KR20110117682A

KR20110117682A - 환형 니트로 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20110117682A
Application number: KR1020117019133A
Authority: KR
Inventors: 루이스 캐니조; 키르스틴 와르너; 로버트 와들; 스테판 벨라드
Original assignee: 앨리언트 테크시스템즈 인코포레이티드
Priority date: 2005-08-12
Filing date: 2006-08-14
Publication date: 2011-10-27
Also published as: US9226915B2; CN101370492B; US20160199346A1; CA2620612C; CA2620612A1; US20110130572A1; IL189439A; US7745643B2; US11925617B2; EP1924253B1; WO2007022225A2; AU2006279589A1; JP2009504684A; US20180085346A1; EP1924253A4; US10149832B2; ES2532457T3; IL218840A0; US20220016077A1; US20070135384A1

Abstract

본 발명은, 환형 니트로 화합물; 상기 환형 니트로 화합물의 약학적 조성물; 및 암, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 자가면역성 질환과 같은 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.

Description

환형 니트로 화합물의 제조 방법 {A METHOD OF SYNTHESIZING CYCLIC NITRO COMPOUNDS}

본 발명은, 환형 니트로 화합물의 제조 방법, 이의 약학적 조성물, 및 암과 같은 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 환형 니트로 화합물 및 그의 약학적 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.

(관련 출원에 대한 교차 참조)

본원은 2005년 8월 12일자로 출원된 미국 가출원 제60/707,851호에 근거한 우선권을 주장하며, 전술한 문헌의 전문은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

이상 세포 증식은 암의 특징적 증상이다. 또한, 이상 세포 증식은 그 외 다양한 질환들(예를 들면, 심혈관 질환, 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환, 당뇨병성 망막병증 등)과 관련이 있다. 이상 세포 증식을 치료 또는 예방하기 위한 여러 방법들이 개발되어 왔지만, 최근의 요법에서의 주안점은 정상 세포 증식과 이상 세포 증식을 선택적으로 구별하는 것이다.

방사선 요법은, 이상 세포 증식을 선별하여 타겟으로 하는 방법 중 유망한 한 가지 접근법이다. 종래 기술에는 상이한 각종 방사선 감작제(radiosensitizer)에 대해 기재되어 있으며, 이러한 방사선 감작제로서는 티올(thiol), 니트로이미다졸 및 금속 텍사파이린(texaphyrin) 화합물이 포함된다 (예를 들면, Rosenthal 등, Clin. Cancer. Res., 1999, 739 참조). 종래의 방사선 감작제 접근법에 있어서의 큰 문제점은, (1) 방사선 감작제로부터 유래된 독성 부산물의 생성으로 인해, 암 치료시, 상기 방사선 감작제의 효용도가 제한된다는 점; 및 (2) 투여량 제한 독성(dose limiting toxicity)하에서 효능을 나타내기에 충분히 높은 밀도의 자유 라디칼을 얻는다는 점이다.

이상 세포 증식을 선택적으로 타겟화하는 하는 방법 중 인기있는 다른 방법은, 생체환원성 화합물(bioreductive compound)을 사용하는 치료 방법이며, 상기 생체환원성 화합물은 선택적으로 환원성 환경(reducing environment)에서 활성화된다. 통상적으로, 대다수의 암은 산소분압이 낮은 영역(즉, 저산소증)을 포함하기 때문에, 낮은 산화환원 전위를 가지는 화합물(즉, 생체환원성 화합물)은 외부의 활성화없이, 종양 세포의 환원성 환경 내에서 선택적으로 활성화될 수 있다.

이에 따라, 이상 세포 증식의 치료 또는 예방하기 위한 신규한 화합물의 개발이 필요한 실정이다. 상기 신규 화합물은 방사선치료 활성 또는 생체환원 활성을 가질 수 있다. 이러한 화합물은 독성 부산물을 생성하지 않는 한편, 암과 같은 이상 세포 증식과 관련 있는 각종 질환의 치료 또는 예방에 유효할 것이다.

(발명의 요약)

본 발명은, 환형 니트로 화합물, 환형 니트로 화합물의 약학적 조성물, 및 이상 세포 증식과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 환형 니트로 화합물 또는 그의 약학적 조성물을 이용하는 방법을 제공하며, 이로써, 본 발명은 전술한 요건들을 충족시킨다.

본 발명의 일면으로서, 본 발명은, 하기 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 용매화물(solvate) 또는 수화물을 제공한다:

구조식 (I)에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 할로(halo), 하이드록시 또는 니트로이고;

각각의 R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 할로, 하이드록시 또는 니트로이고;

o는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

R⁷은, 치환된 알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아실, 치환된 알콕시카르보닐, 치환된 포스포닐 또는 치환된 설포닐이고;

단, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상은 니트로임.

본 발명의 제2면으로서, 본 발명은, 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 통상적으로, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 환형 니트로 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 제3면으로서, 본 발명은, 환형 니트로 화합물의 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 통상적으로, 하나 이상의 환형 니트로 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드; 및 약학적으로 허용 가능한 담체(vehicle)를 포함한다. 상기 담체는 다른 인자들 중에서도, 원하는 투여 방식에 따라 선택된다.

본 발명의 제4면으로서, 본 발명은, 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 통상적으로, 상기 치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 환형 니트로 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드를 포함하는 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

(본 발명에 관한 상세한 설명)

정의

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알킬"은, 모체 알칸, 알켄 또는 알킨(alkyne)의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된, 포화 또는 불포화된, 분지형, 직쇄형 또는 환형의 1가 탄화수소 라디칼을 칭한다. 통상적인 알킬기를 예시하면, 메틸; 에틸, 예컨대, 에타닐, 에테닐, 에티닐; 프로필, 예컨대, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 사이클로프로프-1-엔-1-일; 사이클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일(prop-1-yn-1-yl), 프로프-2-인-1-일 등; 부틸, 예컨대, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일(but-1-en-1-yl), 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

"알킬"은, 임의의 포화 수준 또는 포화도를 가지는 기, 즉, 탄소-탄소 단일 결합만을 가지는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 기, 및 탄소-탄소 단일, 이중 및 삼중 결합의 혼합을 가지는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. 상기 알킬기의 소정의 포화도를 나타내고자 하는 경우에는 용어 "알카닐(alkanyl)", "알케닐(alkenyl)" 및 "알키닐(alkynyl)"로 표기한다. 일 구현예에 따르면, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에 따르면, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에 따르면, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알카닐"은, 모체 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된, 포화된 분지형, 직쇄형 또는 환형 알킬 라디칼을 칭한다. 통상적인 알카닐기를 예시하면, 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일, 프로판-2-일(이소프로필), 사이클로프로판-1-일 등과 같은 프로파닐; 부탄-1-일, 부탄-2-일(sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일(이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일(t-부틸), 사이클로부탄-1-일 등과 같은 부타닐 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알케닐"은, 모체 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 불포화된 분지형, 직쇄형 또는 환형 알킬 라디칼을 칭한다. 상기 알케닐기는 상기 이중 결합(들) 주위에 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 형태로 존재할 수 있다. 통상적인 알케닐기를 예시하면, 에테닐; 프로페닐, 예컨대, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일; 사이클로프로프-2-엔-1-일 ; 부테닐, 예컨대, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알키닐(alkynyl)"은, 모체 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 불포화된 분지형, 직쇄형 또는 환형 알킬 라디칼을 칭한다. 통상적인 알키닐기를 예시하면, 에티닐; 프로피닐, 예컨대, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐, 예컨대, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "아실"은, 라디칼 -C(O)R³⁰을 칭하며, 여기서, R³⁰는 수소, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 아실의 대표적인 예로서는, 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알콕시카르보닐"은 라디칼 -C(O)OR³¹을 칭하며, 여기서, R³¹은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬기를 나타낸다. 알콕시카르보닐의 대표적인 예로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 사이클로헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "아릴"은, 모체 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가의 방향족 탄화수소기를 칭한다. 아릴의 통상적인 예로서는, 아세안트릴렌(aceanthrylene), 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크라이센(chrysene), 코로넨, 플루오란텐(fluoranthene), 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌(hexalene), as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌(ovalene), 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴(pleiadene), 피렌(pyrene), 피란트렌(pyranthrene), 루비센(rubicene), 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도된 기를 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다. 일 구현예에 따르면, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에 따르면, 아릴기는 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "아릴알킬"은, 탄소 원자, 통상적으로는 말단 탄소 원자 또는 sp ³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴기로 치환된 비환형(acyclic) 알킬기를 칭한다. 아릴알킬기의 통상적인 예로서는, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질(naphthobenzyl), 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다. 소정의 알킬 모이어티를 나타내고자 하는 경우에는 용어 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐을 사용한다. 일 구현예에 따르면, 아릴알킬기는 (C₆-C₃₀) 아릴알킬이고, 예를 들면, 상기 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C₁-C₁₀)이고, 그 아릴 모이어티는 (C₆-C₂₀)이다. 다른 구현예에 따르면, 아릴알킬기는 (C₆-C₂₀) 아릴알킬이고, 예를 들면, 상기 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C₁-C₈)이고, 그 아릴 모이어티는 (C₆-C₁₂)이다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "헤테로알킬, 헤테로알카닐, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐"은, 탄소 원자(및 그에 결합된 임의의 수소 원자) 중 하나 이상이 독립적으로, 서로 동일 또는 상이한 헤테로원자기(heteroatomic group)로 치환되어 있는 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐기를 칭한다. 이들 기에 포함될 수 있는 통상적인 헤테로원자기를 예시하면, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR³⁴R³⁵-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR³⁶R³⁷, -PR³⁸-, -P(O)₂-, -POR³⁹-, -O-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR⁴⁰R⁴¹- 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않으며, 여기서, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ 및 R⁴¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "헤테로아릴"은, 모체 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된, 1가의 헤테로방향족 라디칼을 칭한다. 통상적인 헤테로아릴기를 예시하면, 아크리딘(acridine), 아르신돌(arsindole), 카르바졸, b-카르볼린(b-carboline), 크로만(chromane), 크로멘, 신놀린, 푸란(furan), 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸(isoxazole), 나프티리딘(naphthyridine), 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘(phenanthridine), 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린(purine), 피란(pyran), 피라진(pyrazine), 피라졸(pyrazole), 피리다진(pyridazine), 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피롤(pyrrole), 피롤리진(pyrrolizine), 퀴나졸린(quinazoline), 퀴놀린(quinoline), 퀴놀리진(quinolizine), 퀴녹살린(quinoxaline), 테트라졸, 티아디아졸(thiadiazole), 티아졸(thiazole), 티오펜(thiophene), 트리아졸(triazole), 잔텐(xanthene) 등으로부터 유도된 기를 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다. 일 구현예에 따르면, 상기 헤테로아릴기는 5∼20원(員) 헤테로아릴이다. 다른 구현예에 따르면, 상기 헤테로아릴기는 5∼10원(員) 헤테로아릴이다. 일 구현예에 따르면, 상기 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 기를 포함한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "헤테로아릴알킬"은, 탄소 원자, 통상적으로는 말단 탄소 원자 또는 sp ³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴기로 치환된 비환형 알킬기를 칭한다. 소정의 알킬 모이어티를 나타내고자 하는 경우에는, 용어 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐을 사용한다. 일 구현예에 따르면, 상기 헤테로아릴알킬기는 6∼30원(員) 헤테로아릴알킬이고, 예컨대, 상기 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 1∼10원(員) 모이어티이며, 상기 헤테로아릴 모이어티는 5∼20원(員) 헤테로아릴이다. 다른 구현예에 따르면, 상기 헤테로아릴알킬기는 6∼20원(員) 헤테로아릴알킬이고, 예컨대, 상기 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 1∼8원(員) 모이어티이며, 상기 헤테로아릴 모이어티는 5∼12원(員) 헤테로아릴이다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "모체 방향족 고리 시스템"은, 공액된 π 전자 시스템을 가지는 불포화된 환형 또는 폴리사이클릭(polycylic) 고리 시스템을 칭한다. 특히, "모체 방향족 고리 시스템"의 정의에 포함되는 고리 시스템으로서는, 상기 고리 중 하나 이상이 방향족이며, 상기 고리 중 하나 이상이 포화 또는 불포화된 융합 고리 시스템(fused ring system)이 있으며, 그 예로서는, 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등을 들 수 있다. 통상적인 모체 방향족 고리 시스템을 예시하면, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크라이센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 들 수있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "모체 헤테로방향족 고리 시스템"은, 하나 이상의 탄소 원자(및 그에 결합된 임의의 수소 원자)가 독립적으로, 서로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 치환되어 있는 모체 방향족 고리 시스템을 칭한다. 상기 탄소 원자를 치환시키는 통상적인 헤테로원자를 예시하면, N, P, O, S, Si 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다. 특히, "모체 헤테로방향족 고리 시스템"의 정의에 포함되는 고리 시스템으로서는, 상기 고리 중 하나 이상이 방향족이며, 상기 고리 중 하나 이상이 포화 또는 불포화된 융합 고리 시스템이 있으며, 그 예로서는, 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 잔텐 등을 들 수 있다. 상기 모체 헤테로방향족 고리 시스템의 통상적인 예로서는, 아르신돌, 카르바졸, b-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

