, 타우 응집체의 이미징 방법, 특히 타우 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징 방법.
- 청구항 12에 기재된 조성물의 유효량을 환자에게 투여하며, 특히 진단이 양전자 방출 단층촬영에 의해 수행되는, 타우 응집체 또는 타우병증과 관련된 장애의 진단 방법.
- 청구항 27에 있어서, 타우병증이 3R 타우병증인 방법.
- 청구항 27에 있어서, 타우병증이 4R 타우병증인 방법.
- 청구항 27에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 다계통 위축증, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 특정 프리온병 (타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증, 외상성 스트레스 증후군, 간질, 루이체 치매 (LBD), 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈 (네덜란드형), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증, HIV 관련 치매, 성년 개시 당뇨병, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성 (예컨대 연령 관련 황반 변성 (AMD)), 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 격자 이상증, 헌팅턴병, 허혈성 뇌졸중 및 AD의 정신병으로부터 선택되고; 바람직하게는 알츠하이머병인 방법.
- 청구항 30에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD)인 방법.
- 청구항 30에 있어서, 장애가 파킨슨병 또는 비전형적 파킨슨증인 방법.
- 청구항 30에 있어서, 장애가 진행성 핵상 마비(PSP)인 방법.
- 청구항 30에 있어서, 장애가 픽병(PiD)인 방법.
- 청구항 26 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서, 타우 응집체가 뇌 또는 눈에서 이미지화되는 방법.
- 타우 응집체의 이미징을 위한, 특히 타우 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징을 위한 진단제(diagnostic agent)의 제조를 위한 청구항 12에 기재된 조성물의 용도.
- 타우 응집체와 관련된 장애를 진단하기 위한 또는 타우병증을 진단하기 위한 진단제의 제조를 위한 청구항 12에 기재된 조성물의 용도로서, 특히 상기 진단이 양전자 방출 단층촬영에 의해 수행되는, 용도.
- 청구항 37에 있어서, 타우병증이 3R 타우병증인 용도.
- 청구항 37에 있어서, 타우병증이 4R 타우병증인 용도.
- 청구항 37에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 다계통 위축증, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 특정 프리온병 (타우가 있는 GSS), LRRK2의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌의 철분 축적이 있는 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 아교세포 봉입물이 있는 백질 타우병증, 외상성 스트레스 증후군, 간질, 루이체 치매 (LBD), 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈 (네덜란드형), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증, HIV 관련 치매, 성년 개시 당뇨병, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 황반 변성 (예컨대 연령 관련 황반 변성 (AMD)), 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 격자 이상증, 헌팅턴병, 허혈성 뇌졸중 및 AD의 정신병으로부터 선택되고; 바람직하게는 알츠하이머병인 용도.
- 청구항 40에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD)인 용도.
- 청구항 40에 있어서, 장애가 파킨슨병 또는 비전형적 파킨슨증인 용도.
- 청구항 40에 있어서, 장애가 진행성 핵상 마비(PSP)인 용도.
- 청구항 40에 있어서, 장애가 픽병 (PiD)인 용도.
- 청구항 36 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서, 타우 응집체가 뇌 또는 눈에서 이미지화되는 용도.
- 분석 기준(analytical reference)으로서 청구항 12에 따른 조성물의 용도.
- 시험관 내 스크리닝 도구(in vitro screening tool)로서 청구항 12에 따른 조성물의 용도.
- 하기 단계:
(a) 타우 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 화학식 I의 화합물을 포함하는 청구항 12에 기재된 조성물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화학식 I의 화합물을 타우 응집체에 결합하도록 허용하는 단계;
(c) 타우 응집체에 결합된 화학식 I의 화합물을 검출하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 타우 응집체와 결합하는 화학식 I의 화합물의 존재 또는 부존재를, 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 타우 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계
를 포함하는, 샘플 또는 환자에서 타우 응집체와 관련된 장애의 진단을 위한 데이터를 수집하는 방법. - 하기 단계:
(a) 조사 중인 조직 및/또는 체액을 대표하는 샘플을 제공하는 단계;
(b) 화학식 I의 화합물을 포함하는 청구항 12에 기재된 조성물로 타우 응집체의 존재에 대해 상기 샘플을 테스트하는 단계;
(c) 상기 타우 응집체에 결합된 화학식 I의 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 조직 및/또는 체액 내의 타우 응집체의 양을 계산하는 단계
를 포함하는, 조직 및/또는 체액 내에서 타우 응집체 양을 측정하는 방법. - 하기 단계:
(a) 타우 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을, 타우 응집체에 특이적으로 결합하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 청구항 12에 기재된 조성물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화학식 I의 화합물이 타우 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/타우 응집체 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 존재 또는 부존재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 타우 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체의 양을 정상의 대조군 값과 비교하는 단계
를 포함하는, 샘플 내 또는 인 시투(in situ)에서 타우 응집체에 대한 화학식 I의 화합물을 포함하는 청구항 12에 기재된 조성물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하고, 환자에서 타우 응집체와 관련된 장애에 대한 소인을 측정하기 위한 데이터를 수집하는 방법. - 하기 단계:
(a) 타우 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을, 타우 응집체에 특이적으로 결합하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 청구항 12에 기재된 조성물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화학식 I의 화합물이 타우 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/타우 응집체 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 존재 또는 부존재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 타우 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체의 양을 정상의 대조군 값과 비교하는 단계
를 포함하는, 약제(medicament)로 치료받은 타우 응집체와 관련된 장애를 앓고 있는 환자에서 잔류 장애(residual disorder)를 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법. - 하기 단계:
(a) 타우 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을, 타우 응집체에 특이적으로 결합하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 청구항 12에 기재된 조성물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화학식 I의 화합물이 타우 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/타우 응집체 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 타우 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/타우 응집체의 양을 정상의 대조군 값과 비교하는 단계
를 포함하는, 약제로 치료 중인 타우 응집체와 관련된 장애를 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
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