CN101370492B - 环状硝基化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供环状硝基化合物、环状硝基化合物的药物组合物和使用环状硝基化合物和/或其药物组合物治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病或病症如癌症、炎症、心血管疾病和自身免疫性疾病的方法。

Description

环状硝基化合物及其药物组合物和用途
发明领域
本发明总体上涉及环状硝基化合物的药物组合物和使用环状硝基化合物及其药物组合物治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病如癌症的方法。
相关申请的交叉参考
本申请要求于2005年8月12日提交的美国临时申请60/707,851的优先权，本文引入其全文作为参考。
发明背景
异常细胞增殖是癌症的特有症状。此外，异常细胞增殖还包含在大量其它疾病(例如心血管疾病、炎性疾病如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病等)中。尽管已发展了治疗或预防异常细胞增殖的多种方法，但大多数现有治疗的主要问题是选择性区分正常和异常细胞增殖。
放射疗法是选择性靶向异常细胞增殖的一种有前途的方法。现有技术中已描述了大量不同辐射敏化剂，包括硫醇、硝基咪唑和金属卟啉(texaphyrin)化合物(见例如Rosenthal等，Clin.Cancer.Res.，1999，739)。现有辐射敏化方法的主要问题在于(1)形成源于辐射敏化剂的有毒副产物，这限制了它们在癌症治疗中的有效性；和(2)获得足够高的自由基密度以在剂量限制毒性下有效。
选择性靶向异常细胞增殖的另一常用方法是利用生物还原化合物的治疗，生物还原化合物在还原环境中被选择性激活。由于许多癌症一般包含低氧张力(即缺氧)区域，因此具有低氧化还原势的化合物(即生物还原化合物)可在肿瘤细胞的还原环境中被选择性激活而不用外部激活。
因此，需要新化合物充分探索治疗或预防异常细胞增殖。这些新化合物可具有放射治疗活性或生物还原活性。这类化合物可有效治疗或预防与异常细胞增殖有关的各种疾病如癌症而不会形成有毒副产物。
发明概述
本发明通过提供环状硝基化合物、环状硝基化合物的药物组合物和使用环状硝基化合物或其药物组合物治疗或预防与异常细胞增殖有关的疾病的方法来满足这种和其它需要。
在第一个方面中，提供具有结构式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或水合物，
Figure S2006800382847D00021
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、卤素、羟基或硝基；
每个R5和R6各自独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、卤素、羟基或硝基；
o为0、1、2、3或4；
R7为取代的烷基、取代的芳基烷基、取代的杂烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的酰基、取代的烷氧基羰基、取代的膦酰基或取代的磺酰基；
条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为硝基。
在第二个方面中，提供治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病或病症的方法。该方法通常包括向有此治疗或预防需要的患者给药治疗有效量的环状硝基化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物。
在第三个方面中，提供环状硝基化合物的药物组合物。药物组合物通常包括一种或多种环状硝基化合物、其可药用盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物和可药用载体。载体的选择将取决于所需的给药模式连同其它因素。
在第四个方面中，提供用于治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病或病症的药物组合物。该方法通常包括向有此治疗或预防需要的患者给药治疗有效量的包括环状硝基化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物和可药用载体的药物组合物。
附图说明
图1图示了在ABDNAZ存在时肿瘤细胞中ROS产生的剂量和细胞系相关性；
图2图示了在受辐照ABDNAZ存在时HT29肿瘤细胞中的ROS产生；
图3图示了在受辐照ABDNAZ存在时SCC VII肿瘤细胞中的ROS产生；
图4图示了ABDNAZ对bcl-2和载体转染的HL60细胞的增殖的抑制；
图5图示了ABDNAZ对bcl-2和载体转染的HL60细胞的细胞凋亡的诱导；
图6图示了在暴露于ABDNAZ后HL60neo细胞的细胞凋亡和细胞周期概况；
图7图示了在暴露于ABDNAZ后HL60bcl-2细胞的细胞凋亡和细胞周期概况；和
图8图示了HL 60细胞中bcl-2表达的抑制。
优选实施方案详述
定义
“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子得到的饱和或不饱和的支链、直链或环状一价烃基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。
术语“烷基”特别用于包括具有任意饱和程度或水平的基团，即唯一地具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳叁键的基团和具有碳-碳单、双和叁键的混合键的基团。在意指具体的饱和度时，使用表达“链烷基”、“烯基”和“炔基”。在一些实施方案中，烷基包括1-20个碳原子。在其它实施方案中，烷基包括1-10个碳原子。在另一些实施方案中，烷基包括1-6个碳原子。
“链烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烷烃的单碳原子上除去一个氢原子得到的饱和的支链、直链或环状烷基。典型的链烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等；等。
“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烯烃的单碳原子除去一个氢原子得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烷基。基团在双键周围可为顺式或反式构型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-，13-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等。
“炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体炔烃的单碳原子除去一个氢原子得到的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。
“酰基”本身或作为另一取代基的一部分是指基团-C(O)R30，其中R30为如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己羰基、环己甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“烷氧基羰基”本身或作为另一取代基的一部分指基团-C(O)R31，其中R31代表如本文所定义的烷基或环烷基。代表性例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己氧基羰基等。
“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体芳环体系的单碳原子除去一个氢原子得到的一价芳烃基。典型的芳基包括但不限于由醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(Octalene)、间二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、二萘品苯、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘(trinaphthalene)等得到的基团。在一些实施方案中，芳基包括6-20个碳原子。在其它实施方案中，芳基包括6-12个碳原子。
