JP2015500295A - ヒト結核菌を標的とする医薬としてのベンゾトリアジンオキサイド類 - Google Patents

Abstract

新規な式Ｉの化合物：（式Ｉ）を含む、ベンゾトリアジンジオキサイドが、ヒト結核菌を標的とする薬剤として開示される。【化１】

Description

本研究は、国立アレルギー・感染症研究所、アワードＲ５６ＡＩ０９０８１７、アメリカ国立衛生研究所および国立アレルギー・感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）、契約ＨＨＳＮ２６６２００６０００１１Ｃ（Ｎ０１−ＡＩ−６００１１）、およびアメリカ合衆国保健福祉省／ＮＩＡＩＤ助成番号Ｐ１９７４８ｌによる支援を受けたものである。合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。

本願は、２０１１年１２月７日出願のＵＳ６１５６７８２９に基づく優先権を主張するものである。

序論
新たな結核（ＴＢ）薬を得るための現在の研究開発手法は、発生する薬剤耐性株に立ち向かうには不十分である。従って、さらなる薬剤耐性の発生を遅らせる可能性がある新たな治療法を、薬剤開発の初期段階に投入することが急務である。薬剤を組み合わせることで、特に殺細菌性化合物における薬剤耐性の発生が遅延することが明らかになった１９５０年代以降、併用化学療法がＴＢ治療の標準となっている［１］。ＴＢ治療における次の主要なブレークスルーは、多剤カクテルにリファンピンおよびピラジンアミドを含めることであり、なぜなら、これらの薬剤は、恐らく生残菌群に対する殺細菌活性により、感染の排除を大きく加速したからである。現在推奨の短期直接監視下治療（ＤＯＴＳ）法が、薬剤感受性ＴＢの治療に非常に有効であることが明らかになっているが、治療には少なくとも６ヶ月を要する。ＴＢ治療における次の主要なブレークスルーは、必要な治療期間を短くすることで、コストを低下させ、患者の服薬遵守を高め、多剤耐性ＴＢ（ＭＤＲ−ＴＢ）株の発生を遅らせる、改善された治療法の開発であると考えられる。

感染排除のために長期に亘る治療計画が必要とされる理由は、おそらく、多くの薬剤に対して耐性である、非複製的持続性（ＮＲＰ）段階のヒト結核菌（Ｍｔｂ）が生存することにより説明される［２］。これらＮＲＰ段階のＭｔｂに対して殺細菌性を有する薬剤を含む、新たな併用療法を開発することにより、治療計画が短縮される可能性がある。嫌気性細菌感染の治療に主として用いられる５−ニトロイミダゾール系抗生物質であるメトロニダゾールが、ＮＲＰ Ｍｔｂに対して殺細菌性であることが示された最初の化合物の一つであった［２］。二つの新たな５−ニトロイミダゾール類、ＰＡ−８２４３およびＯＰＣ−６７６８３４は、Ｍｔｂに対してより高い効力を有しており、標準ＴＢ薬と臨床的に組み合わせて評価されている。従来、これら５−ニトロイミダゾールの両方は、患者において早期殺細菌活性を有することが明らかになっている［５，６］。ＴＢのマウスモデルでの前臨床試験において、併用治療計画に、ＮＲＰ Ｍｔｂに対する活性を有する殺細菌剤を含めることで、マウスの感染を治癒するために必要な時間が短縮されることが示されているが［７］、これらの知見により、臨床治療計画を短縮できることになるか否かは、未だ確定されていない。

ＴＢ治療を短縮する新たな薬剤を開発するため、本発明者らは、以前に抗微生物活性が報告されている、生体内還元によって活性化される化合物の追加的な種類について、Ｍｔｂ Ｈ３７Ｒｖに対する活性の評価を行った。本発明者らは、特に治療期間を短縮し得る、抗ＴＢ薬として適した多くの特性を有する新たな種類の抗結核性化合物として、ＢＴＯ類を開示する。

Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１２ Ｊｕｌ １２；５５（１３）：６０４７−６０． Ｈａｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１ （２１）， ｐｐ ６８５３−６８６５． Ｚｅｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔ． Ｏｎｃｏｌ．， Ｂｉｏｌ．， Ｐｈｙｓ． １９８９， １６， ９７７−９８１． Ｍｉｎｃｈｉｎｔｏｎ， ｅｔ ａｌ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔ． Ｏｎｃｏｌ．， Ｂｉｏｌ．， Ｐｈｙｓ １９９２， ２２， ７０１−７０５ Ｋｅｌｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ． １９９８， １３， ５７５−５９２ Ｊｉａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００６， １６， ４２０９−４２１３． Ｊｉａｎｇ， ｅｔ ａｌ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒ．） ２００７， ３４０， ２５８−２６３．

関連する文献には、Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１２ Ｊｕｌ １２；５５（１３）：６０４７−６０； Ｈａｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１ （２１）， ｐｐ ６８５３−６８６５； Ｚｅｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔ． Ｏｎｃｏｌ．， Ｂｉｏｌ．， Ｐｈｙｓ． １９８９， １６， ９７７−９８１； Ｍｉｎｃｈｉｎｔｏｎ， ｅｔ ａｌ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔ． Ｏｎｃｏｌ．， Ｂｉｏｌ．， Ｐｈｙｓ １９９２， ２２， ７０１−７０５； Ｋｅｌｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ． １９９８， １３， ５７５−５９２； Ｊｉａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００６， １６， ４２０９−４２１３；およびＪｉａｎｇ， ｅｔ ａｌ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒ．） ２００７， ３４０， ２５８−２６３などがある。

１実施形態において本発明は、下記式Ｉの構造を有する化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは立体異性体を提供する。

式中、各Ｘは独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ′Ｒ、ＢＲ′Ｒ、複素環もしくは別の官能基であり、各Ｒは独立にＨ、ハロゲン、アルキルもしくは別の官能基であり；ＷはＮ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＨまたはＢまたは別の連結原子であり；各ＡおよびＢはＨまたは置換されていても良いアルキルであり、それらが一体となって複素環でも良いシクロアルキルとなっていても良く；Ｚは存在していても良く置換されていても良い４から８員環であって、飽和もしくは不飽和であり、６，７−位、５，６−位もしくは７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している。

特定の実施形態において、各Ｘは独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ′Ｒ、ＢＲ′Ｒであり、各Ｒは独立にＨ、ハロゲンまたはアルキル、より詳細にはＨであり；ＷはＮ、Ｃ、Ｏ、ＳもしくはＢ、より詳細にはＮであり；各ＡおよびＢはＨまたは置換されていても良いアルキルであり、それらが一体となって複素環でも良いシクロアルキル、より詳細には置換されていても良いピペリジニルまたはピロリジニルであっても良く；Ｚは、存在しても良く置換されていても良い４から８員環であって、飽和または不飽和であり、６，７−位、５，６−位または７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合しており、特には、存在しても良く置換されていても良い５または６員環であって、飽和または不飽和であり、７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合しており、より詳細には、存在している５員環であって、不飽和であり、７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している。

特定の実施形態において、
各Ｘは独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ′ＲもしくはＢＲ′Ｒであり、各Ｒは独立にＨ、ハロゲンまたはアルキルであり；ＷはＮ、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＢであり；各ＡおよびＢはＨまたは置換されていても良いアルキルであり、それらが一体となって複素環でも良いシクロアルキルであっても良く；Ｚは、存在しても良く置換されていても良い４から８員環であって、飽和または不飽和であり、６，７−位、５，６−位または７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している。

各Ｘは独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ′ＲもしくはＢＲ′Ｒであり、各Ｒは独立にＨ、ハロゲンもしくはアルキルであり；ＷはＮ、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＢであり；各ＡおよびＢは置換されていても良いアルキルであり、それらが一体となって複素環でも良いシクロアルキルであっても良く；およびＺは存在しても良く置換されていても良い４から８員環であって、飽和または不飽和であり、６，７−位、５，６−位または７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している。

各Ｘは独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ′ＲもしくはＢＲ′Ｒであり、各Ｒは独立にＨ、ハロゲンもしくはアルキルであり；ＷはＮであり；各ＡおよびＢは置換されていても良いアルキルであり、それらが一体となってヘテロシクロアルキルであっても良く；Ｚは存在しても良く置換されていても良い５または６員環であって、飽和または不飽和であり、７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している。

各ＸはＨであり；ＷはＮであり；ＡおよびＢが一体となって置換されていても良いピペリジニルまたはピロリジニルであり；Ｚは５員環であって、不飽和で、７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している。

特定の実施形態において、当該化合物は、下記の表中などの本明細書で開示の特に列挙された構造のＢＴＯである。

他の実施形態において本発明は、当該ＢＴＯ化合物および第２の異なる抗ヒト結核菌（Ｍｔｂ）薬を含む医薬組成物およびキットを提供する。

本発明はさらに、ＨＯＦ：ＡＣＮを用いる酸化反応を含む、当該ＢＴＯ化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、処置を必要とするヒトを有効量の当該化合物または組成物と接触させることを含む、ヒト結核菌（Ｍｔｂ）感染の治療方法を提供する。

別の態様において本発明は、処置を必要とするヒトを有効量の１，２，４−ベンゾトリアジンジ−Ｎ−オキサイド（ＢＴＯ）と接触させることを含む、ヒト結核菌（Ｍｔｂ）感染の治療方法を提供する。

当該使用方法または治療方法はさらに、後段階である結果的な感染減少の検出および／または前段階である感染検出を含むことができる。

特定の実施形態において、感染は、非複製的持続性（ＮＲＰ）Ｍｔｂ細胞を含む。

本発明は、特定の実施形態および好ましい実施形態の全ての組み合わせを、あたかもそれぞれが丁寧に別個に引用されているかのように包含するものである。

１００ｍｇ／ｋｇの各化合物を経口投与した後の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝マウス３匹／時間点）における８ａおよび２０ｑの血漿薬剤濃度。投与後２４時間にわたる複数の時間点で採血を行い、処理を施して血漿を得て、各試験化合物についての分析を行った。両方の化合物についての２４時間時点での濃度は、定量限界より低かった。

特定の実施形態および例についての下記の説明は、例示として提供されるものであり、本発明を限定するものではない。変更または修正を加えても、本質的に同様の結果を生じると考えられる重要度の高くない各種パラメータについては、当業者であれば容易に理解するであろう。矛盾がない限り、または別段の断りがない限り、これらの説明において、そして本明細書を通じて、「一つの」および「１個の」という用語は１以上を意味し、「または」という用語はおよび／またはを意味し、ポリヌクレオチド配列は逆鎖ならびに本明細書に記載の代替骨格を包含するものと理解される。さらに、属は、その属の全ての構成員についての言及の簡潔な表現として言及される。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルと言う場合、それは全てのＣ１−Ｃ３アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピルおよびこれらの異性体を含むものについての言及を簡潔に言い表したものである。

本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素、水素または酸素以外の原子を意味する。好ましいヘテロ原子には、酸素（Ｏ）、リン（Ｐ）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）、ケイ素（Ｓ）、ヒ素（Ａｓ）、セレン（Ｓｅ）およびハロゲン類などがあり、好ましいヘテロ原子官能基は、ハロホルミル、ヒドロキシル、アルデヒド、アミン、アゾ、カルボキシル、シアニル、トシアニル（ｔｈｏｃｙａｎｙｌ）、カルボニル、ハロ、ヒドロペルオキシル、イミン、アルジミン、イソシアニド、イスシアンテ（ｉｓｃｙａｎｔｅ）、硝酸エステル、ニトリル、亜硝酸エステル、ニトロ、ニトロソ、リン酸エステル、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホおよびスルフヒドリルである。

それ自体、または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、指定数の炭素原子を有する（すなわちＣ１−Ｃ８は１から８個の炭素を意味する。）完全飽和である直鎖もしくは分岐または環状の炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体および異性体などがある。

それ自体、または別の置換基の一部としての「アルケニル」という用語は、指定数の炭素原子（すなわちＣ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する。）および１以上の二重結合を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であることができる直鎖もしくは分岐または環状の炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）ならびにそれらのより高度の相同体および異性体などがある。

