CN101624392A - 新型f-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型F－三唑环－PEG－2－硝基咪唑化合物及其制备方法，其结构通式如右所示。本发明将以硝基咪唑为靶向基团，用click的方法，将三唑环、PEG基团、2－硝基咪唑和18/19F核素连接，设计合成系列新型F－三唑环－PEG－2－硝基咪唑衍生物，该类硝基咪唑衍生物作为新型化合物有望改善药物的代谢性质，用于PET乏氧显像研究。
Description
技术领域
本发明涉及一种硝基咪唑化合物及其制备方法，特别涉及一种新型F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物及其制备方法。
背景技术
随着PET显像仪器数量的迅速增长和对正电子药物需求的增加，PET药物的研制快速发展。18F是PET药物中最重要的首选核素，在正电子药物的发展和应用中有着极其重要的作用，成为当前放射性药物研究的热点。
“click”化学，常译作“点击”化学或者“链接”化学，是由诺贝尔化学奖获得者Sharpless等人于2001年提出来，它是一种合成化合物的新方法，是继组合化学之后又一个给传统有机合成化学带来重大革新的合成技术，已经广泛用在化学、医药、材料等各个领域的制备。“click”反应主要分为四种类型：碳-碳多键的加成反应、亲核-开环反应、羰基化学反应以及环加成反应，其中应用最为广泛的是Cu(I)催化叠氮和炔的1，3-偶极环加成反应。该反应的化学选择性高、反应简单易行、对氧气和水不敏感、产物的立体选择性高、产率也高；同时，反应生成的三唑环稳定性高且具有一定的生物活性，可以作为连接放射性核素和生物大分子的桥梁和调节化合物脂溶性的有效基团。目前正逐步用于放射性药物研究的各个领域，包括[18F]-标记多肽、酶等生物大分子和含有活泼官能团的小分子，以及[99mTc]、[11C]和[111In]等放射性药物研究中。
聚乙二醇(PEG)被广泛应用于药物的化学修饰，修饰和改变药物的分子结构，达到改进药物动力学和药效学性质、增加药物疗效的目的。随着PEG化学的高速发展以及PEG修饰药物的陆续上市，可以预测药物的PEG修饰研究将得到越来越广泛和深入的重视。
乏氧是指细胞的氧浓度处于正常和无氧之间，功能异常，但形态结构尚无明显的变化。乏氧广泛存在于肿瘤、心脑血管疾病之中，是临床上许多疾病的重要特征。在实体肿瘤中，肿瘤细胞的乏氧程度越高，肿瘤的恶性可能性越大，而对放疗和某些化疗药物的灵敏度越差。而乏氧显像剂能选择性浓集于肿瘤乏氧组织，从而为临床提供肿瘤的氧态信息，为制定最佳治疗法案、预后的评估提供依据。目前，心肌梗死发生率逐年增高，有效的溶栓或血管成形术治疗对于降低死亡率、改善预后十分重要，因此准确地探测存活心肌具有极为重要的临床意义。心肌乏氧显像能直接反映组织血供与耗氧之间的平衡状态，能识别缺血但存活心肌，提供评价心肌缺血的新方法。脑组织对缺氧的耐受能力非常低。脑的轻度乏氧即可引发困倦、注意力分散、记忆力降低等症状，随之出现意识障碍、惊厥、昏睡或昏迷，甚至死亡。如果脑的供血供氧完全中断，在8-15s就会丧失知觉，6-10min就会造成不可逆转的损伤。急性脑梗死病灶由中心坏死区及其四周的缺血半暗带组成。半暗带处于缺血缺氧状态，在起病一定时间内仍具有活力。如及时回复血流或进行脑保护，该组织可能存活下来，否则将演变成坏死组织，所以急性脑梗死治疗的关键就是及时拯救缺血半暗带。乏氧显像为无创伤地显示人体缺血半暗带提供一种新的方法，从而能及时制定治疗方案拯救乏氧组织，有意义地减少梗死范围，改善临床预后。乏氧组织显像剂在心、脑、血管疾病和实体瘤的诊断、治疗方案的选择以及预后的评价方面具有明显的优越性，具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景。随着对乏氧组织显像剂研究的不断深入，乏氧组织显像剂将会在临床诊断中发挥越来越重要的作用。
目前临床应用最广的PET乏氧显像药物是[18F]FMISO(结构式1)，它是一种[18F]标记的细胞增敏剂MISO的类似物，可以与肿瘤乏氧细胞选择性结合而用于肿瘤的PET显像诊断。但由于它在体内的肿瘤组织绝对摄取量偏低、非靶组织(肝和血液)的清除速率较慢，从而导致注射和显像时间间隔较长(90min以上)、靶/非靶比值不高。因此，设计合成新的、性能优越的硝基咪唑类化合物一直成为乏氧显像药物的热点，希望筛选性能优良的显像剂。
结构式1 结构式2
2008年，Kolb等人将“click”理念引入到乏氧显像剂的设计中，用三唑环修饰2-硝基咪唑，设计了一系列2-硝基咪唑衍生物用于乏氧组织的显像研究。其中，结构式2的化合物的初步生物分布实验表明：该化合物主要通过肾代谢；本底摄取较低，因此有较高的靶/非靶比；在荷NCI-H2122、荷LS174T以及荷A427小鼠PET显像中，可以清楚的看到乏氧组织的摄取。但还没有进一步的研究结果报道。
因此，提供一种具有乏氧显像潜力的F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物及其制备方法就成为该技术领域急需解决的技术问题。本发明拟在保持原有靶向基团-硝基咪唑的前提下，通过调节取代基团，降低化合物脂溶性，达到减少肝本底，提高靶/非靶比值，改善显像效果的目的。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有乏氧显像潜力的F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物。
一种F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物，其结构通式如下。
一种优选技术方案，其特征在于：所述F为18F或19F。
本发明的另一目的是提供一种具有乏氧显像潜力的F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物的制备方法。
本发明上述目的是通过以下技术方案达到的：
方案之一(19F的合成)：
一种F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PETA-1的合成
将乙二醇类化合物溶于二氯甲烷中；冰水浴条件下，将反应当量的对甲苯磺酰氯加入到上述溶液中，然后将氢氧化钠粉末缓慢加入，保持0-5℃冰水浴条件，搅拌反应2-3h；反应结束后，加入二氯甲烷和冰水，振摇，分层；有机相依次用盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗至中性，Na2SO4干燥，减压除去溶剂得粗产品；粗产品用甲醇重结晶，得白色针状晶体；
b.化合物NIA1-OTs的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物PETA-1，加无水DMF，使其溶解；将2-硝基咪唑的无水DMF溶液滴加到瓶中，然后加反应当量的三乙胺，室温下搅拌；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1；收集产品组分，减压除去溶剂得淡黄色固体；
c.化合物NIA1的合成
在氮气保护条件下，向两口瓶中加入化合物NIA1-OTs，加入无水DMF，使其溶解，加入反应当量的NaN3，在55-65℃下加热搅拌；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2；收集产品组分，减压除去溶剂，得淡黄色固体；
d.化合物NIA1-TAOTs的合成
