MX2008001983A - Compuestos nitro ciclicos, sus composiciones farmaceuticas y sus usos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos nitro cíclicos, las composiciones farmacéuticas de los compuestos nitro cíclicos y los métodos que utilizan los compuestos nitro cíclicos y/o sus composiciones farmacéuticas, para tratar o prevenir enfermedades o desórdenes caracterizados por la proliferación celular anormal, como el cáncer, inflamación, enfermedades cardiovasculares y enfermedades autoinmunes.

Description

COMPUESTOS NITRO CÍCLICOS, SUS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y SUS USOS Campo de la Invención La presente invención es concerniente en general con composiciones farmacéuticas de compuestos nitro cíclicos y métodos de uso de compuestos nitro cíclicos y composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por proliferación de célula anormal tal como cáncer .

Antecedentes de la invención La proliferación anormal de células es un síntoma característico de cáncer. Además, la proliferación de célula anormal ha estado implicada en otras numerosas enfermedades (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, etc.). Aunque se han desarrollado muchos métodos para tratar o impedir la proliferación de células aberrantes, un problema significativo con la mayoría de las terapias existentes es la distinción selectiva entre la proliferación de células normal y anormal. La radioterapia es un procedimiento promisorio para apuntar selectivamente la proliferación de células anormal. Un número de diferentes radiosensibilizadores han sido descritos en el arte e incluyen tioles, nitroimidazoles y compuestos de tecafirina de metal (véase, por ejemplo, Rosenthal et al., Clin. Cáncer Res., 1999, 739) . Problemas significativos con los procedimientos de radiosensibilización existentes son (1) la formación de productos secundarios tóxicos derivados de los radiosensibili zadores , que han limitado su utilidad en terapia de cáncer y (2) obtener una densidad suficientemente alta de radicales libres para ser eficaz bajo toxicidad limitante de dosis . Otro procedimiento popular para apuntar selectivamente la penetración de células ..anormales es el tratamiento con compuestos biorreductores , que son activados selectivamente en un medio ambiente reductor. Puesto que muchos cánceres contienen comúnmente regiones de baja tensión de oxigeno (esto es, hipoxia) , compuestos con bajos potenciales redox (esto es, compuestos biorreductores) pueden ser activados selectivamente en el medio ambiente reductor de células de tumor sin activación externa. Asi, se requieren nuevos compuestos para explorar totalmente el tratamiento o prevención de proliferación de células anormal. Estos nuevos compuestos pueden tener actividad radioterapéutica o actividad biorreductora . Tales compuestos pueden ser efectivos en el tratamiento o prevención de varias enfermedades asociadas con proliferación de células anormal tal como cáncer sin formar productos secundarios tóxicos.

Breve descripción de la Invención La presente invención satisface esta y otras necesidades al proporcionar compuestos nitro cíclicos, composiciones farmacéuticas de compuestos nitro cíclicos y métodos de uso de compuestos nitro cíclicos o composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar o prevenir enfermedades asociadas con proliferación de células animal. En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula estructural (I) : (I) . o sales, solvatos o hidratos del mismo en donde: cada uno de R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro. cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro; o es O, 1, 2, 3 o 4 ; R7 es alquilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, acilo sustituido alcoxicarbonilo sustituido, fosfonilo sustituido o sulfonilo sustituido; a condición de que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 R5 y R6 son nitro. En un segundo aspecto, se proporcionan métodos para tratar o prevenir enfermedades o alteraciones caracterizadas por proliferación de células anormal. Los métodos involucran en general administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto nitro típico o una sal, hidrato, solvato o N-óxido aceptable farmacéuticamente del mismo. En un tercer aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas de compuestos nitro cíclicos. Las composiciones farmacéuticas comprenden en general uno o más compuestos nitro cíclicos, tales como hidrato, solvato o N-óxidos aceptables farmacéuticamente de los mismos y un vehículo aceptable farmacéuticamente. La elección del vehículo dependerá de, entre otros factores, el modo de administración deseado. En un cuarto aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de enfermedades o alteraciones caracterizadas por proliferación de células anormal. Los métodos involucran en general administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto nitro cíclico o una sal, hidrato, solvato o N-óxido aceptable farmacéuticamente del mismo y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

Breve descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra la dosis y dependencia de línea celular de producción de ROS en células de tumor en presencia de ABDNAZ; La Figura 2 ilustra la producción de ROS en células de tumor HT29 en presencia de ABDNAZ irradiado; La Figura 3 ilustra la producción de ROS en células de tumor SCC VII en presencia de ABDNAZ irradiado; La Figura 4 ilustra la inhibición de proliferación de células HL60 transfectadas por bcl-2 y vector mediante ABDNAZ; La Figura 5 ilustra la inducción de apoptosis de células HL60 transfectadas por bcl-2 y vector mediante ANDNAZ; La Figura 6 ilustra la apoptosis y perfil de ciclo celular de células HL60 neo después de la exposición a ABDNAZ; La Figura 7 ilustra la apoptosis y perfil de ciclo celular de células HL60 bcl-2 después de la exposición a ABDNAZ; y La Figura 8 ilustra la inhibición de la expresión bcl-2 en células HL60.

Descripción detallada de las modalidades preferidas Definiciones "Alquilo" en sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente ramificado, de cadena recta o cíclico, saturado o insaturado, derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original. Grupos alquilo típicos incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo tales co o etanilo, etenilo, etinilo; propilo tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-l-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-l-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 , 3-dien-l-ilo, butan-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l-ilo, but-1-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y los semej antes . El término "alquilo" pretende específicamente incluir grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, esto es, grupos que tienen exclusivamente enlaces carbono-carbono individuales, grupos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, grupos que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces carbono-carbono individuales, dobles y triples. En donde se propone un nivel especifico de saturación, se usan las expresiones "alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo". En algunas modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono. En otras modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 10 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono. "Alcanilo" · por sí mismo o como parte de otro sustituyente se re.fiere a un radical alquilo de cadena recta o. cíclico, ramificado, saturado, derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano original. Grupos alcanilo típicos incluyen pero no están limitados a metanilo; etanilo propanilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo ( isopropilo) , ciclopropan-l-ilo, etc.; butanilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo ( sec-butilo) , 2-metil-propan-l-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc. y los semejantes. "Alquenilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico insaturado que tiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno original. El grupo puede estar ya sea en conformación cis o trans alrededor del (los) doble (s) enlace (s) . Grupos alquenilo típicos incluyen pero no están limitados a etenilo; propenilos tales como prop-l-en-l-ilo, pxop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 , 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l-ilo, etc. y los semej antes . "Alquinilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo ramificado, de cadena, recta o cíclico insaturado que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino original. Grupos alquinilo típicos incluyen pero no están limitados a etinilo; propinilos tales como pro-l-in-l-ilo, prop-2-i -l-ilo, etc.; butinilos tales como but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc. y los semejantes. "Acilo" por sí mismo o como parte de otros sustituyentes se refiere a un radical -C(0)R30, en donde R30 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se definen en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y los semej antes . "Alcoxicarbonilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -C(0)OR31 en donde R31 representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se definen en la presente. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo y los semejantes. "Arilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono ..de un sistema de anillo aromático original. Grupos arilo típicos incluyen pero no están limitados a grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y los semejantes. En algunas modalidades, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. En otras modalidades, un grupo arilo comprende de entre 6 a 12 átomos de carbono. "Arilalquilo" por sí mismo o como parte de otros sustituyentes se refiere a un grupo alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, comúnmente un átomo de carbono original o átomo de carbono sp3 está reemplazado con un grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluyen pero no están limitados a bencilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-l-ilo y los semejantes. En donde se proponen porciones alquilo específicas, se usa la nomenclatura alquilalcanilo, arilalcanilo y/o arilalquinilo . En algunas modalidades, un grupo arilalquilo es (C6-C30) arilalquilo, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C10) y la porción . arilo es (C6-C2Q) . En otras modalidades, un grupo arilalquilo es (C6-C20) arilalquilo, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (Ci-Cs) y la porción arilo (C6-Ci2) .