それ自体、または別の置換基の一部としての「アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子（すなわちＣ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する。）および１以上の三重結合を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であることができる直鎖もしくは分岐の炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびにそれらのより高度の相同体および異性体などがある。

それ自体、または別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、アルキルから誘導される２価の基を意味し、例えば−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。代表的には、アルキル（またはアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有し、１０以下の炭素原子を有する基が本発明においては好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、比較的短鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般的には８個以下の炭素原子を有する。

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して、分子の残りの部分に結合したアルキル基を指す。

それ自体、または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、指定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐または環状の炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子および硫黄原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの内部位置にあっても良い。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含めて、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあっても良い。例としては−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３などがある。２個以下のヘテロ原子が連続していても良く、例としては−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３などがある。

同様に、それ自体、または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、ヘテロアルキルから誘導される２価の基を意味し、例としては−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−がある。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端の一方もしくは両方（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）を占有することもできる。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の位置についての示唆はない。

それ自体、または他の用語と組み合わせて、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。従って、シクロアルキル基は指定数の炭素原子を有し（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は３から８個の炭素を意味する。）、１個もしくは２個の二重結合を有していても良い。ヘテロシクロアルキル基は、指定数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子からなり、窒素原子および硫黄原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。さらに、複素環アルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがある。

それ自体、または別の置換基の一部としての「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、１から（２ｍ′＋１）個の範囲の数の、同一であるか異なっているハロゲン原子で置換されたアルキルを含むものであり、ここで、ｍ′はアルキル基における総炭素原子数である。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ′＋１）個の範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキルであって、ｍ′はアルキル基における総炭素原子数である。）を含む。「パーハロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、（２ｍ′＋１）ハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ｍ′はアルキル基における炭素原子の総数である。例えば、「パーハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものである。

「アシル」という用語は、酸のヒドロキシ部分の脱離によって有機酸から誘導される基を指す。従って、アシルは、例えばアセチル、プロピオニル、ブチニル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含むものである。

「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、一緒に縮合しているか共有結合的に連結されている単環または多環（３環まで）であることができるポリ不飽和の、代表的には芳香族の炭化水素置換基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがあるが、それらに限定されるものではない。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。ヘテロアリール基の例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキザリニル、５−キノキザリニル、３−キノリルおよび６−キノリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

簡潔のため、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合の「アリール」という用語は、上記で定義のアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、アルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものであり、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子によって置き換わっているアルキル基に結合しているものも含む（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。

上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）のそれぞれは、指定の基の置換型および非置換型の両方を含むものである。各種類の基についての好ましい置換基を下記に提供する。

アルキル基およびヘテロアルキル基（ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基）の置換基は、０から３の範囲の数の、−ＯＲ′、＝Ｏ、＝ＮＲ′、＝Ｎ−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ′″、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＲ′−ＳＯ_２ＮＲ′″、−ＮＲ″ＣＯ_２Ｒ′、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ′Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ_２Ｒ′、−ＳＯ_２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される各種基であることができ、０、１または２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ独立に、水素、置換されていない（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリール、１から３個のハロゲンで置換されたアリール、置換されていないアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ′およびＲ″が同一の窒素原子に結合している場合、それらがその窒素原子と一体となって、５、６もしくは７員環を形成していることができる。例えば、−ＮＲ′Ｒ″は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものである。代表的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は０から３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明においては好ましい。より好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていないかモノ置換されている。最も好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていない。上記置換基についての記載から、当業者は「アルキル」という用語がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）などの基を含むことを理解するであろう。

アルキル基およびヘテロアルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ′、＝Ｏ、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ′″、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ″ＣＯ_２Ｒ′、−ＮＲ′−ＳＯ_２ＮＲ″Ｒ′″、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ_２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択され、Ｒ′およびＲ″は上記で定義の通りである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ′、＝Ｏ、−ＮＲ′Ｒ″、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ″ＣＯ_２Ｒ′、−ＮＲ′−ＳＯ_２ＮＲ″Ｒ′″、−ＳＯ_２Ｒ′、−ＳＯ_２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される。

同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は多様であり、０から芳香環系上の空原子価の総数の範囲の数のハロゲン、−ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ″ＣＯ２Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＲ′−ＳＯ_２ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ′Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ_２Ｒ′、−ＳＯ_２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″ＳＯ_２Ｒ、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよびヘテロアリール、（置換されていないアリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。アリール基が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである場合、それは置換されているか置換されていない（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されていることができる。（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」について本明細書で定義の方法と同様にして置換されていることができる。代表的には、アリール基またはヘテロアリール基は０から３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明においては好ましい。本発明の１実施形態において、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていないかモノ置換されている。別の実施形態において、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていない。

アリール基およびヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ_２Ｒ′、−ＳＯ_２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″ＳＯ_２Ｒ、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ′およびＲ″は上記で定義の通りである。さらに好ましい置換基はハロゲン、−ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ_２Ｒ′、−ＳＯ_２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″ＳＯ_２Ｒ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。

本明細書で使用される置換基−ＣＯ_２Ｈには、それの生物学的等価性代替形が含まれる。例えば、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｗｅｒｍｕｔｈ， Ｃ． Ｇ．， Ｅｄ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６； ｐ． ２０３を参照されたい。

アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの二つが式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｑ−Ｕ−の置換基によって置き換わっていても良く、ＴおよびＵは独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−または単結合であり、ｑは０から２の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの二つが式−Ａ−（ＣＨ_２）ｒ−Ｂ−の置換基によって置き換わっていても良く、ＡおよびＢは独立に−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′−または単結合であり、ｒは１から３の整数である。そうして形成される新たな環の単結合のうちの一つが二重結合で置き換わっていても良い。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの二つが式−（ＣＨ_２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ_２）ｔ−の置換基によって置き換わっていても良く、ｓおよびｔは独立に０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′−である。−ＮＲ′−および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′−における置換基Ｒ′は、水素または置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。「医薬として許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上で認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸もしくは塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、無希釈でまたは好適な不活性溶媒中で、中性型のそのような化合物を、十分な量の所望の塩基と接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩などがある。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、無希釈でまたは好適な不活性溶媒中で、中性型のそのような化合物を、十分な量の所望の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。医薬として許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸類などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩などがある。アルギン酸などのアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸およびガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本発明のある種の特定の化合物は、塩基性および酸性の両方の官能基を含み、それによってその化合物は塩基付加塩または酸付加塩に変換することが可能である。

化合物の中性型は、塩を塩基もしくは酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することで再生させることができる。親型化合物は、極性溶媒中での溶解度などのある種の物理特性において各種塩型とは異なるが、それ以外の点では、塩は本発明の意図に関しては、親型化合物と等価である。

塩型に加えて、当該化合物はプロドラッグ型であってもよい。化合物のプロドラッグとは、生理条件下での化学的変化を受けて、本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクス・ビボ環境で化学的もしくは生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに経皮貼付剤貯留部に入れた場合に、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、状況により、親薬剤よりも投与が簡単になる可能性があることから、有用である場合が多い。それらは例えば、親薬剤より経口投与による生物学的利用能が高い可能性がある。プロドラッグではまた、親薬剤と比較して薬理組成物での溶解度が改善され得る。当業界では、非常に多様なプロドラッグ誘導体が知られており、プロドラッグの加水分解的開裂または酸化的活性化に依存するものなどがある。プロドラッグの一例としては、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸となる本発明の化合物があり得るが、それに限定されるものではない。

当該化合物は、非溶媒和型ならびに水和型などの溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に包含されるものとする。当該化合物は、複数の結晶型または非晶質型で存在し得る。概して、想定される使用については、全ての物理形態が等価であり、本発明の範囲に包含されるものとする。

ある種の当該化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。回転異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はいずれも、本発明の範囲内に包含されるものとする。

投与のための組成物は、バルク液剤もしくは懸濁液、またはバルク粉剤の形態を取ることができる。しかしながらより一般的には、その組成物は、正確な投与を容易にするために単位製剤で提供される。「単位製剤」という用語は、ヒト対象者および他の哺乳動物への単位用量として好適な物理的に分離された単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるよう計算された所定量の活性材料を含む。代表的な単位製剤には、液体組成物の充填済みかつ計量済みのアンプルおよび注射器、または固体組成物の場合は丸薬、錠剤、カプセル、ロゼンジ剤などがある。

好適な賦形剤または担体などの非常に多様な好適な製剤および送達系、ならびに投与される組成物の製造方法が公知であり、当業者には明らかであって、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ （２０１２）などの刊行物により詳細に記載されている。例えば、特定の実施形態において、組成物は、拡散系（例えば、貯留デバイス、マトリクスデバイス、拡散制御インプラントおよび経皮貼付剤）ならびにカプセル化およびマトリクス溶解系、侵食性製品、浸透圧ポンプ系、イオン交換樹脂などの延長放出系もしくは徐放系で製剤または送達される。

特定の実施形態において、投与される量は、現在パーキンソン病について示されている量（２００ｍｇ）よりかなり過剰であり、好ましくは０．２５、０．５、１、１．５、２または２．５ｇの単位製剤中に、０．５から１０、０．５から５、０．５から２．５、１から１０、１から５、１から２．５、２から１０、または２から５ｇ／日である。

当該化合物は、予防処置用および／または治療的処置用に、非経口投与、局所投与、経口投与、またはエアロゾルもしくは経皮投与などの局部投与などの多様な方法によって投与することができるが、これらに限定されるものではない。さらに、熟練した臨床関係者の知識に従って、投与された患者において観察される治療薬の効果を考慮し、そして投与された治療薬に対して観察される疾患の応答を考慮して、治療プロトコール（例えば、投与量および投与回数）を変えることができる。

本明細書に記載の実施例および実施形態は例示のみを目的とするものであり、それらを考慮した上での各種改変または変更が当業者に示唆され、それらが本願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に包含されるべきものであることは明らかである。本明細書で引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、それらの中での引用を含めて、本明細書においては、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。

実施例：複製的および非複製的ヒト結核菌を標的とするベンゾトリアジンジ−Ｎ−オキサイドの発見と至適化
生体内還元的活性化抗菌性骨格の調査
４種類の生体内還元的活性化化合物（すなわち、レダクターゼ酵素からの電子の酵素的移動を必要とする細胞活性を有する化合物）を、Ｍｔｂ Ｈ３７Ｒｖに対するスクリーニング用に選択した。それらの化合物には、２−および５−ニトロイミダゾール類、２−ニトロフラン類、キノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキサイド類およびＢＴＯ類が含まれていた（表Ａ）。これらの特定の種類の化合物は、既知の抗菌活性についての以前の報告および商業的入手先または国立癌研究所（ＮＣＩ）創薬プログラム（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ）化合物リポジトリ［８−１０］を通しての入手可能性に基づいて選択された。本発明者らは、二つの入手源からのＭｔｂ Ｈ３７Ｒｖ株に対するＭＩＣ値、ならびに低酸素回復アッセイ（ｌｏｗ−ｏｘｙｇｅｎ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｓｓａｙ）（ＬＯＲＡ）［１１］でのＮＲＰ Ｍｔｂに対するＭＩＣ値について、化合物のスクリーニングを行った（表１）。Ｈ３７Ｒｖの研究室株において広い変異が報告されていることから［１２］、一次スクリーニングは、異なるＨ３７Ｒｖ株入手源を用いて二つの独立の研究所で行うことにより、活性が所与の研究室株にのみ特有のものではないことを確認した。さらに本発明者らは、全ての化合物についてベロ細胞に対する細胞傷害性を調べ、これらの化合物の、哺乳動物細胞系と比較したＭｔｂに対する相対的細胞傷害性を示す、選択性指数（ＳＩ）を得た。