"약학적으로 허용 가능한 염"이란, O-니트로 화합물의 염으로서, 약학적으로 허용 가능하며, 상기 모체 화합물의 약리학적 활성을 가진다. 이러한 염을 예시하면 다음과 같다: (1) 산 부가 염, 즉, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여 생성되거나, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산(malic acid), 말레산, 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠포설폰산(camphorsulfonic acid), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 인산(lauryl sulfuric acid), 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산(muconic acid) 등을 사용하여 생성된 염; 또는 (2) 상기 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자를 암모늄 이온, 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온(예: 소듐 또는 포타슘 이온), 알칼리 토금속 이온(예: 칼슘 또는 마그네슘 이온), 또는 알루미늄 이온으로 치환한 경우에 생성된 염; 또는 상기 산성 양성자와 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민 등의 배위 결합시 생성된 염. 또한, 아르지네이트(arginate) 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루컴산(glucurmic acid) 또는 갈락투론산(galactunoric acid) 등과 같은 유기산의 염도 상기 염에 포함된다.

"약학적으로 허용 가능한 담체(vehicle)"란, O-니트로 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제(adjuvant), 부형제 또는 운반제(carrier)를 일컫는다.

"환자"로서는 인간 및 그 외 포유류가 포함된다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "포스포닐"이란, 라디칼 -P(O)(OR³²)₂를 칭하며, 여기서, R³²는 독립적으로, 수소, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다.

"예방"이란, 질환 또는 장애를 얻을 우려를 감소시키는 것(즉, 상기 질환의 증상을 겪고 있거나 나타내고 있지는 않지만, 상기 질환에 걸리기 쉽거나 걸릴 수 있는 환자에게서, 상기 질환에 있어서의 하나 이상의 임상적 증상이 전개되지 않도록 하는 것)을 의미한다.

"치환된" 기란, 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로, 서로 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환되어 있는 기를 칭한다. 통상적인 치환체의 예로서는, -M, -R⁶⁰, -O^-, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -S^-, =S, -NR⁶⁰R⁶¹, =NR⁶⁰, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -ONO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OH, -S(O)₂R⁶⁰, -OS(O₂)O^-, -OS(O)₂R⁶⁰, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(S)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, -C(S)OR⁶⁰, -NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(S)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(NR⁶³)NR⁶⁰R⁶¹ 및 -C(NR⁶²)NR⁶⁰R⁶¹을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않으며, 여기서, M은 독립적으로 할로겐이고; R⁶⁰, R⁶¹, R⁶² 및 R⁶³는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 선택적으로, R⁶⁰ 및 R⁶¹은, R⁶⁰ 및 R⁶¹가 결합된 질소 원자와 함께, 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하고; R⁶⁴ 및 R⁶⁵는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 선택적으로, R⁶⁴ 및 R⁶⁵는, R⁶⁴ 및 R⁶⁵가 결합된 질소 원자와 함께, 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 일 구현예에 따르면, 상기 치환체로서는, -M, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -S^-, =S, -NR⁶⁰R⁶¹, =NR⁶⁰, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -ONO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R⁶⁰, -OS(O₂)O^-, -OS(O)₂R⁶⁰, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(S)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, -NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹이 포함되며, 여기서, R⁶⁰, R⁶¹ 및 R⁶²는 위에서와 동일하게 정의된다. 다른 구현예에 따르면, 상기 치환체로서는, -M, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -NR⁶⁰R⁶¹, -CF₃, -CN, -NO₂, -ONO₂, -S(O)₂R⁶⁰, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹ 및 -C(O)O^-가 포함되며, 여기서, R⁶⁰, R⁶¹ 및 R⁶²는 위에서와 동일하게 정의된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 치환체로서는, -M, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -NR⁶⁰R⁶¹, -CF₃, -CN, -NO₂, -ONO₂, -S(O)₂R⁶⁰, -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰ 및 -C(O)O^-가 포함되고, 여기서, R⁶⁰, R⁶¹ 및 R⁶²는 위에서와 동일하게 정의된다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "설포닐"이란, 라디칼 -S(O)₂R₃₃를 칭하며, 여기서, 각각의 R³³는 독립적으로, 수소, 위에서 정의한 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다.

임의의 질환 또는 장애의 "치료"란, 일 구현예에 따르면, 상기 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 상기 질환, 또는 상기 질환에 있어서 하나 이상의 임상적 증상의 전개성을 감퇴 또는 저해시키는 것)을 일컫는다. 다른 구현예에 따르면, "치료"란, 환자가 식별할 수 없는 하나 이상의 물리적 파라미터를 개선시키는 것을 일컫는다. 또 다른 구현예에 따르면, "치료"란, 상기 질환 또는 장애의 물리적 저해(예를 들면, 식별 가능한 증상의 안정화 또는 박멸), 생리학적 저해(예를 들면, 물리적 파라미터의 안정화 또는 박멸), 또는 이들 두 가지 방식 모두에 의한 저해를 칭한다. 다른 구현예에 따르면, "치료"란, 상기 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 칭한다.

"치료학적 유효량"의 화합물이란, 질환의 치료 또는 예방을 위해 환자에게 화합물을 투여하는 경우에, 상기 질환의 치료 또는 예방 효과를 얻기에 충분한 양의 화합물을 일컫는다. 상기 "치료학적 유효량"은, 화합물, 질환 및 질환의 경중도, 및 치료 대상인 환자의 연령, 체중 등에 따라 다를 수 있다.

본 발명의 구현예는 본 발명을 참조하기 위한 것이다. 구현예를 들어, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 구현예로 제한되는 것은 아니다. 한편, 청구의 범위에 정의된 본 발명의 내용 및 범위 내에서의 변형, 변경 및 등가물 역시 본 발명에 포함될 수 있다.

"약학적으로 허용 가능한 염"이란, 환형 니트로 화합물의 염으로서, 약학적으로 허용 가능하며, 약리학적 활성을 가지는 상기 모체 화합물의 염을 칭한다. 이러한 염을 예시하면 다음과 같다: (1) 산 부가 염, 즉, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여 생성되거나, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산(malic acid), 말레산, 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠포설폰산(camphorsulfonic acid), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 인산(lauryl sulfuric acid), 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산(muconic acid) 등을 사용하여 생성된 염; 또는 (2) 상기 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자를 암모늄 이온, 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온(예: 소듐 또는 포타슘 이온), 알칼리 토금속 이온(예: 칼슘 또는 마그네슘 이온), 또는 알루미늄 이온으로 치환한 경우에 생성된 염; 또는 상기 산성 양성자와 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민 등의 배위 결합시 생성된 염. 또한, 아르지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루컴산(glucurmic acid) 또는 갈락투론산(galactunoric acid) 등과 같은 유기산의 염도 상기 염에 포함된다.

"약학적으로 허용 가능한 담체(vehicle)"란, 환형 니트로 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제(adjuvant), 부형제 또는 운반제를 일컫는다.

"환자"로서는 인간 및 그 외 포유류가 포함된다.