在氮气保护下，向25mL茄形瓶中加入化合物NIA1，然后加入混合溶剂(tBuOH∶H2O＝1∶1)，加入反应当量的中间体炔，以及适量的CuSO4·5H2O和Vc-Na于茄形瓶中；氮气保护下，室温搅拌；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状液体；
e.化合物NIA1-TAI的合成
将化合物NIA1-TAOTs溶于无水丙酮，氮气保护条件下加入反应当量的NaI，70℃下加热回流；停止反应，先将丙酮旋出，剩余物用二氯甲烷和水转移到分液漏斗中，有机层再用水洗两次；收集有机相，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状液体；
f.化合物NIA1-TAF的合成
将化合物NIA1-TAI溶于无水乙腈中，加入反应当量的AgF，避光室温下反应1-2d；停止反应，减压除去乙腈，加入二氯甲烷，用水洗三次；有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状液体。
一种优选技术方案，其特征在于：所述步骤a中所述乙二醇类化合物为乙二醇，二缩乙二醇，三缩二乙二醇或四缩三乙二醇。
一种优选技术方案，其特征在于：所述步骤d中所述中间体炔的合成步骤如下：
a.PEGY的合成
在氩气保护下向25mL三口瓶中加入反应当量的溴丙炔，乙二醇类化合物，冰浴搅拌条件下将NaOH缓慢加入到反应瓶中，保持冰水浴15min；然后在40℃条件下加热回流3h；反应结束后，过滤，固体用乙酸乙酯冲洗；滤液用少量水洗至中性；有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状物；
b.PETY的合成
将PEGY溶在二氯甲烷中，冰水浴条件下将反应当量的对甲苯磺酰氯加入到上述溶液中，然后将NaOH缓慢加入；保持冰水浴条件，搅拌15min，然后室温下搅拌反应1-2h；反应结束后，向反应瓶中加入水，用二氯甲烷萃取；依次用盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗有机相；Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状物。
反应过程如下所示：
(文中19F用F表示，18F会特别注明)
上述合成中用到的中间体炔的合成方法如下式所述：
方案之二(18F的合成)：
一种F-三唑环-PEG-2-硝基咪唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PETA的合成
将乙二醇类化合物溶于50mL二氯甲烷中；冰水浴条件下，将反应当量的对甲苯磺酰氯加入到上述溶液中，然后将氢氧化钠粉末缓慢加入，保持0-5℃冰水浴条件，搅拌反应2-3h；反应结束后，加入二氯甲烷和冰水，振摇，分层；有机相依次用盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗至中性，Na2SO4干燥，减压除去溶剂得粗产品；粗产品用甲醇重结晶，得白色针状晶体；
b.化合物NIA1-OTs的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物PETA，加无水DMF(15mL)使其溶解；将2-硝基咪唑的无水DMF(25mL)溶液滴加到反应瓶中，然后加反应当量的三乙胺，室温下搅拌反应四天；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得淡黄色固体；
c.化合物NIA的合成
在氮气保护条件下，向两口瓶中加入化合物NIA-OTs，加入无水DMF使其溶解，加入反应当量的NaN3，在60℃左右下加热搅拌反应6h；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2；收集产品组分，减压除去溶剂，得淡黄色固体；
d.用Kryptofix222和K2CO3的乙腈/水溶液将QMA柱上H18F淋洗到反应瓶中，所得溶液于115℃油浴蒸干，再加入无水乙腈并于相同条件除去溶剂，重复该操作两次；于干燥[K/K222]+18F-体系中加入反应当量的中间体炔的DMSO溶液，密封体系110℃反应5min；冷却反应体系至室温，加入蒸馏水进行稀释，然后使用Lichrolut EN固相萃取小柱(200mg，3cc)进行纯化，用1.0mL DMSO淋洗得到18F中间体[18F]FPETY；
e.在氮气保护条件下，向上述18F中间体[18F]FPETY的DMSO溶液中依次加入反应当量的化合物3NIA/0.3mL DMSO溶液，以及CuSO4(0.1M)水溶液和抗坏血酸钠(0.5M)水溶液，混匀，室温反应10min；加入蒸馏水进行稀释反应液，然后使用Oasis HLB(60mg，3cc)固相萃取小柱进行纯化，用1.0mL乙醇淋洗得到最终18F的产品。
反应步骤如下：
其中中间体炔的合成方法与技术方案之一中的相同。
有益效果：
本发明以硝基咪唑为靶向基团，用click的方法，将三唑环、PEG基团、2-硝基咪唑和18/19F核素连接，设计合成系列新型F-三唑环-PEG-2-硝基咪唑衍生物，该类硝基咪唑衍生物作为新型化合物可以改善药物的代谢性质，用于肿瘤、心肌或脑乏氧显像研究。
本发明人首次将“click”和PEG修饰基团同时引入硝基咪唑靶向显像药物设计中，利用“click”位置的变化、以及短链聚乙二醇(PEG)的长度变化，对药物脂溶性和生物性质进行修饰，同时，用“click”方法将F-18引入分子中，设计合成可用于乏氧组织PET显像的新型探针。
本发明人在保持2-硝基咪唑为靶向基团不变的情况下，引入聚乙二醇(PEG)修饰和改变药物的分子结构，达到改进药物动力学和药效学性质、增加药物疗效的目的。用Click的方法，将三唑环、PEG基团、2-硝基咪唑和18/19F核素连接，设计合成系列新型F-三唑环-PEG-2-硝基咪唑衍生物，该类硝基咪唑衍生物可以通过降低脂溶性，加快从正常组织的清除从而提高靶与非靶比值，用于肿瘤、心肌或脑乏氧显像研究。
下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
具体实施方式
实施例1-实施例4(19F的合成)
实施例1
1.中间体炔的合成
PETY-1的合成(m＝1)
(1)化合物PETY-1的结构
(2)合成方法
a.PEGY-1的合成
在氩气保护下向25mL三口瓶中加入溴丙炔(5.34g，45mmol)，乙二醇(5.57g，20mmol)，冰浴搅拌条件下将NaOH缓慢加入到反应瓶中，保持冰水浴15min。然后在40℃条件下加热回流3h。反应结束后，过滤，固体用乙酸乙酯冲洗。滤液用少量水洗至中性。有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3。收集产品组分，减压除去溶剂得1.50g黄色油状物，产率34.2％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)2.36(m，2H)，3.74(t，2H，J＝4.5Hz)，3.63(t，2H，J＝4.5Hz)，2.46(s，1H)，2.45(t，1H，J＝2.4Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)79.46，74.70，71.21，61.58，58.36.MS：100.8(M+H)+。
b.PETY-1的合成