“芳基烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指结合到碳原子上的氢原子之一被芳基取代的非环烷基，一般是末端或sp3碳原子。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在意指具体的烷基部分时，使用术语芳基链烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施方案中，芳基烷基为(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的链烷基、烯基或炔基部分为(C1-C10)，且芳基部分为(C6-C20)。在其它实施方案中，芳基烷基为(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的链烷基、烯基或炔基部分为(C1-C8)，且芳基部分为(C6-C12)。
“杂烷基、杂链烷基、杂烯基和杂炔基”本身或作为另一取代基的一部分分别是指其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)被相同或不同的杂原子基团独立取代的烷基、链烷基、烯基和炔基。这些基团中可包括的典型杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR34R35-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR36R37、-PR38、-P(O)2-、-POR39、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2、-SnR40R41-等，其中R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体杂芳环体系的单个原子除去一个氢原子得到的一价杂芳基。典型的杂芳基包括但不限于由吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等得到的基团。在一些实施方案中，杂芳基为5-20元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基为5-10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基包括从噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪得到的那些。
“杂芳基烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指结合到碳原子上的氢原子之一被杂芳基取代的非环烷基，一般是末端或sp3碳原子。在意指具体烷基部分时，使用术语杂芳基链烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施方案中，杂芳基烷基为6-30元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的链烷基、烯基或炔基部分为1-10元和杂芳基部分为5-20元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基烷基为6-20元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的链烷基、烯基或炔基为1-8元和杂芳基部分为5-12元杂芳基。
“母体芳环体系”本身或作为另一取代基的一部分是指具有共轭π电子体系的不饱和环状或多环状环体系。“母体芳环体系”定义中具体包括的为其中一个或多个环为芳环并且其中一个或多个环为饱和或不饱和的稠环体系，如例如芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳环体系包括但不限于醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、
Figure S2006800382847D00061
、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、间二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、二萘品苯、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。
“母体杂芳环体系”本身或作为另一取代基的一部分是指一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)独立地被相同或不同杂原子取代的母体芳环体系。取代碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。“母体杂芳环体系”定义内具体包括的为其中一个或多个环为芳环且一个或多个环为饱和或不饱和的稠环体系，如砷杂茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色烷、色烯、吲唑、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳环体系包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等
“可药用盐”是指O-硝基化合物的盐，其在药学上可接受并具有所需的母体化合物的药学活性。这种盐：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被铵离子、金属例如如碱金属离子(例如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等形成的配合物。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和有机酸如葡糖醛酸(glucurmic acid)或半乳糖醛酸(galactunoric acid)等的盐。
“可药用载体”是指给药O-硝基化合物的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。
“患者”包括人和其它哺乳动物。
“膦酰基”本身或作为另一取代基的一部分指基团-P(O)(OR32)2，其中每个R32独立地为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，它们如本文中所定义。
“预防”指减少获得疾病或病症的风险(也就是使疾病临床症状中的至少一种不会在暴露于或易患疾病但还没有经历或表现出疾病症状的患者中形成)。
“取代的”涉及一个或多个氢原子独立地被相同或不同取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-ONO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M独立地为卤素；R60、R61、R62和R63独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或任选地R60和R61与它们结合的氮原子共同形成环杂烷基或取代环杂烷基环；和R64和R65独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或任选地R64和R65与它们结合的氮原子共同形成环杂烷基或取代环杂烷基环。在一些实施方案中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-ONO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，其中R60、R61和R62如上面所限定。在其它实施方案中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-ONO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61和-C(O)O-，其中R60、R61和R62如上面所限定。在另外一些实施方案中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-ONO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60和-C(O)O-，其中R60、R61和R62如上面所限定。