"Heteroalquilo, heteroalcanilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo" por sí mismos o como parte de otro sustituyente se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en los cuales uno o más átomos de carbono (y cualesquier átomos de hidrógeno asociados) están reemplazados independientemente con los mismos o diferentes grupos heteroatómicos . grupos heteroatómicos típicos que pueden ser incluidos en estos grupos incluyen pero no están limitados a -O-, -S-, -0-0-, -S-S-, -NR34R35-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR36R37- , -PR38-, -P(0)2-, -POR39-, -0-P (O) 2-, -SO-, -S02-, -Sn R40R41-, y los semejantes, en donde RJ\ RJ\ RJb, R", RJb, R , Rqu , y Rqi son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. "Heteroarilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático original. Grupos heteroarilo típicos incluyen pero no están limitados a grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina , isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina , fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y los semejantes. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo es de entre heteroarilo de 5-20 miembros. En otras modalidades, el grupo heteroarilo es de entre heteroarilo de 5-10 miembros. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo incluyen aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina . "Heteroarilalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo alquilo aciclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, comúnmente un átomo de carbono terminal o átomo de carbono sp3 está reemplazado con un grupo heteroarilo. En donde se pretenden porciones alquilo especificas, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo . En. algunas modalidades, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-30 miembros, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1-10 miembros y la porción de heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros. En otras modalidades, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-20 miembros, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1-8 miembros y la porción heteroarilo es un heteroarilo de 5-12 miembros. "Sistema de anillo aromático original" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un sistema de anillo cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones p conjugado. Incluidos específicamente en la definición de "sistema de anillo aromático original" están los sistemas de anillo fusionados en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Sistemas de anillo aromáticos originales típicos incluyen pero no están limitados a aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4 -dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pinantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno. y los semejantes. "Sistema de anillo heteroaromático original" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un sistema de anillo aromático original en el cual uno o más átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) están reemplazados independientemente con el mismo o diferente heteroátomo. Heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono incluyen pero no están limitados a N, P, O, S, Si, etc. Incluidos específicamente en la definición de "sistemas de anillos heteroaromáticos originales" se encuentran los sistemas de anillos fusionados en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como por ejemplo, arsindol, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Sistemas de anillo heteroaromático original típicos incluyen pero no están limitados a arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina , isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y los semejantes. "Sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a una sal de un compuesto O-nitro, que es aceptable farmacéuticamente y posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácido inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los semejantes o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- ( 4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansul fónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4 -toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [ 2.2.2 ] -oct-2-en-l-carboxilico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico y los semejantes o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ión de amonio, un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), un. ión alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio) o un ión de aluminio o coordinado con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina , N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina y los semejantes. También incluidas están las sales de aminoácidos tales como arginatos y los semejantes y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucúrmico o galactunórico y los semejantes. "Vehículo aceptable farmacéuticamente" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual un compuesto O-nitro es administrado. "Paciente" incluye humanos y otros mamíferos. "Fosfonilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -P(O) (OR32)2, en donde cada R32 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo , cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se definen en la presente.

"Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o alteración (esto es, que provoca que por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad) . "Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados independientemente con el (los) mismo(s) o diferente(s) sustituyente ( s ) . Sustituyentes típicos incluyen pero no están limitados a -M, -R60, -0", =0, -OR60, -SR60, -S", =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -0CN, -SCN, -NO, -N02, -0N02, =N2, -N3,-S(0)2Cr, -S(0)20H, -S(0)2R60, -0S(02)0", -S(0)2OR60, -P(0) (0")2, -P (0) (OR60) (0") , -0P (0) (OR60) (OR61) , C(0)R60, -C(S)R60, -C(0)ORSO, -C (O)NR60R61, -C(0)0~, -C(S)OR60, -NR62C (O) NR60R61, -NR62C (S)NR60R61, -NR62C (NR63) NR60R61 y -C (NR62 ) NR60R61 en donde M es independientemente un halógeno; R60, R61, R62 y R63 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido u opcionalmente, R60 y R61 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados con un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido y R64 y R65 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido u opcionalmente , R64 y R65 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. En algunas modalidades, los sustituyentes incluyen -M, -R60, =0, -OR60, -sR50, -S", =S, -NR60R61, =NR60 , -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, -0N02, =N2, -N3, -S(0)2R60, -0S(02)0_, -S(0)2OR60, -P(0) (0")2, -P (0) (ORS0) (O") , -0P (0) (OR60) (OR61) , -C(0)R60, -C(S)R60, -C(0)0R60, -C (0) NR60R61, -C(0)0", -NR62C (0) NR60R61, en donde R60, R61 y R62 son como se definen anteriormente. En otras modalidades, los sustituyentes incluyen -M, -R60, =0, -OR60, -sR60, -NR60R61, =NR60 , -CF3, -CN, -N02, -0N02, -S(0)2R60, -P (0) (OR60) (0") , OP (0) (OR60) (OR61) , -C(0)R60, -C(0)OR60, -C(O)NR60R61 y -C(0)0", en donde R60, R61 y R62 son como se definen anteriormente. En todavía otras modalidades, los sustituyentes incluyen -M, -R60, =0, -OR60, -sR60, -NR60R61, ~CF3, -CN, -N02, -0N02, -S(0)2R60, -OP (0) (OR60) (OR61) , -C(0)R60, -C(0)0R60 y -C(0)0", en donde R60, R61 y R62 son como se definen anteriormente. "Sulfonilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -S(0)2R33, en donde cada R33 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se definen en la presente.

"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o alteración se refiere, en algunas modalidades, a mejorar la enfermedad o alteración (esto es, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar por lo menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el paciente. En todavía otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o alteración, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización o erradicación de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización o erradicación de un parámetro físico) o ambos. En todavía otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retardar el inicio de la enfermedad o alteración. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando es administrada a un paciente para tratar o prevenir una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento o prevención de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del paciente a ser tratado. Ahora se hará referencia en detalle a modalidades de la invención. En tanto que la invención será descrita en conjunción con estas modalidades, se comprenderá que no se pretende limitar la invención a aquellas modalidades preferidas. Por el contrario, se pretende cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes como puedan estar incluidos dentro del espíritu y alcance de la invención como se describe por las reivindicaciones adjuntas. "Sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a una sal de un compuesto nitro cíclico, que es aceptable farmacéuticamente y posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los semejantes o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ¦ ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- ( -hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1 , 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [ 2.2.2 ] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y los semejantes o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ión amonio, un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), un ión alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio) o un ión de aluminio o combinados con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina , N-metilglucamina , morfolina, piperidina, dimetilamina , dietilamina y los semejantes. También incluidas están las sales de aminoácidos tales como arginatos y los semejantes y sales de ácidos orgánicos tales como ácido glucúrmico o galacturónico y los semejantes. "Vehículo aceptable farmacéuticamente" se refiere a un diluyente,.. adyuvante, excipiente o portador con el cual un compuesto nitro cíclico es administrado. "Paciente" incluye humanos y otros mamíferos. "Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción de riesgo de adquirir una enfermedad o aliteración (esto es, provocar que por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta o exhibe síntomas de la enfermedad) . "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o alteración se refiere en una modalidad, a mejorar la enfermedad o alteración (esto es, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma) . En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar por lo menos un parámetro físico que puede no ser discernible por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o alteración ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización o erradicación de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización o erradicación de un parámetro físico) o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refieren a retardar el inicio de la enfermedad o alteración. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando es administrada a un paciente para tratar o prevenir una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento o prevención de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del paciente a ser tratado. Ahora se hará referencia en detalle a modalidades de la invención. En tanto que la invención será descrita en conjunción con estas modalidades, se comprenderá que no se pretende limitar la invención a aquellas modalidades preferidas. Por el contrario, se pretende cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes como puedan estar incluidos dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas.