将PEGY-1(0.80g，7.99mmol)溶在20mL二氯甲烷中，冰水浴条件下将对甲苯磺酰氯(3.05g，15.98mmol)加入到上述溶液中，然后将NaOH(1.28g，31.96mmol)缓慢加入。保持冰水浴条件搅拌15min，然后室温下搅拌反应1-2h。反应结束后，向反应瓶中加入水，用二氯甲烷萃取。依次用盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗有机相。Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得1.07g黄色油状物，产率52.7％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.78(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，4.17(m，2H)，4.10(d，2H，J＝2.4Hz)，3.71(m，2H)，2.43(s，3H)，2.42(t，2H，J＝2.5Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)144.85，133.00，129.82，127.92，78.94，75.03，68.87，67.09，58.29，21.56.MS：310.2(M+H)+。
2.19F冷产品的合成
化合物NIA1-TAF的合成(n＝0，m＝1)
(1)化合物NIA1-TAF的结构
(2)合成方法
a.化合物PETA-1的合成
将乙二醇(6.21g，0.10mol，5.6mL)溶于50mL二氯甲烷中。冰水浴条件下，将对甲苯磺酰氯(41.94g，0.22mol)加入到上述溶液中，然后将氢氧化钠粉末(12.00g，0.30mol)缓慢加入，保持0-5℃冰水浴条件，搅拌反应2-3h。反应结束后，加入50mL二氯甲烷，50mL冰水，振摇，分层。有机相依次用盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗至中性，Na2SO4干燥，减压除去溶剂得粗产品。粗产品用甲醇重结晶，得白色针状晶体22.10g，产率60.4％。熔点：126℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz)，4.11(s，2H)，2.38(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.62，66.69，127.93，129.94，132.46，145.23.MS：371.0(M+H)+。
b.化合物NIA1-OTs的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物PETA-1(4.08g，11mmol)，加无水DMF(15mL)使其溶解。将2-硝基咪唑(1.13g，10mmol)的无水DMF(25mL)溶液滴加到反应瓶中，然后加三乙胺(3.04g，4.8mL，30mmol)，室温下搅拌反应四天。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得1.32g淡黄色固体，产率43.6％。熔点：102℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.61(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16(s，1H)，7.13(s，1H)，4.67(t，2H，J＝4.8Hz)，4.39(t，2H，J＝4.8Hz)，2.45(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.60，49.03，67.19，127.32，127.63，128.45，130.09，131.74，144.24，145.73.MS：312.1(M+H)+。
c.化合物NIA1的合成
在氮气保护条件下，向两口瓶中加入化合物NIA1-OTs(0.90g，2.89mmmol)，加入15mL无水DMF使其溶解，加入NaN3(0.37g，5.78mmol)，在60℃左右下加热搅拌反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2。收集产品组分，减压除去溶剂得0.40g淡黄色固体，产率77.1％。熔点：53℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.12(s，1H)，7.05(s，1H)，4.51(t，2H，J＝5.3Hz)，3.74(t，2H，J＝5.3Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)49.12，50.76，126.80，128.57，144.52.MS：183.0(M+H)+。
d.化合物NIA1-TAOTs的合成
在氮气保护下，向25mL茄形瓶中加入化合物NIA1(0.36g，1.98mmol)，然后加入4mL混合溶剂(tBuOH∶H2O＝1∶1)，加入中间体炔PETY-1(0.60g，2.37mmol)，CuSO4·5H2O(25mg，0.10mmol)，Vc-Na(98mg，0.50mmol)于反应瓶中。氮气保护下，室温搅拌反应24h。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.68g黄色油状液体，产率80.0％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.46(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.0Hz)，7.05(s，1H)，6.76(s，1H)，5.00(t，2H，J＝5.5Hz)，4.86(t，2H，J＝5.5Hz)，4.61(s，2H)，4.13(t，2H，J＝4.5Hz)，3.69(t，2H，J＝4.5Hz)，2.45(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.62，49.42，49.71，64.37，67.81，69.15，123.90，126.79，127.87，128.84，129.91，132.84，145.00，145.29.MS：437.1(M+H)+。
e.化合物NIA1-TAI的合成
将化合物NIA1-TAOTs(0.63g，1.44mmol)溶于10mL无水丙酮，氮气保护条件下加入NaI(0.65g，4.33mmol)，70℃下加热回流3h。停止反应，先将丙酮旋出，剩余物用二氯甲烷和水转移到分液漏斗中，有机层再用水洗两次。收集有机相，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.38g黄色油状液体，产率68.1％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.17(s，1H)，6.83(d，1H，J＝0.8Hz)，6.49(d，1H，J＝0.8Hz)，4.78(m，2H)，4.62(m，2H)，4.42(s，2H)，3.51(t，2H，J＝6.6Hz)，3.02(t，2H，J＝6.6Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)46.92，47.24，61.45，68.47，121.33，124.19，126.43，143.02.MS：393.0(M+H)+。
f.化合物NIA1-TAF的合成
将化合物NIA1-TAI投入(0.35g，0.89mmol)溶于5mL无水乙腈中，加入AgF(0.34g，2.67mmol)，避光室温下反应1-2d。停止反应，减压除去乙腈，加入二氯甲烷，用水洗三次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.10g黄色油状液体，产率40.0％。