“磺酰基”本身或作为另一取代基的一部分是指基团-S(O)2R33，其中每个R33独立地为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，它们如本文中所定义。
在一些实施方案中，“治疗”任何疾病或病症是指改善疾病或病症(即防止或减少疾病或其临床症状中至少一种的发展)。在其它实施方案中，“治疗”是指改善不能被患者辨别的至少一种身体参数。在还有的实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定或根除可辨别症状)、生理上(例如稳定或根除身体参数)或两种情况下抑制疾病或病症。在还有的实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
“治疗有效量”指用于治疗或预防疾病时给药于患者足以实现这种疾病治疗或预防的化合物数量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及被治疗的患者的年龄、体重等变化。
现在将详细参考本发明的实施方案。尽管结合这些实施方案描述了本发明，但应该认识到不打算限制本发明到这些优选的实施方案。相反，意欲覆盖如所附权利要求所限定的本发明精神和范围内包括的替换、变化和等价物。
“可药用盐”是指环状硝基化合物的盐，其在药学上可接受并具有所需的母体化合物的药学活性。这种盐：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被铵离子、金属例如如碱金属离子(例如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等形成的配合物。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。
“可药用载体”是指给药环状硝基化合物的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。
“患者”包括人和其它哺乳动物。
“预防”指减少获得疾病或病症的风险(也就是使疾病临床症状中的至少一种不会在暴露于或易患疾病但还没有经历或表现出疾病症状的患者中形成)。
在一些实施方案中，“治疗”任何疾病或病症是指改善疾病或病症(即防止或减少疾病或其临床症状中至少一种的发展)。在其它实施方案中，“治疗”是指改善不能被患者辨别的至少一种身体参数。在还有的实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定或根除可辨别症状)、生理上(例如稳定或根除身体参数)或两种情况下抑制疾病或病症。在还有的实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
“治疗有效量”指当给药于患者治疗或预防疾病时足以实现这种疾病治疗或预防的化合物数量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及被治疗的患者的年龄、体重等变化。
现在将详细参考本发明的实施方案。尽管结合这些实施方案描述了本发明，但应认识到不打算限制本发明到这些优选的实施方案。相反，意欲覆盖如所附权利要求所限定的本发明精神和范围内包括的替换、变化和等价物。
环状硝基化合物和它们治疗或预防异常细胞增殖的用途
本发明提供环状硝基化合物、环状硝基化合物的药物组合物和使用环状硝基化合物或其药物组合物治疗或预防与异常细胞增殖有关的疾病的方法。
本方法通常包括向有此治疗或预防需要的患者给药治疗有效量的环状硝基化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物。在一种实施方案中，环状硝基化合物在细胞内被肿瘤细胞的还原环境活化。在其它实施方案中，辐照患者以活化环状硝基化合物。不希望受理论约束，环状硝基化合物的辐照或还原可导致自由基的形成，自由基随后阻止细胞复制并杀死细胞，假设通过干涉DNA复制和/或与细胞膜反应。但是，也可能是目前未知的其它机理有利于环状硝基化合物在治疗或预防异常细胞增殖中的效力。
因此，在一些实施方案中，可通过细胞内还原和外部辐照两者激活本发明的环状硝基化合物。在这些实施方案中，可观察到协同或相加效应。
环状硝基化合物通常为被一个或多个硝基取代的有机化合物(即硝基化合物)，但还可包括硝酸盐(例如二氮化铵、三氮化铝等)。通常，环状硝基化合物具有高的形成焓(即环状硝基化合物的分解释放大量能量)。在一些实施方案中，环状硝基化合物具有在约5kcal/mol和约150kcal/mol之间变化的形成焓，更优选在约10kcal/mol和约110kcal/mol之间。硝基化合物的形成焓可容易地通过本领域技术人员已知的方法计算。因此，环状硝基化合物包括活化时利用爆炸力分解的那些硝基化合物。通过计算形成焓，本领域那些技术人员可容易地确定这类化合物。
环状硝基化合物还可在低还原电势下被还原。循环伏安法表明，使用标准电极(例如，汞或碳阴极和铂阳极)和电解质溶液时，到环状硝基化合物的电子转移发生在约-0.1伏和约-1.0伏之间。
在一些实施方案中，环状硝基化合物包含高密度硝基(即硝基占化合物总质量的相当大分数)。在其它实施方案中，环状硝基化合物包含两个硝基。在还有的实施方案中，环状硝基化合物包含三个硝基。在还有的其它实施方案中，环状硝基化合物包含三个或更多个硝基。在还有的实施方案中，环状硝基化合物包含六个硝基。
在一些实施方案中，环状硝基化合物为硝基对碳原子比例为1∶1的硝基烃(nitrocarbon)。在其它实施方案中，环状硝基化合物为硝基对碳原子比例为1∶2的硝基烃。
在一些实施方案中，提供具有结构式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或水合物，
Figure S2006800382847D00111
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、卤素、羟基或硝基；
每个R5和R6各自独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、卤素、羟基或硝基；
o为0、1、2、3或4；
R7为取代的烷基、取代的芳基烷基、取代的杂烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的酰基、取代的烷氧基羰基、取代的膦酰基或取代的磺酰基；
条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为硝基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5或R6中的至少两个为硝基。在其它实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基或硝基，和每个R5和R6各自独立地为氢、烷基或硝基。在一些其它实施方案中，R7为取代的烷基、取代的酰基、取代的烷氧基羰基、取代的膦酰基或取代的磺酰基。在另一些其它实施方案中，R7为被一个或多个卤素、-CF3或-OS(O)2R8取代的烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酰基或磺酰基，其中R8为烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。在另一些其它实施方案中，R3和R4为硝基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基或硝基，每个R5和R6各自独立地为氢、烷基或硝基，且R7为取代的烷基、取代的酰基、取代的烷氧基羰基、取代的膦酰基或取代的磺酰基。在其它实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基或硝基，每个R5和R6各自独立地为氢、烷基或硝基和R7为被一个或多个卤素、-CF3或-OS(O)2R8取代的烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酰基或磺酰基，其中R8为烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。