JPH01500826A - 放射線増感剤及び選択性細胞毒性剤としての１，２，４―ベンゾトリアジンオキシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 放射線増感剤及び選択性細胞毒性７・ｊとしてのムコ、グーベンゾトリアジンオ キシド本明細書中に記載されている発明は、厚生省の認可即ち厚生省との契約の 下で仕事を進めている間になされ次ものである。政府は本発明に若干の権利を有 して本発明は、低酸素性細胞に対して効果のある細胞毒性材及び放射線療法に関 する。特に１本発明は、／、２Ａｔ−ペンゾトリアジンオ中シトを使用して、腫 瘍細胞を選択的に殺し且つ腫瘍細胞に放射線に対する感受性を与えることに関す る。

低酸素性細胞放射線増感剤は、破壊性放射線に対する低酸素性細胞の感受性を選 択的に増大させる化合物である。低酸素状態下で高い活性を有する細胞毒素も又 、低酸素圧力下にある細胞を選択的に破壊する手段を提供する。低酸素性細胞に 関するこの特殊性は重要である。何故ならば、腫瘍はそのような細胞によって典 型的に特徴付けられているからである。固体状の塊として存在する実質上すべて の腫瘍はこれらの細胞を含む一方、正常な細胞は通常十分な酸素の補給を受ける 。従って、低酸素状態下での高活性により、抗腫瘍剤は腫瘍に対する選択性を与 えられ得、そしてこれらの増感剤の存在下で放射線がより効果的に使用され得る Ｏ 言うまでもなく、もし周囲の正常な組織への損傷が最小化又は回避され得るなら ば、腫瘍細胞を破壊する放射線治療が実用的である。放射線の効果は酸素の存在 によりて高められ、そして、放射線の線量が増大させらｎるに従い、標的細胞を 破壊することにおける放射線の効果は、酸素が存在するときに最も劇的に高めら れるといりことが証明さｎている。従って、放射線に関しての、腫瘍細胞に対す る選択性は達成するのが困難であり、そして、正常な細胞は、それらの酸素補給 の故に、放射線に対する感受性が腫瘍細胞よりも一般的：Ｃ高い。この丸め、周 囲の組織ではなく、腫瘍細胞を放射線治療に対して敏感にさせる手段全提供する ことが所望されている。−解決策はとｎらの腫瘍細胞への酸素の補給全増大させ ることであろう。しかしながら、このことは実行するのが困難でありｔ。

徨々の複素環式化合物、特に酸化さｆ−Ｌ７を窒素威分金含む複素環式化合物が 、低酸素性腫瘍細胞に放射線感受性を与えるために使用さｎてき７ｔｅ確かに、 酸化され７ｔｆｆｌ素の官能価がこの機能に関与しているということが仮定され てき九。ニトロイミダゾール、特にζンニグゾール（ＭＹ　Ｓ　）及びメトロニ ダゾールが広範囲に研究されてきており、セしてＭＹ８は放射線増感機能に間約 に使用されている（例えば、アスキス（Ａｓｑａｌｔｈ）　等、及び米国特許第 （１，３７／、　！ｒグθ号参照）・　ある／″″ｌｉ″ｌｉ換３−二トロー、 　−）　ＩＪアゾール及び種々のキノキサリン−ｌ岸−ジオキシド誘導体も開示 されている・更に、同一の譲受人に譲渡され且つ引用によって合体化されている 、！９ｇ！；年５月３日に提出された米陶特許出願第７３０．７１．１号及びｉ ｑｇｚ年１０月１１日に提出され次米国特許出Ｖ第７ｇｇ、７６２号は、酸化さ Ｖ、た窒素を含まない一群の放射線増感剤、即ち置換ベンズアミド及びニコチン アミド並びにそれらのチオ類似物を開示している。これらの化合物は、それでも やはり、放射線増感剤でおる。例えば低酸素性Ｍ胞の酸素補給を高めることによ りてそれらに選択的に感受性を与える能力と、細胞に１感受性？与える”ための よくある他のメカニズム、即ち放射後に、照射された（　ＡＤＰ−リ〆−ス）ポ リメラーゼの活動抑制とを区別することが重要である。この修復メカニズムは、 低酸素性腸瘍細胞及び正常細胞の両方で作用する。このｔめ、この後者のメカニ ズムに従って作用する“放射線増感剤″の投与は、標的腫瘍細胞に選択的に感受 性を与えるという所望さｎている目的を達成しない。

低酸素性細胞を選択的に殺し几り、あるいはそのような細胞に感受性を与え九り することにおいて使用するということが以前には示唆されていなかった一群の化 合物は、３−アミノ−へコ、グーベンゾトリアジン／、４−シーＮ−オキシド及 び七れに関連し次化合物である。関連した米国特許第３，９ｇ０．７７９号、幻 、ざｌ、ｇ、、３７７号及びダρ０／、　’１１０号は、一群のこれらの化合物 の調製及び、特に家畜の飼い葉へのこｎらの物質の添加による、抗微生物剤とし てのそれらの使用を開示している。

米国特許第３．タタ／、／ｇ９号及び第３．９！；７．クワタ号は、３−アミノ 基の窒素上に置換基を有するとｎらの化合物の誘導体を開示している。これらの 化合物も抗微生物機能を有している。

本発明は更に別の化合物を提供し、この化合物は生体外において低酸素性細胞に 特異的に放射線感受性をいて低酸素性細胞に対する直接的な細胞考性金有してい る。従って、腫瘍の放射線治療に先立つ又はそｎに続くこれらの化合物の投与は 、放射線量に生き残り九低酸素性（腫瘍）細胞を選択的に殺す。生体外で低酸素 性細胞に放射線感受性？与えるといりこｎらの化合物の能力及び特に低酸素性細 胞を選択的に且つ直接的に殺すというそれらの能力は、共に、これらの化合物の 予期しない性質であるや 発明の開示 本発ＦＩＡＦｉ、低酸素性腫瘍細胞用の選択性放射線増感剤及び選択性細胞毒性 剤として現在入手可能な一評の化合物に貴重な追加金も几らす。この関連におい て有用ないくりかの化合物は公知の化合物であり、他は新規である。従って、本 発明の一面は、式〔式中、　Ｘ　ｌ’！　ＯＨ，ＯＲ，ＭＹ２、ＮＨＲ又はＮＲ ２−ｔ”あり、各Ｒは独立に／−１個の炭素原子のアル中ル、アミド又はモルホ リノ成分であると共にヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はハロｒ）置換基で更 に置換さｎても良く、 ｎは０又はｌであり、そして Ｙ及びＹは独立にＨ，ハロゲノ、ヒドロカルビル（／〜ｌ弘Ｃ）であって、環式 及び不飽和ヒドロカルピル！含み、ハロゲノ、ヒドロキシ、工Ｉキシ、アルコキ シ、アルキルチオ、アミン（モルホリノを含む）、アシルオキシ、アシルアミド 及びこれらのチオ類似物からなる群から選択されるｌ又は２個の置換基で任意に 置換さｎているもの、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、カルｌキシ、 アルキルカルバミル、カルノ譬ミル又はアルキルカルバミルであシ、そして該ヒ ドロカルビルは単一のエーテル（−０−）　結合によって任意に中断され得、あ るいＦｉＹ’及びＹ２は独立にＮＨＲ’　、　０（Ｃｏ）Ｒ’、　ＮＨ（Ｃｏ） Ｒ’、　０（Ｓｏ）Ｒ’又はＱ（ＰＯＲ）Ｒ’であり　Ｈｅ　は上記のように定 義さｎている任意に置換されているヒドロカルビルである〕の化合物で低酸素性 腫瘍細胞を放射線感受性にする又は選択的に殺す方法である。

従りて、本発明の化合物は、３の位置における、置換されているか又は置換さｎ ていない、ヒドロキシル基又はアミノ基を含む任意に置換された／、２淳−ベン ゾトリアゾンのモノ−又はジオキシドである。式／によって定義されるすべての 化合物は放射＠瑠感剤として広く効果的である一方、３−７ミノ置換基（即ち、 Ｘ−ＮＨ２，ＮＨＲ又＃−１ＮＲ２で６す、Ｒｒｉ上述のように定義さｎｆｅ、 ものである）を有し且つジーＮ−オ中シト（！ｌ−／）である化合物のみが効果 的な１ｖ４Ｉｉ胞毒性剤である。

式／によりて包含さｎる若干の化合物は、別の目的に対して有用であるとして、 技術上知られておシ、他の化合物は新規である。本発明によりて包含され且つ本 明細書中で開示される方法によりて調製され得る新規な化合物は、次の３つの級 における、上記の式によりて表される化合物を含む。■、Ｘ　ｒｉＯＩ（、上述 のように定義されているＲｖｉ−有するＯＲ又はＮＲ２であり、ｎはＯ又はｌで あり、セしてＹｌ及びＹ２は上述のように定義され九ものである。Ｌ　Ｘ　ｔｉ ｔ　ＮＨ２又は上述のように定義さｎているＲ１−有するＮＨＲであり、ｎｕＱ で８す、そしてＹｌ及びＹ２Ｆｉ上述のように定義さｔｔｙｔものである。■・ ＸけＮＨ２であり、、ｎはｌであり、セしてＹｌ及びＹは、上述のように定義さ １．たものの内でハロゲノを・除いたもの、置換さＲ′Ｃいないか又はハロダン 置換されている飽和アルキル（／〜６ｃ）、アルコキシ（／〜乙Ｃ）、カルバミ ル、カルざキシ又はカルボアルコキシ（／〜６Ｃ）である。