Compuestos nitro cíclicos y su uso para tratar o prevenir proliferación de células anormal La presente invención proporciona compuestos nitro cíclicos, composiciones farmacéuticas de compuestos nitro cíclicos y métodos de uso de compuestos nitro cíclicos o composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar o prevenir enfermedades asociadas con proliferación de células anormal . Los métodos involucran en general administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto nitro cíclico o una sal aceptable farmacéuticamente, hidrato, solvato o N-óxido del mismo. En una modalidad, el compuesto nitro cíclico es activado intracelularmente por el medio ambiente reductor de una célula de tumor. En otras modalidades, el paciente es irradiado para activar el compuesto nitro cíclico. Sin desear estar limitados por la teoría, la irradiación o reducción de compuestos nitro cíclicos puede conducir la formación de radicales libres que subsecuentemente previenen la replicación de células y exterminan células, supuestamente al interferir con la replicación de ADN y/o reaccionar con las membranas de la célula. Sin embargo, otros mecanismos, actualmente desconocidos, pueden tomarse en cuenta por la eficacia de compuestos nitro cíclicos en el tratamiento o prevención de proliferación de células anormal. Así, en algunas modalidades, los compuestos nitro cíclicos de la presente invención pueden ser activados tanto mediante la reducción intracelular e irradiación externa. En estas modalidades, se puede observar un efecto sinergistico o aditivo . Los compuestos nitro cíclicos son en general compuestos orgánicos sustituidos con uno o más grupos nitro (esto es, compuestos nitro) pero también incluyen sales de nitrato (por ejemplo, dinitruro de amonio, trinitruro de aluminio, etc.) . Comúnmente, los compuestos nitro típicos tienen una entalpia de formación alta (esto es, la descomposición de compuestos nitro cíclicos libera una alta cantidad de energía) . En algunas modalidades, los compuestos nitro cíclicos tienen una entalpia de formación que varía de aproximadamente 5 kcal/mol y aproximadamente 150 kcal/mol, más preferiblemente, entre aproximadamente 10 kcal/mol y aproximadamente 110 kcal/mol. La entalpia de formación de compuestos nitro puede ser calculada fácilmente mediante métodos conocidos para el técnico experimentado. Así, los compuestos nitro cíclicos incluyen aquellos compuestos nitro que se descomponen con fuerza explosiva en la activación. Tales compuestos pueden ser identificados fácilmente por aquellos de habilidad en el arte mediante el cálculo de la entalpia de formación. Los compuestos nitro cíclicos pueden también ser reducidos a bajos potenciales de reducción. La voltametría cíclica demuestra que la transferencia de electrones a compuestos nitro cíclicos ocurre entre aproximadamente -0.1 volts y aproximadamente -1.0 volts utilizando electrodos estándar (por ejemplo, cátodo de mercurio o carbono y ánodo de platino) y soluciones electrolíticas. En algunas modalidades, los compuestos nitro cíclicos contienen una alta densidad de grupos nitro (esto es, los grupos nitro representan una fracción significativa de la masa global del compuesto) . En otras modalidades, los compuestos nitro cíclicos contienen dos grupos nitro. En todavía otras modalidades, los compuestos nitro cíclicos contienen tres grupos nitro. En todavía otras modalidades, los compuestos nitro cíclicos contienen tres, o más grupos nitro. En todavía otras modalidades, un compuesto nitro típico contiene seis grupos nitro. En algunas modalidades, el compuesto nitro cíclico es un nitrocarbono que tiene una proporción de grupos nitro a átomos de carbono de 1:1. En otras modalidades, el compuesto nitro cíclico es un nitrocarbono que tiene una proporción de grupos nitro a átomos de carbono de 1:2. En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula estructural (I) : (l) o sales, solvatos o hidratos del mismo es proporcionado, en donde : cada uno de R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro. cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo . ..sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro; o es 0, 1, 2, 3 o 4; R7 es alquilo. sustituido, arilalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, acilo sustituido alcoxicarbonilo sustituido, fosfonilo sustituido o sulfonilo sustituido; a condición de que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 sean nitro. En algunas modalidades, por lo menos dos de R1, R2, R3,. R4, R5 o R6 son nitro. En otras modalidades, cada uno de R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro y cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro. En todavía otras modalidades, R7 es alquilo sustituido, acilo sustituido, alcoxicarbonilo sustituido, fosfonilo sustituido o sulfonilo sustituido. En todavía otras modalidades, R7 es alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, fosfonilo o sulfonilo sustituido con uno o más halógenos, -CF3 o -0S(0)2Ra, en donde R8 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En todavía otras modalidades, R3 y R4 son nitro. En algunas modalidades, cada uno de R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro y R7 es alquilo sustituido, . acilo sustituido, alcoxicarbonilo sustituido, fosfonilo sustituido o sulfonilo sustituido. En otras modalidades, R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro y R7 es alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, fosfonilo o sulfonilo sustituido con uno o más halógenos, -CF3 o -OS(0)2R8, en donde R8 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En todavía otras modalidades, cada uno de R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, R3 y R4 son nitro, cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, R7 es alquilo sustituido, acilo sustituido, alcoxicarbonilo sustituido, fosfonilo sustituido o sulfonilo sustituido. En todavía otras modalidades, cada uno de R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, R3 y R4 son nitro, cada uno de R5 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, R7 es alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, fosfonilo o sulfonilo sustituido con uno o más halógenos o -CF3 o -OS(0)2R8, en donde R8 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En algunos de cualesquiera modalidades anteriores, o es 1. En algunas modalidades, cada R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, R3 y R4 son nitro y cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, R7 es alquilo o acilo sustituido con uno o más halógenos o -CF3 y o es 1. En otras modalidades, R1 y R2 son hidrógeno, R3 y R4 son nitro, R5 y R6 son hidrógeno, R7 es alquilo o acilo sustituido con uno o más halógenos o -CF3 y o es 1. En algunas modalidades, el compuesto nitro cíclico tiene la estructura: en donde cada X es independientemente -F, -Cl, -Br, -I o -OS(0)2R8, en donde R8 es metilo, CF3, fenilo o tolilo y cada p es independientemente 1, 2, 3 o 4. En otras modalidades, el compuesto nitro cíclico tiene la estructura : en donde cada X es independientemente -F, -Cl, -Br, -I o - OS(0)2R8, en donde R8 es metilo, CF3, fenilo o tolilo. En algunas modalidades especificas, el compuesto nitro cíclico tiene la estructura: denominada comúnmente como ABDNAZ . Los compuestos nitro cíclicos pueden existir en varias formas tautoméricas y mezclas de las mismas. Los compuestos nitro cíclicos pueden también compuestos marcados isotópicamente en donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada convencionalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos nitro cíclicos incluyen pero no están limitados a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180 y 170. Los compuestos nitro cíclicos pueden existir en formas sin solvatar así como también en formas solvatadas, en las que se incluyen formas hidratadas o N-óxidos . En general, las formas hidratadas y solvatadas están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos nitro cíclicos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos nitro cíclicos pueden ser activados mediante reducción intracelular . En algunas modalidades, los compuestos nitro cíclicos son activados mediante reducción intracelular en células de tumor hipóxicas, niveles de glutationa secundarios a elevados (alto GSH:GSSG (esto es, proporciones de disulfuro de glutationa a glutationa) ) y posiblemente altos niveles de otras enzimas antioxidantes en muchas células de tumor y/o una célula de tumor media p02 de menos de aproximadamente 10 mm Hg. Los compuestos nitro cíclicos pueden también ser activados mediante la aplicación de energía externa. Métodos útiles para la descomposición de compuestos nitro cíclicos incluyen pero no están limitados a irradiación (por ejemplo, con rayos X, luz visible, irradiación infrarroja), ultrasonido (por ejemplo, ultrasonido enfocado), reducción electroquímica, calentamiento, co-administración de iniciadores de radicales libres (por ejemplo, tioles) , etc. En algunas modalidades, un compuesto nitro cíclico es activado mediante irradiación de fotones del paciente. En algunas modalidades, el tumor del paciente es irradiado utilizando un acelerador lineal a una proporción de dosis de aproximadamente 100 cGy/min. El paciente puede también ser tratado con terapia de rayo de electrones, terapia de radiación interoperativa, radiocirugia estereostática y braquiterapia de alta o baja dosis. En algunas situaciones, todo el paciente puede ser irradiado. En algunas modalidades, una porción del paciente es irradiada, de tal manera que solamente los compuestos nitro cíclicos localizados en la porción irradiada (por ejemplo, región del tumor) del paciente es activado. Preferiblemente, la porción del paciente que es irradiada es del sitio de proliferación de células anormal. . . . Compuestos nitro cíclicos pueden ser obtenidos vía métodos de síntesis convencionales descritos en el arte o están disponibles comercialmente, por ejemplo, de ARK Thiokol, Salt Lake City, Utah. Materiales de partida útiles para preparar compuestos nitro cíclicos e intermediarios de los mismos están disponibles comercialmente o pueden ser preparados mediante métodos de síntesis bien conocidos. Otros métodos para la síntesis de los compuestos nitro cíclicos descritos en la presente y/o materiales de partida son ya sea descritos en el arte o serán fácilmente evidentes para el técnico experimentado . De acuerdo con la invención, un compuesto nitro cíclico o una composición farmacéutica del mismo es administrada a un paciente, preferiblemente un humano que sufre de una enfermedad caracterizada por proliferación de células anormal. El compuesto nitro cíclico y composiciones farmacéuticas del mismo pueden ser usadas para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por proliferación de células anormal. Las enfermedades caracterizadas por proliferación de células anormal incluyen pero no están limitadas a cáncer 8por ejemplo, cualquier tumor vascularizado, preferiblemente un tumor sólido, en los que se incluyen pero no están limitados a carcinoma de pulmón, pecho, ovarios, estómago, páncreas, laringe, esófago, testículos, hígado, parótida, sistema biliar, colon, . recto, cérvix, útero, endometrio, riñon, vejiga., próstata, tiroides, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma , carcinoma de célula pequeña, melanoma, gliomas, neuroblastoma , sarcomas (por ejemplo, angiosarcomas , condrosarcomas ) , diabetes, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, arteriosclerosis ) , enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis, retinopatía diabético, artritis reumatoide, glaucoma neovascular y psoriasis) y enfermedades autoinmunes . En otras modalidades, los compuestos nitro cíclicos pueden ser usados para la esterilización in vltro. Las soluciones biológicas pueden ser tratadas con compuestos nitro cíclicos, que son tóxicos a bacterias patógenas, virus y células, este proceso puede también ser catalizado mediante la aplicación de energía externa tal como luz y calor. Además, en ciertas modalidades, un compuesto nitro cíclico y/o composiciones farmacéuticas del mismo son administrados a un paciente, preferiblemente un humano, como una medida preventiva contra varias enfermedades o alteraciones caracterizadas por proliferación de célula anormal. Asi, los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados como medida preventiva a u paciente que tiene predisposición para una enfermedad caracterizada por proliferación de células anormal. Así, los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser usados para la prevención de una enfermedad, o alteración y concurrentemente el tratamiento de otra (por ejemplo, prevenir la artritis en tanto que se trata el cáncer) .