在另一些其它实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、烷基或硝基，R3和R4为硝基，每个R5和R6各自独立地为氢、烷基或硝基，R7为取代的烷基、取代的酰基、取代的烷氧基羰基、取代的膦酰基或取代的磺酰基。在还一些其它实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、烷基或硝基，R3和R4为硝基，每个R5和R6各自独立地为氢、烷基或硝基，R7为被一个或多个卤素、-CF3或-OS(O)2R8取代的烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酰基或磺酰基，其中R8为烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。在任何上述实施方案的一些中，o为1。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、烷基或硝基，R3和R4为硝基，R5和R6各自独立地为氢、烷基或硝基，R7为被一个或多个卤素或-CF3取代的烷基或酰基，o为1。在其它实施方案中，R1和R2为氢，R3和R4为硝基，R5和R6为氢，R7为被一个或多个卤素或-CF3取代的烷基或酰基，o为1。
在一些实施方案中，环状硝基化合物具有以下结构：
Figure S2006800382847D00121
其中每个X独立地为-F、-Cl、-Br、-I或-OS(O)2R8，其中R8为甲基、CF3、苯基或甲苯基，且每个p独立地为1、2、3或4。
在其它实施方案中，环状硝基化合物具有以下结构：
Figure S2006800382847D00122
其中每个X独立地为-F、-Cl、-Br、-I或-OS(O)2R8，其中R8为甲基、CF3、苯基或甲苯基。在一些具体实施方案中，环状硝基化合物具有以下结构：
Figure S2006800382847D00131
通常称为ABDNAZ。
环状硝基化合物可以以几种互变异构形式及其混合物的形式存在。环状硝基化合物还可包括同位素标记的化合物，其中一种或多种原子具有不同于自然界常规存在的原子质量的原子质量。可被结合到环状硝基化合物内的同位素的例子包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O和17O。环状硝基化合物可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式包括水合形式或N-氧化物存在。通常，水合和溶剂化形式在本发明的范围内。某些环状硝基化合物可以以多晶或非晶态形式存在。通常，所有的物理形式对于本发明考虑的应用来说都是等价的，并意欲包括在本发明的范围内。
可通过细胞内还原活化环状硝基化合物。在一些实施方案中，通过低氧肿瘤细胞中的细胞内还原活化环状硝基化合物，在pO2小于约10mm Hg的许多肿瘤细胞和/或中肿瘤细胞中，有中等至高等的谷胱甘肽水平(高GSH∶GSSG(即谷胱甘肽对谷胱甘肽二硫化物比率))和可能高的其它抗氧化剂酶水平。
还可通过施加外部能量活化环状硝基化合物。用于分解环状硝基化合物的方法包括但不限于辐照(例如用x-射线、可见光、红外辐照)、超声(例如聚焦超声)、电化学还原、加热、共同给与自由基引发剂(例如硫醇)等。在一些实施方案中，通过患者的光子辐照活化环状硝基化合物。在一些实施方案中，使用线性加速器以约100cGy/分钟的剂量速度辐照患者肿瘤。还可利用电子束疗法、手术中间放射疗法、立体静态放射外科方法和高或低剂量近距放射疗法治疗患者。
在一些情况下，可辐照整个患者。在一些实施方案中，辐照患者的一部分以便只有位于患者被辐照部分(例如肿瘤区域)中的环状硝基化合物被活化。优选地，被辐照的患者部分为异常细胞增殖的部位。
环状硝基化合物可通过本领域中描述的常规合成方法得到，或可在商业上得到，例如从ATK Thiokol，Salt Lake City，UT。用于制备环状硝基化合物或其中间体的原料可在商业上得到或可通过众所周知的合成方法制备。本文描述的合成环状硝基化合物的其它方法和/或原料描述在现有技术中或对于技术人员显而易见的。
根据本发明，对患有以异常细胞增殖为特征的疾病的患者优选人给药环状硝基化合物或其药物组合物。环状硝基化合物及其药物组合物可用于治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病。
以异常细胞增殖为特征的疾病包括但不限于癌症(例如任何血管化肿瘤，优选实体瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、喉癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、腮腺癌、胆道癌、结肠癌、直肠癌(rectumcarcinomas)、子宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌(prostratecarcinomas)、甲状腺癌、扁平细胞癌、腺癌、小细胞癌、黑素瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肉瘤(例如，血管肉瘤、软骨肉瘤)、糖尿病、心血管疾病(例如动脉硬化)、炎性疾病(例如关节炎、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、新生血管性青光眼和牛皮癣)和自身免疫性疾病。
在其它实施方案中，环状硝基化合物可用于体外杀菌。可用对病原菌、病毒和细胞有毒的环状硝基化合物处理生物学溶液。还可通过施加外部能量如光和热催化这种过程。
另外，在一些实施方案中，还可向患者优选人给药环状硝基化合物和/或其药物组合物作为抵抗以异常细胞增殖为特征的各种疾病或病症的预防措施。因此，环状硝基化合物和/或其药物组合物可作为预防措施被给药于易患以异常细胞增殖为特征的疾病的患者。因此，环状硝基化合物和/或其药物组合物可用于预防一种疾病或病症并同时治疗其它疾病或病症(例如，在治疗癌症的同时预防关节炎)。
治疗/预防给药
可在人用药物中有利地使用环状硝基化合物和/或其药物组合物。如上面5.2节中所述，环状硝基化合物和/或其药物组合物用于治疗或预防各种如上面列出的那些疾病或病症。
当用于治疗或预防上述疾病或病症时，环状硝基化合物和/或其药物组合物可单独给药或施用，或组合其它药剂。环状硝基化合物和/或其药物组合物还可被单独给药或施用，或组合其它药学活性药剂(例如其它抗癌药、其它关节炎药等)，包括其它环状硝基化合物和/或其药物组合物。
本发明提供通过向患者给药治疗有效量的环状硝基化合物和/或其药物组合物的治疗和预防方法。患者优选为哺乳动物，最优选为人。
可口服给药环状硝基化合物和/或其药物组合物。还可通过任何其它方便途径给药环状硝基化合物和/或其药物组合物，例如，通过滴注或推注，通过经上皮或粘膜与皮肤连接物(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收。给药可为全身的或局部的。各种输送体系是已知的，(例如，包裹在脂质体中、微颗粒、微胶囊、胶囊等)可用于给药环状硝基化合物和/或其药物组合物。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、大脑内、阴道内、经皮、经直肠、吸入、或局部尤其对耳、鼻、眼或皮肤。给药模式留给专业人员自行处理，并部分取决于医学症状部位。在大多数情况下，给药将释放环状硝基化合物和/或其药物组合物到血流内。
在具体实施方案中，可能需要局部给药一种或多种环状硝基化合物和/或其药物组合物到需要治疗的区域。这可通过例如以下实现，但非限制，手术期间局部灌注、手术后局部施用例如结合绷带、注射、导管、栓剂或移植物，所述移植物为多孔、无孔或凝胶材料，包括膜，如sialastic膜或纤维。在一种实施方案中，可通过在疾病或病症的部位(或以前的部位)直接注射来给药。
在一些实施方案中，可能需要通过任何合适途径引入一种或多种环状硝基化合物和/或其药物组合物到中枢神经系统内，包括心室内、膜内和硬膜外注射。利用例如连接到储存器如Ommaya储存器的心室内导管有利于心室内注射。
还可通过吸入将环状硝基化合物和/或其药物组合物直接给药到肺。对于通过吸入的给药，可通过大量不同设备将环状硝基化合物和/或其药物组合物方便地输送到肺。例如，可使用定量喷雾吸入器(“MDI”)直接输送环状硝基化合物和/或其药物组合物到肺，定量喷雾吸入器(“MDI”)使用包含合适的低沸点推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或任何其它合适气体)的呼吸袋。