1HNMR(CDCl3400MHz)：δ(ppm)7.31(s，1H)，6.98(d，1H，J＝0.9Hz)，6.64(d，1H，J＝0.8Hz)，4.77(m，2H)，4.54(m，2H)，4.52(s，2H)，4.48(dt，2H，J＝47.6Hz，4.1Hz)，3.68(dt，2H，J＝29.6Hz，4.1Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)49.42，49.75，64.54，69.72，82.05，83.73，123.75，126.70，128.93.MS：285.1(M+H)+。
实施例2
中间体炔的合成同实施例1。
化合物NIA2-TAF的合成(n＝1，m＝1)
(1)化合物NIA2-TAF的结构
(2)合成方法
a.化合物PETA-2的合成
将二缩乙二醇(4.24g，40mmol，3.9mL)溶于30mL二氯甲烷中。冰水浴条件下，将对甲苯磺酰氯(18.30g，96mmol)加入到上述溶液中，然后将氢氧化钠(6.40g，160mmol)缓慢加入，保持0-5℃冰水浴条件搅拌反应2-3h。反应结束后，加入50mL二氯甲烷，30mL冰水，振摇，分层。有机相依次用盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗至中性，Na2SO4干燥，减压除去溶剂得粗产品。粗产品用甲醇重结晶，得白色针状晶体12.0g，产率72％。熔点：87℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，4.08(m，2H)，3.60(t，2H，J＝4.7Hz)，2.45(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.60，68.72，68.98，127.90，129.87，132.93，144.92.MS：415.3(M+H)+。
b.化合物NIA2-OTs的合成
向50mL圆底烧瓶中加入化合物PETA-2(4.15g，10mmol)，加无水DMF(10mL)使其溶解。将2-硝基咪唑(1.13g，10mmol)的无水DMF(10mL)溶液滴加到反应瓶中，然后加三乙胺(1.52g，2.4mL，15mmol)，室温下搅拌反应四天。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得1.40g黄色固体，产率40.2％。熔点：80℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，7.14(d，1H，J＝0.7Hz)，7.13(d，1H，J＝0.6Hz)，4.57(t，2，J＝4.9Hz)，4.12(m，2H)，3.78(t，2H，J＝4.9Hz)3.62(m，2H)，2.46(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.59，49.72，68.72，68.76，69.38，76.68，77.00，77.20，77.32，127.25，127.81，128.09，129.89，132.99，145.05.MS：356.3(M+H)+。
c.化合物NIA2的合成
在氮气保护条件下，向两口瓶中加入化合物NIA2-OTs(0.81g，2.28mmmol)，加入15mL无水DMF使其溶解，加入NaN3(0.30g，4.56mmol)，在60℃左右下加热搅拌反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.41g黄色固体，产率80.1％。熔点：33℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.14(s，1H)，7.07(s，1H)，4.57(t，2H，J＝4.8Hz)，3.79(t，2H，J＝4.8Hz)，3.55(t，2H，J＝4.8Hz)，3.27(t，2H，J＝4.8Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)50.03，50.64，69.33，70.18，127.41，128.14，144.60.MS：227.3(M+H)+。
d.化合物NIA2-TAOTs的合成
在氮气保护下，向25mL茄形瓶中加入化合物3b(041g，1.81mmol)，然后加入3mL混合溶剂(tBuOH∶H2O＝1∶1)，加入中间体炔(0.55g，2.17mmol)，CuSO4·5H2O(22.47mg，0.09mmol)，Vc-Na(89mg，0.45mmol)于反应瓶中。氮气保护下，室温搅拌反应24h。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，淋洗剂为100％乙酸乙酯。收集产品组分，减压除去溶剂得0.73g黄色油状液体，产率84.2％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.56(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(s，1H)，7.06(s，1H)，4.65(s，2H)，4.59(t，2H，J＝4.9Hz)，4.49(t，2H，J＝4.9Hz)，4.16(m，2H)3.82(t，2H，J＝4.9Hz)，3.75(m，4H)，2.45(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.60，49.52，50.14，64.60，67.84，69.27，69.34，123.58，126.94，127.01，127.87，128.19，129.89，129.90，144.98.MS：481.4(M+H)+。
e.化合物NIA2-TAI的合成
将化合物NIA2-TAOTs(0.65g，1.35mmol)溶于10mL无水丙酮，氮气保护条件下加入NaI(0.61g，4.06mmol)，70℃下加热回流3h。停止反应，先将丙酮旋出，剩余物用二氯甲烷和水转移到分液漏斗中，有机层再用水洗两次。收集有机相，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.50g黄色油状液体，产率84.7％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.46(s，1H)，7.05(s，1H)，6.94(s，1H)，4.62(s，2H)，4.52(t，2H，J＝4.8Hz)，4.42(t，2H，J＝4.9Hz)，3.72(m，6H)，3.23(t，2H，J＝6.5Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)2.93，49.51，50.07，64.13，69.39，70.97，123.51，126.71，128.23，144.85.MS：437.3(M+H)+。
f.化合物NIA2-TAF的合成