환형 니트로 화합물, 및 상기 화합물의, 이상 세포 증식을 치료 또는 예방하기 위한 용도

본 발명은, 환형 니트로 화합물, 환형 니트로 화합물의 약학적 조성물, 및 이상 세포 증식과 관련이 있는 질환을 치료 또는 예방하기 위해서 환형 니트로 화합물 및 그의 약학적 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법은 통상적으로, 이러한 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 환형 니트로 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 종양 세포의 환원성 환경에 의해 세포내 활성을 나타낸다. 특정 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 방사선 조사 또는 환형 니트로 화합물의 환원에 의해 자유 라디칼이 생성될 수 있고, 생성된 자유 라디칼이 DNA 복제를 방해하고 및/또는 세포막과 반응함에 의해, 결과적으로 세포 복제가 저해되고, 세포가 사멸되는 것이라고 추측된다. 그러나, 이상 세포 증식의 치료 또는 예방에 있어서의 환형 니트로 화합물의 효능은, 현재까지 알려지지 않은 기타 메카니즘에 의해 설명될 수도 있다.

따라서, 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 본 발명의 환형 니트로 화합물은 세포내 환원 및 외부의 방사선 조사에 의해 활성화될 수 있다. 이들 구현예에서는 상승 또는 추가적 효과가 관찰될 수 있다.

통상적으로, 환형 니트로 화합물은 하나 이상의 니트로기로 치환된 유기 화합물(즉, 니트로 화합물)이며, 이러한 화합물을 예시하면, 니트레이트염(예컨대, 암모늄 디니트라이드, 알루미늄 트리니트라이드 등)을 들 수 있다. 일반적으로, 환형 니트로 화합물은 높은 생성 엔탈피를 가진다(즉, 환형 니트로 화합물의 분해시, 대량의 에너지가 방출됨). 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 환형 니트로 화합물은 생성 엔탈피가 약 5 kcal/몰 내지 약 150 kcal/몰의 범위, 더욱 바람직하게는 약 10 kcal/몰 내지 약 110 kcal/몰의 범위일 수 있다. 니트로 화합물의 생성 엔탈피는 당업자들에게 알려져 있는 방법에 따라 쉽게 계산할 수 있다. 따라서, 상기 환형 니트로 화합물로서는, 활성화 시, 폭발력과 함께 분해되는 니트로 화합물이 포함된다. 당업자들은 생성 엔탈피를 계산하여, 이러한 화합물을 용이하게 규명할 수 있다.

또한, 환형 니트로 화합물은 낮은 환원 전위에서 환원될 수 있다. 순환 전압측정법(cyclic voltametry)에 의해 측정한 결과에 따르면, 표준 전극(예를 들면, 수은 또는 탄소 캐소드 및 백금 애노드) 및 전해질 용액을 사용하는 경우, 상기 환형 니트로 화합물로의 전자 전달은 약 -0.1 V 내지 약 -1.0 V의 범위에서 일어나는 것으로 확인되었다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 고밀도의 니트로기를 포함한다(즉, 상기 니트로기는 상기 화합물의 총 질량 중 상당한 분율을 나타냄). 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 2개의 니트로기를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 3개의 니트로기를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 3개 이상의 니트로기를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 6개의 니트로기를 포함한다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 니트로기:탄소 원자의 비가 1:1인 니트로카본(nitrocarbon)이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 니트로기:탄소 원자의 비가 1:2인 니트로카본이다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 본 발명은, 하기 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:

구조식 (I)에서,

o는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

단, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상은 니트로임.

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 둘 이상은 니트로이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, 각각의 R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, R⁷은, 치환된 알킬, 치환된 아실, 치환된 알콕시카르보닐, 치환된 포스포닐 또는 치환된 설포닐이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, R⁷은, 하나 이상의 할로겐, -CF₃ 또는 -OS(O)₂R⁸로 치환된 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스포닐 또는 설포닐이고, 여기서, R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, R³ 및 R⁴는 니트로이다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, 각각의 R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, R⁷은, 치환된 알킬, 치환된 아실, 치환된 알콕시카르보닐, 치환된 포스포닐 또는 치환된 설포닐이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, 각각의 R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, R⁷은, 하나 이상의 할로겐, -CF₃ 또는 -OS(O)₂R⁸로 치환된 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스포닐 또는 설포닐이고, 여기서, R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, R³ 및 R⁴는 니트로이고, 각각의 R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, R⁷은, 치환된 알킬, 치환된 아실, 치환된 알콕시카르보닐, 치환된 포스포닐 또는 치환된 설포닐이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, R³ 및 R⁴는 니트로이고, 각각의 R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, R⁷은, 하나 이상의 할로겐, -CF₃ 또는 -OS(O)₂R⁸로 치환된 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스포닐 또는 설포닐이고, 여기서, R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. 전술한 구현예 중 몇몇 구현예에 있어서, o는 1이다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, R³ 및 R⁴는 니트로이고, 각각의 R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 니트로이고, R⁷은, 하나 이상의 할로겐 또는 -CF₃로 치환된 알킬 또는 아실이고, o는 1이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, R¹ 및 R²는 수소이고, R³ 및 R⁴는 니트로이고, R⁵ 및 R⁶는 수소이고, R⁷은, 하나 이상의 할로겐 또는 -CF₃로 치환된 알킬 또는 아실이고, o는 1이다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 하기 구조식을 가진다:

각각의 구조식에서, 각각의 X는 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OS(O)₂R⁸이고, 여기서, R⁸은 메틸, CF₃, 페닐 또는 톨릴(tolyl)이고, 각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4임.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 하기 구조식을 가진다:

구조식에서, 각각의 X는 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OS(O)₂R⁸이고, 여기서, R⁸은 메틸, CF₃, 페닐 또는 톨릴임. 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 하기 구조식을 가지며, 이 화합물은 통상적으로 ABDNAZ라 칭한다:

.

환형 니트로 화합물은 몇 종의 토토머(tautomer) 형태 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 또한, 환형 니트로 화합물은 동위체(isotope)로 표지화된 화합물을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 원자는 기본적으로 알려진 종래의 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 가진다. 상기 환형 니트로 화합물에 배합될 수 있는 동위체를 예시하면, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O 및 ¹⁷O를 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다. 상기 환형 니트로 화합물은 용매화물 형태 이외에도, 수화물 형태 또는 N-옥사이드를 포함하는 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 통상적으로, 수화물 및 용매화물 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 소정의 환형 니트로 화합물은 결정다형(multiple crystalline) 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서의 용도 및 본 발명의 범위 내에서 목적으로 하는 용도에 상응한다.

상기 환형 니트로 화합물은 세포내 환원에 의해 활성화될 수 있다. 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물이 저산소성 종양 세포 내에서 세포내 환원에 의해 활성화되어, 글루타티온 수준이 상승하고[높은 GSH:GSSG (즉, 글루타티온:글루타티온 디설파이드 비)], 많은 종양 세포내에서의 기타 항산화 효소의 수준이 높아질 수 있으며, 및/또는 약 10 ㎜ Hg 미만의 종양 세포 pO₂ 중앙값이 얻어질 수 있다.

또한, 상기 환형 니트로 화합물은 외부 에너지의 인가에 의해 활성화될 수 있다. 상기 환형 니트로 화합물의 분해 방법으로서 적절한 것을 예시하면, 방사선(예를 들면, x선, 가시광, 적외 방사선) 조사, 초음파(예를 들면, 집적 초음파(focused ultrasound)), 전기화학적 환원 반응, 가열, 자유 라디칼 개시제(예컨대, 티올) 등의 공동 투여를 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다. 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 환형 니트로 화합물은 환자의 광자 방출(photon irradiation)에 의해 활성화된다. 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 환자의 종양에는 선형 가속기에 의해 약 100 cGy/분의 조사량으로 방사선이 조사된다. 아울러, 환자는 전자선 치료(electron beam therapy), 수술중 방사선 치료(interoperative radiation therapy), 정위적 방사선 수술(stereostatic radiosurgery) 및 고선량 또는 저선량 근접치료(brachytherapy)에 의해 치료될 수 있다.

몇몇 경우에 있어서, 환자의 전신에 방사선이 조사될 수 있다. 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 방사선이 조사된 부분(예컨대, 종양 부위)에 편재된 환형 니트로 화합물만이 활성화되도록 하기 위해서 환자의 일부에 방사선이 조사될 수 있다. 바람직하기로는, 방사선이 조사되는 상기 환자의 일부는 이상 세포 증식이 일어나는 부위이다.

환형 니트로 화합물은 종래 기술에 기재된 통상적인 합성 방법에 의해 합성할 수 있고, 또는 시판품, 예를 들면, ATK Thiokol(Salt Lake City, UT)으로 입수할 수 있다. 상기 환형 니트로 화합물 및 그의 중간생성물을 제조하기에 적절한 출발 물질로서는 시판품을 이용하거나, 또는 공지된 합성 방법에 따라 합성하여 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 출발 물질을 합성하기 위한 기타 방법에 대해서는 종래 기술에 기재되어 있으며, 이러한 방법에 대해서는 당업자들이 쉽게 이해할 것이다.

본 발명에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물 또는 그의 약학적 조성물은 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환이 있는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다. 상기 환형 니트로 화합물 및 그의 약학적 조성물은 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.

이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 예시하면, 암 (예컨대, 혈관이 분포된 임의의 종양(vascularized tumor), 바람직하게는, 폐, 유방, 난소, 위, 췌장, 후두, 식도, 고환, 간, 이하선, 담관, 결장, 직장, 자궁경부, 자궁, 자궁내막, 신장, 방광, 전립선, 갑상선의 암종, 편평세포암종(squamous cell carcinomas), 선암종(adenocarcinomas), 소세포암종(small cell carcinomas), 흑색종(melanomas), 신경아교종(gliomas), 신경모세포종(neuroblastomas), 육종(sarcomas) (예: 혈관육종(angiosarcomas), 연골육종(chondrosarcomas))을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않는 고형암종), 당뇨병, 심혈관 질환(예: 동맥경화증), 염증성 질환(inflammatory disease) (예: 관절염, 당뇨병성 망막병증, 류마티스 관절염, 신생혈관녹내장(neovascular glaucoma) 및 건선) 및 자가면역성 질환을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 체내 멸균을 위해 사용될 수 있다. 생물학적 용액을, 병원균, 바이러스 및 세포에 대한 독성이 있는 환형 니트로 화합물로 처리할 수 있다. 또한, 상기 처리 공정은, 광 및 열과 같은 외부 에너지의 인가에 의해 촉진될 수 있다.