Administración terapéutica/profiláctica Los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser usados ventajosamente en medicina humana. Como se describe previamente en la Sección 5.2 supra, los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para el tratamiento o prevención de varias enfermedades o alteraciones tales como aquellas enlistadas anteriormente. Cuando se usan para tratar o prevenir la enfermedad o alteraciones anteriores, los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados o aplicados individualmente o en combinación con otros agentes. Los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden también ser administrados o aplicados similarmente o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos (por ejemplo, otros agentes anticáncer, otros agentes antiartritis, etc.), en los que se incluyen otros compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos. La presente invención proporciona métodos para el tratamiento y profilaxis mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de . un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo. El paciente es preferiblemente un mamífero y más preferiblemente es un humano. Los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados oralmente. Los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden también ser administrados mediante cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección de bolo, mediante absorción por medio de recubrimientos epiteliales o mucocutáneos. (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) . La administración puede ser sistémica o local. Varios sistemas de liberación son conocidas (por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas , micocápsulas , etc.) que pueden ser usados para administrar un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo. Métodos de administración incluyen pero no están limitados a intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral , intravaginal , transdérmica , rectalmente, mediante inhalación o tópicamente, particularmente a los oídos, nariz, ojos o piel. El modo de administración se deja a discreción del médico y dependerá en parte del sitio de la condición médica. En la mayoría de las instancias, la administración dará como resultado la liberación de compuestos nitro ...cíclicos y/o composiciones farmacéuticas del mismo a la corriente sanguínea. En modalidades específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos localmente al área en necesidad de tratamiento. Esto se puede obtener, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunción con un aposito de de herida después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o por medio de un implante, el implante es de un material poroso, no poroso o gelatinoso, que incluye membranas, tales como membranas sialásticas o fibras. En una modalidad, la administración puede ser mediante inyección directa en el sitio (o sitio anterior) de la enfermedad o alteración.

En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir uno o más compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos al sistema nervioso central mediante cualquier ruta apropiada, en los que se incluyen intraventricular , intratecal e inyección epidural. La inyección intraventricular puede ser facilitada mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, anexado a un recipiente, tal como un recipiente de Ommaya . Los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden también ser administrados directamente al pulmón mediante inhalación, para administración mediante inhalación, los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administradas convenientemente al pulmón mediante un número de dispositivos diferentes. Por ejemplo, un Inhalador de Dosis Medida ("MDI"), que utiliza recipientes que contienen un propelente de bajo punto de ebullición apropiado (por ejemplo, diclorodiflúorornetaño, triclorofluorornetaño, diclorotetrafluoroetano, dióxido decarbono o cualquier otro gas apropiado) puede ser usado para administrar los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos directamente al pulmón. Alternativamente, un dispositivo de Inhalador en Polvo Seco ("DPI") puede ser usado para administrar un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo al pulmón.

Los dispositivos de DPI usan comúnmente un mecanismo tal como una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco al interior de un recipiente, que puede luego ser inhalado por el paciente y son bien conocidos en el arte, una variación popular es el sistema de DPI de múltiples dosis ("MDDPI"), que permite la administración de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos de MDDPI están disponibles comercialmente de un número de compañías farmacéuticas, por ejemplo, Schering Plough, Madison, NJ) . Por ejemplo, cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados que contienen, una . mezcla en polvo del compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo y una base de polvo apropiada tal como lactosa o almidón para estos sistemas. Otro tipo de dispositivos utilizados para administrar un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo al pulmón es un dispositivo líquido suministrado por ejemplo, Aradigm Corporation, Hay ard, CA. los sistemas de atomización líquidos utilizan agujeros de boquillas extremadamente pequeñas para convertir en aerosol formulaciones de fármacos líquidas que pueden luego ser inhaladas directamente al pulmón. En algunas modalidades, se usa un nebulizador para administrar un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones de fármaco líquidas al usar por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser inhaladas fácilmente (véase por ejemplo, Verschoyle et al., British J. Cáncer, 1999, 80, Suplemento 2, 96) . Ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos suplementados por Sheffield Pharmaceuticals , San Luis, MO. (Armer et al., Patente Estadounidense No. 5,954,047; van der Linden et al., Patente Estadounidense No. 5,950,619; van der Linden et al., Patente Estadounidense No. 5,970,974) y Batelle Pulmonary Therapeutics, Columbia, OH) . En otras modalidades, un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD") es, . usado para administrar un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo al pulmón del paciente. Los dispositivos de aerosoles EHD utilizan energía eléctrica para convertir en aerosol soluciones o suspensiones de fármaco líquidas (véase por ejemplo, Niakes, et al., Patente Estadounidense No. 4,765,539) . Las propiedades electroquímicas de la formulación pueden ser parámetros importantes para optimizar cuando se administra un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo al pulmón con un dispositivo de aerosol de EHD y tal optimización se administra sistemáticamente por aquel de habilidad en el arte, los dispositivos de aerosoles EHD pueden administrar más eficientemente fármacos al pulmón que las tecnologías de administración pulmonares existentes. En algunas modalidades, un compuesto nitro cíclico y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden ser administrados en una vesícula, en particular un liposoma (por ejemplo, Langer, 1990, Science, 249: 1527-1533; Treat et al., en: "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer", Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, pp . 353-365 (1989) ) . En algunas modalidades, un compuesto nitro cíclico y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden ser administrados vía sistema de liberación sostenida, preferiblemente sistemas de liberación sostenida oral. En otras modalidades, se puede usar una bomba (por ejemplo,. Langer,... supr.a, Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Saudek et al., 1989, N. Engl . J. Med. 321: 574) . En algunas modalidades, se pueden usar materiales poliméricos (por ejemplo, "Medical Applications of Controlled Reléase", Langer y Wise (eds. ) , CRC Press, Boca Ratón, Florida (1974), "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger et al., 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23: 61; Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105) . En otras modalidades, se usan materiales poliméricos para la optimización de liberación sostenida oral, los polímeros incluyen pero no están limitados a carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroximetilcelulosa (más preferido, hidroxipropilmetilcelulosa). Otros éteres de celulosa han sido descritos (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984 , 5(3) 1-9) . Factores que afectan la liberación del fármaco son bien conocidos para el técnico experimentado y se han descrito en el arte (Bamba et al., Int. J. Pharm. 1979 , 2, 307). En otras modalidades, preparaciones con recubrimiento entérico pueden ser usadas para la administración de liberación sostenida oral. Los materiales de recubrimiento incluyen polímeros con una solubilidad dependiente del pH (esto es, liberación controlada por el pH) , polímeros con una velocidad de liberamiento lenta o dependiente del pH, disolución o erosión (esto es, liberación controlada por el tiempo), polímeros que son degradados por enzimas (esto mes, liberación controlada por enzimas) y polímeros que forman capas firmes que son destruidas por un incremento en presión (esto es, liberación controlada por presión) . En otras modalidades, se usan sistemas de administración osmóticos para la administración de liberación sostenida oral (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26: 695-708). En algunas modalidades, dispositivos osmóticos, OROS™ son usados para dispositivos de administración de liberación sostenida oral (Theeuwes et al., Patente Estadounidense No. 3,845,770; Theeuwes et al., Patente Estadounidense No. 3,916,899).