図面の簡単な説明 第１Ａ図、第１Ｂ図及び第１Ｃ図はハムスター、マウス及びヒトの組織から得た 低酸素性細胞に対する３−アミノ−ムコ、ｑ−ベンゾトリアジン／、４ｔ−ジオ キシドの選択的な細胞毒性を示す。

第２図は、放射線と組み合わされ九際の、Ｂ瘍細胞を殺すことを強めることにお ける３−アミノ−！、２．４／第２．は、抗高血圧剤でちるヒト２ジンの腹膜内 投与によって腫瘍が低酸素にさせられた際の、３−アミ、／−ム２，４Ｌ−ベン ゾトリアゾンム弘−ジオキシドにょる、生体内の腫瘍細胞を殺すことを示す。

本明細書中に記載さｎているよりな低酸素性腫瘍細胞に放射線感受性を与えるの に有用な化合物は、へ２．ターベンゾトリアジンオキシドの誘導体である。

Ｙ１又Ｆｉ、ｙ２によって表されるヒドロカルビル基は。

７〜／１個の炭素原子を含んでいても良く、飽和又は不飽和、環式又は非環式で あっても良く、そして単一のエーテル結合によって任意に中断さｎていても良い 。

従って、Ｙｌ又はＹ２の置換さｎていない形は、例えば。

メチル、エチル、ｎ−グロビル、膳−グチル、ｎ−ヘキシル、コーメチルーｎ− ４ンチル、コーエトキクエチル、３−（！＋−プロポキシ＞−ｎ−グロビル、弘 −メトキシグチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフルフリル、フルフリル、シ クロヘキシル・Ｌ、３−（ｎ−デシロキシ＞−ｎ−グロビル、ｑ−メチルオクチ ル、ダ、７−シメチルオクチル及び類似物であり得る。

ヒドロカルビルは、下記のような、ｌ又は２個の置換基で置換されても良い。ハ ロゲノ置換基はフルオロ。

クロロ、プロ七又はヨードである。ＯＲ’によって表されているアルコキシ置換 基は、７〜７個の炭素原子金倉んでいても良く、そして、例えば、メトキシ、ｎ −グロボキシ及びｔ−ブトキクを含む。アミン置換基はｑ個の炭素のアルキル又 はモルホリノ成分でちる。Ｒは７〜２個のヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又は ハロゲノ置換基と任意に置換されても良い。

アシルオキシ基及びアシルアミド基はそｎぞｎＲ’ＣＯＯ−及びＲ’　ＣＯＮＭ −によって表され、Ｒ′は１〜・グ個の炭素を含み、そしてそれらのチオ類似物 はＲ’Ｃ３Ｏ−及びＲ’Ｃ３ＮＨ−によりて表さｎる。アルキルスルホニル及び アルキルホスホニルはそれぞれＲ’ＳＯ□及びＲ’Ｐ（ＯＲ’）Ｏ−であり、各 Ｒ′は、独立に、上記のように定義さｆＬｔものである。カルｌキシは基−Ｃ（ ０）ＯＨであり、７゛ルコキシカルダニ／ｌ／＃′１−Ｃ（０）ＯＲ’であり、 力Ｊ／パミルｄ−Ｃ（０）ＮＨ２であり、そしてアルキルカルバミルは一〇（０ ）ＮＨＲ’である。

ＸがＯＨの場合Ｋｒｉ、勿論、化合物は又、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 又は水酸化カルシウムのような無機塩基から、あるいはカフェイン、エチルアミ ン　゛及びリシンのような有機塩基から形成さｎる、医薬品として適格の塩とし て調製さｎ且つ使用され得る。

ＸがＮＨ２の場合にｒｉ、医薬品として適格の＠を加えた塩が使用され得る。こ れらの塩は、塩酸、臭化水素酸又は燐酸のような無機酸、あるいは酢酸、ピルビ ンｉ、琥珀酸、マンデル酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機酸との塩で ある（ヒドロカルビル側鎖上のアミノ置換基も又、勿論、塩に転換され得る）。

１．２．ｔｌ−ベンゾトリアゾンはモノ−又はジオキクドとして使用され得る。

トリアジノ環の／−窒素が酸化され得るか、あるいはｌ−及びダー電素の両方が 酸化され得る。

本発明の放射線感受性を与えること及び細胞毒性行為において有用な、特定の特 に好適な化合物は、３−ヒドロキシ−／、２．’！−ベンゾトリアジンｌ−オキ シド、 ３−ヒドロキシ−／、２．４ｔ−ベンゾトリアジン／、４ｔ−ジオキシド。

３−アミノ−／、２．’Ａ−ベンゾトリアゾン／−オキクド、３−アミノ−／、 ２．（１−ベンゾトリアジン／、＆−ジーオキシド。

Ａ（’！’）−メトキシ−３−ヒドロキシ−へコ、弘−ペンゾトリアジンｌ−オ キシド。

６（７）−メト千シー３−ヒドロキシー八コ、ｌＩ−ベンゾトリアジンｌ、弘− ジオキシド。

６（η−メトキシー３−アミノー八２滓−ペンゾトリアジン／−オキシド、 ６（η−メトキシーＪ−アミノー／−１弘−ベンゾトリアジンへ弘−ジオキシド 、 ６（７）−エトキシ−３−ヒドロキシ−八２．ｑ−べｙシトリアジン／−オキシ ド。

６（７）−エトキシ−３−ヒドロキシ−八２．ｑ−べｙシトリアジン／、グージ オ中シト、 ６（７）−二トキシ−３−アミノ−１，２譲−ヘンシトリアジンｌ−オキシド。

Ａ（７）−エトキシ−３−アミノ−へ２Ｊ−ベンゾトリアジン／、ｔＩ−ジオ中 シト。

ｘｃ？）−ｃ弘−アセトアミド−ｎ−ブタノキシ〕−３−ヒドロキシ−ムコ、弘 −ベンゾトリアジンｌ−オキシド、 Ａ（？）−（４４−アセドアミド−ｎ−ブタノキシ〕−３−ヒトｏ−？ジームコ 、弘−ベンゾトリアゾンへグージオ中シト。

＋ｃ？）−ｃ弘−アセトアミド−ｎ−ブタノキシ〕−３−アミノ−／、２．（１ −ヘンシトリアジンｌ−オキシド。

＋Ｃ７）−Ｃグー７セトアミドーｎ−ブへノキシツー３−アミノ−八２．ｑ−ベ ンゾトリアジンｌ、弘−ジオキシド、 Ａ（７）−（／　−（２，３−ジヒドロキシ）グロポキシ〕−３−ヒドロキシ− １，２，４ｔ−ベンゾトリアジンｌ−オキシド、 ６（η−〔ｌ−（コ、３−ジヒドロ中シ）グ１１シ〕−３−ヒドロキシ−／、２ ．’Ｉ−ベンゾトリアジン／、９−ジオ中シト。

６（勺−（／　−（２，３−ジヒドロキシ）グロポ中シ〕−３−アミノー八コ、 ダーベンゾトリアジンｌ−オキシド。

６（カー〔／−（コ、３−ジヒドロキシ）グロポキシ〕−３−アミノ−／、２． ’ｌ−ペンゾトリアジンムｑ−ゾオキシド。

６（Ｍ−ＣＣ２−フリル）メチルアミノコ−３−ヒドロキシ−ｌ、コ、ダーペン ゾトリアゾンｌ−オキシド。

＋ｃ７）−ｃｃ２−フリル）メチルアミノコ−３−ヒドロキシーム２．グーベン ゾトリアジンムゲージオキシド、 ｇｃ７）−ｃｃ、ｚ−フリル）メへルアミノコ−３−アミノ−八２．ｑ−ベンゾ トリアジンｌ−オキシド、６（η−ＣＣ２−フリル）メへルアミンツー３−アミ ノ−八２．４ｔ　−ベンゾトリアジン／、Ｑ−ジオキシド。

４（７）−Ｃ２−メトキシエチルアミノ）−３−ヒドロキシーム２．グーベンゾ トリアジンｌ−オキシド、ＡＣ’ＩＩ−＜２−メトキシエチルアミノ）−３−ヒ ドロキシーム２，４ｔ−ベンゾトリアジンｌ＃グージオキシド、 ｇ（７）−ｃ２−メトキシエチルアミノ）−３−アミノ−／、２．’！　−ヘン シトリアゾンｌ−オキシド。

１、（’Ａ−＜２−メトキシエチルアミノ）−３−アずノー／、２．’ｌ　−ペ ンｌトリアジンムダ−ジオキシド。

６（η−カルベトキシメトキシー３−ヒドロキシ−／、２．４１−ヘンシトリア ジンｌ−オキシド。

／；（７）−力ルベトキシメトキシ−３−ヒドロキシ−へ２．１１−ペンゾトリ アジンムダーゾオキシド、６（カーカルベトキシメトキシ−３−アミノ−へ２． ターベンゾトリアゾンｌ−オキシド、 Ａ（７）−カルベトキシメトキシ−３−アミノ−へ２．弘−ペンゾトリアジン／ 淳−ジオキシド、 Ａ（η−［（２−メトキシエチル）カルバミルメト牛シ〕−３−ヒドロキシ−へ ２．ターベンゾトリアゾン／−オキシド、 ６（７）−（（２−メトキシエテル）カルバミルメトキシ〕−３−ヒドロキシ− ムコ、弘−ペンゾトリアジンムダ−ジオキシド、 ６（η−〔（２−メトキシエチル）カルバミルメトキシツー３−アミノ−へ２淳 −ペンゾトリアジｙ／−オキシ乙 ４（７）−Ｃ（２−メトキシエチル）カルバミルメトキシツー３−アミノ−へコ 、弘−ペンゾトリアジンムダージオキシド、 ６（η−〔（２−ヒドロ中シェチＡ−）カルバミルメトキシ〕−３−ヒドロキシ −八Ｊｔ４ｔ−ヘンシトリアジンｌ−オキシド。