表Ａ．既知の抗菌活性を有する生体内還元的活性化化合物の化学構造

表１．異なる骨格を有する生体内還元的活性化抗菌性化合物の抗結核活性

生体内還元的活性化骨格についての調査から得たデータにより、調べたＢＴＯは活発に複製するＭｔｂおよび非複製的Ｍｔｂの両方に対して一貫した活性を有することが明らかになった。ＭＩＣ値は、活発に複製するＨ３７Ｒｖ株に対しては０．５７から５μｇ／ｍＬの範囲であり、ＮＲＰのＬＯＲＡモデルでは０．３７から７．３μｇ／ｍＬの範囲であった。全ての化合物は、ベロ細胞に対して何らかの細胞傷害性を有し、中等度のＳＩ値を有していた。初期調査の結果を用いて、本発明者らはＳＡＲ開発および至適化試験のために、ＢＴＯ類、特に８ａの類縁体の抗ＴＢ活性を選択した。

Ｎ−置換ＢＴＯ類の合成および活性
合成された新規なＢＴＯ類の最初のセットには、環の３−アミン位で多様な置換を有する類縁体が含まれていた（図式１）。この位置での置換は、この位置での立体的および電子的差異が、化合物の効力および選択性にどのように影響するかを確認するために設計された。１級アミン原料（表Ｂ）を３−クロロ−ベンゾトリアジン−１−Ｎ−オキサイド（９）と反応させることで、側鎖修飾された類縁体を合成した。次に、アミン付加物は、過トリフルオロ酢酸を用いて酸化され、当該過トリフルオロ酢酸は、該化合物を含む過剰過酸化水素水溶液を撹拌しながら、それに無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を加えることで、その場で製造された。酸化が完了するまでに、３から４日を要し、ＴＬＣによって酸化が完了するまで追加当量のＴＦＡＡを加えた。

図式１．Ｎ−アルキル１，２，４−ベンゾトリアジン−ジ−Ｎ−オキサイド類の合成。試薬および条件：（ａ）ＲＮＨ_２（２当量）、ＴＥＡ（２当量）、ＤＣＭ、１８時間、室温、（ｂ）ＴＦＡＡ、Ｈ_２Ｏ_２、ＴＨＦ、４日間。

表Ｂ．ベンゾトリアジン類上の側鎖に使用されるアミンの多様性

結果から、多様な大きさの非環状および環状アルキル基が３−アミン位置で許容されるが、いずれの修飾も化合物のＳＩをほとんど増加させないことがわかった（表２）。全ての化合物が活性であった（ＭＩＣ≦１０μｇ／ｍＬ）。最も活性が高かったのは、非常に疎水性の高い側鎖を有するものであった（８ｊおよび８ｍ）。極性のエーテル基の側鎖への組み込み（８ｉ）により、活性の大幅な喪失が生じたが、細胞傷害性にもそれに匹敵する低下があった。このセットから得られた結果全体から、この位置での環状および非環状の両方の置換基は、より疎水性の高い基で許容されて、最も強力な化合物となることがわかった。このセットにおける修飾は、いずれも化合物のＳＩを大きく向上させることはなく、その値は２．９から８．３の範囲であった。

表２．側鎖置換されたＢＴＯ類の抗結核活性

環置換されたＢＴＯ類の合成および活性
これらＢＴＯの作用機序は、環が生体還元的活性化によって細胞障害性のラジカルとなり、Ｍｔｂに対して回復不可能なＤＮＡ損傷を生じるものと考えられている。この機序を考慮すると、化合物の電子還元電位によって、哺乳動物細胞に比較したＭｔｂに対する細胞傷害性に関する化合物の選択性が説明されるはずである。複素環上の置換基を変えることで、電子還元電位が大きく変化し、化合物の選択性指数に影響を与えるはずである。

環修飾ＢＴＯの合成製造経路は、入手可能な場合は置換アニリン原料（１１）または置換２−ニトロアニリン（１２）を出発原料とした（図式２）。そのアニリン類をアシル化し、発煙硝酸でニトロ化し、次に塩酸中で還流することで脱保護して、一連の２−ニトロアニリン類を得た（１２）［１３］。次に、その２−ニトロアニリン類を濃塩酸中でシアナミドと縮合させ、次に塩基で処理することで１，２，４−ベンゾトリアジン−（１Ｎ）−オキサイド環を生成した。次に、得られた３−アミノベンゾトリアジン類を亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって３−ヒドロキシベンゾトリアジンに変換してジアゾニウム中間体を形成し、それを酸で加水分解した。その中間体をオキシ塩化リン中で還流させることで塩素化して、３−クロロベンゾトリアジン−（１Ｎ）−オキサイド中間体（１４ａから１４ｇ）を得た。次に、中間体１４ａから１４ｇを、１級アミン側鎖のサブセットと反応させた（表Ｂ；側鎖ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｉおよびｍ）。側鎖ａ、ｂ、ｄおよびｆは、それらの低分子量側鎖によって、不必要なさらなる親油性を付与することなく、強力な化合物を生じたことから選択された［１４］。側鎖ｉは、この位置における極性基を試験するために選択され、ｍは一連の側鎖置換類縁体からの最も強力な化合物の一つをもたらしたことから選択された。次に、この一連の環置換ＢＴＯ類を図式２に記載の方法に従って酸化して、表３に挙げた化合物を得た。

図式２．環置換された１，２，４−ベンゾトリアジン−ジ−Ｎ−オキサイド類の合成。試薬および条件：（ａ）Ａｃ_２Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｂ）ｆＨＮＯ_３、Ａｃ_２Ｏ、ＤＣＭ；（ｃ）ＨＣｌ、還流；（ｄ）ＮＣＮＨ_２、濃ＨＣｌ；（ｅ）ＮａＮＯ_２、ＨＣｌ；（ｆ）ｔＢｕＯＮＯ、ｔＢｕＯＨ、Ｈ_２Ｏ；（ｇ）ＰＯＣｌ_３、還流；（ｈ）ＲＮＨ_２（２当量）、ＴＥＡ（２当量）、ＤＣＭ、１８時間、室温；（ｉ）ＴＦＡＡ、Ｈ_２Ｏ_２、ＴＨＦ、４日間。

全ての環置換されたＢＴＯ類について、抗結核活性および細胞傷害性の試験を行った（表３）。環置換を変えることで、広い範囲の効力（０．１５から５μｇ／ｍＬ）および細胞傷害性（＜２．５から１００μｇ／ｍＬ）が得られた。最も重要な点として、いくつかの環置換によって、ＳＩ値に大幅な増加が生じた。観察された一般的傾向は、電子供与性置換によって、哺乳動物細胞に対する細胞傷害性が低下するというものであった。その傾向は、化合物の１電子還元電位（Ｅ_１／２）の低下が、ＳＩ値を上昇させる上で効果的であり得るという仮説に適合する［１５］。この一連の化合物からの最良の化合物は、ベンゾトリアジン環への小さいアルキル置換、例えば５−メチルおよび６，７−シクロペンチル置換を有するものであった。これらの環系によって、５０近いＳＩを有する化合物が得られた。

表３．環置換されたＢＴＯ類の抗結核活性

ジ−Ｎ−アルキルＢＴＯ類の合成および活性
側鎖および環置換された化合物からのＳＡＲデータにより、ベンゾトリアジン環周囲で電子供与基が増えることで、選択性指数が上昇し、アルキルアミン側鎖を変えることで効力が高まるが、ＳＩにはあまり影響しないことが示唆された。これらの所見から本発明者らは、アルキルアミン側鎖上により電子供与性の高い基を有する新たな化合物を合成することが望ましいという結論に達した。以前の試行では、最終的な酸化反応条件によって所望のジ−Ｎ−オキサイド生成物が生成されなかったために、トリ置換されたアミン側鎖を有する化合物は合成できなかった。そこで、本発明者らはこれらの化合物を製造するために、過トリフルオロ酢酸に対するいくつかの代替酸化剤を調べ、ＨＯＦ・ＣＨ_３ＣＮが、過剰酸化された副生成物をほとんど生成せずに所望の変換を行う、十分強力な試薬であることを確認した［１６、１７］。この新たな経路によって、一連のジ−Ｎ−アルキルＢＴＯ類の合成が可能となった（図式３）。この経路については、３−クロロベンゾトリアジン中間体を酸化することで、アミン多様化段階を、共通の中間体１６および１９からのライブラリー合成における最終段階とすることが好ましいことがわかった。

図式３．ジ−Ｎ−アルキル１，２，４−ベンゾトリアジン−ジ−Ｎ−オキサイド類の合成。試薬および条件：(ａ)Ｆ_２（ｇ）、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ（ｂ）ＲＮＨ_２（２当量）、ＴＥＡ（２当量）、ＤＣＭ、１時間、室温。

抗結核活性および細胞傷害性について試験を行ったところ、新規ジ−Ｎ−アルキルＢＴＯ類は、増加したＳＩ値を有することが認められた（表４）。化合物の抗結核活性は概して、環置換類縁体のものと同等であったが、ベロ細胞に対する細胞傷害性は大幅に低下した。この化合物セットから、本発明者らはＳＩ＞５０を有する新規化合物をいくつか同定した。この化合物セットに使用される２級アミン原料セット中において（図式３）、小さいアルキル基が最大の活性を有することが認められた。溶解度を高めるよう設計された極性または親水性基の付加によって、抗ＴＢ活性の大幅な喪失が生じた。

表４．ジ−Ｎ−アルキルＢＴＯ類の抗結核活性

薬剤抵抗性Ｍｔｂ株に対する活性
本発明者らはまた、最も強力かつ選択的なＢＴＯのセットを、一連の単剤抵抗性Ｍｔｂ株に対して試験し（表５）、これらの化合物が既存のＴＢ薬剤との交差抵抗性を有するか否か、そしてＭｔｂの多様な株に対して効力を維持するか否かを確認した。得られたデータから、交差抵抗は発生しないこと、そしてこれらの化合物が、薬剤抵抗性Ｍｔｂ株に対して、同等またはより高い効力を有することがわかった。

表５．単剤抵抗性Ｍｔｂ株に対するＢＴＯ類のＭＩＣ

ＢＴＯ類についての抗菌活性スペクトラム
長い治療期間および複雑な薬剤併用法を考慮すると、抗結核薬は狭い抗菌活性スペクトラムを有するべきである。二つのＢＴＯ、８ａおよび２０ｑについて、多様なグラム陽性菌およびグラム陰性菌病原体群に対する、それらの抗菌活性のプロファイルを求めた（ＳＩ、表１）。特筆すべきことに、それらＢＴＯ類は、ミコバクテリアに対する活性において非常に選択的であり、Ｍｔｂに対しては強い活性を有し、Ｍ． ｓｍｅｇｍａｔｉｓに対しては相対的に弱い活性を有していた。もともと多くの種類の抗生物質に対して抵抗性であるＭ． ａｂｓｃｅｓｓｕｓは、８ａおよび２０ｑの両方に対して抵抗性であった［１８］。

ＢＴＯ類の変異原性
生体内還元的活性化抗菌薬を開発する上での障害となるのは、変異原性の可能性である。これら化合物の活性の基礎は中間ラジカル化学種の発生であることから、ＢＴＯであるチラパザミン（ＴＰＺ）などの多くの種類の生体還元性薬について報告があるように、望ましくない変異原性は危険を及ぼすものである［１９、２０］。遺伝的損傷を誘発する可能性を評価するための最も簡便な方法は、一般にエームズアッセイとして知られるネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）株ＴＡ９８およびＴＡ１００によるプレート組み込み法を用いるものである。そのサルモネラ試験株は、ヒスチジンオペロンにおける変異、欠損リポ多糖を生じる変異（ｒｆａ）、ならびにビオチン（ｂｉｏ）合成および紫外線誘発ＤＮＡ損傷（ｕｖｒＢ）の修復に関与する遺伝子を含む欠失を有する［２１、２２］。これらの変異により、それら菌株は多くの分子に対して浸透性が高くなり、これら分子の変異誘発効果を受けやすくなる。哺乳動物細胞よりも細菌の細胞において、選択的に傷害性ラジカル化学種を形成するというＢＴＯ化合物の作用機序仮説に基づけば、細菌変異原性アッセイは理想的ではないが、それを用いてこのアッセイにおけるそれら化合物の活性評価を行った。良好な効力および選択性プロファイルを有する二つのＢＴＯ、１５ｆａおよび２０ｑを、１０％Ｓ９（ＭＡ）を含むＡｒｏｃｌｏｒ１２５４誘発ラット肝臓代謝活性化系の存在下および非存在下の両方で、エームズアッセイにより評価した。個々のプレートカウントならびにそれらの平均および標準偏差を、背景細菌叢の状況とともに、ＳＩ表２に示している。代謝活性化系存在下および非存在下での株ＴＡ９８およびＴＡ１００の両方で、１５ｆａおよび２０ｑの両方について、用量関連的復帰変異株コロニー数増加がみられた。非細菌系での変異原性を評価するため、１５ｆａおよび２０ｑはさらに、哺乳動物細胞での変異原性を評価するのに用いられる、通常の遺伝的毒性アッセイ系である、マウスリンパ腫細胞ｔｋ^＋／−→ｔｋ^−／−遺伝子変異（ＭＯＬＹ）アッセイにより評価された（表６）［２３、２４］。代謝活性化（Ｓ９）の存在下または非存在下において、１５ｆａは、５、１０、２５および５０μｇ／ｍＬという非細胞傷害性用量レベルで、変異頻度ＭＦに有意な増加を示した。２０ｑの場合、Ｓ９の存在下または非存在下の両方における、１００μｇ／ｍＬ以下の非細胞傷害性用量レベルでの４時間の曝露において、そしてＳ９非存在下における１０μｇ／ｍＬ以下での４時間の曝露において、変異頻度の増加はなかった。結論として、２０ｑはＳ９の存在下および非存在下において、変異頻度について陰性反応を示した。