아울러, 본 발명의 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 이상 세포 증식을 특징으로 하는 각종 질환 또는 장애의 예방 수단으로서, 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다. 따라서, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 소인을 가지는 환자에게, 예방 수단으로서 투여될 수 있다. 이에 따라, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 하나의 질환 또는 장애를 예방하기 위해 사용될 수 있는 동시에, 다른 질환을 치료할 수 있다 (예를 들면, 암을 치료하는 동시에, 관절염을 예방함).

치료/예방용 투여제

상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 인간에 투여되는 약제에 이용될 수 있다. 섹션 5.2에 기재한 바와 같이, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 전술한 각종 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기에 바람직하다.

상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 전술한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하는 경우, 상기 화합물 또는 그의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 기타 제제와 함께 투여 또는 적용될 수 있다. 또한, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 단독으로 투여 또는 적용되거나, 또는 기타 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 포함하는, 기타 약학적으로 활성을 가지는 제제(예컨대, 기타 항암제, 기타 관절염 치료제 등)와 함께 투여 또는 적용될 수 있다.

본 발명은, 치료학적 유효량의 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것에 의한 치료 및 예방 방법을 제공한다. 상기 환자는 포유류인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 인간이다.

상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 경구 투여될 수 있다. 또한, 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 그 외 적절한 임의의 투여 경로, 예컨대, 주입 또는 일시 주사에 의해, 상피 또는 점막피부(예를 들면, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)의 내층을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다. 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 전신 또는 국소 투여될 수 있다. 다양한 전달 시스템에 대해서는 공지되어 있으며(예를 들면, 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등의 내에 캡슐화(encapsulation)), 이들 시스템은 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물의 투여에 이용될 수 있다. 투여 방법을 예시하면, 진피내(intradermal), 근육내(intramuscular), 복막내(intraperitoneal), 정맥내(intravenous), 피하(subcutaneous), 비강내(intranasal), 경막외(epidural), 경구(oral), 설하(sublingual), 비강내(intranasal), 뇌내(intracerebral), 질내(intravaginal), 경피(transdermal), 직장으로 투여, 흡입(inhalation)에 의해, 또는 국소적으로, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 투여하는 방법을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다. 투여 방식의 선택은 당업자들의 재량에 따르되, 부분적으로는 투여 부위의 의학적 조건에 따라 좌우될 수 있다. 대부분의 경우에 있어서, 투여에 의해 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물이 혈류 내로 방출된다.

본 발명의 특정 구현예에 따르면, 하나 이상의 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을, 치료가 필요한 영역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 국소 투여는, 예를 들면, 수술 도중의 국소적 주입, 예컨대, 수술 후의 상처 드레싱과 함께 국소적 적용에 의해, 주사에 의해, 카테터(catheter), 좌제 또는 이식물에 의해 달성될 수 있으나, 전술한 수단으로 제한되는 것은 아니며, 상기 이식물은 다공성, 비(非)다공성 또는 젤라틴성 물질, 예컨대, 화이버의 사이어래스틱 막(sialastic membrane)이다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 질환 또는 장애가 있는 부위(또는 전 부위)에서 직접 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따르면, 하나 이상의 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은, 심실내(intraventricular), 경막내(intrathecal) 및 경막외 주사를 포함하는 임의의 적절한 투여 경로에 의해 중추신경계 내로 도입되는 것이 바람직할 수 있다. 심실내 주사는, 예를 들면, 옴마야 저장조(Ommaya reservoir)와 같은 저장조에 부착된 심실내 카테터(intraventricular catheter)에 의해 촉진될 수 있다.

또한, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 흡입에 의해 폐내로 직접 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여 시, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 상이한 각종 장치에 의해 적절히 폐에 전달될 수 있다. 예를 들면, 적절한 저비점 추진제(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 외 적절한 임의의 가스)를 포함하는 통을 사용하는 정량식 흡입기(MDI: metered dose inhaler)를 사용하여, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 폐에 직접 전달할 수 있다.

다른 구현예에 따르면, 건조 분말 흡입 장치(DPI: dry powder inhaler device)를 사용하여, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 폐에 전달할 수 있다. 통상적으로, 상기 장치는, 가스의 급격한 분사에 의해 용기 내부에 건조 분말 구름을 생성하는 방식의 메카니즘을 이용하며, 이렇게 하여, 환자는 생성된 분말 구름을 흡입할 수 있고, 이러한 장치에 대해서는 종래 기술에 공지되어 있다. 상기 장치의 변형예로서, 하나 이상의 치료량으로 전달시키는 다중 투여량 DPI(MDDPI: multiple dose DPI) 시스템이 있다. MDDPI 장치는 여러 제약 회사(예를 들면, Schering Plough, 미국 뉴저지주 매디슨에 소재)에서 시판되고 있다. 예컨대, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 시스템으로서, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물과, 상기 시스템에 사용하기에 적절한 분말형 베이스(예컨대, 락토스 또는 전분)의 분말 믹스를 포함하는 젤라틴 캡슐 및 젤라틴 카트릿지를 제형화할 수 있다.

상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 폐에 전달하는 데 사용될 수 있는 다른 형태의 장치로서는 액체 분무 장치, 예를 들면, Aradigm Corporation(미국 캘리포니아주 헤이워드에 소재)에서 공급하는 장치가 있다. 액체 분무 시스템에서는 상당히 작은 노즐 구멍을 이용하여, 액상 약물 제제를 분무주입(aerosolization)함으로써, 상기 약물 제제가 폐 내로 직접 흡입될 수 있다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 분무기(nebulizer)를 사용하여, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 폐에 전달한다. 예컨대, 분무기에 의해 초음파 에너지를 이용하여, 용이하게 흡입될 수 있는 미세 입자들을 형성함으로써, 액상 약물 제제로부터 에어로졸이 형성된다(예를 들면, Verschoyle 등, British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96 참조). 이러한 분무기를 예시하면, Sheffield Pharmaceuticals(미국 미주리주 세인트 루이스에 소재)에서 제공하는 장치(Armer 등, 미국특허 제5,954,047호; van der Linden 등, 미국특허 제5,950,619호; van der Linden 등, 미국특허 제5,970,974호) 및 Batelle Pulmonary Therapeutics(미국 오하이오주 콜럼버스에 소재)에서 제공하는 장치를 들 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 전기수력학적(EHD: electrohydrodynamic) 에어로졸 장치를 이용하여, 환자의 폐에 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 전달한다. EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 사용하여, 액상 약물 용액 또는 현탁액을 분무주입한다(예를 들면, Noakes 등, 미국특허 제4,765,539호 참조). 상기 제형의 전기화학적 특성은, EHD 에어로졸 장치를 이용하여, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 폐에 전달하는 경우에 최적화하기 위한 주요 파라미터일 수 있으며, 당업자들은 관례에 따라 이러한 주요 파라미터를 최적화할 수 있다. EHD 에어로졸 장치를 사용하는 경우에는, 기존의 폐내로의 약물 전달 기법보다 효과적으로 폐에 약물을 전달할 수 있다.

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 소포(vesicle)내, 특히 리포솜내에 전달될 수 있다(예를 들면, Langer, 1990, Science, 249:1527-1533; Treat 등, in "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer," Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989) 참조).

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 서방형 시스템(sustained release system), 바람직하게는 경구용 서방형 시스템을 통해 전달될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 펌프를 사용할 수 있다(예를 들면, Langer, supra, Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321:574 참조).

본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 폴리머 재료를 사용할 수 있다(예를 들면, "Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger 등, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; Levy 등, 1985, Science 228: 190; During 등, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard 등, 1989, J. Neurosurg. 71:105 참조).

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 경구 서방형 전달을 위해 폴리머 재료를 사용한다. 본 발명에 사용 가능한 폴리머를 예시하면, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스(가장 바람직하기로는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스)를 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다. 그 외 셀룰로스 에테르에 대해서는 종래 문헌에 기재되어 있다(Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9 참조). 약물의 방출에 영향을 끼치는 인자는 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 종래 문헌에 기재되어 있다 (Bamba 등, Int. J. Pharm. 1979, 2, 307 참조).

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 경구 서방형 투여를 위해 장용코팅 제제(enteric-coated preparation)를 사용할 수 있다. 사용 가능한 코팅 물질을 예시하면, pH 의존적 용해도를 가지는 폴리머(즉, pH 제어하의 방출), 느리거나 pH 의존적인 팽윤, 용해 또는 침식 속도를 가지는 폴리머(즉, 시간 제어하의 방출), 효소에 의해 분해되는 폴리머(즉, 효소 제어하의 방출) 및 압력 증가에 의해 파괴되는 경질층을 생성하는 폴리머(즉, 압력 제어하의 방출)를 들 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 경구 서방형 투여를 위해 삼투식 전달 시스템(osmotic delivery system)을 사용한다(Verma 등, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708 참조). 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 경구 서방형 전달 장치로서 OROS™ 삼투 장치를 사용한다(Theeuwes 등, 미국특허 제3,845,770호; Theeuwes 등, 미국특허 제3,916,899호 참조).

본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 제어 방출 시스템(controlled-release system)은 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물의 타겟의 근접부에 위치할 수 있으며, 따라서, 전신 투여량의 단지 일부만 필요하다(예를 들면, Goodson, in "Medical Applications of Controlled Release," supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). 또한, 위에 기재한 기타 제어 방출 시스템 역시 사용 가능하다(Langer, 1990, Science 249:1527-1533 참조).