４（７）−（（，２−ヒドロキシエチル）カルベミルメトキシ〕−３−ヒドロキ シーム２Ｊ−ペンゾトリアジンムｑ−ゾオキシド。

６（カー〔（２−ヒドロキシエチル）カルバミルメトキシツー３−アミノ−へ２ ．ｑ−ヘンシトリアジンｌ−オキシド、 ６（η−〔（コーヒドロキクエチル）力、Ｉｔ／Δミルメトキシフ−３へアミノ −八コ、グーベンゾトリアジン／、ｔＩｔ−ジオキシド。

４（７）−（／−（ノーヒドロキシ−３−モルホリノ）グロデキシ〕−３−ヒド ロキシ−ムコ、ｑ−ベンゾトリアジンｌ−オキシド、 ６（カー（／−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ）グロポキシ〕−３−ヒドロ キシーム２．ｑ−ベンゾトリアジン／Ｉ≠−ジオキシド。

ｂｃ’ｉ’ｐ−ｃｉ−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ）グロ？キシ〕−３− アきノーへコ、ｔＩ−ベンゾトリアジン／−オキシド、 ６（カー（／−（，２−ヒドロキシ−３−モルホリノ）グロＩキシ〕−３−アミ ノー八２．’ｉｔ−ベンゾトリアジンｌ、弘−ゾオキシド、 ４（７）−（ｊ−アミノ−ｎ−グローキシツー３−ヒドロキシ−１，２，’Ａカ ーンゾトリアジンｌ−オキシド。

ｇ＜７）−ｃ３−アミノ−−、ａ　、ポ＃’／〕−、３−ヒｙａキシー八２．ｑ −ベンゾトリアジンへ弘−ジオキシド、 ６（η−〔３−アミノ−ｎ−グロボキシ〕−３−アミノー八２．ｑ−ベンゾトリ アジンｌ−オキシド、乙（７）　−Ｃ、？−アミノーｎ−グロポキシ〕−３−ア ミノ−／、２．ｌ！−ベンゾトリアジン／、ｔｌ−ゾオキシド、Ａ（７）　−（ ２，，３−エポキシグロボキシ〕−３−ヒドロキシ−１，２，≠−ペンシトリア ジｙ／−オキシド。

４（７）　−（２，，３−工／牟シグロボキシ〕−３−ヒドロキシ−／、２．１ １−ベンゾトリアジンへ弘−ジオキシド。

Ａ（？）　−（Ｊ、ｊ−工？キシグロボキシ〕−３−アミノーム２．１！−ベン ゾトリアジンｌ−オキシド、６（η−（２，，３−エポキシグロポ牛シ〕−３− アミノ−ｌシ渾−ベンゾトリアジンへゲージオキシド、ｂ（７）−Ｃ３−メトキ クーコーヒドロキシーｎ−グロＩキシ〕−３−ヒドロキシ−八２．１！　−ヘン シトリアジンｌ−オキシド。

６（η−〔３−メトキシ−２−ヒドロキシ−ｎ−グロボキシ〕−３−ヒドロキシ ー八２＋４Ａ　−ヘンシトリアジン／＃ｑ−ジオキシド、 Ａ（７）−Ｃｊ−メトキシ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシツー３−アミノ− ムコ、グーベンゾトリアジンｌ−オキシド、 Ａ（７）−（ｊ−メトキシ−２−ヒドロキシ−ｎ−グロＩキシ〕−３−アミノ− １，２，４ｔ−ベンゾトリアジンム弘−ゾオキシド、 ＋ｃ’；’）−ｃ弘−エトキシー３−ヒドロキシ−ｎ−ブトキシツー３へヒドロ 中シー八２．’ｌ−ペンシトリアジ／ｌ−オキシド、 ６（η−〔クーエトキシ−３−ヒドロキシ−ｎ−ブトキシ〕−３−とド嚢キシー へ２゜ダーペンゾトリアジン１．弘−ジオキシド、 ｇｃ７）−ｃクーエトキシ−３−ヒトｐキシーｎ−ブトキシ〕−３−アミノ−八 ２，４（−ベンゾトリアジンｌ−オキシド、 ｔｃ＋７）−ｃクーエトキシ−３−ヒドロキシ−ｎ−ブト中シ〕−３−アミノ− ／、２．’Ａ−ベンゾトリアジン／、弘−ジオキシド、 ６（η−〔３Ｊ−ジヒドロキシ−ｎ−ットキシ〕−３−ヒドロキクーム２１弘− ペンゾトリアジｙ／−オキシド、 ６（カー〔３，ｑ−ジヒドロキシ−ｎ−ブへキシツー３−ヒドロキシ−八ふ４− ベンゾトリアジンへ弘−ジオキシド。

６（７）　−Ｃ３，ｔｔ−ジヒドロキシ−ｎ−へトキシツー３−アミノ−へ２． ターペンシトリアジｙ／−オキシド、 ６（７）　−（３，ｔｔ−ジヒドロキシ−ｎリリキシ〕−３−アミノ−ｌ、２． 弘−ペンゾトリアジン１．弘−ジオキシド、 ６（）−メチル−３−ヒドロキシームふ弘−ペンゾトリアジン／−オキシド、 ４（７）−メチル−３−ヒドロキシ−へ２滓−ペンゾトリアノン八ダージオキシ ド、 ６（７）−メチル−３−アミノ−八２．（１−ベンゾトリアジンｌ−オキシド、 ６（７）−メチル−３−アミノ−へ２．弘−ペンゾトリアジンムｑ−ジオキシド 、 Ａ（７１−エチル−３−ヒドロキシームムダーペンゾトリアジンｌ−オキシド、 ６（７）−エチル−３−ヒドロ中り−へ−２ｓｑ−ベンゾトリアジンｌ、弘−ジ オキシド。

６（カーエチル−３−アミノ−１，２，≠−ベンゾトリアジン／−オキシド、 ６（７）−エチル−３−アミノ−へコ、ｔ１．−ベンゾトリアジン１．弘−ジオ キシド、 ６（？１−クロロアセトアミドー３−ヒドロキシ−！、２．ｌＩ−ベンゾトリア ジン／−オキシド、 ６（７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキシ−へ２淳−ペンゾトリアジン八≠ −ジオキシド。

４（７）−クロロアセトアミド−３−アミノーム２Ｊ−ベンゾトリアジンｌ−オ キシド、 ６（η−クロロア七ドアミドー３−アミノ−／、２Ｊ−ペンゾトリアジンム弘− ジオキシド、 ！、（７）−ＣＣ２−ヒドロキシエチルオキシ）アセへアミドツー３−ヒドロキ シ−八コ、グーベンゾトリアジンｌ−オキシド、 ｇｃ７）’ｃｃコーヒドロキシエチルオキシ）アへトアミドツー３−ヒドロキシ −八２．（１−ベンゾトリアジンム弘−ゾオキシド、 Ａ（？）−（（２−ヒドロキシエチルオキシ）アセトアミドツー３−アミノーム ２．（ｔ−ペンゾトリアジン／−オキシド１ ．ｓ（？）−（（２−ヒドロキシエチルオキシ）アセトアミドツー３−アミノ− ／、２．（１−ベンゾトリアジン／、４−ジオキシド、 ６．７−シメトキシー３−ヒドロキシ−／、２滓−ペンゾトリアジン／−オキシ ド、 ６．７−シメトキシー３−ヒドロキシ−へ２．４Ｚ−ベンゾトリアジンｌ、ダー ジオキシド、 ６．７−シメトキシー３−アミノ−八２．（Ａ−ベンゾトリアジンｌ−オキシド 、 ６．７−シメトキシー３−アミノーム２．１１−ベンゾトリアジンｌ、≠−ジオ キシド、 ６．７−ジェトキシ−３−ヒドロキシ−／、２．弘−ベンゾトリアジンｌ−オキ シド、 ６．７−ジェトキシ−３−ヒドロキシ−／　、２．１１−ベンゾトリアジン／、 ４ｔ−ジオキシド。

６．７−ジェトキシ−３−アミノーム２．グーベンゾトリアジン／−オキシド、 Ａ、７−ジへトキシ−３−アミノ−八２．’ｌ−ベンゾトリアジン／、Ｑ−ジオ キシド、 ４（？）−ゾロピオニル−３−ヒドロ上シーム２．９−ベンゾトリアジン／−オ キシド、 ６（η−グロピオニルー３−ヒドロキシ−／、２．’ｌ−ベンゾトリアジン八へ −ジオキシド、 ６（η−グロピオニルー３−アミノーｌ、コ、≠−ベンゾトリアジン／−オキシ ド。

Ａ（？）−ゾロピオニル−３−アミノ−７，ふり−ベンゾトリアジン八ゲージオ キシド、 ６（７）−Ｃ２−アセトキシエトキシ）−３−ヒドロ中ジームコ滓−ペンゾトリ アジンｌ−オキシド。