或者，可使用干粉喷雾吸入器(“DPI”)设备给药环状硝基化合物和/或其药物组合物到肺。DPI设备一般利用机理如气体爆发在容器内部形成干粉的雾，其然后被患者吸入，这在本领域中是众所周知的。常见的变化是多剂量DPI(“MDDPI”)系统，其允许输送1个以上的治疗剂量。MDDPI设备可在商业上从大量制药公司例如Schering Plough，Madison，NJ得到。例如，用在吸入器或吹入器中的明胶胶囊和药筒可被配制包含环状硝基化合物和/或其药物组合物和用于这些系统的合适粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可用于输送环状硝基化合物和/或其药物组合物到肺的另一类设备为由例如Aradigm Corporation，Hayward，CA提供的液体喷雾设备。液体喷雾系统使用极小的喷嘴孔雾化液体药物制剂，然后可被直接吸入到肺内。
在一些实施方案中，使用喷雾器输送环状硝基化合物和/或其药物组合物到肺。喷雾器通过使用例如超声能形成可容易地被吸入的细颗粒由液体药物制剂产生气雾剂(参见例如Verschoyle等，British J.Cancer，1999，80，Suppl.2，96)。喷雾器的例子包括Sheffield Pharmaceuticals，St.Louis，MO.(Armer等，美国专利5,954,047；van der Linden等，美国专利5,950,619；van derLinden等，美国专利5,970,974)和Batelle Pulmonary Therapeutics，Columbus，OH提供的设备。
在其它实施方案中，使用电液动力(“EHD”)气雾剂设备输送环状硝基化合物和/或其药物组合物到患者的肺。EHD气雾剂设备使用电能雾化液体药物溶液或混悬液(参见例如Noakes等美国专利4765539)。当利用EHD气雾剂设备输送环状硝基化合物和/或其药物组合物到肺时，制剂的电化学性质是要优化的重要参数，本领域技术人员可按常规进行这种优化。EHD气雾剂设备可比现有肺部输送技术更有效地输送药物到肺部。
在一些实施方案中，可在囊泡尤其是脂质体中输送环状硝基化合物和/或其药物组合物(例如，Langer，1990，Science，249：1527-1533；Treat等，在“Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer”中，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989))。
在一些实施方案中，可通过缓释系统优选口服缓释系统输送环状硝基化合物和/或其药物组合物。在其它实施方案中，可使用泵(例如Langer，supra，Sefton，1987，CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14：201；Saudek等，1989，N.Engl.JMed.321：574)。
在一些实施方案中，可使用聚合物材料(例如，“Medical Applications ofControlled Release”，Langer and Wise(eds.)，CRC Press，Boca Raton，Florida(1974)；“Controlled Drug Bioavailability”，Drug Product Design andPerformance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger等，1983，J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23：61；Levy et al.，1985，Science 228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard et al.，1989，J Neurosurg.71：105)。
在其它实施方案中，聚合物材料用于口服缓释输送。聚合物包括但不限于羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟基乙基纤维素(最优选羟丙基甲基纤维素)。还描述了其它纤维素醚(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.1984，5(3)1-9)。影响药物释放的因素为技术人员所熟知，并描述在现有技术中(Bamba等，Int.J.Pharm.1979，2，307)。
在其它实施方案中，肠包衣制剂可用于口服缓释给药。包衣材料包括溶解度依赖于pH(即pH控制释放)的聚合物、溶胀、溶解或侵蚀速度慢或依赖于pH(即时间控制释放)的聚合物、酶降解(即酶控制释放)的聚合物和形成能被压力增加破坏的坚固层(即压力控制释放)的聚合物。
在其它实施方案中，渗透输送系统用于口服缓释给药(Verma等，DrugDev.Ind.Pharm.，2000，26：695-708)。在一些实施方案中，OROSTM渗透设备用于口服缓释输送设备(Theeuwes等，美国专利3,845,770；Theeuwes等，美国专利3,916,899)。
在另外一些实施方案中，可将控制释放系统设置在环状硝基化合物和/或药物组合物的目标附近，因而只需要小部分的系统剂量(例如，Goodson，“Medical Applications of Controlled Release“，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。也可使用现有的其它控制释放系统(Langer，1990，Science249：1527-1533)。
药物组合物
本发明的药物组合物一般包含治疗有效量的一种或环状硝基化合物，优选以纯化形式，连同合适数量的可药用载体，以便提供适合给药于患者的形式。当给药于患者时，环状硝基化合物和可药用载体优选是无菌的。当静脉内给药环状硝基化合物时，水为优选载体。还可使用盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液作为液体载体，尤其用于注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的药物组合物还可包含少量润湿或乳化剂，或pH缓冲剂。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
可利用常规的混合、溶解、造粒、制糖衣、磨细、乳化、包封、截留或冻干过程制造包含环状硝基化合物的药物组合物。可使用一种或多种生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂按常规方式配制药物组合物，生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂有利于将化合物加工成可在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于选择的给药途径。
本发明的药物组合物可采用以下形式：溶液、混悬液、乳液、片剂、药丸、丸粒、胶囊、含液体的胶囊、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷剂、混悬液或适合使用的任何其它形式。在一种实施方案中，可药用载体为胶囊(例如，Grosswald等，美国专利5698155)。可在Remington“The Scienceand Practice of Pharmacy”第19版中找到药物组合物制备的综述。
对于局部给药，环状硝基化合物可被配制成溶液、凝胶、膏剂、霜剂、混悬液等，这在本领域中是众所周知的。
系统制剂包括为通过注射例如皮下、静脉内、肌内、膜内或腹膜内注射给药设计的那些以及为经皮、经粘膜、口服或肺部给药设计的那些。可组合能改善气道粘液黏膜纤毛清除率或降低粘膜粘性的其它活性药剂制备系统制剂。这些活性药剂包括但不限于钠通道阻断剂、抗生素、N-乙酰基半胱氨酸、高半胱氨酸和磷脂。