약학적 조성물

본 발명의 약학적 조성물은, 환자에게 투여하기에 적절한 형태를 제공하기 위한 적절한 양의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 통상적으로 치료학적 유효량의 하나 이상의 환형 니트로 화합물을, 바람직하게는 정제된 형태로 포함한다. 환자에게 투여하는 경우, 상기 환형 니트로 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균되어 있는 것이 바람직하다. 상기 환형 니트로 화합물을 정맥내 투여하는 경우, 상기 담체로서는 물이 바람직하다. 또한, 액상 담체, 특히 주사 용액용 액상 담체로서, 식염 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을 사용할 수 있다. 적절한 약학적 담체는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 곡분(flour), 석회분말(chalk), 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 더 포함한다. 바람직하다면, 본 발명의 약학적 조성물은 미량의 습윤화제(wetting agent) 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 더 포함할 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 활택제(lubricating agent) 및 착색제를 사용할 수 있다.

상기 환형 니트로 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 혼합 공정, 용해 공정, 과립화(granulting) 공정, 당의정 제조 공정, 분말화(levigating) 공정, 유화 공정, 캡슐화 공정, 포획(entrapping) 공정, 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학적 조성물은, 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 운반제, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하는 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 상기 제제들은, 상기 화합물을 약학적으로 사용 가능한 제제로 가공하는 것을 촉진한다. 적절한 제형화 방법은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다.

본 발명의 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제(pill), 펠릿(pellet), 캡슐제, 액체를 포함하는 캡슐제, 산제, 서방형 제제, 좌제, 에멀젼, 에어로졸, 분무제, 현탁액, 또는 사용하기에 적절한 기타 형태로 복용될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 캡슐이다 (예를 들면, Grosswald 등, 미국특허 제5,698,155호 참조). 약학적 조성물의 제조에 관한 통상적인 논의로서, 하기 문헌을 참조할 수 있다: Remington, "The Science and Practice of Pharmacy,"19^th Edition.

국소 투여를 위해, 상기 환형 니트로 화합물은 종래 기술에 잘 알려진 바와 같은 용액, 젤, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제형화될 수 있다.

전신 제형(systemic formulation)는, 예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 경막내 또는 복막내 주사에 의한 투여를 위해 고안된 제형을 비롯하여, 경피, 경점막(transmucosal), 경구 또는 경폐 투여를 위해 고안된 제형을 포함한다. 상기 전신 제형은, 기도 점액(airway mucus)의 점액섬모 청소율(mucociliary clearance)을 향상시키거나, 점액 점도를 감소시키는 추가적인 활성제와 함께 제조될 수 있다. 이러한 활성제를 예시하면, 소듐 통로 차단제(sodium channel blocker), 항생제, N-아세틸 시스테인(N-acetyl cysteine), 호모시스테인 및 인지질을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물은 종래의 방법에 따라, 인간의 정맥내 투여에 적용되는 약학적 조성물로서 제형화된다. 통상적으로, 상기 환형 니트로 화합물은 정맥내 투여용 멸균 등장 완충액 내의 용액이다. 주사를 위해, 상기 환형 니트로 화합물은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용 가능한 완충액, 예컨대, 행크 용액(Hanks' solution), 링거액 또는 생리 식염완충액 중에서 제형화될 수 있다. 상기 용액은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 포함할 수 있다. 필요한 경우, 상기 약학적 조성물은 가용화제를 더 포함할 수 있다. 또한, 주사 부위에서의 통증을 완화하기 위해, 정맥내 투여용 약학적 조성물은 선택적으로 리그노카인(lignocaine)과 같은 국소 마취제를 더 포함할 수 있다. 일반적으로 상기 성분들은, 예를 들면, 상기 활성제의 양을 표시하는 앰풀(ampoule) 또는 사셰(sachette)와 같은 밀봉 용기 내의 동결건조된 분말 또는 수분 비(非)함유 농축물로서, 개별적으로 공급되거나, 또는 단위 제형과 함께 혼합된다. 상기 환형 니트로 화합물을 주입에 의해 투여하는 경우, 상기 환형 니트로 화합물은, 예를 들면, 약학적 등급의 멸균수 또는 식염수를 포함하는 주입 용기를 이용하여 공급될 수 있다. 상기 환형 니트로 화합물을 주사에 의해 투여하는 경우에는 상기 화합물을 투여하기 전에 상기 성분들을 혼합할 수 있도록, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰풀을 제공할 수 있다.

경점막 투여를 위해서는 상기 제제에, 침투될 배리어(barrier)에 적절한 침투제(penetrant)를 사용한다. 이러한 침투제는 통상적으로 종래 기술에 공지되어 있다.

경구 전달용 약학적 조성물은, 예컨대, 정제, 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 과립제, 산제, 에멀젼, 캡슐제, 시럽제 또는 일릭서(elixir) 형태일 수 있다. 또한, 약학적으로 구미에 맞는 제제를 제공하기 위하여, 경구 투여용 약학적 조성물은 하나 이상의 선택적 제제, 예컨대, 프룩토스, 아스파르테임(aspartame) 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 오일, 또는 체리 색소와 같은 향미제(flavoring agent); 및 방부제를 포함할 수 있다. 아울러, 상기 약학적 조성물이 정제 또는 환제 형태인 경우에, 위장관 내에서의 상기 약학적 조성물의 붕괴 및 흡수를 지연시켜, 연장된 시간 주기 동안 지효 작용(sustained action)을 나타내도록, 상기 약학적 조성물을 코팅할 수 있다. 또한, 삼투 활성 구동성 화합물 주위의 선택적 투과막은 역시 경구 투여용 화합물에 있어서 적절하다. 후자의 플랫폼(platform)에서는, 상기 구동성 화합물에 의해 상기 캡슐제 주위의 환경으로부터 유체가 흡수되어, 구멍을 통해 상기 제제 또는 제제 조성물이 방출되도록 팽윤된다. 이러한 전달 플랫폼은, 즉방형 제제의 스파이크(spike)형 프로파일과는 반대되는, 근본적으로 0차 전달 프로파일(zero order delivery profile)을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연성 재료 역시 사용될 수 있다. 경구용 조성물은, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카르보네이트 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체는 약학 등급인 것이 바람직하다.

예컨대, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구용 액상 제제의 경우, 적절한 운반제, 부형제 또는 희석제는 물, 식염수, 알킬렌글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜) 오일, 알코올, pH 4 내지 pH 6의 약산성 완충액(예: 약 5.0 mM 내지 약 50.0 mM의 아세테이트, 시트레이트, 아스코르베이트) 등을 포함한다. 또한, 향미제, 방부제, 착색제, 담즙염(bile salt), 아실카르니틴 등을 더 첨가할 수 있다.

볼 투여(buccal administration)용으로서 사용하기 위하여, 상기 약학적 조성물은 통상적인 방법에 의해 제형화된 정제, 로젠지 등의 형태로 제형화될 수 있다.

통상적으로, 분무기 및 액체 분무 장치 및 EHD 에어로졸 장치에 사용하기에 적절한 액상 약물 제제는, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 환형 니트로 화합물을 포함한다. 바람직하기로는, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 알코올, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로카본(perfluorocarbon)과 같은 액체이다. 또한, 상기 화합물의 용액 또는 현탁액의 분무 특성을 변화시키기 위해, 다른 물질을 선택적으로 첨가할 수 있다. 이러한 물질로서는 알코올, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체가 바람직하다. 그 밖에, 분무 장치에 사용하기에 적절한 액상 약물 용액 또는 현탁액의 제형화 방법은 당업자들에게 공지되어 있다(예를 들면, Biesalski, 미국특허 제5,112,598호; Biesalski, 미국특허 제5,556,611호 참조).

또한, 상기 환형 니트로 화합물은, 예컨대, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 기재를 포함하는 직장 또는 질 투여용 약학적 조성물, 예컨대, 좌제 또는 정체관장(retention enema) 중에 제형화될 수 있다.

전술한 제형화 이외에도, 상기 환형 니트로 화합물은 데포 제제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제제(long acting formulation)는 이식에 의해(예를 들면, 피하 또는 근육내), 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 환형 니트로 화합물은 적절한 폴리머성 또는 소수성 재료(예를 들면, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 또는 용해성이 작은 염(sparingly soluble salt)과 같은 용해성이 작은 유도체로서 제형화될 수 있다.

상기 환형 니트로 화합물이 산성 또는 염기성인 경우에, 상기 화합물은 전술한 제제 중 임의의 제제 중에 유리 산(free acid) 또는 유리 염기, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물로서 포함될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 상기 유리 산 또는 유리 염기의 활성을 가지며, 염기 또는 산과의 반응에 의해 제조될 수 있고, 그에 상응하는 유리 산 또는 유리 염기 형태에서의 용해성보다 수성 용매 또는 기타 양성자성 용매에서의 용해성이 더 큰 경향이 있다.

투여량

통상적으로, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 소기의 목적을 달성하기에 유효한 양으로 사용된다. 전술한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용하는 경우, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 치료학적 유효량으로 투여 또는 적용된다.

본 명세서에 기재된 소정의 장애 또는 상태를 치료하기에 유효할 수 있는 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물의 양은, 상기 장애 또는 상태의 특성에 따라 다를 수 있으며, 동 기술분야에 공지된 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 아울러, 최적 투여량 범위의 확인을 보조하기 위해, 시험관내 또는 체내 분석을 선택적으로 수행할 수 있다. 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물의 투여량은 그 외 다른 인자들 중에서도, 치료 대상, 상기 대상의 무게, 질환의 경중도, 투여 방법 및 처방하는 의사의 판단에 따라서 좌우될 수 있음은 물론이다.

예를 들면, 상기 약학적 조성물은 1회 투여에 의해, 복수 회 적용에 의해 또는 제어 방출에 의해 상기 투여량으로 전달될 수 있다. 상기 투여는 단속적으로 반복될 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 단독으로 또는 기타 약물과 함께 투여될 수 있으며, 상기 질환 상태 또는 장애의 효과적인 치료를 위해 투여가 필요한 한, 계속 투여될 수 있다.

경구 투여시, 적절한 투여량은 방사선감작 효능에 따라 좌우되지만, 통상적으로는 체중(㎏) 당 상기 환형 니트로 화합물을 약 0.001 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 사용한다. 적절한 투여량의 결정은 동 기술분야의 전문가에게 알려진 방법에 따라 용이하게 수행할 수 있다.