将化合物NIA2-TAI投入(0.46g，1.05mmol)溶于5mL无水乙腈中，加入AgF(0.21g，1.58mmol)，避光室温下反应1-2d。停止反应，减压除去乙腈，加入二氯甲烷，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.12g黄色油状液体，产率35.2％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.52(s，1H)，7.11(d，1H，J＝0.8Hz)，7.00(d，1H，J＝0.8Hz)，4.71(s，2H)，4.60(dt，2H，J＝47.6Hz，4.1Hz)，4.58(t，2H，J＝4.9Hz)，4.48(t，2H，J＝5.0Hz).3.80(m，6H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)49.80，(d，J＝27)，64.72，69.40，69.56，69.75，82.15，83.83，123.50，126.82，128.26，144.97.MS：329.4(M+H)+。
实施例3
中间体炔的合成同实施例1。
化合物NIA3-TAF的合成(n＝2，m＝1)
(1)化合物NIA3-TAF的结构
(2)NIA3-TAF的合成方法
a.化合物PETA-3的合成
将三缩二乙二醇(9.01g，0.06mol，7.9mL)溶于40mL二氯甲烷中。冰水浴条件下，将对甲苯磺酰氯(27.45g，0.14mol)加入到上述溶液中，然后将氢氧化钠(9.60g，0.24mol)缓慢加入，保持0-5℃冰水浴条件搅拌反应2-3h。反应结束后，加入50mL二氯甲烷，50mL冰水，振摇，分层。有机相依次用盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗至中性，Na2SO4干燥，减压除去溶剂得粗产品。粗产品用甲醇重结晶，得白色针状晶体20.91g，产率76.2％。熔点：79℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.80(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34(d，2H，J＝8.0Hz)，4.14(t，2H，J＝4.7Hz)，3.66(t，2H，J＝4.7Hz)，3.53(s，2H)，2.45(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.62，68.73，69.18，70.67，76.70，77.01，77.33，127.93，129.83，133.02，144.83.MS：459.3(M+H)+。
b.化合物NIA3-OTs的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物PETA-3(5.10g，11mmol)，加无水DMF(15mL)使其溶解。将2-硝基咪唑(1.13g，10mmol)的无水DMF(25mL)溶液滴加到反应瓶中，然后加三乙胺(1.81g，2.4mL，15mmol)，室温下搅拌反应四天。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3。收集产品组分，减压除去溶剂得1.98g黄色油状液体，产率49.5％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.78(d，2H，J＝7.9Hz)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.26(s，1H)，7.11(s，1H)，4.60(t，2H，J＝4.8Hz)，4.14(t，2H，J＝4.5Hz)，3.82(t，2H，J＝4.8Hz)，3.64(t，2H，J＝4.5Hz)，3.53(s，4H)，2.45(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.62，49.81，68.76，69.23，69.45，70.53，70.67，76.78，77.10，77.42，127.25，127.90，128.11，129.89，133.02，144.98.MS：400.4(M+H)+。
c.化合物NIA3的合成
在氮气保护条件下，向两口瓶中加入化合物NIA3-OTs(0.90g，2.25mmmol)，加入15mL无水DMF使其溶解，加入NaN3(0.22g，3.38mmol)，在60℃左右下加热搅拌反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.60g黄色油状液体，产率75.0％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.23(s，1H)，7.13(s，1H)，4.62(t，2H，J＝4.9Hz)，3.86(t，2H，J＝4.9Hz)，3.61(m，6H)，3.37(t，2H，J＝4.8Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)49.85，50.64，69.44，70.06，70.55，70.61，76.72，77.03，77.24，77.35，127.09，128.01，144.84.MS：271.4(M+H)+。
d.化合物NIA3-TAOTs的合成
在氮气保护下，向25mL茄形瓶中加入化合物NIA3(0.42g，1.55mmol)，然后加入3mL混合溶剂(tBuOH∶H2O＝1∶1)，加入中间体炔(0.47g，1.86mmol)，CuSO4·5H2O(19.35mg，0.08mmol)，Vc-Na(76.77mg，0.39mmo1)于反应瓶中。氮气保护下，室温搅拌反应24h。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.60g黄色油状液体，产率73.6％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.71(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(s，1H)，7.11(s，1H)，4.65(s，2H)，4.60(t，2H，J＝5.0Hz)，4.53(t，2H，J＝5.0Hz)，4.15(t，2H，J＝4.6Hz)，3.82(t，2H，J＝5.0Hz)，3.77(t，2H，J＝4.9Hz)，4.73(t，2H，J＝4.6Hz)，3.52(s，4H)，2.44(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.63，49.77，50.30，64.73，67.88，69.19，69.44，69.51，70.54，70.57，76.72，77.04，77.25，77.36，123.81，125.92，126.96，127.93，128.06，128.62，129.92，133.02，144.52，144.97.MS：525.4(M+H)+。
e.化合物NIA3-TAI的合成
将化合物NIA3-TAOTs(0.50g，0.95mmol)溶于5mL无水丙酮，氮气保护条件下加入NaI(0.43g，2.85mmol)，70℃下加热回流3h。停止反应，先将丙酮旋出，剩余物用二氯甲烷和水转移到分液漏斗中，有机层再用水洗两次。收集有机相，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.35g黄色油状液体，产率76.5％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.72(s，1H)，7.16(s，1H)，7.13(s，1H)，4.71(s，2H)，4.60(t，2H，J＝4.9Hz)，4.53(t，2H，J＝5.1Hz)，3.79(m，6H)，3.52(s，4H)，3.27(t，2H，J＝6.6Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)2.89，49.83，50.26，64.23，69.48，69.49，70.50，70.60，70.92，76.71，77.03，77.35，123.77，126.95，128.11，144.69.MS：481.3(M+H)+。