表６．ＭＯＬＹアッセイでのＢＴＯ類の変異原性（Ｓ９＝ラット代謝活性化；陽性＝有意な変異頻度誘発あり；陰性＝有意な変異頻度誘発なし；ＮＴ＝試験実施せず）

物理化学特性およびマウス薬物動態
経口的に生物利用性を有する治療薬としてのＢＴＯの可能性を評価するため、８ａおよび２０ｑについて物理化学特性およびＡＤＭＥ特性のプロファイルを調べた。これら２種類の化合物の溶解度を、ｐＨ７．４の０．９％生理食塩水中でのフラスコ振盪法を用いて３回測定した。８ａおよび２０ｑの両方が、それぞれ１．３５ｍｇ／ｍＬおよび０．２８ｍｇ／ｍＬの許容される溶解度を有していた。

ＢＴＯをＴＢ治療用の新たなリードシリーズとして確定するため、本発明者らは、経口投与後のマウスにおけるそれらの全身曝露も評価した。単一用量（１００ｍｇ／ｋｇ）の８ａおよび２０ｑをマウスに投与して、ＢＴＯについての薬物動態のプロファイルを調べた（表７）。本発明者らが対象とする候補薬剤のプロファイルは、固定用量組み合わせ錠剤での現在の第一選択ＴＢ薬に匹敵するものとするために、最大で１日１回投与、好ましくは週に１から３回投与を必要とする経口投与治療薬である［２５］。このプロファイルを達成するため、本発明者らの開発プログラムでは、４から１２時間のマウス排出半減期を標的としている。各化合物についての排出半減期は、本発明者らの目標値より短かったが、Ｔ_ｍａｘ値は、それらが経口投与後に急速に吸収されることを示している（図１）。Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ値に基づくと、両方の化合物は良好な曝露を与えており、これらの化合物が抗結核薬として有望であることを示している。

表７．雌マウスへの経口投与後の８ａおよび２０ｑの薬物動態パラメータ

本発明者らのＳＡＲは、疎水性側鎖が概してより強力な抗結核化合物を生じさせることを示しており、このことは、これらの化合物がその活性を発揮するためには疎水性のミコバクテリア細胞壁を通過しなければならないことから予想されたことである。疎水性の上昇はまた、恐らくは細胞浸透性の上昇によって、哺乳動物細胞への細胞傷害性を高めるものと思われた。ＢＴＯ環上の置換を変えることで、化合物の選択性にかなりの変化が生じた。概して、ハロゲンなどの電子求引基の導入によって、Ｍｔｂに対してより強力な化合物が生じたが（ＭＩＣ：０．１５から０．３１μｇ／ｍＬ）、それらの化合物は、ベロ細胞に対してもより高い細胞傷害性を有していた。環上の電子供与性置換はＭｔｂに対する効力を若干低下させる傾向にあったが（ＭＩＣ：０．３１から１．２μｇ／ｍＬ）、毒性をかなり低下させて、全体的に改善された選択性プロファイルを有する化合物を生じた。これら二つの相反するＳＡＲ傾向のバランスを取るため、本発明者らは、最もバランスの取れた効力プロファイルおよび選択性プロファイルを有していた、縮合三環系を有する化合物（１５ｆ）を選択した。

ジ−Ｎ−アルキルＢＴＯ化合物を製造するための酸化化学の開発によって、ベロ細胞に対する毒性を維持または低下させながら、Ｍｔｂに対する効力が２から４倍上昇した化合物を得ることができるようになった。このシリーズで製造された全ての化合物は、非常に良好な効力を有していたが（ＭＩＣ：０．３１から０．６２μｇ／ｍＬ）、例外は、モルホリノ（１７ｐ）、スルホン（２０ｖ）またはスルファミド（２０ｘ）を含む、より疎水性の高い側鎖を有する化合物であり、これら全ての化合物が、抗結核活性において有意な低下を示した（ＭＩＣ：２．５から５μｇ／ｍＬ）。全体として、ＳＡＲの傾向は、至適な化合物は、疎水性側鎖を有する電子豊富環系（より低いＥ_１／２値；より高いＬＵＭＯエネルギー）を有していることで、効力および選択性が最大である化合物が得られるはずであることを示唆した。

８ａおよび２０ｑについての物理化学特性およびマウス薬物動態データの分析により、その種の化合物が良好な薬物様特性を有することが明らかである。化合物の溶解度は概して非常に良好であり、その最も可能性の高い理由としてベンゾトリアジン環上のＮ−オキサイド基の極性性質がある。２０ｑは、１００μｇ／ｍＬ以下の濃度で変異原作用を全く持たなかった。

アミノ化／酸化の一般的手順
方法Ａ
トリエチルアミン（５．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした９（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌しながら、それに１級アミン（２．２ｍｍｏｌ）原料を加えた。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ移動相）によるモニタリングによって９の原料が全て消費されるまで２４から４８時間にわたって溶液を撹拌した。嵩高いアミン側鎖では、変換を完了させるためには４５℃までの加熱が必要であった。反応液全体を減圧下に溶媒留去して粗生成物１０ａ−ｎを得てそれを直接酸化条件下に置いた。粗モノ−Ｎ−オキサイドをＴＨＦ（８ｍＬ）および５０％Ｈ_２Ｏ_２（４ｍＬ）の混合物に溶かし、次に室温で撹拌しながら、ＴＦＡＡ（３．３ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。酸化をＴＬＣによってモニタリングし、反応が＞９０％完了となり、追加の生成物が形成されていない状態となるまで、１２時間ごとに追加当量のＴＦＡＡ（３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したら、飽和重炭酸ナトリウム１０ｍＬで反応停止し、クロロホルム１０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を溶媒留去し、半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。

３−アミノベンゾトリアジン１−オキサイド類の一般的手順
方法Ｂ
撹拌機および還流冷却管を取り付けた１リットルの三頸フラスコに、２−ニトロアニリン（１２ａ−ｈ、１７１ｍｍｏｌ）、シアナミド（１．３７ｍｏｌ、８当量）およびＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）を入れた。混合物を加熱して１００℃として１時間経過させ、次に冷却して５０から５５℃とした。撹拌機で撹拌しながら、滴下漏斗を用いて濃ＨＣｌ（７２ｍＬ）を滴下した（注意：激しい発熱反応）。添加が完了し、気体の発生が止んだら、混合物を加熱して１１０℃として３時間経過させた。反応液を冷却して５０℃とし、ＮａＯＨ溶液（７．５Ｍ、１６０ｍＬ）をゆっくり加えた。次に、それを油浴で再加熱して１１０℃として３時間経過させ、冷却し、Ｈ_２Ｏ ３リットルに投入した。得られた固体を濾過し、Ｈ_２ＯおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥した。必要に応じて、移動相勾配０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２でのシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製した。

３−クロロベンゾトリアジン１−オキサイド類の一般手順
方法Ｃ
３−アミノベンゾトリアジン１−オキサイド（１３ａ−ｅ、７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌しながら、それにＮａＮＯ_２（１．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１時間後、Ｈ_２Ｏ ５０ｍＬを加え、固体を濾過し、真空乾燥した。次に、固体をＰＯＣｌ_３ ２０ｍＬに懸濁させ、３時間加熱還流した。溶液を冷却し、過剰のＰＯＣｌ_３の大半を蒸留によって除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、溶媒を留去した。粗残留物を、シリカゲルおよび０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

３−クロロベンゾトリアジン１−オキサイド類の一般的手順
方法Ｄ
３−アミノベンゾトリアジン１−オキサイド（１３ｆ−ｇ、９ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにｔＢｕＯＮＯ（９０％、１５ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）をゆっくり加えた。加熱して６０℃として終夜経過させた後、混合物を氷１００ｇに加え、得られた固体を濾過し、真空乾燥した。固体をＰＯＣｌ_３ ２０ｍＬに懸濁させ、３時間加熱還流した。溶液を冷却し、過剰のＰＯＣｌ_３の大半を蒸留によって除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、溶媒を留去した。粗残留物を、シリカゲルおよび０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

ＨＯＦ・ＣＨ _３ ＣＮ酸化の一般的手順
方法Ｅ（注意：Ｆ_２およびＨＯＦ・ＣＨ_３ＣＮは極めて強力な酸化剤であり、腐食性材料である。）
Ｈ_２Ｏ １０ｍＬを含むＣＨ_３ＣＮ １００ｍＬに１時間にわたり−１５℃で１０％Ｆ_２／窒素をゆっくり吹き込んだ。得られた酸化剤を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）に溶かしたベンゾトリアジン１−Ｎ−オキサイド（１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を冷却したもの（０℃）に１回で加えた。混合物を１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）で反応停止した。得られた二相混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒留去し、生成物をシリカゲルおよび移動相勾配０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。単離収率は３５から４０％であり、残りの部分は回収原料であった。

３−クロロベンゾトリアジン−１，４−ジ−Ｎ−オキサイド類のアミノ化の一般的手順
方法Ｆ
３−クロロベンゾトリアジン−１，４−ジ−Ｎ−オキサイド（２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１２ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにアミン（２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。その反応後、溶媒留去し、粗生成物をシリカゲルおよび移動相勾配０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。代表的な収率は８０から９０％であった。

３−（エチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ａ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．２８（ｂｒ‐ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２０７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｂ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２１９．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｃ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３５．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロブチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｄ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｅ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｆ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．０９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６１．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロヘプチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｇ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．４２（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７５．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（ペンタン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｈ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４９．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｉ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１０、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６５．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｊ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１７．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

（Ｒ）−３−（（１−シクロヘキシルエチル）アミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｋ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８９．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（５−メチルヘキサン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｌ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｍ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（１Ｒ，３Ｓ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（８ｎ）。方法Ａによって９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、８Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１３．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（エチルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ａａ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−フルオロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、９．６；１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．０；１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ-ｔ、１Ｈ）、３．５７（ｐ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２２４．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ａｂ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−フルオロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３６．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロブチルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ａｄ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−フルオロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２５０．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロペンチルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ａｅ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−フルオロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６５．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

７−フルオロ−３−（（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ａｇ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−フルオロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ａｊ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−フルオロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７９．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−７−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ａｎ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−フルオロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９１．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

７−クロロ−３−（エチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｂａ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−クロロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４１．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

７−クロロ−３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｂｂ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−クロロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｂｒ -ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７７−０．６７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２５３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

７−クロロ−３−（シクロブチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｂｄ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−クロロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

７−クロロ−３−（（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｂｇ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−クロロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９９．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

７−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｂｊ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−クロロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９５．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−７−クロロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｂｎ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−クロロ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０７．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

７−ブロモ−３−（エチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｃａ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−ブロモ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８６．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