En todavía otras modalidades, un sistema de liberación controlada puede ser colocado en proximidad del objetivo del compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica, requiriendo así solamente una fracción de dosis sistémica (por ejemplo, Goodson, en "Medical Applications of Controlled Reléase", supra, vol . 2, pp . 115-138 (1984)) . otros sistemas de liberación controlada previamente pueden también ser usados (Langer, 1990, Science 249: 1527-1533) .

Composiciones farmacéuticas Las presentes composiciones. farmacéuticas contienen comúnmente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos nitro cíclicos, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad apropiada de un vehículo aceptable farmacéuticamente, para proporcionar la forma para administración apropiada a un paciente. Cuando es administrado a un paciente, el compuesto nitro cíclico y vehículo aceptable farmacéuticamente son preferiblemente estériles. El agua es un vehículo preferido cuando el compuesto' nitro cíclico es administrado intravenosamente. Soluciones salinas y soluciones de dextrosa y glicerol acuosas pueden también ser empleadas como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Vehículos farmacéuticos apropiados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propilenglicol , agua, etanol y los semejantes. Las presentes composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden también contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes o agentes reguladores del pH . Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto nitro cíclico pueden ser manufacturadas por medio de procesos de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofili zación convencionales. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de manera convencional utilizando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares aceptables fisiológicamente que facilitan el procesamiento de compuestos en preparaciones que pueden ser utilizadas farmacéuticamente, la formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración escogida. Las presentes composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, tabletas, pildoras, pelotillas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvo, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, atomizaciones, suspensiones o cualquier otra forma apropiada para uso. En una modalidad, el vehículo aceptable farmacéuticamente es una cápsula (por ejemplo, Grosswald et al., Patente Estadounidense No. 5,698,155) . Una discusión general de la preparación de composiciones farmacéuticas se puede encontrar en Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 19a edición. Para administración tópica de un compuesto nitro cíclico puede ser formulado como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como alguien conocido en el arte. Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas designadas para administración mediante inyección, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal , también como aquellas diseñadas . para administración transdérmica , transmucosal , oral o pulmonar. Las formulaciones sistémicas pueden ser elaboradas en combinación con un agente activo adicional que mejora el despeje mucociliar del moco aéreo o reduce la viscosidad de moco. Estos agentes activos incluyen pero no están limitados a bloqueadores de canal de sodio, antibióticos, N-acetil cisteína, homocisteína y fosfolípidos . En una modalidad preferida, los compuestos nitro cíclicos son formulados de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica apta para administración intravenosa a seres humanos. Comúnmente, los compuestos nitro cíclicos son soluciones en una solución reguladora del pH acuosa isotónica estéril para administración intravenosa. Para la inyección, los compuestos nitro cíclicos pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferiblemente en soluciones reguladoras del pH compatibles fisiológicamente con solución de Hank, solución de Ringer o solución reguladora del pH salina fisiológica. La solución puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Cuando es necesario, las composiciones farmacéuticas pueden también incluir un agente solubilizante . Las composiciones farmacéuticas para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente de un anestésico local tal como lignocaina para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. En general, los ingredientes son suministrados ya sea separadamente o mezclados conjuntamente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como polvo liofilizante o concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolleta o sacó que indica la cantidad de agente activo. Cuando los compuestos nitro cíclicos son administrados mediante infusión, puede ser surtido, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua grado farmacéutico estéril o solución salina. Cuando el compuesto nitro cíclico es administrado mediante inyección, una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina puede ser provista de tal manera que los ingredientes pueden ser mezclados antes de la administración. Para administración transmucosal , penetrantes apropiados al la barrera a ser permeada son usados en la formulación. Tales penetrantes son en general conocidos en el arte.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden estar en forma de tabletas, trociscos, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones farmacéuticas administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionales, agentes endulzantes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, agentes de gauteria (salicilato de metilo) p agentes colorantes de cereza y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable al paladar. Además, cuando están en forma de tableta o pildora, las composiciones farmacéuticas pueden ser recubiertas para retardar la deshidratación y absorción en el sistema gastrointestinal, proporcionando mediante esto una acción sostenida en un periodo de tiempo extenso. Membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto impulsor activo osmóticamente son también apropiados para compuestos administrados oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del medio ambiente que rodea la cápsula es embebido por el compuesto impulsor, que se usa para desplazar al agente o composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden ser proporcionar un perfil de administración de esencialmente cero en contraposición a los perfiles conspicuos de las formulaciones de liberación inmediata, un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol puede también ser usado. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales vehículos son preferiblemente grado farmacéuticos. Para preparaciones líquidas orales tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, portadores, excipientes o diluyentes apropiados incluyen agua, solución salina, alquilenglicoles (por ejemplo, propilenglicol ) , polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicol ) , aceites, alcoholes, , soluciones reguladoras del pH ligeramente á-cidas entre pH 4 y pH 6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato entre aproximadamente 5.0 mM y aproximadamente 50.0 mM) , etc. Adicionalmente , se pueden agregar agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y los semejantes. Para administración bucal, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de tabletas, trociscos, etc., formulados de manera convencional. Formulaciones de fármacos líquidos puede ser adecuadas para uso con nebulizadores y dispositivos de atomización y dispositivos en aerosol EHD que incluyen comúnmente un compuesto nitro cíclico con un vehículo aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el vehículo aceptable farmacéuticamente es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarbono . Opcionalmente, otro material puede ser agregado para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión de compuestos. Preferiblemente, este material es un liquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Otros métodos para formular soluciones de fármaco liquidas o suspensión adecuadas para su uso en dispositivos de aerosol son conocidos por aquellos de habilidad en el arte (véase, por ejemplo, Biesalski, Patente Estadounidense No. 5,112,598; Biesalski, Patente Estadounidense No. 5,556,611) . Un compuesto nitro . cíclico puede también ser formulado en composiciones farmacéuticas rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto nitro cíclico puede también ser formulado como una preparación de depósito. Tales formulaciones de larga acción pueden ser administradas mediante implantes (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, un compuesto nitro cíclico puede ser combinado con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, tales como una sal escasamente soluble.

Cuando un compuesto nitro cíclico es ácido o base, puede ser incluido en cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente como el ácido libre o base libre, una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente. las sales aceptables farmacéuticamente retienen sustancialmente la actividad del ácido o base libre, pueden ser preparadas mediante reacción con bases o ácidos y tienden a ser más solubles en solventes acuosos y otros solventes apróticos que la forma de ácido o base libre correspondientes.