在优选实施方案中，按照常规过程将环状硝基化合物配制成适合静脉内给药到人的药物组合物。通常，环状硝基化合物为在用于静脉内给药的无菌等压缓冲水溶液中的溶液形式。对于注射，环状硝基化合物可被配制在水溶液中，优选在生理学相容的缓冲液中，如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。溶液可包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。必要时，药物组合物还可包括溶解剂。用于静脉内给药的药物组合物可任选地包括局部麻醉剂如利诺卡因以在注射部位处止疼。通常，成分被单独提供或在单元剂型中混合到一起，例如，作为密封容器如指明活性药剂数量的安瓿或小囊中的冻干粉无水浓缩物。当通过输注给药环状硝基化合物时，可用例如包含无菌药物级水或盐水的输液瓶配药。当通过注射给药环状硝基化合物时，可提供注射用无菌水或盐水的安瓿以便在给药前混合成分。
对于经粘膜给药，在制剂中使用适合要被透过的阻挡层的渗透剂。这种渗透剂在本领域中通常是已知的。
用于口服输送的药物组合物可为例如片剂、锭剂、含水或含油混悬液、颗粒剂、粉剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂形式。口服给药的药物组合物可包含一种或多种任选的药剂，例如，甜味剂如果糖、阿斯巴甜糖或糖精；调味剂如薄荷、冬青油或樱桃着色剂和防腐剂，以提供药学可口的制剂。此外，当为片剂或药丸形式时，药物组合物可被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间内提供持续作用。包围渗透上主动驱动化合物的可选择性渗透膜也适合口服给药化合物。在这些后面的平台中，来自胶囊周围环境的流体被驱动化合物吸收，其溶胀以通过孔转移药剂或药剂组合物。与即释制剂的有尖峰曲线相反，这些输送平台可提供基本零级输送曲线。还可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准载体如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这种载体优选为药物级。
对于口服液体制剂，如混悬液、酏剂和溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(例如丙二醇)、聚烷撑二醇(例如聚乙二醇)油、醇类、在pH 4和pH 6之间的弱酸性缓冲液(例如，在约5.0mM和约50.0mM之间的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。另外，可加入调味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。
对于口腔给药，药物组合物可采用按常规方式配制的片剂、锭剂等形式。
适合喷雾器和液体喷雾设备和EHD气雾剂设备使用的液体药物制剂一般包括环状硝基化合物和可药用载体。优选地，可药用载体为液体如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，可加入其它材料以改变化合物溶液或悬浮液的气雾剂性质。优选地，这种材料为液体，如醇、二醇、聚二醇或脂肪酸。配制适用于气雾剂设备的液体药物溶液或悬浮液的其它方法对于本领域那些技术人员来说是已知的(参见例如，Biesalski，美国专利5112598；Biesalski，美国专利5556611)。
环状硝基化合物还可被配制在直肠或阴道药物组合物如栓剂或保留灌肠中，例如包含常规栓剂基本成分如可可油或其它甘油酯。
除了前述制剂外，环状硝基化合物还可配制成补给制剂。这种长期作用制剂可通过移植(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来给药。因此，例如，环状硝基化合物可与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或作为少量可溶性衍生物如少量可溶性盐。
当环状硝基化合物为酸性或碱性时，其可作为游离酸或游离碱、可药用盐、溶剂合物或水合物被包括在任何上述制剂中。可药用盐基本保持了游离酸或碱的活性，可通过与碱或酸的反应来制备，并往往比相应的游离酸或碱形式在水溶液和其它质子溶剂中更可溶。
剂量
通常使用数量能有效获得预定目的的环状硝基化合物和/或其药物组合物。对于治疗或预防上述疾病或病症的使用，给药或施用治疗有效量的环状硝基化合物和/或其药物组合物。
能有效治疗本文公开的具体疾病或病症的环状硝基化合物和/或其药物组合物的数量将取决于疾病或病症的特性，并可通过本领域中已知的标准临床技术确定。另外，可任选地使用体外或体内分析帮助确定最优的剂量范围。给药的环状硝基化合物和/或其药物组合物的数量当然依赖于其它因素，包括正被治疗的对象、对象的重量、痛苦严重程度、给药方式和处方医师的判断。
例如，可通过单次给药、通过多次施用或控制释放在药物组合物中输送剂量。可间歇地重复定量给药，可被单独提供或组合其它药物，并可持续有效治疗疾病或病症所要求的长时间。
口服给药的合适剂量范围依赖于放射敏化的效率，但通常为约0.001mg至约100mg环状硝基化合物每kg体重。可通过普通技术人员已知的方法容易地确定剂量范围。
静脉内(i.v.)给药的合适剂量范围为约0.01mg至约100mg每kg/体重。鼻内给药的合适剂量范围通常为约0.01mg/kg体重至约1mg/kg体重。栓剂通常包含约0.01毫克至约50毫克的环状硝基化合物每kg/体重，并包括约0.5wt％至约10wt％范围内的活性成分。皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下或大脑内给药的建议剂量在约0.001mg至约200mg每kg/体重的范围内。可从体外或动物模型试验系统得到的剂量-响应曲线推断有效剂量。此类动物模型和体系是本领域中所公知的。
在用于人前，为了所需的治疗或预防活性，优选对环状硝基化合物进行体外和体内分析。例如，可利用体外分析确定具体环状硝基化合物或环状硝基化合物组合的给药是否是优选的。还可使用动物模型系统证明环状硝基化合物是有效的和安全的。
优选地，本文所述环状硝基化合物和/或其药物组合物的治疗有效剂量能提供治疗益处而不会引起实质性毒性。可使用标准药学过程确定环状硝基化合物和/或其药物组合物的毒性，并可容易地由技术人员确认。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数。环状硝基化合物和/或其药物组合物在治疗以异常细胞增殖为特征的疾病和病症时优选表现出特别高的治疗指数。本文所述的环状硝基化合物和/或其药物组合物的剂量优选在包括具有很少或没有毒性的有效剂量的循环浓度范围内。
组合治疗
在本发明的一些实施方案中，环状硝基化合物和/或其药物组合物可用在与至少一种其它治疗药的组合治疗中。环状硝基化合物和/或其药物组合物和治疗药可相加性地作用，或更优选地，协同作用。在一种实施方案中，在给药另一治疗药的同时给药环状硝基化合物和/或其药物组合物。在另一实施方案中，在给药另一治疗药前或后给药状硝基化合物和/或其药物组合物。
特别地，在一种实施方案中，环状硝基化合物和/或其药物组合物可用在与以下其它药物的组合治疗中：化疗药(例如，烷基化药物(例如，氮芥(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、美法仑、苯丁酸氮芥、六甲基三聚氰胺、硫替派)、烷基磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲、三嗪))、抗代谢药(例如，叶酸类似物、嘧啶类似物(例如，氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷等)、嘌呤类似物(例如，颈基嘌呤、巯基鸟嘌呤(thiogunaine)、喷司他丁等)、天然产品(例如，长春碱、长春新碱、依托泊苷、特替泊苷(tertiposide)、放线菌素、柔红霉素、阿霉素(doxurubicin)、博来霉素、光神霉素(mithrmycin)、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、干扰素α)、铂配位络合物(例如，顺铂、卡波铂等)、细胞凋亡诱导剂、谷胱甘肽消耗剂或能改变细胞氧化还原状态的其它药剂。本领域的技术人员能认识到环状硝基化合物还可用在与上述化疗药和放射疗法两者的同时组合治疗中。
治疗试剂盒
本发明还提供包括环状硝基化合物和/或其药物组合物的治疗试剂盒。治疗试剂盒还可包含其它化合物(例如化疗药、天然产品、细胞凋亡诱导剂等)或它们的药物组合物。