Ａ（？）−１−７セトキシエトキシ）−３−ヒドロキシ−ムコＪ−ベンゾトリア ジン／滓−ジオキシド、６（’Ｉ）−Ｃ２−アセトキシエトキシ）−３−アミノ −へ２岸−ペンゾトリアジン／−オキシド、６（７１−Ｃ２−アセトキシエトキ シ）−３−アミノ−へ２．ｌＡ−ベンゾトリアジンムダ−ジオキシド、ｇ（７） −ｎ−へキシルオキシ−３−ヒドロキシ−ムコ、ダーペンゾトリアジン／−オキ シド。

ｇ（７）−ｎ−ヘキシルオキシ−３−ヒドロキシ−／、２．ダーベンゾトリアジ ンム≠−ジオキシド、４（７Ｌ−ｎ−ヘキシルオキシ−３−アミノ−へコ、弘− ベンゾトリアジン／−オキシド、 ４（？）−ｎ−へキシルオキシ−３−アミノ−／、２．４１−ベンゾトリアジン へｑ−ジオキシド。

Ａ（？）−エチルアミノ−３−ヒドロキシ−へコ、グーベンゾトリアジンｌ−オ キシド、 ６（カーエチルアミノ−３−ヒドロキシ−ムコ、グーベンゾトリアジンへ弘−ゾ オキシド。

６（η−エチルアミノー３−アミノー八２．ｔｌ−ベンゾトリアジンｌ−オキシ ド、 ６（７）−エチルアミノ−３−アミノ−へ２１４１．−ベンゾトリアジンｈμｍ ジオキシド、 ｂ（’７”ｊ−Ｃ２−メトキシエトキシ）−３−ヒドロキシ−へ２．ターベンゾ トリアジン／−オギシド。

Ａ（？）−Ｃ２−メトキシエトキシ）−３−ヒドロキシーム２．（１−ベンゾト リアジン八ゲージオキシド。

６（カー（２−メトキシエトキシ）−３−アミノ−／、、２，４ｔ−ベンゾトリ アジンｌ−オキシド、 ６（カー（２−メトキシエトキシ）−３−アミノ−／、、２．Ｑ−ベンゾトリア ジンへｑ−ジオキシド。

６（η−（アミノアセトアミド）−３−ヒドロキシ−／、、２．６−ペンゾトリ アジン／−オキシド、Ａ（７）−（アミノアセトアミド）−３−ヒドロキシ−／ 、、２．弘−ベンゾトリアジン／、タージオキシド、４（７）−（アミノアセト アミド）−３−アミノ−へムｑ−ベンゾトリアジン／−オキシド、 Ａ（７）−（アミノアセトアミド）−３−アミノ−八ふり−ペンゾトリアジン／ 、ｔｌ−ジオキシド。

６（η−（カルバミルメトキシｌｊ−ヒドロキシ−／、２．ｌｌ−ベンゾトリア ジンｌ−オキシド。

４（？）−（カルバミルメトキシ）−３−ヒドロキシ−／、２．Ｉｌ、ｉ−ベン ゾトリアジンへｑ−ジオキシド。

＋（７）−（カルバミルメトキシ）−Ｊ−アミノ−へ二、ターベンゾトリアゾン ｌ−オキシド、 Ａ（７）−（カルバミルメトキシ）−３−アミノ−へユ、４ｔ−ベンゾトリアジ ン／、４ｔ−ジオキシド。

Ａ（’７１−カルざキシメトキシ）−３−ヒドロキシ−／、２．ｌｌ−ベンゾト リアジンｌ−オキシド。

Ａ（７）−カルざキシメトキシ）−３−ヒドロキシーム２．ｑ〜ベンゾトリアジ ンムゲ−ジオキシド、６（７）−カルボキシメトキシ）−３−アミノ−／、２淳 −ペンゾトリアジン／−オキシド、 Ａ（７）−カルボキシメトキシ）−３−アミノ−へ２．≠−ベンゾトリアジン八 ｑ−ソオキシド、 及び医薬品として適格のこれらの塩及び上記リストの化合物のチオアミド類似物 金倉む。上記化合物の大部分において乙もしくＦｉ７の位置（“Ａ（７）−で示 されている）又ｒｉ＆及び７の両方の位置（−６，７”で示されている）のいず ｎか一方において存在するとして記載されている　Ｙ又はＹ　″置換基は、５及 び／又はざの環位置においても存在し得るということが留意されるべきである。

本発明の方法において選択性細胞毒性剤又は放射線増感剤として有用な上記化合 物の内で、次の化合物が新組である。■、前記の式によって与えらｎる化合物で あるで、Ｘが０Ｈ１ＯＲ又はＮＲ２であり、各Ｒは独立＆Ｃ／〜ｑ個の炭素原子 のアルキル、アミド又はモルホリノ成分であると共にヒドロキシ、アルコキシ、 アミノ又はハロゲン置換基で更に置換されても良く、ｎがＯ又け／であり、セし てＹ　及びＹが独立にＨ，ハロｒノ、ヒドロカルビル（／〜／ｌｌＣ）であって 、環式及ヒ不飽和ヒドロカルビルを含み、ハロゲノ、ヒドロキシ、エポキシ、ア ルコキシ、アルキルチオ、アミノ（モルホリノを含む）、アシルオキシ、アシル アミド及びこｎらのチオ類似物からなる群から選択さｎる／又Ｆｉ２個の置換基 で任意に置をさｎているもの、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、カル タキシ、アルキルカルバミル、カルバミル又はアルキルカルバミルであり、そし 、て該ヒドロカルビＡ・は学−・のエーテル（−［）−）　結合によりて任意中 断され得、あるいはＹｌ及びＹ２が独立にＮ１（Ｒ’、０（Ｃｏ）Ｒ’、ＮＨ（ Ｃｏ）Ｒ’、０（Ｓｏ）Ｒ’又は０（ＦＯＲ）Ｒ’であり、Ｕ　／は上記のよう に定義さｎている任意に置換さｎていｂヒドロカルビルであるもの。ト前記の式 によって与えられる化合物であって、ＸがＮＨ２又は上述のように定義さｆてい るＲを有するＮＨＲであり、ｎがθであ妙、そしてＹ　及びＹ２がＩで定義さｎ 几もの。■、前記の式によって与えられる化合物であって、ＸがＮＨ２であり、 ｎがｌであり、そしてＹ及びＹ　が独立ＫＨ，，ヒドロカルビル（７〜ｌダＣ％ 飽和又は不飽和）、不飽和ヒドロカルビｘ−４／−ＡＣ）−ビトロカルビル置換 基であって、置換されていないか屯しくけハロゲン、ヒドロキシ、エポキシ、ア ルコキシ、アルキルチオ、アミン（モルホリノを含む）、アシルオキシ、アシル アミド及びこれらのチオ類似物で買換さｆ！２ているもの、アルキルスルホニル 又はアルキルスルホルであ！ｌ−ｔ！、てｍ？。

ドロカルビルは単一のエーテルＣ−Ｏ−＞　結合によって任意に中断され得、あ るいはＹｌ及びＹ２が独立にＮＨＲ’、　０（Ｃｏ）Ｒ’、ＮＨ（Ｃｏ）Ｒ’、 ０（ＳＯ）Ｒ’　又は０（ＦＯＲ）Ｒ’であり、Ｒ′　は上述のように定隷され ている任意に置換されているヒドロカルビルであるもの。

Ｂ８発明の化合物の調製 いくつかの３−アミノ誘導体ｆ：調製する一般的な方法は、先に引用したレイ（ Ｌθｙ）等への特許、例えば米国特許第３．９ＩＯ，７７デ号に見出さｎる。化 合物＃ｉ、Ｎ応混合物の酸性化が次に来る。シアナミドの塩との反応によりて、 式 のベンゾフロキサンから調製さ１．る。ベンゾフロキサン出発ｇ料は、そｔ自身 の５及び乙の位置（こｎらは結果として生ずる３−アミノベンゾトリアジンオキ シドの６及び７の位置である）に関して対称的ではない。

このため、６−及び７−置換物質の混合物が結果として生じ得る。もし望むなら は、この混合物は、存来の手段を使用して、６かりのいずれか一方の位置に＃換 基金有する個々の成分に分離され得る。

二酸化物は過酸酸化により親の一酸化物から調製さく／デフ０＞参照）。

更に、−酸化物は、（１）　Ｈ２ＮＣＮを使用する／−ニトローコーアミノベン ゼン化合物の環化、（２）構造によって与えらｎる親の化合物の酸化によりて、 又は対応する二酸化物の制御された還元によって調製され得る（メイスン（Ｍａ ｓｏｎ）　、スーグラ（５ｕｐｒａ）　及びウルツ（Ｗｏｌｆ）等、ジェイ・ア ム・ケム・ソック（Ｊ　Ａｍ　Ｃｈ＠ｍ　Ｓｏｅ　）　７６　：　Ｊ！ｒ！ｒ　 （／デ５弘）参照）。

３−アミノ−１，２，’ｌ−ベンゾトリアジンは、親の化は上述したような一酸 化物又は二酸化物の還元によって調製さｎ得る。

３−ヒドロ上シーム２．クーベンゾトリアジンオキシドは、過酸化物及び酸化タ ングステン（案ｎ）、ｊ−ヒドロキシ−へｇ−−、ｙオキシド化合物金作製する ための新規な合成手順、又は濃硫酸及び硝酸す）　ＩＪウムウム（案１１１）’ に使用して調製され得る。