Dosis Un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo, será en general usado en una cantidad efectiva para tener el propósito planeado. Para uso para tratar o prevenir las enfermedades o alteraciones, el compuesto nitro cíclico y/o composiciones farmacéuticas del mismo son administrados o aplicados en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad de un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo que será efectiva en el tratamiento de una alteración o condición particular revelada en la presente dependerá de la naturaleza de la reacción o condición que puede ser determinada mediante técnicas descritas estándar conocidas en el arte. Además, análisis in vitro o in vivo pueden ser usados opcionalmente para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. La cantidad de un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo administrada será por supuesto dependiente de, entre otros factores, del sujeto que es tratado, el peso del sujeto, la severidad de la afección, la manera de administración y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, la dosificación puede ser administrada en una composición farmacéutica mediante una sola administración, mediante múltiples aplicaciones o liberación controlada. La dosificación puede ser repetida intermitentemente, puede ser provista sola o en combinación con otros fármacos y puede proseguir en tanto que se requiera para un tratamiento efectivo del estado de enfermedad o alteración. Los intervalos de dosificación apropiados para administración oral son dependientes de la eficiencia de radiosensibilización, pero son en general de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto nitro cíclico por Kg de peso corporal. Intervalos de dosificación pueden ser determinados fácilmente mediante métodos conocidos para el técnico de habilidad ordinaria. Intervalos de dosificación apropiados para administración intravenosa (i.v.) son de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por Kg/peso corporal, los intervalos de dosificación apropiados para administración intranasal son en general de aproximadamente 0.01 mg/Kg de peso corporal a aproximadamente 1 mg/Kg peso corporal. Los supositorios contienen en general aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 50 mg de un compuesto nitro cíclico por Kg/peso corporal y comprenden un ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% por peso. Las dosificaciones recomendadas para administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, epidural, sublingual o intracerebral están en intervalos de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg por Kg/peso corporal. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas de curvas de respuesta-dosis derivadas de sistemas de prueba del modelo in vitro o animal. Tales modelos de animal y sistemas son bien conocidos en el arte.. Los compuestos nitro cíclicos son preferiblemente analizados in vitro e in vivo, por la actividad terapéutica de uso en humanos. Por ejemplo, se pueden usar análisis in vitro para determinar si la administración de un compuesto nitro cíclico o una combinación de compuestos nitro cíclicos es preferida. El compuesto nitro cíclico puede también ser demostrado como efectivo y seguro utilizando sistemas de modelo de animales. Preferiblemente, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo descrita en la presente proporcionará beneficio terapéutico sin provocar toxicidad sustancial. La toxicidad de compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas del mismo puede ser determinada utilizando procedimientos farmacéuticos estándar y pueden ser indicados fácilmente por el técnico experimentado. La proporción de dosis entre toxicidad y efecto terapéutico es el índice terapéutico. Un compuesto nitro cíclico y/o composición terapéutica del mismo exhibirá preferiblemente un índice terapéutico particularmente alto en el tratamiento de enfermedad y alteraciones caracterizados por proliferación de células anormal aberrantes. La dosificación de un compuesto nitro cíclico y/o composición terapéutica del mismo descrito en la presente estará preferiblemente dentro del intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una dosis efectiva con poca o ninguna toxicidad..

Terapia de combinación En ciertas modalidades de la presente invención, compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden ser usados en terapias de combinación con por lo menos otro agente terapéutico. El compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo y el agente terapéutico pueden actuar aditivamente o más preferiblemente, sinergísticamente . En una modalidad, un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo es administrado concurrentemente con la administración de otro agente terapéutico. En otra modalidad, un compuesto nitro cíclico y/o composición farmacéutica del mismo es administrado antes o subsecuente a la administración de otro agente terapéutico.

En particular, en una modalidad, los compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser usados en terapia de combinación con otros agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, agentes alquilantes 8por ejemplo, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina , melfaleno, clorambucilo, hexilmelamina , tiotepa), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas triazinas)), antimetabolitos (por ejemplo, análogos de ácido fólico, análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina, citosina arabinosido, etc. ) análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina., tioguanina, pentostatina , etc.), productos naturales (por ejemplo, vinblastina, vincristina, etoposide, tertiposide, dactinomicina, daunorubicina , doxorubicina, bleomicina, mitrmicina, mitomicina C, L-asparaginasa , interferón alfa) , complejos de coordinación de platino 8por ejemplo, cis-platino, carboplatino, etc.), agentes que inducen apoptosis, agentes agotadores de glutationa u otros agentes que pueden alterar el estatus redox de la célula. Aquellos experimentados en el arte apreciarán que los compuestos nitro cíclicos pueden también ser usados en terapia de combinación concurrente con ambos de los agentes quimioterapéuticos enlistados anteriormente y radioterapia .

Equipos terapéuticos La presente invención también proporciona equipos terapéuticos que comprenden compuestos nitro cíclicos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos. Los equipos terapéuticos pueden también contener otros compuestos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos , productos naturales, agentes que inducen apoptosis, etc.) o composiciones farmacéuticas de los mismos. Los equipos terapéuticos pueden tener un solo recipiente que contiene un compuesto nitro cíclico y/o composiciones farmacéuticas del mismo con o sin otros componentes (por ejemplo, otros compuestos o composiciones farmacéuticas de estos otros compuestos) o pueden tener distintos recipientes para cada componente. Preferiblemente, los equipos terapéuticos incluyen un compuesto nitro cíclico y/o una composición farmacéutica del mismo empacada para uso en combinación con la co-administración de un segundo compuesto (preferiblemente, un agente quimioterapéutico, un producto natural, un agente que induce apoptosis, etc.) o una composición farmacéutica del mismo. Los componentes del equipo pueden ser pre-acomplej ados o cada componente puede estar en un recipiente distinto separado antes de la administración a un paciente. Los componentes del equipo pueden ser provistos en una o más soluciones líquidas, preferiblemente una solución acuosa, más preferiblemente, una solución acuosa estéril. Los componentes del equipo pueden también ser provistos como sólidos, que pueden ser convertidos a líquidos mediante la adición de solventes apropiados, que son provistos preferiblemente en otro recipiente distinto. El recipiente de un equipo terapéutico puede ser un frasco, tubo de ensayo, matraz, botella, jeringa o cualquier otro medio para encerrar un sólido o líquido. Usualmente, cuando hay más de un componente, el equipo contendrá un segundo frasco u otro recipiente, que permite la dosificación separada. El equipo puede también contener otro recipiente para un líquido aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, un equipo terapéutico contendrá aparatos (por ejemplo, una o más agujas, jeringas, aplicadores de gotas para los ojos, etiquetas, etc.) que permite la administración de los componentes del equipo.

EJEMPLOS La invención es definida adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que describen en detalle la preparación de compuestos y métodos para analizar la actividad biológica. Será evidente para aquellos experimentados en el arte que muchas modificaciones, tanto materiales como métodos, se pueden llevar a la práctica sin desviarse del alcance .

Ejemplo 1: Producción de ROS en células de tumor mediante ABDNAZ e irradiación Células HT29 de linea celular de cáncer de colon humano y células SCC VII de línea celular de carcinoma de célula escamosa murina fueron cultivadas en una caja de 96 cavidades durante toda la noche a 37°C y luego una sonda fluorescente de diacetato de 2 ' 7 ' -diclorofluorescina (DSFH-DA) fue agregada a una concentración de 20 µ? durante una hora y luego lavada. El ABDNAZ fue agregado en el medio de cultivo a concentraciones de 1 µ?, 10 µ o 100 µ? . La fluorescencia verde fue observada bajo un microscopio de fluorescencia y metida utilizando un espectrofluorometro de microplaca con una excitación a 488 nm y una emisión a 525 nm. Para células que fueron tratadas con ABDNAZ e irradiación, las placas fueron irradiadas inmediatamente después de la adición de ABDNAZ utilizando una fuente de 13 Cs . La Figura 1 muestra la producción de especies de oxígeno reactivas (ROS) en células HT29 y células SCC VII después de la exposición a ABDNAZ. La producción de ROS fue dependiente de la dosis, tiempo y la línea celular. La producción de ROS en células HT2.9 fue incrementada gradualmente con el paso del tiempo y experimentó picos a las 24 horas, para células SCC VII, la producción de ROS fue incrementada dos horas después de la adición de ABDNAZ y los niveles de ROS fueron significativamente más altos que aquel inducido en células HT29.

Las Figuras 2 y 3 ilustran la producción ROS en células HT29 y en células SCC VII tratadas con ABDNAZ e irradiación. El tratamiento combinado de ABDNAZ y radiación indujo sinergisticamente la generación ROS intracelular en células HT29 y células SCC VII, en comparación con cada modalidad sola.