治疗试剂盒可具有包含环状硝基化合物和/或其药物组合物以及有或没有其它组分(例如，其它化合物或这些其它化合物的药物组合物)的单一容器，或可具有针对每种组分的不同容器。优选地，治疗试剂盒包括被包装用于与第二化合物(优选地，化疗药、天然产品、细胞凋亡诱导剂等)或其药物组合物的共同给药组合的环状硝基化合物和/或其药物组合物。试剂盒的组分可被预复合或每种组分在给药于患者前在分开的不同容器中。
可在一种或多种液体溶液、优选水溶液、更优选无菌水溶液中提供试剂盒的组分。试剂盒的组分还可作为固体被提供，其可通过加入合适的溶剂转化成液体，优选在另一不同的容器中提供它。
治疗试剂盒的容器可为小瓶、试管、长颈瓶、瓶、注射器或封闭固体或液体的任何其它装置。通常，当存在一种以上组分时，试剂盒将包含第二小瓶或其它容器，这允许分开剂量给药。试剂盒还可包含用于可药用的液体的另一容器。
优选地，治疗试剂盒将包含装置(例如，一种或多种针、注射器、眼点滴器、吸液管等)，其使试剂盒组分的给药成为可能。
实施例
通过参考下面的实施例进一步限定本发明，实施例详细描述了化合物的制备和生物活性的分析方法。显然，对于本领域那些技术人员来说，在不脱离范围的情况下可实施对材料和方法两者的许多变化。
实施例1：通过ABDNAZ和辐照在肿瘤细胞中产生ROS
在96孔板中在37℃下生长人结肠癌细胞系HT29细胞和鼠科动物鳞状细胞癌细胞系SCC VII细胞过夜，然后加入荧光探针2’7’-二氯荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)，浓度为20μM，保持1小时，然后冲洗。在生长培养基中加入ABDNAZ，浓度为1μM、10μM或100μM。在荧光显微镜下观察到绿色荧光，并使用在488nm处激发和在525nm处发射的微量滴定板分光荧光计测量。对于用ABDNAZ和辐照两者处理的细胞，在加入ABDNAZ后立即使用137Cs源辐照板。
图1显示了暴露于ABDNAZ后HT29细胞和SCC VII细胞中活性氧物种(reactive oxygen species)(ROS)的产生。ROS的产生是剂量、时间和细胞系相关的。HT29细胞中ROS的产生随时间逐渐增加并在24小时时达到顶峰。对于SCC VII细胞，ROS的产生在加入ABDNAZ后2小时时达到顶峰，并且ROS的水平显著高于在HT29细胞中诱导的水平。
图2和3图示了用ABDNAZ和辐照处理的HT29细胞和SCC VII细胞中的ROS产生。与单独每种形态相比，ABDNAZ和辐照的组合处理协同诱导了HT29细胞和SCC VII细胞中的细胞内ROS产生。
实施例2：ABDNAZ对HL60细胞增殖的抑制
用bcl-2致癌基因稳定地转染作为急性早幼粒细胞白血病细胞系的HL60细胞系(HL60bcl-2细胞)。使用HL60neo细胞作为对照(HL60neo)。在浓度为1μM、2μM或5μM的ABDNAZ存在下在RPMI1640培养基中生长细胞。每天对活细胞的数目计数，连续10天。细胞生长曲线显示在图4中，其表明ABDNAZ以剂量依赖方式抑制细胞生长。5μM的ABDNAZ剂量抑制细胞生长＞95％，并且HL60bcl-2细胞与neo细胞一样对ABDNAZ敏感。
实施例3：ABDNAZ对HL60细胞的细胞凋亡的诱导
在加入ABDNAZ后8、24、48和72小时时收集按上面实施例2中所述制备和生长的细胞，并使用FACS分析。图5图示了在ABDNAZ存在时细胞凋亡随时间变化的百分比。从图5、6和7中可看出，ABDNAZ以剂量相关方式在HL60neo和bcl-2细胞中诱导了非常高水平的细胞凋亡细胞死亡。5μM的ABDNAZ在48小时时分别对neo和bcl-2细胞诱导95％和78％的细胞凋亡。在2μM下，ABDNAZ在HL60neo和bcl-2细胞中产生非常相似的细胞凋亡细胞死亡，在8小时时具有～40％的峰值。图6和7分别图示了HL60neo细胞和HL60bcl-2细胞的FACS分析的详细柱状图。
实施例4：ABDNAZ对bcl-2致癌基因表达的抑制
按上面实施例2所述处理HL60细胞。在6和24小时时收集细胞用于蛋白质免疫印迹分析。如图8中所示，2和5μM的ABDNAZ以剂量相关方式抑制neo和bcl-2细胞中的bcl-2蛋白表达。如6和24小时后都存在较低分子量带所指示，在存在2μM ABDNAZ时可分解HL60bcl-2转染细胞中的bcl-2蛋白。
实施例5：ABDNAZ的合成
向25ml三颈圆底烧瓶中装入7ml二氯甲烷和2.50g(12.3mmol)按Archibald等在Journal of Organic Chemistry，1990，2920中所述制备的t-BuDNAZ。在氮气中，加入0.16ml(1.23mmol)三氟化硼乙醚络合物(borontrifluoride etherate)。搅拌5分钟后，在环境温度下，加入0.54ml(6.15mmol)溴乙酰溴。在50-60℃下加热溶液2小时。将变黑的反应混合物冷却到环境温度，用50ml二氯甲烷稀释，并过滤。确定固体为t-BuDNAZ的HBr盐。用两份20ml水洗涤二氯甲烷滤液，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。用三份20ml乙醚洗涤得到的固体，并在真空中干燥得到1.24g(75.2％，基于溴乙酰溴)BrADNAZ，为白色固体(mp＝124-125℃)。1H NMR(CDCl3)：δ3.76(s，2H)，4.88(br s，2H)，5.14(br s，2H)；13C NMR(CDCl3)：δ165.2，105.0，59.72，57.79，23.90。C5H6BrN3O5的计算值：％C 22.41，％H 2.26，％N 15.68；买测值：％C 22.61，％H 2.36，％N 15.58。具有乙腈/水流动相的HPLC/MS C-8反相柱-m/e 266.95(100％)，268.95(98.3％)。FT-IR 3014.24(弱)，1677.66，1586.30，1567.65，1445.55(NO2)，1367.80，1338.00，1251.27cm-1。
实施例6：N-(氯乙酰基)-3，3-二硝基氮杂环丁烷(ClADNAZ)的合成
向25m1三颈圆底烧瓶中装入7ml二氯甲烷和2.50g(12.3mmol)t-BuDNAZ。在氮气中，加入0.16ml(1.23mmol)三氟化硼乙醚络合物。搅拌5分钟后，在环境温度下，加入0.54ml(6.15mmol)氯乙酰氯。在50-60℃下加热溶液2小时。将变黑的反应混合物冷却到环境温度，用50ml二氯甲烷稀释，并过滤。确定固体为t-BuDNAZ的HBr盐。用两份20ml水洗涤二氯甲烷滤液，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。用三份20ml乙醚洗涤得到的固体，并在真空中干燥得到白色固体(mp＝130-132℃)，60％严率。C5H6ClN3O5的CHN：实测值C：26.94％，H：2.53％，N：17.77％；计算值C：26.86％，H：2.71％N：18.79％。FTIR：2979(弱)，1690.01，1577.57，1438.91(NO2)，1368.21，1338.99，1286.21cm-1。1H NMR：(DMSO-d6)，δ5.09(2H)，4.81(2H)，3.77(2H)。13C NMR：(DMSO-d6)，δ168.58，106.98，60.39，50.38。HPLC：＞98％纯。安全数据：ABL冲击：80cm；ABL摩擦：800@8 ft/sec；TC ESD在50％下无限制：1.10焦耳(总体试验时的大量着火)。DSC开始：259.56℃。
实施例7：N-碘乙酰基-3，3-二硝基氮杂环丁烷(IADNAZ)的合成
在氮气中向100ml三颈圆底烧瓶中装入40mL无水丙酮和2.01gBrADNAZ。加入1.4g K2CO3，然后加入1.2g碘化钠。使反应混合物回流过夜，并用质子NMR监测。用二氯甲烷稀释变黑的溶液，过滤固体，用2X30mL份二氯甲烷和水萃取滤液。用硫酸钠干燥有机层，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化固体，得到白色固体(mp 97-100℃)，80％产率。C5H6IN3O5分析：实测值C：19.67％，H：1.80％，N：12.70％。计算值C：19.06％，H：1.92％，N：13.24％。FTIR：2980(弱)，1667.44，1568.49，1439.74(NO2)，1373.69，1335.60，1305.35cm-1。1H NMR：(DMSO-d6)，δ5.09(2H)，4.81(2H)，3.77(2H)。13C NMR：(DMSO-d6)，δ168.58，106.98，60.39，50.38。HPLC：＞98％纯。安全数据：ABL冲击：80cm；ABL摩擦：800@8ft/sec；TCESD，无限制50％7.30焦耳(总体试验时无大量着火)；SBAT开始：286°F。DSC开始：253.52℃。