정맥내(i.v.) 투여시 적절한 투여량 범위는 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중이다. 비강내 투여시 적절한 투여량 범위는 통상적으로 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중이다. 일반적으로 좌제는 체중(㎏) 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 환형 니트로 화합물을 포함하며, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 활성 성분을 포함한다. 진피내, 근육내, 복막내, 피하, 경막외, 설하 또는 뇌내 투여에 바람직한 투여량은 체중(㎏) 당 약 0.001 ㎎ 내지 약 200 ㎎이다. 유효한 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선에 외삽함으로써 구할 수 있다. 이러한 동물 모델 및 시스템은 동 기술분야에 잘 알려져 있다.

본 발명에 따르면, 적절한 치료 또는 예방 활성을 얻기 위해, 상기 환형 니트로 화합물을 인간에게 사용하기 전에 체내 및 시험관내 분석하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 소정의 환형 니트로 화합물 또는 상기 환형 니트로 화합물의 조합의 투여가 바람직한가를 결정하기 위해, 시험관내 분석을 이용할 수 있다. 아울러, 동물 모델 시스템을 사용한 분석에 의해 상기 환형 니트로 화합물의 유효성 및 안전성을 증명할 수 있다.

바람직하기로는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 실질적인 독성을 유발하지 않으면서, 치료학적 효과를 제공할 수 있다. 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물의 독성은 표준 약학적 방법에 의해 결정될 수 있고, 동 기술분야의 전문가들에 의해 쉽게 확정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 간의 투여량비는 치료 지수(therapeutic index)이다. 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 비정상적인 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료하는 데 있어서 특히 높은 치료 지수를 바람직하게 나타낼 수 있다. 본 명세서에 기재된 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물의 투여량은, 독성을 거의 또는 전혀 가지지 않는 유효 투여량을 포함하는 순환 농도(circulating concentration) 범위내인 것이 바람직하다.

병용 요법

본 발명의 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 하나 이상의 기타 치료제와 함께, 병용 요법에 사용될 수 있다. 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물 및 상기 치료제는, 추가적으로, 더욱 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은, 다른 치료제를 투여함과 동시에 투여된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은 다른 치료제를 투여하기 전 또는 투여한 후에 투여된다.

특히, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물은, 기타 화학치료제(chemotherapeutic agent) (예를 들면, 알킬화제(예컨대, 질소 머스터드(nitrogen mustard) (예: 사이클로포스파미드, 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔렌(melphalen), 클로람부실(chlorambucil), 헥사메틸멜라민, 티오테파(thiotepa)), 알킬 설포네이트(예: 부설판(busulfan)), 니트로소우레아(nitrosourea), 트리아진)), 항대사물질(예를 들면, 폴산 유사체, 피리미딘 유사체(예: 플루오로우라실, 플록수리딘(floxuridine), 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside) 등), 퓨린 유사체(예: 메르캅토퓨린, 티오구아닌(thiogunaine), 펜토스타틴 등), 천연 산물(예컨대, 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 에토포사이드(etoposide), 터티포사이드(tertiposide), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독수루비신(doxurubicin), 블레오마이신(bleomycin), 미트르마이신(mithrmycin), 미토마이신 C(mitomycin C), L-아스파라지나제, 인터페론 알파), 백금 배위화합물(예: cis-백금, 카르보플라틴 등), 세포자살 유도제(apoptosis inducing agent), 글루타티온 감소제, 또는 세포의 산화환원 상태를 변경시킬 수 있는 기타 제제와 함께, 병용 요법에 사용될 수 있다. 동 기술분야의 당업자들은 상기 환형 니트로 화합물이, 전술한 화학치료제 및 방사선 치료를 사용하는 병용 요법과 동시에 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

치료용 키트

또한, 본 발명은, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 포함하는 치료용 키트를 제공한다. 상기 치료용 키트는 기타 화합물(예컨대, 화학치료제, 자연 산물, 세포자살 유도제 등) 또는 그의 약학적 조성물을 더 포함할 수 있다.

상기 치료용 키트는, 기타 성분들(예컨대, 기타 화합물 또는 이들 기타 화합물의 약학적 조성물)과 함께, 또는 이들 성분 없이, 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 수용하는 하나의 용기를 가지거나, 또는 각각의 성분들을 수용하기 위한 개별 용기를 가질 수 있다. 바람직하기로는, 상기 치료용 키트는, 제2 화합물(바람직하게는, 화학치료제, 천연 산물, 세포자살 유도제 등), 또는 그의 약학적 조성물의 공동 투여를 병용하도록 패키징된 상기 환형 니트로 화합물 및/또는 그의 약학적 조성물을 포함한다. 환자에게 투여되기 전에, 상기 키트의 성분들은 사전에 복합되어 있거나, 또는 각각의 성분이 별도의 개별 용기 내에 존재할 수 있다.

상기 키트의 성분들은 하나 이상의 액체 용액, 바람직하게는 수용액, 더욱 바람직하게는 멸균 수용액 내에 제공될 수 있다. 또한, 상기 키트의 성분들은, 적절한 용매의 첨가에 의해 액체로 전환될 수 있는 고체로서 제공될 수 있으며, 바람직하게는, 상기 성분들은 별도의 개별 용기에 제공된다.

상기 치료용 키트의 용기는 바이알(vial), 시험관, 플라스크, 병(bottle), 주사기, 또는 고체 또는 액체를 수용하는 기타 수단일 수 있다. 통상적으로, 상기 키트 중에 하나 이상의 성분이 존재하는 경우에는 상기 키트는 제2 바이알 또는 기타 용기를 포함함으로써, 상기 성분의 개별적인 투여가 가능하다. 또한, 상기 키트는 약학적으로 허용 가능한 액체를 수용하기 위한 제2 용기를 더 포함할 수 있다.

바람직하기로는, 상기 치료용 키트는 장치(예컨대, 하나 이상의 침(needle), 주사기, 점안기, 피펫 등)를 포함할 수 있으며, 이러한 장치를 이용하여, 상기 키트 중의 성분들을 투여할 수 있다.

본원 발명에 따라 환형 니트로 화합물을 제조하여 이를 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.

도 1은, ABDNAZ의 존재하에, 종양 세포 내에서의 ROS 생산량에 있어서의 투여량 및 세포주 의존성을 도시한 도면이다.
도 2는, 자외선 조사된 ABDNAZ의 존재하에, HT29 종양 세포 내에서의 ROS 생산량을 도시한 도면이다.
도 3은, 자외선 조사된 ABDNAZ의 존재하에, SCC VII 종양 세포 내에서의 ROS 생산량을 도시한 도면이다.
도 4는, ABDNAZ에 의한, 각각 bcl-2 및 벡터 형질감염된 HL60 세포의 증식 저해를 도시한 도면이다.
도 5는, ABDNAZ에 의한, 각각 bcl-2 및 벡터 형질감염된 HL60 세포의 세포자살률(apoptosis)을 도시한 도면이다.
도 6은, ABDNAZ에 노출된 후의 HL60 neo 세포의 세포자살률 및 세포 수명 프로파일을 도시한 도면이다.
도 7은, ABDNAZ에 노출된 후의 HL60 bcl-2 세포의 세포자살률 및 세포 수명 프로파일을 도시한 도면이다.
도 8은, HL60 세포에서의 bcl-2 발현 저해를 도시한 도면이다.

이하, 실시예를 들어, 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 생물학적 활성의 분석 방법에 대해 보다 상세하게 설명한다. 당업자들은, 본 발명의 범위 내에서 재료와 방법을 변경하여 본 발명을 수행할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

실시예 1: ABDNAZ 및 방사선 조사에 의한 종양 세포 내에서의 ROS의 제조

인간 결장암 세포주 HT29 세포 및 마우스의 편평세포암종 SCC VII 세포를 96웰 플레이트 내, 37℃의 온도에서 하룻밤 동안 배양한 다음, 형광 프로브 2'7'-디클로로플루오레신 디아세테이트(DCFH-DA)를 20 μM의 농도로 1시간 동안 첨가한 후, 세정하였다. 성장 배지에 ABDNAZ를 1 μM, 10 μM 또는 100 μM의 농도로 첨가하였다. 형광현미경으로 관찰 시, 녹색 형광이 관찰되었고, 여기 파장이 488 ㎚이고, 방출 파장이 525 ㎚인 마이크로플레이트 형광광도계를 이용하여 녹색형광도를 측정하였다. ABDNAZ 처리 및 방사선 조사를 둘 다 수행하는 세포의 경우에는, ¹³⁷Cs 소스를 이용하여 ABDNAZ를 첨가한 직후, 상기 플레이트에 방사선을 조사하였다.

도 1은, ABDNAZ에 노출시킨 후, HT29 세포 및 SCC VII 세포 내에서의 반응성 산소종(ROS: reactive oxygen species)의 생산량을 도시한 도면이다. ROS의 생산량은 투여량, 시간 및 세포주에 따라 좌우된다. HT29 세포에서의 ROS 생산량은 시간이 경과함에 따라 점진적으로 증가하였으며, 24시간째에 최고치를 나타내었다. SCC VII 세포의 경우에는, ABDNAZ를 첨가한 지 2시간 후에 ROS 생산량이 최고치에 달하였고, 그 ROS 수준은 HT29 세포에서 유도된 ROS 생산량에 비해 현저하게 높다.

도 2 및 도 3은, ABDNAZ 처리 및 방사선 조사된 HT29 세포 및 SCC VII 세포 내에서의 ROS의 생산량을 도시한 도면이다. ABDNAZ와 방사선 처리를 병행한 경우에는 ABDNAZ 및 방사선 각각을 단독으로 처리한 경우에 비해서, HT29 세포 및 SCC VII 세포 내에서의 세포내 ROS 생산량이 상승적으로 유도되었다.