案■ 案ｍ 以下に示すように１本発明の酸化したベンゾトリアジンは、定温動物宿主におけ る低酸素性腫瘍細胞に感受性を与える九めに又はそれを選択的に殺すために使用 され得る。そｎらが使用され得る方法は、腫瘍に低酸素症を選択的に引き起こす ための公知の薬剤と関連している。そのような方法は、ヒドララジン、即ち血流 によって運ばれる酸素の量に影参ヲ及ぼす薬剤のよの癌患者の治療において代表 的に使用さｎる一方、他の霊長類、牛のような飼育動物、並びに馬、犬及び猫の ようなスポーツ動物及びイツトのような他の定温動物種の低酸素性腫瘍細胞を殺 すためにそｎらは使用され得る。

低酸素症はすべての型の固形の悪性新生細胞と結び付いていると信じられている 。従つて、本発明の化合物は、新生上皮細胞、内反細胞、結合組繊細胞、骨細胞 、筋細胞、神経細胞及び脳細胞に感受性を与えるｔめに又はそれらを殺すために 使用さｎ得る。癌腫及び肉腫の例は、上皮細胞癌、酸性細胞癌、肺胞細胞癌、基 底細胞癌、基底鱗細胞癌、頚部癌、腎臓癌、肝臓病。

パースル癌、ルーフ癌、ムチン癌及びつを−カー癌のような癌腫、並びにアベル ナシー肉腫、肺胞軟部肉腫。

脈管肉腫、ボチロイド肉腫、脳腫瘍、子宮内膜ストロマ肉腫、ユーイング束肉腫 、巨細胞肉腫、リン・（肉腫、イエンセン肉腫、骨皮質性骨肉腫、血管肉腫、髄 抹癌及び溝膜性腫瘍のような肉腫を含む。他の放射線増感剤で感受性を与えらｎ る腫瘍の特定の例は、アダムス（Ａｄａｍｓ　）　ｓ　Ｇ　、Ｅ　−、癌：包括 的な論文　（（：：ｍｎｅｖｒ　：二、−ヨーク、１９７７年に報告されている 。

化合物は経口で又は非経口（静脈注射、皮下注射、筋肉内注射、を髄内注射、腹 膜腔内注射及び類似物）で投与され得る。非経口で投与される場合、化合物は、 医薬品として適格のビヒクル１有する、一単位投与量の、注射が可能な形（溶液 、懸濁液、乳濁液）で通常は処方さｎよう。そのようなビヒクルは典温的に無毒 性且つ非治療性である。そのようなビヒクルの例は、水、水性ビヒクル、例えば 食塩水、リングｙ液、テキストロース液及びバンク液、並びに非水性ビヒクル。

例えば不揮発性油（例えばコーン油、綿実油、ビーナツツ油及びごま油）、エチ ルオレエート及びイングロピルミリステートである。無菌食塩水は好適なビにク ツ・であり、そして化合物は十分に水浴性であり、すべての予知し得る要求を満 たす溶液がもたらされる。ビヒクルは、溶解性、等優性及び化学的安定性を高め る物質１例えば酸化防止剤、緩衝剤及び防腐剤のような添加剤全少量含んでいて も良い。経口で（又は直ｗｈｔ介して）投与される場合、化合物は、一単位投与 量の、錠剤、カプセル、坐剤又はカフェーのような形で通常は処方されよう。こ のような処方は、固体、半固体もしくは液体の運搬体又は稀釈剤を典型的に含む 、稀釈剤及びビヒクルの例は、ラクトース、デキストロース。

スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアコ９ム、燐酸力 ルシクム、鉱油、カカオ脂、アジネーツ、トラガカントゴム、ゼラチン、シロラ グ、メチルセルロース、＆ｌＪオキシエチレンソルビタンモノラウレート、メチ ルヒドロキシベンゾエート、グロビルヒドロキシベンゾエート、タルク及びステ アリン酸マグネシクムである。

治療の対象に投与される化合物の貴社、治療されるべき悪性新生細胞に放射線感 受性を与えるのに十分な量又は悪性新生細胞内で細胞毒性を発揮するのに十分な 量であり、毒性効果を引き出し得る量より少ない量ではない。この量は、腫瘍の 型、治療されるべき対象の種、意図されている指示線量、及び対象の体重又は体 表面積に依存しよう。放射線は徨々の異なり九分別管現体制の下に人間に投与さ れ得る。即ち、全放射線量は、数日から数週間の期間に亘って少しずつ与えらｎ る。これらは、６週間に亘る毎日（即ち／週間当り５回）の線量から弘〜６週間 に亘る１週間に１度の線量まで変化するであろう。ベンゾトリアジンの７回の投 与量は、各放射線治療の前又は後に与えられ、そして０．０　／　〜２０　ｒｎ ｍｏｔ／ｋｌの範囲内、通常はａｌ〜コｍｍｏｔ／ゆの範囲内であろう。

選択性細胞毒性剤として使用さｎる場合１本発明の化合物は、単独で、放射線も しくは他の癌細胞苛性剤と共に、血管に作用する薬剤（例えばヒドララジン）と 共に、又は血液によりて運ばれる利用可能な酸素の量を減少させる、貧血のよう な方法もしくは酸素とヘモグロビンとの結合を強める薬剤と共に投与され得、こ ｎらのすべては腫瘍における低酸素症の度合いを選択的に高める。上述したよう に、式／によって包含されるすべての化合物は放射線増感剤として広く有用であ る一方、（置換された又は置換さ几ていない）３−アミノ−／、２．１１−−ベ ンゾトリアジン／、Ｑ−ゾオキシド（即ち、Ｘ−ＮＲ２、ＮＨＲ又はＮＲ２であ り、Ｒは前述のように定義さｎｅものであり、セしてｎｒｉｌである）であると ころのそｎらの化合物のみが選択性細胞毒性剤として有用である。

以下の例は、本発明の化合物及びそれら管用いる合成方法を更に説明しているが 、本発明を如何様にも限定するものではない。

１５０　ｇ（９２ｊ’　ｍｍｏｔ）　（Ｄ　Ｊ　−７（／　−／　ｓＪ＋４’　 −２３θθｍｌの３０チ過酸化水素の攪拌された混合物が。

、２０！；ｌ　（９ＪｊｔｎｍｏＬ）のＮａ２ＷＯ４”コ２０で処理さｎた。

混合物は油浴中６Ｑ℃でｑ日間攪拌さｎｔ。黄橙色の混合物は、約３０°まで冷 却され、そして多分タングステン酸である淡黄色の非Ｕ４吸収固形物を除去すべ くろ過された。酢゛酸中の過酸化水素の橙色の溶液は、大部分の過酸化物を除去 するために水及び酢酸を数回に亘りて追加しつつ、注意深く半乾燥状態まで蒸発 させられｔ、濃縮さｎ７２溶液は室温まで戻され、橙色の固ダ２慢の収率）がも たらされ７ｔ−ｏ　Ｗｔｆｌａｘ　（コＱ俤Ｃ１（、ＯＨ／Ｈ２０）　：　コ６ ユ２　（ｔ　３デ淳６０）；　弘７７　（ｔ　７．ＯＪＯ’）。

ＩＲ（ニー））：　３！；３０μ、３１５Ｑμ、２６５０μ　、２１ざＯμ及び ｉｂ３！ｒμ。計算値　（ナトリウム塩にりいて計算され九）　：　Ｃ，Ｈ４Ｎ ３０．Ｎ亀ｌユ５Ｈ２０、ココ３６ψ：Ｃ，、？１：Ｈ、ユｑ、？　Ｓ　Ｎ％　 ｌ＆クデ。　実測値：Ｃ，３’２ｆｆ：Ｈ，ニア５；Ｎ％ｌ＆６５゜コ 例２：３−アミノ−クートリフルオロメゾルー／、２．４１エタノールＣ！；０ ｒｘｔ＞中のＮａ（１１３１！　、　！Ｌ２ｍｍｏｔ）の溶液が、エタノール（ ！ｒＱｌｉｔ）中のグアニジンヒドロクロリド（ｑり３ｇ％！ｒｉ４ｒｎｍｏＬ ）の溶液に加えられた。１時間後、混合物はろ過さｎ、ろ液はエタノール（２， ｔ１７）中のグークロロ−３−ニトロ−ベンシトリフルｔ？（ド（アルトリツヒ （Ａｌｄｒｉｅｈ）、！ｆ、ＳＩＩ。

２　’Ａ　４１　ｍｍｏｔ）の溶液と合体さセらｎｔ、混合物は、５時間に亘っ て攪拌且つ還流され、０−５℃まで冷却され、そして沈殿し几固形物が集めらｎ た。固形物は水とエタノールで洗浄さｎ、そして風乾され、ｍ−ｐ−＞３００℃ の、淡黄色の固形物である、い４Ｉ（ブチ）の３が得られた。ＴＬＣ：　ａｔ　 Ｏ，ｌｐＯ（シリカゲルグレート上でｑ：ｌの塩化メチレン：メタノール）。質 量スペクトル：　Ｍ＋＝２ＪＯＣｑ−１００）。