f.化合物NIA3-TAF的合成
将化合物NIA3-TAI(0.30g，0.62mmol)溶于4mL无水乙腈中，加入AgF(0.24g，1.86mmol)，避光室温下反应1-2d。停止反应，减压除去乙腈，加入二氯甲烷，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1。收集产品组分，减压除去溶剂得0.11g黄色油状液体，产率47.8％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.73(s，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，4.74(s，2H)，4.56(dt，2H，J＝47.6Hz，4.0Hz)，4.59(t，2H，J＝4.9Hz)，4.53(t，2H，J＝5.0Hz)，3.80(m，6H)，3.51(s，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)50.03(J＝47)，64.83，69.47，69.51，69.71，70.51，70.56，82.10，83.78，123.71，126.97，128.08，144.77.MS：373.4(M+H)+。
实施例4
中间体炔的合成同实施例1。
化合物NIA4-TAF的合成(n＝3，m＝1)
(1)化合物NIA4-TAF的结构
(2)NIA4-TAF的合成方法
a.化合物PETA-4的合成
将四缩三乙二醇(7.78g，40mmol)溶于40mL二氯甲烷中。冰水浴条件下，将对甲苯磺酰氯(16.78g，88mmol)加入到上述溶液中，然后将氢氧化钠(6.40g，160mmol)缓慢加入，保持0-5℃冰水浴条件搅拌反应2-3h。反应结束后，加入30mL二氯甲烷，60mL冰水，振摇，分层。有机相依次用盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗至中性，Na2SO4干燥，减压除去溶剂得无色油状液体25.60g，产率62.1％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.72(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，4.10(t，2H，J＝4.8Hz)，3.61(t，2H，J＝4.8Hz)，3.49(s，4H)，2.38(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.54，68.58，69.32，70.45，70.61，127.86，129.83，132.97，144.82.MS：503.1(M+H)+。
b.化合物NIA4-OTs的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物PETA-4(5.53g，11mmol)，加无水DMF(15mL)使其溶解。将2-硝基咪唑(1.13g，10mmol)的无水DMF(25mL)溶液滴加到反应瓶中，然后加三乙胺(1.52g，2.4mL，15mmol)，室温下搅拌反应四天。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1。收集产品组分，减压除去溶剂，得1.82g黄色油状液体，产率41.1％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，7.32(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(s，1H)，7.08(s，1H)，4.60(t，2H，J＝4.9Hz)，4.13(t，2H，J＝4.8Hz)，3.83(t，2H，J＝4.9Hz)，3.66(t，2H，J＝4.8Hz)，3.53(m，8H)，2.43(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.57，49.82，68.67，69.22，69.37，70.45，70.56，70.60，70.71，127.19，127.89，127.94，129.82，133.00，144.85.MS：444.1(M+H)+。
c.化合物NIA4的合成
在氮气保护条件下，向两口瓶中加入化合物NIA4-OTs(1.10g，2.48mmmol)，加入15mL无水DMF使其溶解，加入NaN3(0.32g，4.96mmol)，在60℃左右下加热搅拌反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3。收集产品组分，减压除去溶剂得0.56g黄色油状液体，产率71.8％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.24(s，1H)，7.11(s，1H)，4.60(t，2H，J＝4.9Hz)，3.84(t，2H，J＝4.9Hz)，3.62(m，10H)，3.37(t，2H，J＝5.0Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)49.87，50.65，69.35，70.03，70.59，70.63，70.66，127.15，127.21，127.98，144.81.MS：315.1(M+H)+。
d.化合物NIA4-TAOTs的合成
在氮气保护下，向25mL茄形瓶中加入化合物NIA4-OTs(0.50g，1.59mmol)，然后加入3mL混合溶剂(tBuOH∶H2O＝1∶1)，加入中间体炔(0.48g，1.91mmol)，CuSO4·5H2O(19.97mg，0.08mmol)，Vc-Na(78.75mg，0.40mmol)于反应瓶中。氮气保护下，室温搅拌反应24h。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1。收集产品组分，减压除去溶剂，得0.56g黄色油状液体，产率62.2％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.77(d，2H，J＝6.8Hz)，7.78(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(d，1H，J＝0.8Hz)，7.10(d，1H，J＝0.8Hz)，4.64(s，4H)，4.62(t，2H，J＝5.0Hz)，4.56(t，2H，J＝5.1Hz)，4.15(m，2H)，3.88(t，2H，J＝5.1Hz)，3.83(t，2H，J＝5.0Hz)，3.56(m，8H)，2.45(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)21.63，49.77，50.30，64.73，67.88，69.19，69.44，69.51，70.54，70.57，76.72，77.04，77.25，77.36，123.81，125.92，126.96，127.93，128.06，128.62，129.92，133.02，144.52，144.97.MS：569.2(M+H)+。
e.化合物NIA4-TAI的合成