７−ブロモ−３−（シクロブチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｃｄ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−ブロモ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１２．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

７−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｃｅ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−ブロモ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２６．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−７−ブロモベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｃｎ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−ブロモ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．３３（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．０１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５２．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（エチルアミノ）−７−メトキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｄａ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−メトキシ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロブチルアミノ）−７−メトキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｄｄ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−メトキシ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−７−メトキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｄｎ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて４−メトキシ−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．０９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

エチル−（５−メチル−１，４−ジオキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル）−アミン（１５ｅａ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて６−メチル−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｑ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２２１．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロブチルアミノ）−５−メチルベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｅｄ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて６−メチル−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロペンチルアミノ）−５−メチルベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１， ４−ジオキサイド（１５ｅｅ）。方法Ｃおよび方法Ａを用いて６−メチル−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６１．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｆａ）。方法Ｄおよび方法Ａを用いて６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ‐ｔ、１Ｈ）、３．５９（ｐ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、２．２０（ｐ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

シクロブチル−（５，８−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５，６，８−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−７−イル）−アミン（１５ｆｄ）。方法Ｄおよび方法Ａを用いて６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｆｎ）。方法Ｄおよび方法Ａを用いて６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（エチルアミノ）−６−メトキシ−７−メチルベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｇａ）。方法Ｄおよび方法Ａを用いて５−メトキシ−４−メチル−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２５１．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（シクロブチルアミノ）−６−メトキシ−７−メチルベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｇｄ）。方法Ｄおよび方法Ａを用いて５−メトキシ−４−メチル−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−６−メトキシ−７−メチルベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１５ｇｎ）。方法Ｄおよび方法Ａを用いて５−メトキシ−４−メチル−２−ニトロアニリンから合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−クロロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１６）。方法Ｅによって９から合成。黄色固体．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１９８．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１９）。方法Ｅによって１８から合成。黄色固体．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２７（５重線、Ｊ＝７．８、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３８．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（ジエチルアミノ）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１７ｏ）。方法Ｆを用いて１６から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．３６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３５．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−モルホリノベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１７ｐ）。方法Ｆを用いて１６から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｍ、４Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４９．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（１７ｑ）。方法Ｆを用いて１６から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝５．８、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（ピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（２０ｑ）。方法Ｆを用いて１９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．６、４Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（５重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（２０ｒ）。方法Ｆを用いて１９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．１８（５重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（ジメチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（２０ｓ）。方法Ｆを用いて１９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、６Ｈ）、３．０５（５重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．１５（５重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（ベンジル（メチル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（２０ｔ）。方法Ｆを用いて１９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．１２（５重線、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１（５重線、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（メチル（フェネチル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（２０ｕ）。方法Ｆを用いて１９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．９７−３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．１８（５重線、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（チオモルホリノスルホン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（２０ｖ）。方法Ｆを用いて１９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（５重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（２０ｗ）。方法Ｆを用いて１９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．１６（５重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０１．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，６−ｅ］［１，２，４］トリアジン１，４−ジオキサイド（２０ｘ）。方法Ｆを用いて１９から合成。赤色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０７（５重線、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１７（５重線、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６６．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ＬＵＭＯエネルギーの計算：分子軌道エネルギー計算を、半経験的化学プログラムＭＯＰＡＣ２００９を用いて行った［５２］。ＰＭ６パラメータ化を用いる二原子微分重なり無視（ＮＤＤＯ）近似法で計算を行った。自己無撞着場が達成されるまでデフォルトの固有ベクトル追跡ルーチンを用いて、全ての化合物の幾何学的形状を至適化した。各分子についてのＬＵＭＯのエネルギーは、ＥＩＧＥＮおよびＶＥＣＴＯＲＳのキーワードを用いて得られる適切な軌道の固有値（単位：ｅＶ）によって近似される。

細菌株、増殖条件および化学薬品：Ｍｔｂ株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、ＶＡ）およびコロラド州立大学（ＣＳＵ）から入手し、０．２％グリセロール、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−８０および１０％アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を加えたミドルブルック７Ｈ９ブロス（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いてローラーボトル（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）で培養した。０．２％グリセロールおよび１０％オレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を加えたミドルブルック７Ｈ１０寒天培地（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、コロニーを肉眼観察できるようにした。ＭｔｂＨ３７Ｒｖは、７Ｈ９ブロスにおいて３７℃で中間対数期まで増殖させた。抗生物質およびレザズリンはＳｉｇｍａ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入し、製造者説明書に従って再懸濁させた。イリノイ大学シカゴ校結核研究所（ＴＢＭＩＣ−ＩＴＲ）で行った実験は、公開されている方法に従って実施した［１１、５３］。

抗生物質感受性の測定：Ｍｔｂに対する化合物のＭＩＣを求めるため、レザズリンによるマイクロプレートアッセイを行った。すなわち、化合物をＤＭＳＯに再懸濁し、二重希釈手法に従って１０から０．０８ｍｇ／Ｌの範囲で試験を行った。細菌細胞約１０^５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬを加えた後、９６ウェルプレートを３７℃で５日間インキュベートした。０．１％レザズリン０．０５ｍＬを加えた後、３７℃でさらに２日間インキュベーションした。励起５３０ｎｍおよび発光５９０ｎｍでＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ ＡｓｃｅｎｔまたはＶｉｃｔｏｒ ３マイクロプレート蛍光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）を用いて蛍光を測定した。化合物のみを含むウェルを用いて、化合物の自己蛍光を検出した。≧９０％増殖を阻害した最低薬剤濃度がＭＩＣであると見なした。蛍光読み取りに加えて、ＭＩＣ値の確認のため、肉眼観察によっても全てのＭＩＣ値の評点を行った。ＭＩＣにおける２倍変動はアッセイの誤差範囲と見なした。全てのウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．６２５％であった。これらのデータは表１から５に示されている。

ＮＲＰ Ｍｔｂ細胞に対する抗菌活性：ＮＲＰ Ｍｔｂ細胞に対する各種化合物の抗菌活性を、ＬＯＲＡを用いて既報の方法に従って測定した［７］。すなわち、Ｍｔｂ Ｈ３７Ｒｖ細胞をミドルブルック７Ｈ１２ブロスに懸濁し、１５秒間超音波処理した。培養液を希釈して、０．０３から０．０５のＯＤ_５７０および３０００から７０００相対発光量（ＲＬＵ）／１００μＬを得た。抗菌剤の２倍連続希釈液を黒色９６ウェルマイクロタイタープレートに体積１００μＬで調製し、細胞懸濁液１００μＬを加えた。得られたマイクロプレート培養液を、Ａｎｏｘｏｍａｔ ＷＳ−８０８０型（ＭＡＲＴ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）を用いて、排気および１０％Ｈ_２、５％ＣＯ_２および残りの部分Ｎ_２の混合物の充填を３サイクルを行うことにより、嫌気性条件下に置いた（Ｏ_２＜０．１６％）。チャンバー内には嫌気性指示薬片を入れて、Ｏ_２が除去されていることを肉眼で確認した。プレートを３７℃で１０日間インキュベートし、環境気体条件（５％ＣＯ_２豊富空気）インキュベータに移し入れて２８時間「回復」期間を経過させた。第１１日（２８時間好気的回復期間後）に、培養液１００μＬを白色９６ウェルマイクロタイタープレートに移して、発光の測定に供した。ＭＩＣは、薬剤を含まない対照と比較して、約９０％阻害を行う最低薬剤濃度と定義した。

ベロ細胞に対する細胞毒性。化合物について、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてベロ細胞に対する細胞毒性を調べた。ベロ細胞（Ｖｅｒｏ ＡＴＣＣＣＣＬ−８１）は、最小必須培地（ＭＥＭ）＋０．２５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）中で増殖させ、維持した。臨床検査標準協議会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに準拠して、９６ウェルプレートで化合物希釈を行った。各ウェルは、化合物５μＬおよび宿主ベロ細胞９５μＬを細胞約５×１０^４個／ｍＬの濃度で含んでいた。プレートを３７℃＋５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートし、次にプレートを室温で平衡状態として約３０分間経過させた。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えた後、オービタルシェーカーで内容物を２分間混和して細胞溶解を誘発し、室温でさらに１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定させた。プレートの読取を行い、発光を記録した。各試験プレートには、一組の培地のみを含む対照（バックグラウンド減算のため）および０．６２５％ＤＭＳＯ対照（全ての試験ウェルについて生存性パーセントを計算するため）を含ませた。さらに、各試験プレートには、ＡＴＰ標準曲線を含ませ、それを用いて各試験ウェルにおけるＡＴＰ単位を計算した。毒性は、宿主細胞が５０％生存となる濃度（ＩＣ_５０）と定義した。

マウスリンパ腫細胞ｔｋ＋／−→ｔｋ−／−遺伝子変異アッセイ。変異原性を評価するための標準的手順を用いて実験を行った［２３、２４］。細胞系、実験手順およびデータ解釈に関する詳細については、すでに公開されている［５４］。１５ｆａおよび２０ｑに対する曝露後の細胞で、次のエンドポイントを評価した：発現期間中の細胞増殖、相対懸濁液増殖、相対総増殖、相対クローニング効率、変異頻度およびトリフルオロチミジン抵抗性（ＴＦＴ^ｒ）細胞からの小（直径≦０．６ｍｍ）コロニー数。

溶解度アッセイ。乳鉢および乳棒を用いて化合物を粉砕して微粉末とし、ｐＨ７．４の０．９％生理食塩水５ｍＬの入った２５ｍＬガラス製三角フラスコに加えた。化合物約２０ｍｇを各フラスコに加えて飽和するようにした。次に、フラスコを、磁気撹拌バーを用いて２５℃で４８時間よく撹拌した。次に、サンプルをワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＰＶＤＦ膜（孔径０．４５μｍ）シリンジフィルターで濾過した。次に、各化合物についての最大吸収波長によるＨＰＬＣ定量を用いて、上清中の化合物の濃度を測定した。次に、積分を各化合物について得られた標準曲線に適合させて（Ｒ^２値＞０．９９）、各化合物についての平衡溶解度を求めた。

雌ＣＤ１マウスにおける薬物動態試験。いずれの薬物動態試験も、ＡＡＡＬＡＣおよびＯＬＡＷ公認施設でのＳＲＩ国際動物ケア指針に準拠して行った。薬物動態試験の手順は、既報の方法に従った［５５］。すなわち、選択されたＢＴＯ誘導体の血漿薬物動態は、経管経口投与による単一用量（１００ｍｇ／ｋｇ）投与後の雌ＣＤ１マウスで求めた。用量投与から５、１５、３０および６０分後ならびに２、４、６、８および２４時間後に、時間点当たり３匹のマウスから採血を行った。各時間点での血漿薬物濃度について、平均および標準偏差を計算した。薬物動態解析は、ノンコンパートメント法（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を用いて行った。次のパラメータを計算した：最大血漿濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）、最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、時間０に外挿した最大血漿濃度（Ｃ_０）、最終時間点までの血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）および無限までのＡＵＣ（ＡＵＣ_ｉｎｆ）。

使用した略称：ＡＴＣＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：ＢＴＯ、１，２，４−ベンゾトリアジンジ−Ｎ−オキサイド類；ＣＣ_５０、細胞傷害性濃度；ＣＤＣｌ_３、重水素化クロロホルム；ＣＤ_３ＯＤ、重水素化メタノール；ＣＦＵ、コロニー形成単位；ＣＬＳＩ、臨床検査標準協議会；ＣＳＩ．コロラド州立大学；ＤＯＴＳ、短期直接監視下治療；Ｅ_１／２、１電子還元電位；ＥＳ−ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析スペクトラム；ＦＢＳ、ウシ胎仔血清；ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析装置；ＬＣＱ、四重極型液体クロマトグラフィー；ＬＯＲＡ、低酸素回復アッセイ；ＭＤＲ−ＴＢ、多剤抵抗性ＴＢ；ＭＥＭ、最小必須培地；ＭＬＭ、マウス肝臓ミクロソーム；ＭＯＬＹ、マウスリンパ腫細胞変異アッセイ；Ｍｔｂ、ヒト結核菌；ＮＲＰ、非複製的持続性；ＲＬＵ、相対発光量；ＳＤ、標準偏差；ＳＩ、選択性指数；ＴＢ、結核；ＴＦＡＡ、無水トリフルオロ酢酸；ＴＩ、治療指数；ＴＰＺ、チラパザミン；ＸＤＲ、超多剤耐性。