例３：３−アミノー７−ゾシルー八−、ダーベンゾトリダ Ｆ−（／−デシル）−コーニトロアニリンの１１製：無水酢酸（４ｔｏθａｔ　 ）が、ヘキサン（ユ弘ｊ）中のり−デシルアニリン（アルトリッヒ、ｔｏｐ、ｏ 、ｓｔｉｍｏ４　）の攪拌さｎて−る溶液に３Ｑ分掛けて加えらｎた。１時間に 亘る攪拌の後、混合物は、冷却され、そしてり０嘔の硝酸（３ψｄ）で！−１０ ℃において３０分に亘って処理された。攪拌が、ｔ−Ｖｉｏ℃で１時間そして２ ５ｃで１６時間続けられた。混合物は、Ｈ２０（／　ｌ　）で稀釈さｎ、５時間 攪拌され、開口器に注がれ、そして１６時間放置された。　Ｈ２０（１！ｒ　ｌ 　）で更に稀釈された後、固形物がｇ！俤のエタノール浴液（水中の）から集め らｎ且つ再結晶化させらｎ、ｍ　、ｐ　ｍが６弘℃の、橙色の固形物でｉる、デ ２１１Ｃｇ０＞の中間体が得られ九〇 水中のｇ！ｒ’ｓのＫＯＨ（／　９１．０．２ｇ　ｔｒｎｏｌ−）の溶液Ｃ１０ ０１１ＬＩ）が、メタノールＣ９００１Ｌｔ）中の、上述のようにして調製され 几、弘−（ｌ−デシル）−２−二トロアニｖノ＜ｇｑｉ％ａコｇ　ｍｏｔ）の懸 濁液と合体させられ友。混合物は、６時間攪拌され、濃ＨＣ６で一７〜ｇに中和 され、セしては埋乾燥するまで真空中で蒸発させられ九、Ｈ２０（ｑ　００ｘｉ 　）で稀釈さｎた後。

固形物は集められ且つ風乾され、ｍ−Ｐ・が５デ℃の、橙色の固形物である、り ’ｙｔｉ　（ｉｏθｌｓ）の中間体が得られ友。

１０１　（＆７ｍｎ５ｏｊ）のクロロアミジンヒドロクロライド（シアナミドの エーテ／Ｌ／ｆｇ液ｉ　ＨＣｔガスで処理し、沈殿し次固形物？集めることによ り、使用に供すべく以前に調製された）が、前の段階で調製されたＱ−（／−デ シル）−２−二トロアニリン（ＳＯθダ、ｉ　ｇ　ｍｍｏｔ）の予熱された溶融 体（１９０℃）に１０分掛けて少しずつ加えらｎた。反応混合物は、１９０℃で Ｓ分間加熱さｎ、２５℃マチ冷却すｎ　、　ｂＮＫｏＨ（／　Ｏｄ　）−ｒ：処 ’ｆＮさｎｌそしてｑＯ〜ｑｓ’℃で７時間加熱さｎｔ。２５℃まで冷却された 後、固形物は、集められ、Ｈ２０とエタノールで洗浄さｎ、そして風乾され、ｆ Ｄ−ｐｓが／り７℃（ｄｓｅ）の、淡黄色の固形物である、０．２ｊＩｉＣＩＩ ４％）（ｑ−１１００）、３０２Ｃｑ−／３）。

トリアジンｌ−オキシドの調製 ！ 弘−クロロ−３−ニトロベンズアミドの調製：２０．２１ＣＯ，Ｉｒｎｏｔ）の り−クｏ　ａ　−３−＝、　）　ｏ安息香酸（アルトリッピ）及び塩化チオニル （２０ｍ）が、合体させらｌｆｔ、７４時間放置さｎ、そしてｑ時間遠済さ１２ 、透明の赤色溶液が得ら九７ｔ、溶液ｔ″ｉ冥空中で蒸発させらｎ且りベ／ゼノ で共沸させらｎｉ、残留物は、アセトニトリル＜２０ｍ）中に溶解゛ざぜら１５ 、そして冷たい（−７０℃）濃水酸化アンモニウム（７０θＩｇりに３θ分掛け て加えら１．た。−７０℃で３時間そして２５℃で／６時間の後に、混合物は開 口皿に注がｎ、蒸発して乾燥するのを許容された。残留物＃′ｊ：）Ｉ２０中で スラリーにさ１１、そして固形物は果めらｎ且つ風乾され、ｔ！１．ｐ、がｉｓ ３℃の、淡黄色の固形物である。ｉ’ｕｒＩＣ９ｔチ）の中間体が得らｎた。

エタノール（７！ｄ）中の”（３４／、５ｙ、θ／　３　ｍａｔ　）の溶液が、 エタノール（７，ｔｄ）中のグアニジ／ヒドロクロリド（／　！；、　ｇ　ＪＦ 　、　０．　／　Ａ　Ｉｒ　ｍｏｔ）の溶液に加えられた。１時間後、混合物は ろ過さ；ｆ’Ｌ、ろ液はエタノール（！ｒＱ１１ｔ）中の、上述のようにして調 製された≠−りｏ　ｏ　−，３−ニトロベンズアミドｃ　ｔｏｙ　、　ｏ、ｏｓ ｍｏｔ＞の懸濁液と合体させらｎた。混合物は・１６時間に亘って攪拌且つ還流 され、０〜５℃まで冷却され、そして濃Ｈｃｔ　（ｇ　ｄ　）で酸性にさｎた。

集められ九固形物はに２Ｃｏ、　（２ｇ　Ｆ　、θ２ｍｏｔ）及びＩ２０（１７ ｍ）と合体させられ、そして混合物は７００℃でｔ時間に亘って攪拝月つ加熱さ れｆｔ、、、２５’Ｃまで冷却された後、固形物は、、染めらｎ、Ｉ２０で洗浄 さｎ、そして風乾されｆｃｏ固形物は、沸騰している酢酸エチル中に懸濁させら Ｊｌｌ、渠めらｆｌ、−ｔ−シて熱い酢酸エチルで洗浄された。固形物は沸騰１ 〜でいるゾオキザン中に繰抄返し懸濁させらｎ且つ集めらｔｌｔ（ＡＸ／θθｄ ）。合体したう液は固形物な生ずるまで真空中で蒸発さぜらｆｌ、た。

固形物は、デ５９！ｌのエタノール中に懸濁させられ、集められ、そして風乾さ ｎ、ｒｎ、ｐ、〉３θθ℃の、淡黄色の固形物である、θψ弘、９’　（ｌＡ、 ７％　）の化合物５が得らｎ−ｙｔ　、　ＴＬＣ：　Ｒｆ−θ２３Ｃ２：／の塩 化メチレン：アセトｙ、シリカダルグレート）、質量スペクトル二Ｍ”＝２０！ ；Ｃｑ−７００＞。

クーアセチル−３−アミノ−へ２．ターぺ／シトリアジンノーオキシド（例５で 調製された；夕０ダ、０．２３ｍｔｎｏｔ）％ヒドロキシルアミンヒドロクロリ ド（２００ｍ９、二ｇｌｆｒｎｍｏｔ　）　、ピリジン（１１ｎり及びエタノー ル（ｌｉ）の合体させらｊＬ次混合物が、デＱ〜９５℃で７時間加熱され、次い で２５℃まで冷却さｗｅ・混合物は９５チのエタノールＣ！ｄ）で稀釈され、そ して固形物は集められ且つ風乾さｎ、ｒｎ、ｐ−が２７ｇ　’Ｃ（ｄ＠ｅ）の。

淡黄色の固形物である、３０■（５Ａ％）の化合物６が得らｎ九。ＴＬＣ：　Ｒ ｆ口θ４０Ｃデ：ｌの塩化メチレン：メタノール）。質１Ｘ−ｅクトル、Ｍ−２ ７９＜ｑ−ｉｏｏ）。

例６：３−アミノ−６（Ｉ１）−デシル−／、２．（Ｉ−ベンシトｊ−（／−デ シル）−ベンゾフロキサン：１Ｉｔ−（／−デシル）−，２−＝トＨアニリン（ ７７９％（１２１ｒｎｏＬ　）、Ｉ２０中でふ２タチの？ＪａＯＣ１（’１７ｂ ！？　−０，３’ｌ　ｍｏｔ）　−ｒ、ｔｓのＫＯＨ（２０，３１、θ、３　／ 　ｍａｔ　）　、　Ｂｎ、ＮＨ３０４Ｃ４４７１，０，θ／Ｑｍｏｔ）及びＣＨ ２Ｃｌ２（ユ２ｔｌ　＞　（０合体させらｆｌ、た混合物が、６時間に亘って急 速に攪拌さｎ、そしてＨ２ＱＣ！００ｍｔ）及びＣＨ２Ｃ６２（／　７　）で稀 釈さｎた。分離した有峻相は、／　ＮＨＣＡ　（／　ｌ　）及びプライン（，２ Ｘ／　ｌ　）で遅硬的に洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ｓｏ４）　、そして真空中 で濃縮さｎ、７０１（デ２チ）の赤い油が得らｎ几。