실시예 2: ABDNAZ에 의한 HL60 세포 증식의 저해

급성 전골수구성 백혈병 세포주인 HL60 세포주에 bcl-2 종양유전자(oncogene)를 안정적으로 형질감염시켰다(HL60 bcl-2 세포). HL60 neo 세포를 대조군으로서 사용하였다(HL60 neo). 상기 세포들을 RPMI1640 배지 내에서 농도 1 μM, 2 μM 또는 5 μM 의 ABDNAZ의 존재하에 배양하였다. 살아있는 세포의 개수를 매일, 10일간 세었다. 도 4는 세포 증식 곡선을 도시한 도면으로서, ABDNAZ에 의해 세포 증식이 투여량 의존적 방식으로 저해되었음을 알 수 있다. 5 μM 의 ABDNAZ를 투여한 경우에는 세포 증식이 ＞95%까지 저해되었으며, HL60 bcl-2 세포는 ABDNAZ에 대한 감도가 neo 세포와 유사하였다.

실시예 3: ABDNAZ에 의한 HL60 세포의 세포자살 유도

전술한 실시예 2에서와 같이 제조 및 배양된 세포에 ABDNAZ를 첨가하고, 첨가 후 각각 8시간, 24시간, 48시간 및 72시간이 경과한 시점에서 이들 세포를 수집하고, FACS를 이용하여 분석하였다. 도 5는, ABDNAZ의 존재하의 시간에 따른 세포자살률(%)을 도시한 도면이다. 도 5, 도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이, ABDNAZ를 첨가한 경우에는 HL60 neo 및 bcl-2 세포 모두에 있어서, 투여량이 높을수록 상당히 높은 수준의 세포자살률이 유도되었다. 5 μM의 ABDNAZ를 첨가한 경우에는, 상기 ABDNAZ의 첨가 후 48시간째의 neo 세포 및 bcl-2 세포의 세포자살률이 각각 95% 및 78%로 유도되었다. 2 μM의 ABDNAZ를 첨가한 경우에는, HL60 neo 세포 및 bcl-2 세포에 있어서 서로 유사한 수준의 세포자살률이 얻어졌으며, 상기 ABDNAZ의 첨가 후 8시간째에 ∼40%의 피크를 나타내었다. 도 6 및 도 7은 각각, HL60 neo 세포 및 HL60 bcl-2 세포를 FACS 분석하여 얻은 상세 히스토그램을 도시한 도면이다.

실시예 4: ABDNAZ에 의한 bcl-2 종양유전자 발현의 저해

HL60 세포를 실시예 2에서와 동일하게 처리하였다. 처리 후 6시간 및 24시간이 경과된 세포를 수집하여, 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 2 μM 및 5 μM의 ABDNAZ를 첨가한 경우에는 neo 세포 및 bcl-2 세포에서의 bcl-2 단백질 발현이 투여량에 의존적으로 저해되었다. 처리 6시간 후, 및 처리 24시간 후의 저분자량 밴드가 존재하는 것으로부터 확인되는 바와 같이, HL60 bcl-2 형질감염된 세포 내 bcl-2 단백질은 2 μM의 ABDNAZ의 존재 하에 절단될 수 있다.

실시예 5: ABDNAZ의 합성

25 ml 용량의 3구 둥근바닥 플라스크에, 메틸렌 클로라이드 7 ml 및 t-BuDNAZ(Archibald 등, Journal of Organic Chemistry, 1990, 2920에 기재된 바와 같이 제조) 2.50 g (12.3 mmol)을 넣었다. 질소 하에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.16 ml(1.23 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 5분간 교반한 후, 브로모아세틸 브로마이드 0.54 ml(6.15 mol)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 50∼60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 어두운 색상을 띠는 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 50 ml 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 후, 여과하였다. 얻어진 고체는 t-BuDNAZ의 HBr염으로서 규명되었다. 그 메틸렌 글로라이드 여액(filtrate)을 20 ml 물로 각각 2회 세정한 다음, 소듐 설페이트로 건조한 후, 여과시킨 다음, 감압 하에 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 고체를 20 ml 에틸 에테르로 각각 3회 세정한 다음, 진공 건조시켜, 백색 고체로서 1.24 g (브로모아세틸 브로마이드를 기준으로 75.2%)의 BrADNAZ를 얻었다 (mp = 124∼125℃).

¹H NMR(CDCl₃): δ3.76 (s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 5.14 (br s, 2H); ¹³C NMR(CDCl₃): δ165.2, 105.0, 59.72, 57.79, 23.90. C₅H₆BrN₃O₅에 대한 계산값: %C 22.41, %H 2.26, %N 15.68; 실측값: %C 22.61, %H 2.36, %N 15.58.

아세토니트릴/물 이동상을 사용한 HPLC/MS C-8 역상 칼럼- m/e 266.95(100%), 268.95(98.3%). FT-IR 3014.24 (weak), 1677.66, 1586.30, 1567.65, 1445.55 (NO2), 1367.80, 1338.00, 1251.27 ㎝^-1.

실시예 6: N-(클로로아세틸)-3,3-디니트로아제티딘 (ClADNAZ)의 합성

25 ml 용량의 3구 둥근바닥 플라스크에, 메틸렌 클로라이드 7 ml 및 t-BuDNAZ 2.50 g (12.3 mmol)을 넣었다. 질소 하에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.16 ml(1.23 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 5분간 교반한 후, 클로로아세틸 클로라이드 0.54 ml(6.15 mol)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 50∼60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 어두운 색상을 띠는 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 50 ml 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 후, 여과하였다. 얻어진 고체는 t-BuDNAZ의 HBr염으로서 규명되었다. 그 메틸렌 글로라이드 여액을 20 ml 물로 각각 2회 세정한 다음, 소듐 설페이트로 건조한 후, 여과시킨 다음, 감압 하에 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 고체를 20 ml 에틸 에테르로 각각 3회 세정한 다음, 진공 건조시켜, 백색 고체(mp: 130∼132℃)를 얻었다 (수율: 60%). C₅H₆ClN₃O₅에서의 CHN: 실측값 C: 26.94%, H: 2.53%, N:17.77%; 계산값 C: 26.86%, H: 2.71% N: 18.79%. FTIR: 2979(weak), 1690.01, 1577.57, 1438.91(NO₂), 1368.21, 1338.99, 1286.21 ㎝^-1. ¹H NMR: (DMSO-d₆), δ5.09(2H), 4.81(2H), 3.77(2H). ¹³C NMR: (DMSO-d₆), δ168.58, 106.98, 60.39, 50.38. HPLC: ＞98% 순수. 안전성 데이터: ABL 충격: 80 ㎝; ABL 마찰: 800@ 8 ft/sec; 50%에서 TC ESD 비제한적: 1.10 Joules (벌크 테스트시 매스 발화). DSC 개시점: 259.56℃.

실시예 7: N- 아이오도아세틸 ( iodoacetyl )-3,3- 디니트로아제티딘(IADNAZ)의 합성

질소 하에, 100 ml 용량의 3구 둥근바닥 플라스크에 무수 아세톤 40 mL 및 BrADNAZ 2.01 g을 충전하였다. K₂CO₃ 1.4 g을 첨가한 후, 소듐 아이오다이드 1.2 g을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨 후, 양성자 NMR에 의해 모니터링하였다. 어두운 색상을 띠는 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 고체를 여과한 후, 그 여액을 2×30 ml의 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조한 후, 진공 농축시켰다. 얻어진 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(10% 에틸 아세테이트/헥산), 백색 고체((mp 97∼100℃)를 얻었다 (수율: 80%). C₅H₆IN₃O₅에 대한 분석: 실측값 C: 19.67%, H: 1.80%, N: 12.70%. 계산값 C: 19.06%, H: 1.92%, N: 13.24%. FTIR: 2980 (weak), 1667.44, 1568.49, 1439.74 (NO₂), 1373.69, 1335.60, 1305.35 ㎝^-1. ¹H NMR: (DMSO-d₆), δ5.09(2H), 4.81(2H), 3.77(2H). ¹³C NMR:(DMSO-d₆), δ168.58, 106.98, 60.39, 50.38. HPLC: ＞98% 순수. 안전성 데이터: ABL 충격: 80 ㎝; ABL 마찰: 800@ 8 ft/sec; TC ESD, 비제한적 50% 7.30 Joules(벌크 테스트시 매스 발화 없음); SBAT 개시점: 286℉. DSC 개시점: 253.52℃.

실시예 8: N- 아지도아세틸 -3,3- 디니트로아제티딘(AzADNAZ)의 합성

질소 하에, 100 ml 용량의 3구 둥근바닥 플라스크에 무수 아세톤 40 mL 및 BrADNAZ 2.01 g을 충전하였다. K₂CO₃ 1.05 g을 첨가한 후, 소듐 아자이드(sodium azide) 0.4 g을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨 후, 양성자 NMR에 의해 모니터링하였다. 어두운 색상을 띠는 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 고체를 여과하였다. 그 여액을 2×30 ml의 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조한 후, 진공 농축시켰다. 얻어진 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(10% 에틸 아세테이트/헥산), 백색 고체((mp 103∼104℃)를 얻었다 (수율: 80%). C₅H₆N₆O₅에 대한 분석: 실측값 C: 26.84%, H: 2.70%, N: 35.49%. 계산값 C: 26.09%, H: 2.63%, N: 34.76%. FTIR: 2981.60 (weak), 2109.15 (strong), 1678.88, 1598.80, 1571.47, 1463.18 (NO₂), 1446.89, 1332.20, 1275.28 ㎝^-1. ¹H NMR: (DMSO-d₆), δ5.08(2H), 4.83(2H), 4.02(2H). ¹³C NMR: (DMSO-d₆), δ169.098, 107.74, 59.84, 58.16. HPLC: ＞99.7% 정제. 안전성 데이터: ABL 충격: 64 ㎝; ABL 마찰: 800@ 8 ft/sec; TC ESD, 비제한적 50% ＜0.5 Joules(벌크 테스트시 매스 발화 없음); SBAT 개시점: 314℉.