将化合物NIA4-TAOTs(0.50g，0.88mmol)溶于5mL无水丙酮，氮气保护条件下加入NaI(0.20g，1.36mmol)，70℃下加热回流3h。停止反应，先将丙酮旋出，剩余物用二氯甲烷和水转移到分液漏斗中，有机层再用水洗两次。收集有机相，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为100％乙酸乙酯。收集产品组分，减压除去溶剂，得0.32g黄色油状液体，产率70.3％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.76(s，1H)，7.21(s，1H)，7.12(s，1H)，4.70(s，2H)，4.62(t，2H，J＝4.9Hz)，4.55(t，2H，J＝5.1Hz)，3.87(t，2H，J＝5.1Hz)，3.83(t，2H，J＝5.0Hz)，3.79(t，2H，J＝6.6Hz)，3.56(m，8H)，3.27(t，2H，J＝6.6Hz).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(p pm)2.91，49.88，50.28，64.18，69.45，70.52，70.55，70.56，70.65，70.82，123.84，127.04，128.02，144.64.MS：524.9(M+H)+。
f.化合物NIA4-TAF的合成
将化合物NIA4-TAI(0.30g，0.57mmol)溶于3mL无水乙腈中，加入AgF(0.11g，0.86mmol)，避光室温下反应1-2d。停止反应，减压除去乙腈，加入二氯甲烷，用水洗有机相三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为100％乙酸乙酯。收集产品组分，减压除去溶剂，得0.10g黄色油状液体，产率42.4％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.71(s，1H)，7.13(d，1H，J＝0.6Hz)，7.03(d，1H，J＝0.7Hz)，4.65(s，2H)，4.56(m，2H)，4.50(dt，2H，J＝43.3，4.1Hz)，4.49(t，2H，5.1Hz)，3.80(t，2H，J＝5.1Hz)，3.76(m，2H)，3.72(dt，2H，J＝25.7Hz，4.1Hz)，3.49(m，8H).13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)49.79，50.20，64.73，69.35，69.39，69.54，70.45，70.52，70.62，82.05，83.73，123.68，126.93，127.93，129.84，144.68.MS：417.1(M+H)+。
实施例5-实施例8(18F的合成)
实施例5
化合物[18F]FNIA1-TAF的合成(n＝0，m＝1)
(1)化合物[18F]FNIA1-TAF的结构
(2)合成方法
a.化合物[18F]FPETY-1的合成
中间体炔的合成同实施例1。
用Kryptofix222和K2CO3的乙腈/水溶液将QMA柱上H18F淋洗到反应瓶中，所得溶液于115℃油浴蒸干，再加入1.0mL无水乙腈并于相同条件除去溶剂，重复该操作两次；于干燥[K/K222]+18F-体系中加入5μmol中间体炔/1mLDMSO溶液，密封体系110℃反应5min；冷却反应体系至室温，加入蒸馏水进行稀释，然后使用Lichrolut EN固相萃取小柱(200mg，3cc)进行纯化，用1.0mL DMSO淋洗得到18F中间体[18F]FPETY-1；
b.[18F]FNIA1-TAF的合成
化合物NIA1的合成同实施例1
在氮气保护条件下，向上述18F中间体[18F]FPETY-1的DMSO溶液(是上一步得到的溶液中依次加入10μmol化合物NIA1/0.3mL DMSO溶液、0.1mL CuSO4(0.1M)水溶液和0.1mL抗坏血酸钠(0.5M)水溶液，混匀，室温反应10min。加入10mL蒸馏水进行稀释反应液，然后使用Oasis HLB(60mg，3cc)固相萃取小柱进行纯化，用1.0mL乙醇淋洗得到最终18F的产品[18F]FNIA1-TAF。
实施例6
化合物[18F]FNIA2-TAF的合成(n＝1，m＝1)
(1)化合物[18F]FNIA2-TAF的结构
(2)合成方法
a.化合物[18F]FPETY-1的合成
[18F]FPETY-1合成同实施例5。
b.[18F]FNIA2-TAF的合成
化合物NIA2的合成同实施例2。
在氮气保护条件下，向上述18F中间体[18F]FPETY-1的DMSO溶液中依次加入10μmol化合物NIA2/0.3mL DMSO溶液、0.1mL CuSO4(0.1M)水溶液和0.1mL抗坏血酸钠(0.5M)水溶液，混匀，室温反应10min。加入10mL蒸馏水进行稀释反应液，然后使用Oasis HLB(60mg，3cc)固相萃取小柱进行纯化，用1.0mL乙醇淋洗得到最终18F的产品[18F]FNIA2-TAF。
实施例7
化合物[18F]FNIA3-TAF的合成(n＝2，m＝1)
(1)化合物[18F]FNIA3-TAF的结构
(2)合成方法
a.化合物[18F]FPETY-1的合成
[18F]FPETY-1合成同实施例5。
b.[18F]FNIA3-TAF的合成
化合物NIA3的合成同实施例3。
在氮气保护条件下，向上述18F中间体[18F]FPETY-1的DMSO溶液中依次加入10μmol化合物NIA3/0.3mL DMSO溶液、0.1mL CuSO4(0.1M)水溶液和0.1mL抗坏血酸钠(0.5M)水溶液，混匀，室温反应10min。加入10mL蒸馏水进行稀释反应液，然后使用Oasis HLB(60mg，3cc)固相萃取小柱进行纯化，用1.0mL乙醇淋洗得到最终18F的产品[18F]FNIA3-TAF。
实施例8
化合物[18F]FNIA4-TAF的合成(n＝3，m＝1)
(1)化合物[18F]FNIA3-TAF的结构
(2)合成方法
a.化合物[18F]FPETY-1的合成
[18F]FPETY-1合成同实施例5。
b.[18F]FNIA4-TAF的合成
化合物NIA4的合成同实施例4
在氮气保护条件下，向上述18F中间体[18F]FPETY-1的DMSO溶液中依次加入10μmol化合物NIA4/0.3mL DMSO溶液、0.1mL CuSO4(0.1M)水溶液和0.1mL抗坏血酸钠(0.5M)水溶液，混匀，室温反应10min。加入10mL蒸馏水进行稀释反应液，然后使用Oasis HLB(60mg，3cc)固相萃取小柱进行纯化，用1.0mL乙醇淋洗得到最终18F的产品[18F]FNIA4-TAF。
应用实施例
脂水分配系数(log P)测定
在离心管中加入2.8mL正辛醇和3.0mL磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4，0.1M)和0.2mL上述标记物[18F]FNIA1-TAF，使用漩涡振荡器充分振荡数分钟后离心5min。然后分别从有机相和水相取0.1mL溶液，分别测其放射性计数(n＝3)。取2.0mL水相，然后再加入1.0mL上述缓冲溶液和3.0mL正辛醇，重复以上操作，直至有机相和水相比值不变。脂水分配系数(log P)＝log(正辛醇相放射性计数/水相放射性计数)。同样方法测[18F]FNIA2-TAF，[18F]FNIA3-TAF，[18F]FNIA4-TAF的log P。
[18F]FNIA3-TAF：logP＝-0.69；[18F]ANI-1-YT-3：logP＝-0.83；[18F]FNIA3-TAF：logP＝-1.10。