实施例8：N-叠氮基乙酰基-3，3-二硝基氮杂环丁烷(AzADNAZ)的合成
在氮气中向100ml三颈烧瓶中装入40mL无水丙酮和2.01g BrADNAZ。加入1.05g K2CO3，然后加入0.4g碘化钠。使反应混合物回流过夜，并用质子NMR监测。用二氯甲烷稀释变黑的溶液，过滤固体。用2X 30mL份二氯甲烷和水萃取滤液。用硫酸钠干燥有机层，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化固体，得到白色固体(mp 103-104℃)，80％产率。C5H6N6O5分析：试验值C：26.84％，H：2.70％，N：35.49％。计算值C：26.09％，H：2.63％，N：34.76％。FTIR：2981.60(弱)，2109.15(强)，1678.88，1598.80，1571.47，1463.18(NO2)，1446.89，1332.20，1275.28cm-1。1H NMR：(DMSO-d6)，δ5.08(2H)，4.83(2H)，4.02(2H)。13C NMR：(DMSO-d6)，δ169.098，107.74，59.84，58.16。HPLC：＞99.7％纯。安全数据：ABL冲击：64cm；ABL摩擦：800@8ft/sec；TC ESD，无限制50％＜0.5焦耳(总体试验时无大量着火)；SBAT开始：314°F。
实施例9：N-琥珀酰基-3，3-二硝基氮杂环丁烷的合成
在氮气中向100ml三颈圆底烧瓶中装入30mL无水二氯甲烷和5.0克叔丁基-3，3-二硝基氮杂环丁烷(t-BDNAZ)。加入4.5克琥珀酰氯，然后加入0.5mL三氟化硼乙醚络合物。将反应混合物加热到50℃并用NMR监测。将反应混合物缓慢倒入到冰中，然后过滤。用3X20mL二氯甲烷洗涤棕色固体，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化固体得到浅白色固体，20％产率(mp：190-192℃)。C7H9N3O7分析：试验值C：33.93％，H：3.63％，N：19％。计算值C：34.02％；H：3.67％；N：17.00。FTIR：3004.44(弱)，1644.78(强)，1558.45，1472.60，1450.06，1423.01，1369.90，1338.05，1310.05，1260.99cm-1。1H NMR：(DMSO-d6)，δ5.27(2H)，4.85(2H)，2.03(4H)。HPLC：＞97％。安全数据：ABL冲击：64cm；ABL摩擦：800@8ft/sec；TC ESD，50％下无限制＜0.26焦耳(在8焦耳时无大量着火)。DSC开始：253.86℃。
实施例10：N-富马酰基-3，3-二硝基氮杂环丁烷的合成
在氮气中向100ml三颈圆底烧瓶中装入8.69克叔丁基-3，3-二硝基氮杂环丁烷(t-BDNAZ)，并在0℃下加入5mL富马酰氯，然后加入0.5mL三氟化硼乙醚络合物，保持2小时。用NMR监测反应混合物。用甲醇洗涤稠糊，然后倒入到冰水中。过滤固体，并用200mL水洗涤，在真空中干燥，得到浅黄色固体，20％产率(mp：240℃)。C7H7N3O7分析：试验值C：34.9％，H：3.2％，N：19.6％。计算值C：34.3％；H：2.9％；N：17.1。FTIR：3082.73(弱)，1664.79(强)，1577.69，1430.19(NO2)，1366.92，1274.30，1231.24，1213.45cm-1。1H NMR：(DMSO-d6)，δ5.88(2H)，5.29(2H)，4.90(2H)。HPLC：＞96％。安全数据：ABL摩擦：800@8ft/sec，TC ESD 50％下无限制：1.05焦耳(总体试验时大量着火)。
实施例11：N-三氟甲基-3，3-二硝基氮杂环丁烷的合成
在氮气中向100m1三颈圆底烧瓶中装入2.28克叔丁基-3，3-二硝基氮杂环丁烷(t-BDNAZ)。加入10ml三氟乙酐，然后加入0.3mL三氟化硼乙醚络合物。将反应混合物加热到50℃，并用NMR监测。在真空中浓缩反应物。用水洗涤残余油。将残余油加入到热己烷中得到460mg白色针状物(mp：70-71℃)。C5H4F3N3O5分析：试验值C：H：，N：计算值C：24.70％，H：1.66％，N：17.29％。FTIR：2991(弱)，1716，1683.96，1591.37，1576.43(NO2)，1165.92，1134.12cm-1。1H NMR：(DMSO-d6)，δ5.39(2H)，5.04(2H)。HPLC：＞96％纯。安全数据：ABL摩擦：800@8ft/sec；TC ESD 50％下无限制：＞8焦耳。DSC开始：240.75℃。
最后，应当注意到，有许多实施本发明的替代方式。因此，本文的实施方案应被认为是说明性的而不是限制性的，本发明不限制于本文给出的细节，而是可在所附权利要求的范围和等价物内改变。引入本文提到的所有出版物和专利作为参考。
全文引入本文提到的所有参考文献和出版物作为参考。

Claims (19)

1.具有结构式(I)的化合物或其盐或水合物，
Figure FSB00000308966100011
其中：
R1、R2、R5和R6各自独立地为氢、烷基、芳基或芳基烷基；
R3和R4为硝基；
o为0、1或2；
R7为酰基，其被一个或多个卤素或-OS(O)2R8取代，其中R8为烷基、芳基、被卤素取代的烷基，或被烷基取代的芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R5和R6各自独立地为氢或烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R7为酰基，其被一个或多个卤素或-OS(O)2R8取代，其中R8为烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R7为被一个卤素取代的酰基。
5.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R5和R6各自独立地为氢或烷基，且R7为酰基，其被一个或多个卤素或-OS(O)2R8取代，其中R8为烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R5和R6各自独立地为氢或烷基，且R7为被一个卤素取代的酰基。
7.权利要求1的化合物，其中R1为氢、R2为氢或烷基，R5为氢、R6为氢或烷基，且R7为被一个卤素取代的酰基。
8.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R5和R6各自独立地为氢，且R7为被一个卤素取代的酰基。
9.权利要求1、3-5或7-9中任何项的化合物，其中o为1。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为下列化合物：
Figure FSB00000308966100012
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物为下列化合物：
Figure FSB00000308966100021
12.具有以下结构之一的化合物：
Figure FSB00000308966100022
其中每个X独立地为-F、-Cl、-Br、-I或-OS(O)2R8，其中R8为甲基、CF3、苯基或甲苯基，且每个p独立地为1、2、3或4。
13.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure FSB00000308966100023
其中X为-F、-Cl、-Br、-I或-OS(O)2R8，其中R8为甲基、CF3、苯基或甲苯基。
14.药物组合物，其包含权利要求1或12的化合物和可药用载体。
15.权利要求1或12的化合物在制备用于治疗或预防选自结肠癌、白血病和鳞状细胞癌的癌症的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述癌症为结肠癌。
17.权利要求15的用途，所述癌症为鳞状细胞癌。
18.权利要求15的用途，所述癌症为白血病。
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