補足情報表１．ＢＴＯについての抗菌活性スペクトラム

サルモネラ／ミクロソームプレート組み込みアッセイ（エームズスクリーニング）の実験方法
１０％Ｓ９（ＭＡ）を含有するアロクロール１２５４誘発ラット肝臓代謝活性化系の存在下および非存在下に、サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）試験株ＴＡ９８およびＴＡ１００によるプレート組み込み法を用いる細菌変異誘発活性について、実験化合物のスクリーニングを行った。本試験で使用される菌株について、適切な遺伝特性の存在を検証した。各試験サンプルをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に５ｍｇ／ｍＬで溶かすことで、原液を調製した。次に、これらの初期濃厚原液を連続希釈して、１００、５０、１０、５、１、０．５および０．１μｇ／プレートの用量製剤（投与体積１００μＬ）を得た。復帰変異体カウントおよび背景細菌叢の条件について、試験プレートを対照プレートと比較した。試験品は、試験プレート上の復帰変異体コロニーの平均数が溶媒対照カウントの平均を少なくとも２倍マージン超えている場合に、変異原性物質であると見なした。変異原的応答を評価する場合、用量関連性も考慮した。細胞傷害性は、いくつかのパラメータ：試験プレート上の復帰変異体コロニー数における大幅な減少、背景細菌叢増殖の除去または不在、ピンポイント非復帰変異体コロニーの形成、または細菌増殖の完全な不在によって推定した。

補足情報表２．サルモネラ／ミクロソームプレート組み込みアッセイ（エームズスクリーニング）における１５ｆａおよび２０ｑの評価
陽性対照についてのデータ：
代謝活性化なし