실시예 9: N-숙시닐-3,3-디니트로아제티딘의 합성

질소 하에, 100 ml 용량의 둥근바닥 3구 플라스크에 무수 디클로로메탄 30 ml 및 tert-부틸-3,3-디니트로아제티딘(t-BDNAZ) 5.0 g을 넣었다. 4.5 g의 숙시닐 클로라이드를 첨가한 후, 0.5 mL의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 50℃로 가열한 후, NMR에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 서서히 부은 다음, 여과하였다. 얻어진 갈색 고체를 3×20 mL의 디클로로메탄으로 세정한 후, 소듐 설페이트로 건조한 다음, 진공 농축하였다. 얻어진 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(10% 에틸 아세테이트/헥산), 백색 고체를 얻었다 (수율: 20%, mp: 190∼192℃). C₇H₉N₃O₇에 대한 분석: 실측값 C: 33.93%, H: 3.63%, N: 19%. 계산값 C: 34.02%; H: 3.67%; N: 17.00. FTIR: 3004.44(weak), 1644.78(strong), 1558.45, 1472.60, 1450.06, 1423.01, 1369.90, 1338.05, 1310.05, 1260.99 ㎝^-1. ¹H NMR: (DMSO-d₆), δ5.27(2H), 4.85(2H), 2.03(4H). HPLC: ＞97%. 안전성 데이터: ABL 충격: 64 ㎝; ABL 마찰: 800@ 8 ft/sec; TC ESD, 50%에서 비제한적＜0.26 Joules (8 Joules에서 매스 발화). DSC 개시점: 253.86℃.

실시예 10: N-푸마릴-3,3-디니트로아제티딘의 합성

질소 하에, 100 ml 용량의 3구 둥근바닥 플라스크에 8.69 g의 tert-부틸-3,3-디니트로아제티딘(t-BDNAZ)을 넣은 다음, 5 mL의 푸마릴 클로라이드를 첨가한 후, 0℃에서 2시간 동안 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.5 mL를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 NMR에 의해 모니터링하였다. 점성이 있는 페이스트를 메탄올로 세정한 후, 빙수에 부었다. 그 고체를 여과한 후, 200 mL의 물로 세정한 다음, 진공 건조함으로써, 옅은 황색 고체를 얻었다 (수율: 20%, mp: 240℃). C₇H₇N₃O₇에 대한 분석: 실측값 C: 34.9%, H: 3.2%, N: 19.6%. 계산값 C: 34.3%; H: 2.9%; N: 17.1. FTIR: 3082.73(weak), 1664.79(strong), 1577.69, 1430.19 (NO₂), 1366.92, 1274.30, 1231.24, 1213.45 ㎝^-1. ¹H NMR: (DMSO-d₆), δ5.88(2H), 5.29(2H), 4.90(2H). HPLC:＞96%. 안전성 데이터: ABL 마찰: 800@ 8 ft/sec, 50%에서 TC ESD 비제한적: 1.05 Joules (벌크 테스트시 매스 발화).

실시예 11: N-트리플루오로아세틸-3,3-디니트로아제티딘의 합성

질소 하에, 100 ml 용량의 3구 둥근바닥 플라스크에 2.28 g의 tert -부틸-3,3-디니트로아제티딘(t-BDNAZ)을 넣었다. 10 mL의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가한 후, 0.3 mL의 보론 트리플루오로라이드 에테레이트를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 50℃로 가열한 다음, NMR에 의해 모니터링하였다. 상기 반응물을 진공 농축하였다. 잔류 오일을 물로 세정하였다. 상기 잔류 오일을 고온의 헥산에 첨가한 결과, 460 ㎎의 백색 니들이 얻어졌다(mp: 70∼71℃). C₅H₄F₃N₃O₅에 대한 분석: 실측값 C: H:, N: 계산값 C: 24.70%, H: 1.66%, N: 17.29%. FTIR: 2991 (weak), 1716, 1683.96, 1591.37, 1576.43 (NO₂), 1165.92, 1134.12 ㎝^-1. ¹H NMR: (DMSO-d₆), δ5.39(2H), 5.04(2H). HPLC: ＞96% 순수. 안전성 데이터: ABL 마찰: 800@ 8ft/sec; 50%에서 TC ESD 비제한적: ＞8 Joules. DSC 개시점: 240.75℃.

끝으로, 본 발명을 충족시키는 다른 방법들이 존재한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 본 발명의 구현예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명은 이들 구현예로 제한되지는 않으며, 청구의 범위의 등가물 및 그 범위 내에서 변경될 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌 및 특허문헌은 참조 문헌으로서 원용된다.

본 명세서에 인용된 모든 문헌 및 공개문헌은 그 전체로서 원용되어, 본 명세서에 포함된다.

Claims

tert-부틸-3,3-디니트로아제티딘('t-BuDNAZ'), 산 촉매 및 할로아세틸 할라이드를 반응시킴을 포함하는, N-(할로아세틸)-3,3-디니트로아제티딘 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서, t-BuDNAZ, 산 촉매 및 할로아세틸 할라이드를 반응시키는 것이 2 몰 당량의 t-BuDNAZ, 1 몰 당량의 할로아세틸 할라이드 및 산 촉매를 반응시킴을 포함하는 것인, 제조 방법.
제1항에 있어서, t-BuDNAZ, 산 촉매 및 할로아세틸 할라이드를 반응시키는 것이 t-BuDNAZ, 산 촉매 및 할로아세틸 할라이드를 메틸렌 클로라이드 중에서 반응시킴을 포함하는 것인, 제조 방법.
제1항에 있어서, t-BuDNAZ, 산 촉매 및 할로아세틸 할라이드를 반응시키는 것이 t-BuDNAZ, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 브로모아세틸 브로마이드를 반응시킴을 포함하는 것인, 제조 방법.
제4항에 있어서, t-BuDNAZ, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 브로모아세틸 브로마이드를 반응시키는 것이 N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘을 75.2% 수율로 제조함을 포함하는 것인, 제조 방법.
제4항에 있어서, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘을 제조하기 위해 t-BuDNAZ, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 브로모아세틸 브로마이드의 반응 생성물을 여과하고, 세정하고 건조시킴을 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.
제6항에 있어서, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘, 소듐 아이오다이드 및 염기를 반응시킴을 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.
제7항에 있어서, N-(아이오도아세틸)-3,3-디니트로아제티딘을 제조하기 위해 N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘, 소듐 아이오다이드 및 염기의 반응 생성물을 여과하고, 세정하고 건조시킴을 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.
제6항에 있어서, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘, 소듐 아자이드 및 염기를 반응시킴을 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.
제9항에 있어서, N-(아지도아세틸)-3,3-디니트로아제티딘을 제조하기 위해 N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘, 소듐 아자이드 및 염기의 반응 생성물을 여과하고, 세정하고 건조시킴을 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.
제1항에 있어서, t-BuDNAZ, 산 촉매 및 할로아세틸 할라이드를 반응시키는 것이 t-BuDNAZ, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 클로로아세틸 클로라이드를 반응시킴을 포함하는 것인, 제조 방법.
제11항에 있어서, t-BuDNAZ, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 클로로아세틸 클로라이드를 반응시키는 것이 N-(클로로아세틸)-3,3-디니트로아제티딘을 60% 수율로 제조함을 포함하는 것인, 제조 방법.
제11항에 있어서, N-(클로로아세틸)-3,3-디니트로아제티딘을 제조하기 위해 t-BuDNAZ, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 클로로아세틸 클로라이드의 반응 생성물을 여과하고, 세정하고 건조시킴을 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.
tert-부틸-3,3-디니트로아제티딘('t-BuDNAZ'), 산 촉매 및 숙시닐 클로라이드를 반응시킴을 포함하는, N-(숙시닐)-3,3-디니트로아제티딘의 제조 방법.
제14항에 있어서, t-BuDNAZ, 산 촉매 및 숙시닐 클로라이드를 반응시키는 것이 t-BuDNAZ, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 숙시닐 클로라이드를 반응시킴을 포함하는 것인, 제조 방법.
제14항에 있어서, N-(숙시닐)-3,3-디니트로아제티딘을 제조하기 위해 t-BuDNAZ, 산 촉매 및 숙시닐 클로라이드의 반응 생성물을 여과하고, 세정하고 건조시킴을 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.
제16항에 있어서, N-(숙시닐)-3,3-디니트로아제티딘을 제조하기 위해 t-BuDNAZ, 산 촉매 및 숙시닐 클로라이드의 반응 생성물을 여과하고, 세정하고 건조시키는 것이 t-BuDNAZ, 산 촉매 및 숙시닐 클로라이드의 반응 생성물을 디클로로메탄으로 세정함을 포함하는 것인, 제조 방법.
tert-부틸-3,3-디니트로아제티딘('t-BuDNAZ'), 산 촉매 및 푸마릴 클로라이드를 반응시킴을 포함하는, N-(푸마릴)-3,3-디니트로아제티딘의 제조 방법.
제18항에 있어서, t-BuDNAZ, 산 촉매 및 푸마릴 클로라이드를 반응시키는 것이 t-BuDNAZ, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 푸마릴 클로라이드를 반응시킴을 포함하는 것인, 제조 방법.
제18항에 있어서, N-(푸마릴)-3,3-디니트로아제티딘을 제조하기 위해 t-BuDNAZ, 산 촉매 및 푸마릴 클로라이드의 반응 생성물을 여과하고, 세정하고 건조시킴을 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.
제20항에 있어서, N-(푸마릴)-3,3-디니트로아제티딘을 제조하기 위해 t-BuDNAZ, 산 촉매 및 푸마릴 클로라이드의 반응 생성물을 여과하고, 세정하고 건조시키는 것이 t-BuDNAZ, 산 촉매 및 푸마릴 클로라이드의 반응 생성물을 물로 세정함을 포함하는 것인, 제조 방법.
tert-부틸-3,3-디니트로아제티딘('t-BuDNAZ'), 산 촉매 및 트리플루오로아세트산 무수물을 반응시킴을 포함하는, N-(트리플루오로아세틸)-3,3-디니트로아제티딘의 제조 방법.
제22항에 있어서, t-BuDNAZ, 산 촉매 및 트리플루오로아세트산 무수물을 반응시키는 것이 t-BuDNAZ, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 트리플루오로아세트산 무수물을 반응시킴을 포함하는 것인, 제조 방법.
제22항에 있어서, t-BuDNAZ, 산 촉매 및 트리플루오로아세트산 무수물의 반응 생성물을 물로 세정함을 추가로 포함하는 것인, 제조 방법.