ＤＭＳＯ（／ざＱａｄ）中の、上述のようにして調製され九５−（ｌ−デシル） −ベンゾフロキサン（１０１，０，０Ｊ　ｌｐ　ｒＩｌａｔ　）　及Ｕ　ヘンジ ルトリエチルアｙモニクムクロリドＣＯ，Ｊｂｌｌ、０．００１６ｍｏｔ）（Ｄ 溶液が、シアナミド（Ｉ３．θ２．θＪ　／　ｒｎｏｌ　）及びに２Ｃｏ、　（ ３Ａざ１゜０、２７ｍｏｔ）で数時間に亘って徐々に処理され友。混合物は、ｉ 、ｔｇ時間攪拌され、そしてろ過さｎｆｌ−０ろ液は、Ｈ２０（４１）及び氷酢 酸＜ｒｉｏＩＬｔ＞で稀釈され、そしてＣＨ２Ｃｌ２（ダｘｓｏｏ　ｙ）で抽出 され友０合体さレタ有機溶液は、５僑のＮａＨＣＯ３溶液（／Ｘ！ｆθＯｄ）及 びプライン（２Ｘ！００ｄ）で連続的に洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）　 、そして乾燥するまで真空中で蒸発させられ友。粗製物はＣＨ２Ｃｌ、　：メタ ノール（９ｔ：コ）を使用したシリカゲルによるクロマトグラフィによって精製 され、ｍ、ｐ、が／　！；　！ｒ　℃（ｄｅｃ）の、赤い固形物である、１ｔｌ ｃ／ｌ、＊）の化合物７が得られ比、質量スイクトル：　Ｍ”−３ｔｇ　（ｑ− 弘）　、　２ｇ！ｒ　（ｑ＝１００）　−例７ニアークロロー３−ヒドロキシ− ／Ｉ２．ゲーペンゾトリアジンｌ滓−ゾオキシドの調製 １ｏｏｙの酢酸中のｌ　！；　ＯＩｉ（’１６３ｒｎｒｎｏＬ　）のｇの混合物 が、ユ５２１　（７１−，３ｒｎｒｎｏｔ　）のＮａ２ＷＯ４，２Ｈ２０及び３ ０１１６（Ｄ　３０１　Ｈ２０□で処理さｎｙｅ、混合物は、５０℃で６日間に 亘って攪拌且つ加熱され、次いでＨ２０□を除去すべく乾燥するまでゆっくりと 蒸発させられた。

残留物は、２！；ＯＲｔのＨ２０中で煮沸さｎ、そして約コダの出発原料ｔｔ除 去すべくろ過された。次いで、水溶液は１回につき２３；０１１の酢酸エチルで ２回抽出された・ＴＬＣ及び質量分析によってｌＯとして識別され九真紅の結晶 質材料が、上記の分配している混合物中に生じ、そしてろ過によって集められ、 下記のように１０として識別されたｂ　Ｏ，Ｏｗの黄橙色の固形物（３７憾の収 率）が得らｎ、この固形物は熱いイングロビルアルコールそれとの混合物に対し て良好な溶解性を示した。質量スイクトル：Ｍ　−２／２（ｑ−１００）の酢酸 エチルは乾燥するまで蒸発させら１１１．次いで、残留物は室温においてイング ロビルアルコールで処ｕされ、無光沢の橙色の固形物である、０．　！　／　、 ９　（８％２／、３Ｃｑ−７０＞。ＴＬＣ：　Ｒｆ−Ｃ２２（アセトン、ｍ、ｗ 。が２３０．１．／の、アンモニウム塩、　Ｃ，Ｈ４Ｃ／Ｎ、Ｏ，Ｎ’Ｈ。

として識別された。遊離酸りは、濃ＮＨ４ＯＨ中に溶解さを除去すべくろ過され た。赤色のる液と洗液が乾燥するまで蒸発させられ、赤橙色の固形物が得られ次 。この固形物は、！ｒ０１１１１の沸騰しているへ２−ジメトキシエタンで処理 され、ろ過で集められ、そして追加の２５ｄの熱いｈコージメチルエーテルで洗 浄された。

この固形物ｔｌｉｓｂ℃／ｌＯｘ麓のＰ２Ｏ５で乾燥さ１５、θ、ＷＩＩＣ，Ｈ ４ＣｔＮ、Ｏ，ＮＨ，（２３０，６１）について計算され良計算値：Ｃ１３ム３ ’＊Ｈ，３，０６：Ｎ％２ダ３０．実測値：Ｃ１３ん夕；Ｈ，３，０７：　Ｎ　 ％２３．９ｔｔ。Ｕ′ｖｒｎ＊ｘ　（Ｈ２０）　：コノ９（ｇ／ユ！ｆｇｏ＞　 ：　コロ３−弘（Ｃグ０．θθｏ＞”、ｔｔざ３Ｃｑｇ６（ｔ　４．１，１１０ 　）　。

例ｇ：放射線との組合ぜにおける活性に関する生体内の測定 本発明の化合物は、引用によりて本明細書中に編入ン・し、ｘ　（Ｒａｄｉａｔ ｉｏｎ　Ｒａｓ　）　（／　９７！ｆ　）乙Ｑ：Ａ、？３−この測定のために、 体重が２０＝２　！；　ｌである雌のＣ，７Ｈマウスにおける５ＣＣｖｌＩ　癌 が使用さｆ′Ｌ７ｔ、。こｎ、らのマウスは、病原体が存在１，５．ない特殊な 状態の下で飼育さ′ｉ１、各実験の開始時には生後３〜≠力月であ・コ九。

ｎ７？：２ｘｉｏ５個の腫瘍細胞の接種から、脇腹の皮膚内で成長させらｎ７ｔ 、／匹のマウスにつき２個の腫瘍が植え付けられ、そしてそｎらは、そｎらが略 ｌθ０ｘｉの体積に到達した時に、実験対象の膿瘍として使用さＡ友。この時点 において、腫瘍は略２θ係の低酸素性細胞を含んでい友。

試験化合物は、　５　ｍｍｏｔ／ｋＪか’Ｄｓｏの２７．ｌ　のいずｎか一方（ いずれか低い方）の固定された注射量で試験さｎ次。試験化合物ｔｐＥ射さｎた が照射さ几なかりたマウス及び食塩水を注射され且つ照射さｎた一７クスの適切 な対照も又含まれていｆｒ：、、薬剤の注射後２時間から注射前３時間ま〒の種 々の間隔においてコＯＧｙの一定の液封線量が適用された。こｊらの間隔全使用 することにより、結果け、最適な照射時間、及び放射線のみと比較して余分に細 胞を殺す度合いの両方に関する指示金与える。３−アミノ−／、、２．’＋−ベ ンゾトリアジンｌＪ−ジオキシド金使用ｊ、２友、千のよつな時間経過実検の結 沫が第２図に示されている。そｎらは、放射線のみと比較して、コクの別々の細 胞Ｓ性の力ｉｌ算性に基づいて予想され九以上に、細胞を殺すことが強められて いるとｉうこと紮示している。薬剤が放射線の前文ｒ！後に与えらｎても同じよ うに増大する細胞毒性は、ベンゾトリアジンジオやシトの放射Ｍ増感効果よりも 、むしろ低酸素性細胞に対する選択的な毒性？示している。

５ＣＣＶＩＩ腫瘍の照射１−１′、グレキシダラス箱内の麻酔金かけらｎてい方 い、腸瘍のあるマウスを照射することによりて行わ臼１照射条件は、２　！；　 ＯｋＶｐ　Ｘ　ｆｆａ、／ｊ！！Ｉ入、　ＦＳＣＪ　ＪｃＩｒＬｓ　Ｏ，３！ｒ 　ｕｎｃｏの付加的なろ過、半値層／ＪｍＣｕ、及びＪ　／　７　ｒａｄ／分の 線ｉａ：　率ｆ　；ｈ　ッたＯ 細胞を殺し７を貸は、下記のように、ばらばらにさｎ且つ培養さ１．た腫瘍細胞 の生存率によりて判定さｎｆｃ。

腫瘍のあるマウスは照射さｎてから２ｑ時間後に殺され、そして、腫瘍ヰ、皮膚 から切り取らｎ、数個の小片に刻まｎ、七Ｌ２て糸鋸に取り付けられたかみそり の刃による高速切断によって微細なプライにさｎた。プライは、０．０２％のデ オキシリゲヌクレアーゼ、／２Ｑり俤のグロマーゼ及びθθ２チのコラグナーゼ ヲ含有する、３０１ｄのバンクの緩衝食塩溶液（ＨＢＳＳ　）に加えらｎ＊、懸 濁液は、３７℃で３０分間攪拌さｎ、ろ過され、そしてｑ℃において／ｌ−００ ｒｐｒｎでＩＯ分間遠心分離さｔｚ＊、Ａ胞沈殿物は、１５φの牛の胎児の血清 （Ｆｅ２）とトリノン宵？混合さ扛たアリコートと音訓えられ九完全りエ、イマ ウス培地に再＠濁させらｎｌそして血球計を使用して計数され７′ｌ：、、この 血清の適切な稀釈物は、６０−又は１００−ｍのポリスチレン碩）９皿（ラック ス・サイエンティフィック・コーグ（ＬＡＸ３ｅｉ＠ｎｔｉｆｉｅ　Ｃａｒｐ　 ）内で５又ｒ、ｉ：１５ｄの培地を僅フた。

７３日間のインキ、ベージ、ンの後、コロニーハ固定且つ着色さ１５、ぞして３ ′θ個以上の細胞ｉ含むゴロニーが計数さｆした。乙θ龍の皿において２５へ・ ７００個のプロニーの平均総数を生ずる稀釈物が、結果の計算において使用さｎ 、た。

細胞電性試験は、３−アミノームふり−べｙシトリアジンムダ−ジオキシド並び に種々の培養りまた有気性細胞及び低酸素性細胞（ヒト、マクス及びハムスター ）を使用して行わ扛た。スピナーフラスコ内の細胞ハ。