代謝活性化あり（１０％Ｓ９）

１５ｆａのデータ：
代謝活性化なし

代謝活性化あり（１０％Ｓ９）

２０ｑのデータ：
代謝活性化なし

代謝活性化あり（１０％Ｓ−９）

参考文献
１． Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ， Ｓ． Ｈ． Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２００２， ４６， ２６７−２７４．
２． Ｗａｙｎｅ， Ｌ． Ｇ．； Ｈａｙｅｓ， Ｌ． Ｇ． Ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｈｉｆｔｄｏｗｎ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｗｏ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｎｏｎｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ． １９９６， ６４， ２０６２−２０６９．
３． Ｓｔｏｖｅｒ， Ｃ． Ｋ．； Ｗａｒｒｅｎｅｒ， Ｐ．； ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ， Ｄ． Ｒ．； Ｓｈｅｒｍａｎ， Ｄ． Ｒ．； Ａｒａｉｎ， Ｔ． Ｍ．； Ｌａｎｇｈｏｒｎｅ， Ｍ． Ｈ．； Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｓ． Ｗ．； Ｔｏｗｅｌｌ， Ｊ． Ａ．； Ｙｕａｎ， Ｙ．； ＭｃＭｕｒｒａｙ， Ｄ． Ｎ．； Ｋｒｅｉｓｗｉｒｔｈ， Ｂ． Ｎ．； Ｂａｒｒｙ， Ｃ． Ｅ．； Ｂａｋｅｒ， Ｗ． Ｒ． Ａ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｐｙｒａｎ ｄｒｕｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ． Ｎａｔｕｒｅ ２０００， ４０５， ９６２−９６６．
４． Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ， Ｍ．； Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ， Ｈ．； Ｔｏｍｉｓｈｉｇｅ， Ｔ．； Ｋａｗａｓａｋｉ， Ｍ．； Ｔｓｕｂｏｕｃｈｉ， Ｈ．； Ｓａｓａｋｉ， Ｈ．； Ｓｈｉｍｏｋａｗａ， Ｙ．； Ｋｏｍａｔｓｕ， Ｍ． ＯＰＣ−６７６８３， ａ ｎｉｔｒｏ−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｍｉｄａｚｏｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｗｉｔｈ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ａｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｍｉｃｅ． ＰＬｏＳ Ｍｅｄ ２００６， ３， ｅ４６６．
５． Ｄｉａｃｏｎ， Ａ． Ｈ．； Ｄａｗｓｏｎ， Ｒ．； Ｈａｎｅｋｏｍ， Ｍ．； Ｎａｒｕｎｓｋｙ， Ｋ．； Ｖｅｎｔｅｒ， Ａ．； Ｈｉｔｔｅｌ， Ｎ．； Ｇｅｉｔｅｒ， Ｌ． Ｊ．； Ｗｅｌｌｓ， Ｃ． Ｄ．； Ｐａｃｃａｌｙ， Ａ． Ｊ．； Ｄｏｎａｌｄ， Ｐ． Ｒ． Ｅａｒｌｙ ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｄｅｌａｍａｎｉｄ （ＯＰＣ−６７６８３） ｉｎ ｓｍｅａｒ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｔｕｂｅｒｃ． Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ． ２０１１， １５， ９４９−９５４．
６． Ｄｉａｃｏｎ， Ａ． Ｈ．； Ｄａｗｓｏｎ， Ｒ．； Ｈａｎｅｋｏｍ， Ｍ．； Ｎａｒｕｎｓｋｙ， Ｋ．； Ｍａｒｉｔｚ， Ｓ． Ｊ．； Ｖｅｎｔｅｒ， Ａ．； Ｄｏｎａｌｄ， Ｐ． Ｒ．； ｖａｎ Ｎｉｅｋｅｒｋ， Ｃ．； Ｗｈｉｔｎｅｙ， Ｋ．； Ｒｏｕｓｅ， Ｄ． Ｊ．； Ｌａｕｒｅｎｚｉ， Ｍ． Ｗ．； Ｇｉｎｓｂｅｒｇ， Ａ． Ｍ．； Ｓｐｉｇｅｌｍａｎ， Ｍ． Ｋ． Ｅａｒｌｙ ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＰＡ−８２４ ｉｎ ｓｍｅａｒ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１０， ５４， ３４０２−３４０７．
７． Ｔａｓｎｅｅｎ， Ｒ．； Ｌｉ， Ｓ． Ｙ．； Ｐｅｌｏｑｕｉｎ， Ｃ． Ａ．； Ｔａｙｌｏｒ， Ｄ．； Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｋ． Ｎ．； Ａｎｄｒｉｅｓ， Ｋ．； Ｍｄｌｕｌｉ， Ｋ． Ｅ．； Ｎｕｅｒｍｂｅｒｇｅｒ， Ｅ． Ｌ． Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ ＴＭＣ２０７− ａｎｄ ＰＡ−８２４−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｉｎ ａ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１１， ５５， ５４８５−５４９２．
８．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ １−６ ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ； ２００３．
９． Ｄｉｒｌａｍ， Ｊ． Ｐ．； Ｐｒｅｓｓｌｉｔｚ， Ｊ． Ｅ．； Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｂ． Ｊ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ３−［（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８３， ２６， １１２２−１１２６．
１０．Ｋｅｌｓｏｎ， Ａ． Ｂ．； ＭｃＮａｍａｒａ， Ｊ． Ｐ．； Ｐａｎｄｅｙ， Ａ．； Ｒｙａｎ， Ｋ． Ｊ．； Ｄｏｒｉｅ， Ｍ． Ｊ．； ＭｃＡｆｅｅ， Ｐ． Ａ．； Ｍｅｎｋｅ， Ｄ． Ｒ．； Ｂｒｏｗｎ， Ｊ． Ｍ．； Ｔｒａｃｙ， Ｍ． １，２，４−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎｅ １，４−ｄｉｏｘｉｄｅｓ． Ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉｃ ｃｙｔｏｔｏｘｉｎｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ １９９８， １３， ５７５−５９２．
１１． Ｃｈｏ， Ｓ． Ｈ．； Ｗａｒｉｔ， Ｓ．； Ｗａｎ， Ｂ．； Ｈｗａｎｇ， Ｃ． Ｈ．； Ｐａｕｌｉ， Ｇ． Ｆ．； Ｆｒａｎｚｂｌａｕ， Ｓ． Ｇ． Ｌｏｗ−ｏｘｙｇｅｎ−ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｇａｉｎｓｔ ｎｏｎｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２００７， ５１， １３８０−１３８５．
１２． Ｉｏｅｒｇｅｒ， Ｔ． Ｒ．； Ｆｅｎｇ， Ｙ．； Ｇａｎｅｓｕｌａ， Ｋ．； Ｃｈｅｎ， Ｘ．； Ｄｏｂｏｓ， Ｋ． Ｍ．； Ｆｏｒｔｕｎｅ， Ｓ．； Ｊａｃｏｂｓ， Ｗ． Ｒ．， Ｊｒ．； Ｍｉｚｒａｈｉ， Ｖ．； Ｐａｒｉｓｈ， Ｔ．； Ｒｕｂｉｎ， Ｅ．； Ｓａｓｓｅｔｔｉ， Ｃ．； Ｓａｃｃｈｅｔｔｉｎｉ， Ｊ． Ｃ． Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｈ３７Ｒｖ ｓｔｒａｉｎｓ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｆｒｏｍ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ． Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ ２０１０， １９２， ３６４５−３６５３．
１３． Ｈａｙ， Ｍ． Ｐ．； Ｈｉｃｋｓ， Ｋ． Ｏ．； Ｐｃｈａｌｅｋ， Ｋ．； Ｌｅｅ， Ｈ． Ｈ．； Ｂｌａｓｅｒ， Ａ．； Ｐｒｕｉｊｎ， Ｆ． Ｂ．； Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｒ． Ｆ．； Ｓｈｉｎｄｅ， Ｓ． Ｓ．； Ｗｉｌｓｏｎ， Ｗ． Ｒ．； Ｄｅｎｎｙ， Ｗ． Ａ． Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ １，４−ｄｉｏｘｉｄｅｓ ａｓ ｈｙｐｏｘｉａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｎｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００８， ５１， ６８５３−６８６５．
１４． Ｐｅｒｏｌａ， Ｅ． Ａｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｌｅａｄｓ ｉｎ Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０， ５３， ２９８６−２９９７．
１５． Ｂｏｓｈｏｆｆ， Ｈ． Ｉ．； Ｂａｒｒｙ， Ｃ． Ｅ．， ３ｒｄ． Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ − ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２００５， ３， ７０−８０．
１６． Ｃａｒｍｅｌｉ， Ｍ．； Ｒｏｚｅｎ， Ｓ． Ａ ｎｅｗ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｏｕｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎ，Ｎ’−ｄｉｏｘｉｄｅｓ ｕｓｉｎｇ ＨＯＦ．ＣＨ３ＣＮ． Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２００６， ７１， ５７６１−５７６５．
１７． Ｃａｒｍｅｌｉ， Ｍ．； Ｒｏｚｅｎ， Ｓ． Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｚｉｄｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ＨＯＦ．ＣＨ３ＣＮ： ａ ｎｏｖｅｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｉｔｒｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２００６， ７１， ４５８５−４５８９．
１８． Ｍｅｄｊａｈｅｄ， Ｈ．； Ｇａｉｌｌａｒｄ， Ｊ．−Ｌ．； Ｒｅｙｒａｔ， Ｊ．−Ｍ． Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ： ａ ｎｅｗ ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ ｆｉｅｌｄ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１０， １８， １１７−１２３．
１９． Ｏｌｉｖｅ， Ｐ． Ｌ．； Ｂａｎａｔｈ， Ｊ． Ｐ．； Ｄｕｒａｎｄ， Ｒ． Ｅ． Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ＤＮＡ−ｄａｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｓｐｈｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｍｕｒｉｎｅ ｔｕｍｏｕｒｓ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ １９９７， ３７５， １５７−１６５．
２０． Ｖｏｏｇｄ， Ｃ． Ｅ． Ｏｎ ｔｈｅ ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ １９８１， ８６， ２４３−２７７．
２１． Ａｍｅｓ， Ｂ． Ｎ．； ＭｃＣａｎｎ， Ｊ．； Ｙａｍａｓａｋｉ， Ｅ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ ａｎｄ ｍｕｔａｇｅｎｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ／ｍａｍｍａｌｉａｎ−ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ １９７５， ３１， ３４７−３６４．
２２． ＭｃＣａｎｎ， Ｊ．； Ｓｐｉｎｇａｒｎ， Ｎ． Ｅ．； Ｋｏｂｏｒｉ， Ｊ．； Ａｍｅｓ， Ｂ． Ｎ． Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ ａｓ ｍｕｔａｇｅｎｓ： ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｅｓｔｅｒ ｓｔｒａｉｎｓ ｗｉｔｈ Ｒ ｆａｃｔｏｒ ｐｌａｓｍｉｄｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １９７５， ７２， ９７９−９８３．
２３． Ｃｌｉｖｅ， Ｄ．； Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｋ． Ｏ．； Ｓｐｅｃｔｏｒ， Ｊ． Ｆ．； Ｂａｔｓｏｎ， Ａ． Ｇ．； Ｂｒｏｗｎ， Ｍ． Ｍ． Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｌ５１７８Ｙ／ＴＫ＋／− ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｍｕｔａｇｅｎ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ １９７９， ５９， ６１−１０８．
２４． Ｍｏｏｒｅ， Ｍ． Ｍ．； Ｈｏｎｍａ， Ｍ．； Ｃｌｅｍｅｎｔｓ， Ｊ．； Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ−Ｂｒｏｃｋ， Ｋ．； Ａｗｏｇｉ， Ｔ．； Ｂｏｌｃｓｆｏｌｄｉ， Ｇ．； Ｃｉｆｏｎｅ， Ｍ．； Ｃｏｌｌａｒｄ， Ｄ．； Ｆｅｌｌｏｗｓ， Ｍ．； Ｆｌａｎｄｅｒｓ， Ｋ．； Ｇｏｌｌａｐｕｄｉ， Ｂ．； Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ， Ｐ．； Ｋｉｒｂｙ， Ｐ．； Ｋｉｒｃｈｎｅｒ， Ｓ．； Ｋｒａｙｃｅｒ， Ｊ．； ＭｃＥｎａｎｅｙ， Ｓ．； Ｍｕｓｔｅｒ， Ｗ．； Ｍｙｈｒ， Ｂ．； Ｏ’Ｄｏｎｏｖａｎ， Ｍ．； Ｏｌｉｖｅｒ， Ｊ．； Ｏｕｌｄｅｌｈｋｉｍ， Ｍ． Ｃ．； Ｐａｎｔ， Ｋ．； Ｐｒｅｓｔｏｎ， Ｒ．； Ｒｉａｃｈ， Ｃ．； Ｓａｎ， Ｒ．； Ｓｈｉｍａｄａ， Ｈ．； Ｓｔａｎｋｏｗｓｋｉ， Ｌ． Ｆ．， Ｊｒ． Ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ： ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｔｅｓｔ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ， Ｌｏｕｉｓｉａｎａ， Ａｐｒｉｌ ２０００． Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｍｏｌ Ｍｕｔａｇｅｎ ２００２， ４０， ２９２−２９９．
２５． Ｋｏｕｌ， Ａ．； Ａｒｎｏｕｌｔ， Ｅ．； Ｌｏｕｎｉｓ， Ｎ．； Ｇｕｉｌｌｅｍｏｎｔ， Ｊ．； Ａｎｄｒｉｅｓ， Ｋ． Ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｆｏｒ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１１， ４６９， ４８３−４９０．
２６． Ｃｈｅｒｉａｎ， Ｊ．； Ｃｈｏｉ， Ｉ．； Ｎａｙｙａｒ， Ａ．； Ｍａｎｊｕｎａｔｈａ， Ｕ． Ｈ．； Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ， Ｔ．； Ｌｅｅ， Ｙ． Ｓ．； Ｂｏｓｈｏｆｆ， Ｈ． Ｉ．； Ｓｉｎｇｈ， Ｒ．； Ｈａ， Ｙ． Ｈ．； Ｇｏｏｄｗｉｎ， Ｍ．； Ｌａｋｓｈｍｉｎａｒａｙａｎａ， Ｓ． Ｂ．； Ｎｉｙｏｍｒａｔｔａｎａｋｉｔ， Ｐ．； Ｊｉｒｉｃｅｋ， Ｊ．； Ｒａｖｉｎｄｒａｎ， Ｓ．； Ｄｉｃｋ， Ｔ．； Ｋｅｌｌｅｒ， Ｔ． Ｈ．； Ｄａｒｔｏｉｓ， Ｖ．； Ｂａｒｒｙ， Ｃ． Ｅ．， ３ｒｄ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ． ３． Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｎｋｅｒ ａｎｄ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｔａｉｌ ｏｆ （（ｓ）−２−ｎｉｔｒｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［２，１−ｂ］［１，３］ｏｘａｚｉｎ−６−ｙｌ）−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙｂｅ ｎｚｙｌ）ａｍｉｎｅ （６−ａｍｉｎｏ ＰＡ−８２４）． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１１， ５４， ５６３９−５６５９．
２７． Ｋｉｍ， Ｐ．； Ｋａｎｇ， Ｓ．； Ｂｏｓｈｏｆｆ， Ｈ． Ｉ．； Ｊｉｒｉｃｅｋ， Ｊ．； Ｃｏｌｌｉｎｓ， Ｍ．； Ｓｉｎｇｈ， Ｒ．； Ｍａｎｊｕｎａｔｈａ， Ｕ． Ｈ．； Ｎｉｙｏｍｒａｔｔａｎａｋｉｔ， Ｐ．； Ｚｈａｎｇ， Ｌ．； Ｇｏｏｄｗｉｎ， Ｍ．； Ｄｉｃｋ， Ｔ．； Ｋｅｌｌｅｒ， Ｔ． Ｈ．； Ｄｏｗｄ， Ｃ． Ｓ．； Ｂａｒｒｙ， Ｃ． Ｅ．， ３ｒｄ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ． ２． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ａｅｒｏｂｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００９， ５２， １３２９−１３４４．
２８． Ｋｉｍ， Ｐ．； Ｚｈａｎｇ， Ｌ．； Ｍａｎｊｕｎａｔｈａ， Ｕ． Ｈ．； Ｓｉｎｇｈ， Ｒ．； Ｐａｔｅｌ， Ｓ．； Ｊｉｒｉｃｅｋ， Ｊ．； Ｋｅｌｌｅｒ， Ｔ． Ｈ．； Ｂｏｓｈｏｆｆ， Ｈ． Ｉ．； Ｂａｒｒｙ， Ｃ． Ｅ．， ３ｒｄ； Ｄｏｗｄ， Ｃ． Ｓ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ． １． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｅｒｏｂｉｃ ａｎｄ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ４− ａｎｄ ５−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００９， ５２， １３１７−１３２８．
２９． Ｐａｌｍｅｒ， Ｂ． Ｄ．； Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ａ． Ｍ．； Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ， Ｈ． Ｓ．； Ｂｌａｓｅｒ， Ａ．； Ｋｍｅｎｔｏｖａ， Ｉ．； Ｆｒａｎｚｂｌａｕ， Ｓ． Ｇ．； Ｗａｎ， Ｂ．； Ｗａｎｇ， Ｙ．； Ｍａ， Ｚ．； Ｄｅｎｎｙ， Ｗ． Ａ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｂｉｐｈｅｎｙｌ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｄｒｕｇ （６Ｓ）−２−ｎｉｔｒｏ−６−｛［４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ］ｏｘｙ｝−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［２，１−ｂ］［１， ３］ｏｘａｚｉｎｅ （ＰＡ−８２４）． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１０， ５３， ２８２−２９４．
３０． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ａ． Ｍ．； Ｂｌａｓｅｒ， Ａ．； Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｒ． Ｆ．； Ｓｈｉｎｄｅ， Ｓ． Ｓ．； Ｆｒａｎｚｂｌａｕ， Ｓ． Ｇ．； Ｍａ， Ｚ．； Ｄｅｎｎｙ， Ｗ． Ａ．； Ｐａｌｍｅｒ， Ｂ． Ｄ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ， ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｒｉｎｇ Ａ／Ｂ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ （６Ｓ）−２−ｎｉｔｒｏ−６−｛［４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ］ｏｘｙ｝−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［２，１−ｂ］［１， ３］ｏｘａｚｉｎｅ （ＰＡ−８２４）． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００９， ５２， ６３７−６４５．
３１． Ｈｏｄｇｋｉｓｓ， Ｒ． Ｊ． Ｕｓｅ ｏｆ ２−ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ ａｓ ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｕｍｏｕｒ ｈｙｐｏｘｉａ． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ １９９８， １３， ６８７−７０２．
３２． Ｈｅｖｅｎｅｒ， Ｋ． Ｅ．； Ｂａｌｌ， Ｄ． Ｍ．； Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ， Ｊ． Ｋ．； Ｌｅｅ， Ｒ． Ｅ． Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｙｌ ａｎｔｉ−ｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔｓ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００８， １６， ８０４２−８０５３．
３３． Ｔａｎｇａｌｌａｐａｌｌｙ， Ｒ． Ｐ．； Ｙｅｎｄａｐａｌｌｙ， Ｒ．； Ｌｅｅ， Ｒ． Ｅ．； Ｌｅｎａｅｒｔｓ， Ａ． Ｊ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｍｉｎｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｈｅｎｙｌ ａｎｄ ｂｅｎｚｙｌ ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｙｌ ａｍｉｄｅｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００５， ４８， ８２６１−８２６９．
３４． Ａｎｃｉｚｕ， Ｓ．； Ｍｏｒｅｎｏ， Ｅ．； Ｓｏｌａｎｏ， Ｂ．； Ｖｉｌｌａｒ， Ｒ．； Ｂｕｒｇｕｅｔｅ， Ａ．； Ｔｏｒｒｅｓ， Ｅ．； Ｐｅｒｅｚ−Ｓｉｌａｎｅｓ， Ｓ．； Ａｌｄａｎａ， Ｉ．； Ｍｏｎｇｅ， Ａ． Ｎｅｗ ３−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ １，４−ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉ−Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１０， １８， ２７１３−２７１９．
３５． Ｍｏｒｅｎｏ， Ｅ．； Ａｎｃｉｚｕ， Ｓ．； Ｐｅｒｅｚ−Ｓｉｌａｎｅｓ， Ｓ．； Ｔｏｒｒｅｓ， Ｅ．； Ａｌｄａｎａ， Ｉ．； Ｍｏｎｇｅ， Ａ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｅｗ ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ １，４−ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１０， ４５， ４４１８−４４２６．
３６． Ｏｒｔｅｇａ， Ｍ． Ａ．； Ｓａｉｎｚ， Ｙ．； Ｍｏｎｔｏｙａ， Ｍ． Ｅ．； Ｌｏｐｅｚ Ｄｅ Ｃｅｒａｉｎ， Ａ．； Ｍｏｎｇｅ， Ａ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｅｗ ２−ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ １，４−ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ． Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９９， ５４， ２４−２５．
３７． Ｔｏｒｒｅｓ， Ｅ．； Ｍｏｒｅｎｏ， Ｅ．； Ａｎｃｉｚｕ， Ｓ．； Ｂａｒｅａ， Ｃ．； Ｇａｌｉａｎｏ， Ｓ．； Ａｌｄａｎａ， Ｉ．； Ｍｏｎｇｅ， Ａ．； Ｐｅｒｅｚ−Ｓｉｌａｎｅｓ， Ｓ． Ｎｅｗ １，４−ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ−ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒａｚｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉ−Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１１， ２１， ３６９９−３７０３．
３８．Ｖｉｃｅｎｔｅ， Ｅ．； Ｐｅｒｅｚ−Ｓｉｌａｎｅｓ， Ｓ．； Ｌｉｍａ， Ｌ． Ｍ．； Ａｎｃｉｚｕ， Ｓ．； Ｂｕｒｇｕｅｔｅ， Ａ．； Ｓｏｌａｎｏ， Ｂ．； Ｖｉｌｌａｒ， Ｒ．； Ａｌｄａｎａ， Ｉ．； Ｍｏｎｇｅ， Ａ． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｏｆ ｎｅｗ ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ １，４−ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００９， １７， ３８５−３８９．
３９． Ｖｉｌｌａｒ， Ｒ．； Ｖｉｃｅｎｔｅ， Ｅ．； Ｓｏｌａｎｏ， Ｂ．； Ｐｅｒｅｚ−Ｓｉｌａｎｅｓ， Ｓ．； Ａｌｄａｎａ， Ｉ．； Ｍａｄｄｒｙ， Ｊ． Ａ．； Ｌｅｎａｅｒｔｓ， Ａ． Ｊ．； Ｆｒａｎｚｂｌａｕ， Ｓ． Ｇ．； Ｃｈｏ， Ｓ． Ｈ．； Ｍｏｎｇｅ， Ａ．； Ｇｏｌｄｍａｎ， Ｒ． Ｃ． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｋｅｔｏｎｅ ａｎｄ ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ １，４−ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ． Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２００８， ６２， ５４７−５５４．
４０． Ｖｉｃｅｎｔｅ， Ｅ．； Ｖｉｌｌａｒ， Ｒ．； Ｐｅｒｅｚ−Ｓｉｌａｎｅｓ， Ｓ．； Ａｌｄａｎａ， Ｉ．； Ｇｏｌｄｍａｎ， Ｒ． Ｃ．； Ｍｏｎｇｅ， Ａ． Ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ １，４−ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ． Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１１， １１， １９６−２０４．
４１． Ｚｅｍａｎ， Ｅ． Ｍ．； Ｂａｋｅｒ， Ｍ． Ａ．； Ｌｅｍｍｏｎ， Ｍ． Ｊ．； Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｃ． Ｉ．； Ａｄａｍｓ， Ｊ． Ａ．； Ｂｒｏｗｎ， Ｊ． Ｍ．； Ｌｅｅ， Ｗ． Ｗ．； Ｔｒａｃｙ， Ｍ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｆｏｒ ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎｅ ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ １９８９， １６， ９７７−９８１．
４２． Ｚｅｍａｎ， Ｅ． Ｍ．； Ｂｒｏｗｎ， Ｊ． Ｍ．； Ｌｅｍｍｏｎ， Ｍ． Ｊ．； Ｈｉｒｓｔ， Ｖ． Ｋ．； Ｌｅｅ， Ｗ． Ｗ． ＳＲ−４２３３： ａ ｎｅｗ ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｆｏｒ ｈｙｐｏｘｉｃ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ １９８６， １２， １２３９−１２４２．
４３． Ｂｒｏｗｎ， Ｊ． Ｍ． Ｔｕｍｏｒ ｈｙｐｏｘｉａ， ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ １９９０， ８２， ３３８−３３９．
４４．Ｂｒｏｗｎ， Ｊ． Ｍ． Ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉｃ ｃｅｌｌ： ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ−−ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ Ｂｒｕｃｅ Ｆ． Ｃａｉｎ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ａｗａｒｄ ｌｅｃｔｕｒｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９９， ５９， ５８６３−５８７０．
４５． Ｄｅｌａｈｏｕｓｓａｙｅ， Ｙ． Ｍ．； Ｅｖａｎｓ， Ｊ． Ｗ．； Ｂｒｏｗｎ， Ｊ． Ｍ． Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００１， ６２， １２０１−１２０９．
４６． Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ， Ｓ． Ａ．； Ｌｅｗｉｓ， Ａ． Ｄ．； Ｒｉｌｅｙ， Ｒ． Ｊ．； Ｗｏｒｋｍａｎ， Ｐ． Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ３−ａｍｉｎｏ−１，２，４−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎｅ−１，４−ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ （ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ， ＷＩＮ ５９０７５， ＳＲ ４２３３） ｔｏ ａ ＤＮＡ−ｄａｍａｇｉｎｇ ｓｐｅｃｉｅｓ： ａ ｄｉｒｅｃｔ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＮＡＤＰＨ：ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １９９４， １５， １５０３−１５１０．
４７． Ｒｉｌｅｙ， Ｒ． Ｊ．； Ｈｅｍｉｎｇｗａｙ， Ｓ． Ａ．； Ｇｒａｈａｍ， Ｍ． Ａ．； Ｗｏｒｋｍａｎ， Ｐ． Ｉｎｉｔｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｍｏｕｓｅ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉｃ ｃｙｔｏｔｏｘｉｎ ３−ａｍｉｎｏ−１，２，４−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎｅ−１，４−ｄｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ （ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ， ＳＲ ４２３３， ＷＩＮ ５９０７５）． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９３， ４５， １０６５−１０７７．
４８． Ｗａｎｇ， Ｊ．； Ｂｉｅｄｅｒｍａｎｎ， Ｋ． Ａ．； Ｗｏｌｆ， Ｃ． Ｒ．； Ｂｒｏｗｎ， Ｊ． Ｍ． Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｎ ＳＲ ４２３３ ｂｙ ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌｓ： ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９３， ６７， ３２１−３２５．
４９． Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｒ． Ｆ．； Ｓｈｉｎｄｅ， Ｓ． Ｓ．； Ｈａｙ， Ｍ． Ｐ．； Ｇａｍａｇｅ， Ｓ． Ａ．； Ｄｅｎｎｙ， Ｗ． Ａ． Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ａｍｉｎｏ−１，２，４−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎｅ １，４−ｄｉｏｘｉｄｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ ｓｐｅｃｉｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｈｅｉｒ ｏｎｅ−ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ． Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ２００３， １２５， ７４８−７５６．
５０． Ｍａｃｃｏｌｌ， Ａ． Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｎａｔｕｒｅ １９４９， １６３， １７８−１７９．
５１． Ｐｕｒｗａｎｔｉｎｉ， Ｅ．； Ｇｉｌｌｉｓ， Ｔ． Ｐ．； Ｄａｎｉｅｌｓ， Ｌ． Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｆ４２０−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｄ Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ， ｂｕｔ ａｂｓｅｎｃｅ ｆｒｏｍ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｎｄ Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈａｎｏｇｅｎｉｃ Ａｒｃｈａｅａ． ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｌｅｔｔ． １９９７， １４６， １２９−１３４．
５２． Ｓｔｅｗａｒｔ， Ｊ． Ｊ． Ｐ． ＭＯＰＡＣ２００９， Ｓｔｅｗａｒｔ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ， ＣＯ， ＵＳＡ， ２００８．
５３． Ｃｏｌｌｉｎｓ， Ｌ．； Ｆｒａｎｚｂｌａｕ， Ｓ． Ｇ． Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ ａｓｓａｙ ｖｅｒｓｕｓ ＢＡＣＴＥＣ ４６０ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９７， ４１， １００４−１００９．
５４． Ｄｏｐｐａｌａｐｕｄｉ， Ｒ． Ｓ．； Ｒｉｃｃｉｏ， Ｅ． Ｓ．； Ｒａｕｓｃｈ， Ｌ． Ｌ．； Ｓｈｉｍｏｎ， Ｊ． Ａ．； Ｌｅｅ， Ｐ． Ｓ．； Ｍｏｒｔｅｌｍａｎｓ， Ｋ． Ｅ．； Ｋａｐｅｔａｎｏｖｉｃ， Ｉ． Ｍ．； Ｃｒｏｗｅｌｌ， Ｊ． Ａ．； Ｍｉｒｓａｌｉｓ， Ｊ． Ｃ． Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ ２００７， ６２９， １４８−１６０．
５５． Ｒａｙ， Ｓ．； Ｍａｄｒｉｄ， Ｐ． Ｂ．； Ｃａｔｚ， Ｐ．； ＬｅＶａｌｌｅｙ， Ｓ． Ｅ．； Ｆｕｒｎｉｓｓ， Ｍ． Ｊ．； Ｒａｕｓｃｈ， Ｌ． Ｌ．； Ｇｕｙ， Ｒ． Ｋ．； ＤｅＲｉｓｉ， Ｊ． Ｌ．； Ｉｙｅｒ， Ｌ． Ｖ．； Ｇｒｅｅｎ， Ｃ． Ｅ．； Ｍｉｒｓａｌｉｓ， Ｊ． Ｃ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ４−ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ｍｏｄｅｌｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１０， ５３， ３６８５−３６９５．