从脂水分配系数logP可以看出：所合成化合物的logP符合预期，明显低于[18F]FMISO(1ogP＝-0.38)。这类化合物有望通过降低脂溶性，加快血清除，达到提高靶/本底比值的目的。
Claims (7)
1.一种F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物，其结构通式如下：
n＝0，1，2，3，4
m＝1，2，3。
2.根据权利要求1所述的F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物，其特征在于：其具体结构为：
3.根据权利要求1或2所述的F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物，其特征在于：所述F为18F或19F。
4.一种F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PETA-1的合成
将乙二醇类化合物溶于二氯甲烷中；冰水浴条件下，将反应当量的对甲苯磺酰氯加入到上述溶液中，然后将氢氧化钠粉末缓慢加入，保持0-5℃冰水浴条件，搅拌反应2-3h；反应结束后，加入二氯甲烷和冰水，振摇，分层；有机相依次用盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗至中性，Na2SO4干燥，减压除去溶剂得粗产品；粗产品用甲醇重结晶，得白色针状晶体；
b.化合物NIA1-OTs的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物PETA-1，加无水DMF，使其溶解；将2-硝基咪唑的无水DMF溶液滴加到瓶中，然后加反应当量的三乙胺，室温下搅拌；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1；收集产品组分，减压除去溶剂得淡黄色固体；
c.化合物NIA1的合成
在氮气保护条件下，向两口瓶中加入化合物NIA1-OTs，加入无水DMF，使其溶解，加入反应当量的NaN3，在55-65℃下加热搅拌；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2；收集产品组分，减压除去溶剂，得淡黄色固体；
d.化合物NIA1-TAOTs的合成
在氮气保护下，向25mL茄形瓶中加入化合物NIA1，然后加入混合溶剂(tBuOH∶H2O＝1∶1)，加入反应当量的中间体炔，以及适量的CuSO4·5H2O和Vc-Na于茄形瓶中；氮气保护下，室温搅拌；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗有机相，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状液体；
e.化合物NIA1-TAI的合成
将化合物NIA1-TAOTs溶于无水丙酮，氮气保护条件下加入反应当量的NaI，70℃下加热回流；停止反应，先将丙酮旋出，剩余物用二氯甲烷和水转移到分液漏斗中，有机层再用水洗两次；收集有机相，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状液体；
f.化合物NIA1-TAF的合成
将化合物NIA1-TAI溶于无水乙腈中，加入反应当量的AgF，避光室温下反应1-2d；停止反应，减压除去乙腈，加入二氯甲烷，用水洗三次；有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝60∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状液体。
5、一种F-三唑环-PEG-2-硝基咪唑化合物的制备方法，其步骤如下：
a.化合物PETA的合成
将乙二醇类化合物溶于50mL二氯甲烷中；冰水浴条件下，将反应当量的对甲苯磺酰氯加入到上述溶液中，然后将氢氧化钠粉末缓慢加入，保持0-5℃冰水浴条件，搅拌反应2-3h；反应结束后，加入二氯甲烷和冰水，振摇，分层；有机相依次用盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗至中性，Na2SO4干燥，减压除去溶剂得粗产品；粗产品用甲醇重结晶，得白色针状晶体；
b.化合物NIA1-OTs的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物PETA，加无水DMF(15mL)使其溶解；将2-硝基咪唑的无水DMF(25mL)溶液滴加到反应瓶中，然后加反应当量的三乙胺，室温下搅拌反应四天；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得淡黄色固体；
c.化合物NIA的合成
在氮气保护条件下，向两口瓶中加入化合物NIA-OTs，加入无水DMF使其溶解，加入反应当量的NaN3，在60℃左右下加热搅拌反应6h；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2；收集产品组分，减压除去溶剂，得淡黄色固体；
d.用Kryptofix222和K2CO3的乙腈/水溶液将QMA柱上H18F淋洗到反应瓶中，所得溶液于115℃油浴蒸干，再加入无水乙腈并于相同条件除去溶剂，重复该操作两次；于干燥[K/K222]+18F-体系中加入反应当量的中间体炔的DMSO溶液，密封体系110℃反应5min；冷却反应体系至室温，加入蒸馏水进行稀释，然后使用Lichrolut EN固相萃取小柱(200mg，3cc)进行纯化，用1.0mL DMSO淋洗得到18F中间体[18F]FPETY；
e.在氮气保护条件下，向上述18F中间体[18F]FPETY的DMSO溶液中依次加入反应当量的化合物3NIA/0.3mL DMSO溶液，以及CuSO4(0.1M)水溶液和抗坏血酸钠(0.5M)水溶液，混匀，室温反应10min；加入蒸馏水进行稀释反应液，然后使用Oasis HLB(60mg，3cc)固相萃取小柱进行纯化，用1.0mL乙醇淋洗得到最终18F的产品。
6、根据权利要求4或5所述的F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤a中所述乙二醇类化合物为乙二醇，二缩乙二醇，三缩二乙二醇或四缩三乙二醇。
7、根据权利要求4或5所述的F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤d中所述中间体炔的合成步骤如下：
a.PEGY的合成
在氩气保护下向25mL三口瓶中加入反应当量的溴丙炔，乙二醇类化合物，冰浴搅拌条件下将NaOH缓慢加入到反应瓶中，保持冰水浴15min；然后在40℃条件下加热回流3h；反应结束后，过滤，固体用乙酸乙酯冲洗；滤液用少量水洗至中性；有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状物；
b.PETY的合成
将PEGY溶在二氯甲烷中，冰水浴条件下将反应当量的对甲苯磺酰氯加入到上述溶液中，然后将NaOH缓慢加入；保持冰水浴条件，搅拌15min，然后室温下搅拌反应1-2h；反应结束后，向反应瓶中加入水，用二氯甲烷萃取；依次用盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗有机相；Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状物。
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