特定の量の薬剤音別える前に、タチのＣＯ２を含有する空気か窒素のいずれか一 方により３７℃で１時間ガス処理さｎたつ第１Ａ図、第１Ｂ図及び裁／Ｃ図は、 ３−アミノ−／、２．ｌ！−ベンゾトリアジン／Ｉ弘−ジオキクドの種々の鑓度 におけるマウス、ハムスター及びヒトの細胞の、細胞の生存に関する結果を示す 。有気性条件下の／−２％の薬剤濃就のみが、低酸素症下で等しく細胞を殺すの に必要であるということが見出だされた。この選択的な低酸素性毒性の比率（！ ；０−＝／θθ）は、今までに文献で報告さｎたどんな化合物に関するそれより も高い。

例／　０　：　ＬＤ５ｏの決定 ＢＡＬＢ／ｃ　ｊａ！マウス（体重ｒｉ２０−＝−２，３″／ｌ）　におけるＬ Ｄ５゜は、　もし試験さｎる化合物が低い脂肪親和性含有さす且つ非常に可溶性 ではないならば、複膜腔内注射（１ｐ）によりて決定さ７１．、もし試験さ九る 化合物が低い脂肪親和性を有し且つ非常に可溶性であるならば、静脈内Ｏり投与 が使用される。／、コ、！及び６０日におけるＬＤｓｏ値が、注射する直前に生 理的食塩水に溶解された薬剤の傾斜金付けらｎた量を投与することによって決定 される。

例／ｌ：生体外における放射線感受性 培養における低酸素性細胞の、１６の増感剤増強比を生ずるのに必要な薬剤の濃 度全決定するためのＯ］定の結果は、下記の通りである。

７−クワロー３−アミノーム２．！−ベンゾトリアジンｌ−オキシド　、２３ ６（カーメトキシ−３−アミノ−へ２滓−べ／シトリアジンｌ、ψ−ジオキシド 　〜１０３−ヒドロキシー／　、２．　ＩＩ−ベンゾトリアジン１Ｉ４ｔ−ジオ キシド　〜２．０ 本発明を実施するための上述し７た方法の変形でありて。

化学、薬学、医学及び関連する技術における通常の知識を有する者にとっては明 らかなものは、下記の請求の１囲の範囲内にあると意図さｊ、ている。

例１２＝ヒドララジンを使用する１、増強さｎｆｃ腫瘍細胞毒性 ヒドララヅンは、血管の周囲の平滑筋を弛緩させることによって作用する抗高血 圧剤である。これは血流を腫瘍から正常な組懺へ優先的にそらすといり効果を有 しており、この過程は腫瘍に即座の低酸素症音引き起こす。もし３−アミノ−へ ふター・ベンゾトリアジン八ゲージオキシドがこの薬剤と共に与えられるならば 、腫瘍細胞を殺すことにおいて実質的な増大が得も詐る。

この実験において、ヒドララジ／も上述したベンゾトリアジン化合物も５ＣＣＶ ＩＩ膀瘍において細胞を有意に殺すということはなかったのに対し、この二つの ものの組合せｒｉ　１０’倍も生存を減らした（即ち、１ｏｏｏ個の細胞当り唯 ／個の細胞のみが育ち得た）。実績手順は例ざで述べｔのと同じであり、結果は 第３図に示さｎノ＼ムスター ＣＨＯＨＡ−Ｉ　ＩＦ党 薬剤シイ≦力祠史の時九へ　（今ト） ＦＩＧ、ＩＡ マウム ５ＣＣＶｌｌ＠Ｅ ％　８１　’；＋カクイ←　ＲケＡｊ　（カＦＩＧ、＃Ｂ ヒト Ａ３４９糸田肥 某聾ｊう料カワイ（の時”間　（分） ＦＩＧ、　ＩＣ 基督ト×毅す間の鮪聞（時間） ＦＩＧ、　２ ＳＲ４２３３５ＣＣＶＩＩ −２−１０◆１　啼２ ＳＲ４２３３１Ｖａしてヒドララジ′／を一／主射寸ろ時ル、（時間） ＦＩＧ、　３ 国際調査報告 １１１憎１’Ｍ１４＠’１１’＾ｍｓｎ・ｔａｗｐＮｖＰＣＴｒＵＳＢ７．７０ １４：２国際調査報告 ＵＳ　８７０１４１２ ＳＡ　１ｙａ３７ Ｐａｇｅ　２ ｊ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．低酸素性腫瘍細胞を選択的に殺す方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２であり、各Ｒは独立に１〜４個の炭素原 子のアルキル、アミド又はモルホリノ成分であると共にヒドロキシ、アルコキシ 、アミノ又はハロゲノ置換基で更に置換されても良く、ｎは１であり、そして Ｙ１及びＹ２は独立にＨ、ハロゲノ、ヒドロカルビル（１〜１４Ｃ）であって、 環式及び不飽和ヒドロカルビルを含み、ハロゲノ、ヒドロキシ、エポキシ、アル コキシ、アルキルチオ、アミノ（モルホリノを含む）、アシルオキシ、アシルア ミド及びこれらのチオ類似物からなる群から選択される１又は２個の置換基で任 意に置換されているもの、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバミル又は アルキルカルバミルであり、そして該ヒドロカルビルは単一のエーテル（−Ｏ− ）結合によって任意に中断され得、あるいはＹ１及びＹ２は独立にＮＨＲ′、Ｏ （ＣＯ）Ｒ′、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′、Ｏ（ＳＯ）Ｒ′又はＯ（ＰＯＲ′）Ｒ′であ り、Ｒ′は上記のように定義されている任意に置換されているヒドロカルビルで ある〕の化合物を前記細胞に直接的に投与することからなる方法。
2. ２．低酸素性腫瘍細胞に放射線感受柱を与える方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２であり、各Ｒは独立に１〜 ４個の炭素原子のアルキル又はホルモリノ成分であると共にヒドロキシ、アルコ キシ、アミノ又はハロゲノ置換基で更に置換されても良く、ｎは０又は１であり 、そして Ｙ１及びＹ２は独立にハロゲノ、ヒドロカルビル（１〜１４Ｃ）であって、環式 及び不飽和ヒドロカルビルを含み、ハロゲノ、ヒドロキシ、エポキシ、アルコキ シ、アルキルチオ、アミノ（モルホリノを含む）、アシルオキシ、アシルアミド 及びこれらのチオ類似物からなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に 置換されているもの、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバミル又はアル キルカルバミルであり、そして該ヒドロカルビルは単一のエーテル（−Ｏ−）結 合によって任意に中断され得、あるいはＹ１及びＹ２は独立にＮＨＲ′、Ｏ（Ｃ Ｏ）Ｒ′、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′、Ｏ（ＳＯ）Ｒ′又はＯ（ＰＯＲ′）Ｒ′であり、 Ｒ′は上記のように定義されている任意に置換されているヒドロカルビルである 〕の化合物を投与することからなる方法。
3. ３．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸがＯＨ、ＯＲもしくはＮＲ２であると共にｎが０もしくは１である場 合又はＸがＮＨ２もしくはＮＨＲであると共にｎが０である場合（各Ｒは独立に １〜４個の炭素原子のアルキルもしくはモルホリノ成分であると共にヒドロキシ 、アルコキシ、アミノもしくはハロゲノ置換基で更に置換されても長い）、Ｙ１ 及びＹ２は独立にＨ、ハロゲノ、ヒドロカルビル（１〜１４Ｃ）であって、環式 及び不飽和ヒドロカルビルを含み、ハロゲノ、ヒドロキシ、エポキシ、アルコキ シ、アルキルチオ、アミノ（モルホリノを含む）、アシルオキシ、アシルアミド 及びこれらのチオ類似物からなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に 置換されているもの、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバミルもしくは アルキルカルバミルであり、そして該ヒドロカルビルは単一のエーテル（−Ｏ− ）結合によって任意に中断され得、あるいはＹ１及びＹ２は独立にＮＨＲ′、Ｏ （ＣＯ）Ｒ′、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′、Ｏ（ＳＯ）Ｒ′もしくはＯ（ＰＯＲ′）Ｒ′ であり、Ｒ′は上記のように定義されている任意に置換されているヒドロカルビ ルであり、並びに ＸがＮＨ２であると共にｎが１である場合、Ｙ１及びＹ２は独立にＨ、約７〜１ ４個の炭素原子の飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル、約１〜６個の炭素原子の 不飽和ヒドロカルビル、ヒドロカルピル置換基であって、置換されていないかも しくはハロゲン、ヒドロキシ、エポキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、 モルホリノ、アシルオキシ、アシルアミド及びこれらのチオ類似物で置換されて いるものであり、そして該ヒドロカルピルは単一のエーテル結合によって任意に 中断され得、あるいはＹ１及びＹ２は独立にＮＨＲ′、Ｏ（ＣＯ）Ｒ′、ＮＨ（ ＣＯ）Ｒ′、Ｏ（ＳＯ）Ｒ′もしくはＯ（ＰＯＲ）Ｒ′であり、Ｒ′は上記のよ うに定義されている任意に置換されているヒドロカルビルである〕によって与え られる化合物。
4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、少なくとも約５０℃の温度において対応する３−アミノ１−オキシ ド誘導体と過酸化水素とをＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏの存在下で反応させることに よって製造する方法。