Ejemplo 2: Inhibición de proliferación de células HL60 mediante ABDNAZ La linea células HL60 que es una linea de células de leucemia promielocitica aguda fue transfectada establemente con oncogen bcl-2 (células HL60 bcl-2) . Las células HL60 neo fueron usadas como control (HL60 neo) . Las células fueron cultivadas en medio RPMI1640 en presencia de ABDNAZ a una concentración de luM, 2 uM o 5 uM. El número de células viables fue contado diariamente durante 10 días, las curvas de crecimiento celular fueron mostradas en la Figura 4 que demuestra que ABDNAZ inhibe el crecimiento celular de manera dependiente de la dosis. Una dosis de 5uM de ABDNAZ inhibió el crecimiento celular por > 95% y las células HL60 bcl-2 son tan sensibles como las células neo a ABDNAZ.

Ejemplo 3: Inducción de apoptosis de células HL 60 mediante ANBNAZ Las células, preparadas y cultivadas como se describe en el Ejemplo 2, supra, fuero recolectadas a 8, 24, 48 y 72 horas después de la adición de ABDNAZ y analizadas utilizando FACS. La Figura 5 ilustra el por ciento de apoptosis contra tiempo en presencia de ABDNAZ. Como se puede ver en las Figuras 5, 6 y 7, el ABDNAZ indujo niveles muy altos de muerte de célula apoptótica tanto en células HL60 neo y bcl-2 de manera dependiente de la dosis. ABDNAZ a 5 uM indujo 95% y 78% de apoptosis a 48 horas para células neo y bcl-2, respectivamente. A 2 uM, ABDNAZ produjo muerte de célula apoptótica que fue muy similar en células HL60 ñero y bcl-2 con proyecciones de -40% a 8 horas. . las Figuras 6 y 7 ilustran los histogramas detallados de FACS para células HL60 neo y células HL60 bcl-2, respectivamente .

Ejemplo 4: Inhibición de expresión del oncogen bcl-2 mediante ABDNAZ Células HL60 fueron tratadas como se describe en el Ejemplo 2, supra. Las' células fueron recolectadas a 6 y 24 horas para el análisis de Western Blot. Como se muestra en la Figura 8, ABDNAZ a 2 y 5 uM inhibió la expresión de proteina de bcl-2 tanto en células neo como bcl-2 de manera dependiente de la dosis. La proteina de bcl-2 en células transíectadas con HL60 bcl-2 puede ser escindida en presencia de ABDNAZ 2 uM como se indica por la presencia de las bandas de peso molecular más bajo después de 6 y 24 horas.

Ejemplo 5 : Síntesis de ABDNAZ Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 25 mi, fue cargado con 7 mi de cloruro de metileno y 2.50 g (12.3 mmol) de t-BuDNAZ preparado como se describe en Archibald et al., Journal of Organic Chemistry, 1990, 2920. bajo nitrógeno, se agregaron 0.16 mi (1.23 mmol) de trifluoruro de boro eterado. Después de agitación de 5 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 0.54 mi (6.15 moles) de bromuro de bromoacetilo. la solución fue calentada a una temperatura de entre 50-60°C durante dos horas. La mezcla de reacción oscurecida .. fue. enfriada a temperatura ambiente, . diluida con 50 mi de cloruro de metileno y filtrada. El sólido fue identificado como la sal de HBr de t-BuDNAZ. El filtrado de cloruro de metileno fue lavado con dos porciones de 20 mi de agua, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y evaporado bajo presión reducida. El sólido resultante fue lavado con tres porciones de 20 mi de éter etílico y filtrado bajo vacío para producir 1.24 g (75.2% en base a bromuro de bromoacetilo) de BtAFNAZ como un sólido color blanco (punto de fusión = 124-125°C) . RMN XH (CDC13) : d 3.76 (s, 2H) , 4.88 (br s, 2H) , 5.14 (br s, 2H) ; RMN 13C (CDC13) : d 165.2, 105.0, 59.72, 57.79, 23.90. Calculado para C5H6Br 305: %C 22.41, %H 2.26, %N 15.68; Encontrado: %C 22.61, %H 2.36, %N 15.58. HPLC/MS C-8 columna de fase inversa con fase móvil de acetonitrilo/agua-m/e 266.95 (100%), 268395 (98.3%), FT-IR 3014.24 (débil), 1677.66, 1586.30, 1567.65, 1445.55 (N02), 1367.80, 1338.00, 1251.27 cm"1.

Ejemplo 6: Síntesis de N- (cloroacetil) -3 , 3-dinitroazetidina (CIADNAZ) Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 25 mi fue cargado con 7 mi de cloruro" de metileno y 2.50 g (12.3 mmol) de t-BuDNAZ. Bajo nitrógeno se agregaron 0.16 mi (12.3 mmol) de trifluoruro de boro eterado. Después de agitación de 5 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 0.54 mi (6.15 moles) de cloruro .de cloroacetilo . La solución fue calentada a una temperatura entre 50-60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción oscurecida fue empleada a temperatura ambiente, diluida con 50 mi de cloruro de metileno y filtrada. El sólido fue identificado como la sal de HBr de t-BuDNAZ. El filtrado de cloruro de metileno fue lavado con dos porciones de 20 mi de agua, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y evaporado bajo presión reducida. El sólido resultante de lavado con tres porciones de 20 mi de éter etílico y secado bajo vacío para proporcionar un sólido blanco (punto de fusión: 130-132°C) en 60% de rendimiento. CHN para C5H6C1N305: Encontrado C: 26.94%, H: 2.53%, N: 17.77%; calculado C: 26.86%, H: 2.71%, N: 18.79%. FTIR: 2979 (débil), 1690.01, 1577.57, 1438.91 (N02) , 1368.21, 1338.99, 1286.21 cm"1. RMN XH (D SO-d6) : d 5.89 (2H) , 4.81 (2H) , 3.77 (2H); RMN 13C (DMSO-d6) : d 168.58, 106.98, 60.39, 50.38, HPLC: >98% puro. Datos de seguridad: Impacto ABL : 80 cm; Fricción ABL : 800@ 8 pies/seg.; TC ESD Sin confinado a 50%: 1.10 Joules (ignición de masa en la prueba global) . Inicio de DSC: 259.56°C.

Ejemplo 7: Síntesis de N-yodoacetil-3 , 3-dinitroazetidina (IADNAZ) Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 100 mi fue cargado con .40 mi de acetona anhidra y 2.01 g de BrADNAZ bajo nitrógeno. Se agregaron 1.4 g de K2C03 seguido por la adición de 1.2 g de . yoduro de sodio. .Se permite que la mezcla de reacción se encuentre bajo reflujo durante toda la noche y es monitoreada mediante RMN de protón. La solución oscurecida con cloruro de metileno, el sólido fue filtrado y el filtrado fue extraído con 2 X porciones de 30 mi de cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo vacío. El sólido fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos ) para producir un sólido blanco (punto de fusión 97-100°C) en 80% de rendimiento. Análisis para C5H6IN305: Encontrado C: 19.67%, H: 1.80%, N: 12.70%. Calculado C: 19.06%, H: 1.92%, N: 13.24%, FTIR: 2980 (débil), 1667.44, 1568.49, 1439.74 (N02), 1373.69, 1335.60, 1305.35 cm"1. RMN 1R (DMSO-d6) : d 5.09 (2H), 4.81 (2H), 3.77 (2H) ; RMN 13C (DMSO-d6) : d 168.58, 106.98, 60.39, 50.38, HPLC: >98% puro. Datos de seguridad: Impacto ABL: 80 cm; Fricción ABL : 800@ 8 pie/seg; TC ESD, Sin confinar 50% 7.30 Joules (sin ignición de masa en la prueba global) . Inicio de SBAT: 286°F. Inicio DSC: 253.52°C.

Ejemplo 8: Síntesis de N-azidoacetil-3 , 3-dinitroazetidina (AzADNAZ) Un matraz de tres cuellos de 100 mi fue cargado con 40 mi de acetona anhidra y 2.01 g de BrADNAZ bajo nitrógeno. Se agrega 1.05 Kg de K2CO3 seguido por la adición de 0.4 g de azida de sodio. Se permite que la mezcla de reacción se encuentre bajo reflujo durante toda la noche y es monitoreada mediante RMN de protón. La solución oscurecida fue diluida con cloruro de metileno y el sólido fue filtrado. El filtrado fue extraído con dos porciones de 30 mi de cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo vacío. El sólido fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea (10% acetato de etilo/hexanos ) para producir un sólido blanco (punto de fusión 103-104°C) en 80% de rendimiento. Análisis para C5H6 605: Encontrado: C: 26.84%, H: 2.70%, N: 35.49%. Calculado C: 26.09%, H: 2.63%, N: 34.76%. FTIR: 2981.60 (débil), 2109.15 (fuerte), 1678.88, 1598.80, 1571.47, 1463.18 (N02) , 1446.89, 1332.20, 1275.28 cm"1. RMN XH (DMSO-d6) : d 5.08 (2H), 4.83 (2H) , 4.02 (2H) ; RMN 13C (DMSO-d6) : d 169.098, 107.74, 59.84, 58.16. HPLC: >99.7% puro. Datos de seguridad: Impacto ABL: 64 cm; Fricción ABL: 800@ 8 pie/seg; TC ESD, Sin confinar 50% 0.5 Joules (sin ignición de masa en la prueba global) . Inicio de SBAT : 314°F.