Claims (15)

1. 下記式Ｉの構造を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは立体異性体。
   

   

   ［式中、各Ｘは独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ′Ｒ、ＢＲ′Ｒ、複素環もしくは別の官能基であり、各Ｒは独立にＨ、ハロゲン、アルキルもしくは別の官能基であり；ＷはＮ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＨまたはＢまたは別の連結原子であり；各ＡおよびＢはＨまたは置換されていても良いアルキルであり、それらが一体となって複素環でも良いシクロアルキルとなっていても良く；Ｚは存在していても良く置換されていても良い４から８員環であって、飽和もしくは不飽和であり、６，７−位、５，６−位もしくは７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している。］
2. 各Ｘが独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ′ＲまたはＢＲ′Ｒであり、各Ｒが独立にＨ、ハロゲンまたはアルキルであり；
   ＷがＮ、Ｃ、Ｏ、ＳもしくはＢであり；
   各ＡおよびＢがＨまたは置換されていても良いアルキルであり、それらが一体となって複素環でも良いシクロアルキルであっても良く；
   Ｚが、存在しても良く置換されていても良い４から８員環であって、飽和または不飽和であり、６，７−位、５，６−位または７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している請求項１に記載の化合物。
3. 各Ｘが独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ′ＲもしくはＢＲ′Ｒであり、各Ｒが独立にＨ、ハロゲンまたはアルキルであり；
   ＷがＮ、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＢであり；
   各ＡおよびＢが置換されていても良いアルキルであり、それらが一体となって複素環でも良いシクロアルキルであっても良く；
   Ｚが、存在しても良く置換されていても良い４から８員環であって、飽和または不飽和であり、６，７−位、５，６−位または７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している請求項１に記載の化合物。
4. 各Ｘが独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ′ＲもしくはＢＲ′Ｒであり、各Ｒが独立にＨ、ハロゲンもしくはアルキルであり；
   ＷがＮであり；
   各ＡおよびＢが置換されていても良いアルキルであり、それらが一体となって複素環アルキルであっても良く；
   Ｚが、存在しても良く置換されていても良い５員もしくは６員環であって、飽和または不飽和であり、７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している請求項１に記載の化合物。
5. 各ＸがＨであり；
   ＷがＮであり；
   ＡおよびＢが一体となって、置換されていても良いピペリジニルまたはピロリジニルであり；
   Ｚが５員環であり、不飽和であって、７，８−位でベンゾトリアジン環に縮合している請求項１に記載の化合物。
6. 下記の表から選択される請求項１に記載の化合物。
   

   

   

   

   

   

   
   
   
7. 下記の表から選択される請求項１に記載の化合物。
   

   

   
8. 下記の表から選択される請求項１に記載の化合物。
   

   
9. 請求項１に記載の化合物および第２の異なる抗ヒト結核菌（Ｍｔｂ）薬を含む医薬組成物またはキット。
10. ＨＯＦ：ＡＣＮを用いる酸化反応を含む、請求項３に記載の化合物の製造方法。
11. 処置を必要とするヒトと有効量の請求項１に記載の化合物を接触させることを含む、ヒト結核菌（Ｍｔｂ）感染の治療方法。
12. 処置を必要とするヒトと有効量の１，２，４−ベンゾトリアジンジ−Ｎ−オキサイド（ＢＴＯ）を接触させることを含む、ヒト結核菌（Ｍｔｂ）感染の治療方法。
13. 結果的な感染低減を検出する後段階をさらに含む請求項１２に記載の方法。
14. 感染を検出する前段階をさらに含む請求項１２に記載の方法。
15. 前記感染が非複製的持続性（ＮＲＰ）Ｍｔｂ細胞を含む請求項１２に記載の方法。

Images