Ejemplo 9: Síntesis de N-succinil-3 , 3-dinitroazetidina Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 100 mi fue cargado con 30 mi de diclorometano anhidro y 5.0 gramos de ter-butil-3 , 3-dinitroazetidina (t-BDNAZ) bajo nitrógeno. Se agregó 4.5 gramos de cloruro de succinilo seguido por la adición de 0.5 mi de trifluoruro de boro eterado. La mezcla de reacción fue calentada a 50°C y monitoreada mediante RMN . La mezcla de reacción fue vertida lentamente en hielo y luego filtrada. El sólido café fue lavado con 3 x porciones de 20 mi de diclorometano, secada con sulfato de sodio y concentrada bajo vacio. El sólido fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea (10% de acetato de arilo/hexanos ) para producir un sólido blanco pálido en 20% de rendimiento (punto de fusión: 190-192°C) . Análisis para C7H9N3O7 : Encontrado: C: 33.93%, H: 3.63%, N: 19%. Calculado C: 34.02%, H: 3.67%, N: 17.00%. FTIR: 3044.44 (débil), 1644.78 (fuerte), 1558.45, 1472.60, 1450.06, 1423.01, 1369.90, 1338.05, 1310.05, 1260.99 crrf1. RMN XH (DMSO-d6) : d 5.27 (2H), 4.85 (2H), 2.03 (4H) . HPLC: >97%. Datos de seguridad: Impacto ABL : 64 cm; Fricción ABL: 800@ 8 pie/seg; TC ESD, Sin confinar 50% <0.26 Joules (sin ignición de masa a 8 Joules) . Inicio DSC: 253.86°C.

Ejemplo 10: Síntesis de N-fumaril-3 , 3-dinitroazetidina Un matraz de tres cuellos de 100 mi fue cargado con 8.69 gramos de ter-butil-3 , 3-dinitroazetidina (t-BDNAZ) bajo nitrógeno y se agregaron 5 mi de cloruro de fumarilo seguido por la adición de 0.5 mi de trifluoruro de boro eterado a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue monitoreada mediante RMN. La pasta gruesa fue lavada con metanol y luego vertida en agua helada. El sólido fue filtrado y lavado con 200 mi de agua y secado bajo vacio que proporcionó un sólido amarillo pálido en 20% de rendimiento (punto de fusión: 240°C) . Análisis para C7H7N3O7.: Encontrado: C:. 34.9%, .H.:. 3.2%.,. N.: 19.6%. Calculado C: 34.3%, H: 2.9%, N: 17.1%. FTIR: 3082.73 (débil), 1664.79 (fuerte), 1577.69, 1430.19 (N02) , 1366.92, 1274.30, 1231.24, 1213.45 crrf1. RMN XH (DMSO-d6) : d 5.88 (2H), 5.29 (2H), 4.90 (2H) . HPLC: >96%. Datos de seguridad: Fricción ABL: 800@ 8 pie/seg; TC ESD, Sin confinar 50% 1.05 Joules (ignición de masa en la prueba global) .

Ejemplo 11: Síntesis de N-trifluorometil-3 , 3-dinitroazetidina Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 100 mi fue cargado con 2.28 gramos de ter-butil-3 , 3-dinitroazetidina ( t-BDNAZ) bajo nitrógeno. Se agregaron 10 mi de anhídrido trifluoroacético seguido por la adición de 0.3 mi de trifluoruro de boro eterado. La mezcla de reacción fue calentada a 50°C y monitoreada mediante RMN. La reacción fue concentrada bajo vacío. El aceite residual fue lavado con agua. El aceite residual fue agregado a hexanos calientes para proporcionar 460 mg de agujas blancas (punto de fusión: 70-71°C) . Análisis para C5H4F3N305: Encontrado: C: H:, N: Calculado C: 24.70%, H: 1.66%, N: 17.29%. FTIR: 2991 (débil), 1716, 1683.96, 1591.37, 1576.43 (N02), 1165.92, 1134.12 cm"1. RMN XH (DMSO-d6) : d 5.39 (2H), 5.04 (2H) . HPLC: >96% puro. Datos de seguridad: Fricción ABL: 800@ 8 pie/seg; TC ESD, Sin confinar a 50%: > 8 Joules. Inicio DSC: 240.75°C. Finalmente, se debe notar que hay maneras alternativas para incrementar la presente invención. Así,, se. considerará que las presentes modalidades son ilustrativas y no restrictivas y la invención no estará limitada a los detalles dados en la presente, si no que puede ser modificada dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones y patentes citadas en la presente son incorporadas por referencia. Todas las referencias y publicaciones citadas en la presente son incorporadas por referencia en su totalidad.

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula estructural (I ( o sales, solvatos o hidratos del mismo en donde: R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, •arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro. cada uno de R5 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro; o es 0, 1, 2, 3 o 4 ; R7 es alquilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, acilo sustituido alcoxicarbonilo sustituido, fosfonilo sustituido o sulfonilo sustituido; a condición de que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R5 sean nitro. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos dos de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son nitro. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro y cada uno de R5 y Rs son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque . R7 es alquilo. . sustituido, acilo sustituido, alcoxicarbonilo sustituido, fosfonilo sustituido o sulfonilo sustituido. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, fosfonilo o sulfonilo sustituido con uno o más halógenos, -CF3 o -OS(0)2R8, en donde R8 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 son nitro. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro y R7 es alquilo sustituido, acilo sustituido, alcoxicarbonilo sustituido, fosfonilo sustituido o sulfonilo sustituido. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, cada uno de R5 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro y R7 es alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, fosfonilo o sulfonilo sustituido con uno o más de halógeno, -CF3 o -OS(0)2R8, en donde R8 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, R3 y R4 son nitro, cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro y R7 es alquilo sustituido, acilo sustituido, alcoxicarbonilo sustituido, fosfonilo sustituido o sulfonilo sustituido. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, R3 y R4 son nitro, cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro y R7 es alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, fosfonilo o sulfonilo sustituido con uno o más de halógeno, -CF3 o -OS(0)2R8, en donde R8 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque o es 1. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro, R3 y R4 son nitro, cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o nitro y R7 es alquilo o acilo sustituido con uno o más de halógeno o -CF3 y o es 1. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son hidrógeno, R3 y R4 son nitro, R5 y R6 son hidrógeno, R7 es alquilo o acilo sustituido con uno o más de halógeno o -CF3 y o es 1. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: en donde cada X es independientemente -F, -Cl, -Br, -I o OS(0)2R8, en donde R8 es metilo, CF3, fenilo o tolilo y cada es independientemente 1, 2, 3 o 4. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque tiene la estructura: en donde cada X es independientemente -F, -Cl, -Br, -l o -OS(0)2R , en donde Ra es metilo, CF3, fenilo o tolilo. 16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo aceptable farmacéuticamente. 17. Un método para el tratamiento o prevención de cáncer en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, caracterizado porque el cáncer es cáncer de pecho, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata o cáncer de pulmón . 19. Un método para el tratamiento de células de tumor con un medio ambiente intracelular reducido en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente en necesidad de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 20. Un método para el tratamiento o prevención de tumores sólidos en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente en necesidad de tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 21. Un método para el tratamiento o prevención de leucemias y linfomas en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente en necesidad de tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 22. Un método para el tratamiento o prevención de inflamación en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente en necesidad de tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 23. Un método para el tratamiento o prevención de enfermedad autoinmune en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar al paciente en necesidad de tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 24. Un método para el tratamiento o prevención de enfermedad cardiovascular en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente en necesidad de tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación

1.