JPH08504783A

JPH08504783A - Ｐｌａ▲下２▼阻害剤としてのベンゾトリアジンの使用、新規ベンゾトリアジン、それらの製法およびベンゾトリアジンを含有する医薬

Info

Publication number: JPH08504783A
Application number: JP6514765A
Authority: JP
Inventors: フリーベ，バルター−グナー; ショイヤー，ベルナー; ティーベ，ウルリッヒ
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 1996-05-21
Also published as: EP0675881B1; WO1994014781A1; ES2102191T3; US5856325A; AU5699894A; DE4244009A1; DE59305911D1; CA2152614A1; EP0675881A1; ATE150457T1

Abstract

(57)【要約】 PLA₂−阻害剤作用を有する医薬の製造のため次の一般式Ｉ：（式中、Ｒ₁はアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ又はヒドロキシ基を表わし；Ｒ₂およびＲ₃は同一でも異っていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、カルボギシ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、ヒドロキシ、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ）、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ）カルボニル（Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ）又はアミノカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ）、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ）又はジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ）を表わしそしてｎは数０又は１である）で表わされる化合物、それらの互変異性体並びに非毒性酸又は塩基との塩の使用を開示する。又、式Ｉの新規化合物並びその製法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 PLA₂阻害剤としてのベンゾトリアジンの使用、新規ベンゾトリアジン、それらの製法およびベンゾトリアジンを含有する医薬本発明の主題は、PLA₂阻害剤としてのベンゾトリアジンの使用、新規ベンゾトリアジン誘導体、それらの製法およびそれらの化合物を含有する医薬である。本発明は、PLA₂−阻害作用を有する医薬の製造のため一般式Ｉ：（式中、Ｒ₁はアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ又はヒドロキシ基を表わし、Ｒ₂およびＲ₃は同一でも異っていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ又はアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆ −アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆ −アルコキシ又はジ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシを表わしそしてｎは数０又は１である）で表わされるベンゾトリアジン誘導体、それらの互変異性体並びに非毒性酸又は塩基との塩の使用に関する。式Ｉの化合物は、一部公知である。すなわち、例えばJ．Amer．Chem．Soc．76 ，3551 （1954）中には、式Ｉ（式中、Ｒ₂は塩素又は水素でありそしてＲ₁はヒドロキシ又はNH₂であり、Ｒ₃は水素でありそしてｎは０である）の化合物は、抗マラリア剤として記載されている。更にｎが１でありそしてＲ₁がNH₂である化合物は、J．Chem．Soc．（B）1970，911から公知である。これらの文献中には、それらは染料、放射線感受性増強物質、殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、細胞毒剤および抗マラリア剤として記載されている。抗炎症作用は記載されていない。式Ｉの化合物は、価値ある薬理特性を示し、特に該化合物はホスホリパーゼの作用を阻害することができる。従って、該化合物は急性および慢性の、アレルギー性の、非−アレルギー性のおよび外傷性の炎症疾患、例えばリウマチ性関節炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、急性膵炎、接触皮膚炎、炎症性およびアレルギー性呼吸性疾患、敗血症性ショック、アレルギー性ショック、血清疾患、自己− 免疫疾患、移植−対−宿主反応、宿主−対−移植疾患、虚血性又は血栓の疾患、例えば冠状硬塞又は大脳硬塞の治療に適している。Ｒ²およびＲ³の場合に言及した脂肪族基中の「アルキル部分」は直鎖であっても枝分れ鎖であってもよい。好ましい基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチルおよび３−ペンチル基である。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基として、この意味において例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ基が論議される。ハロゲン原子は特にフッ素、塩素および臭素である。実施例中で言及された化合物は別として、本発明の主題は、特に実施例中で言及された置換基の全ての可能な組合せを示す全ての物質である。本発明の主題は又、次式Ｉａ：（式中、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、カルボギシ −Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆−アルコキシ−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アミノカルボニル− Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁Ｃ₆−アルコキシ又はジ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシを表わしそしてＲ₃は水素又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表わす）で表わされる新規化合物、それらの互変異性体、並びに非毒性の酸又は塩基との塩である。式Ｉおよび式Ｉａの化合物は、それぞれ、急性又は慢性疾患、特に炎症性、免疫学的、アレルギー性、非−アレルギー性又は外傷性発生を有するこれらの疾患の治療に対する医薬の製造に特に適している。ホスホリパーゼＡ₂（PLA₂）はこれらの疾患の原因作用において重要な酵素であるので、そのような疾患はこの酵素の阻害により有効に治療される。驚くべきことに、式Ｉの化合物又は式Ｉａの化合物はホスホリパーゼＡ₂を阻害しそして従って、この新規な作用のプロフィルを基礎にして、ホスホリパーゼＡ₂の阻害が臨床の、異常の、又は症状の問題、特に炎症疾患の場合において疾患の治療において使用できる。式Ｉの化合物の場合において、Ｒ¹は好ましくはアミノ又はヒドロキシ基を意味する。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の場合に、置換基Ｒ²およびＲ³は、互いに独立にベンゾトリアゾール系の５−，６−，７−又は８−位に位置する。好ましくはフェニル環上で置換される誘導体が問題となる（Ｒ³は水素でありそしてＲ²は水素でない）。二置換誘導体（Ｒ²もＲ³も水素でない）の場合において、置換基Ｒ²およびＲ³は好ましくはベンゾトリアゾール系の６−位および７−位において好ましくは存在する。Ｒ²に対して好ましい基は、特に次の置換基である：塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、１，１−ジメチルシアノメチル、ヒドロキシ、カルボキシメトキシである。Ｒ³は好ましくは水素又はメチル基を表わす。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の製造に対する本発明に係るプロセスは、それぞれ、自体公知の方法で、次式II：（式中、Ｒ₂およびＲ₃は前記の意味を有する）で表わされる化合物を、シアナミドと反応させ次いで塩基性条件下で環化しそして引き続き得られた生成物を還元およびその後のジアゾ化および加水分解によって式Ｉ（式中、Ｒ₂およびＲ₃は前記の意味を有する）化合物に変換し、並びに非毒性の酸又は塩基を用いて中和することにより塩に変換してもよい。式IIの化合物をシアナミドとの反応は、便宜上プロトン触媒を有する水性媒質中でかつ加温しながら、例えぼ濃塩酸中で行なわれ、引き続き加温しながら塩基性媒質中、例えば半濃度のカセイソーダ液中で加温して環化する。所望により行なわれるべき還元は、好都合には容剤中、例えば低級アルコール又は水又はそれらの混合物、例えば希エタノール中、還元剤、例えば亜二チオン酸ナトリウムを用いて行なわれる。しかし、還元は又、溶剤中、例えば低級アルコール中、ニッケル触媒と共に触媒的に活性化された水素を用い、又は鉄粉末又は亜塩を有する酢酸中でも行うことができる。所望により行なわれるべきジアゾ化は、好都合には酸、例えば酢酸、塩酸又は硫酸中アルカリ金属亜硫酸塩、例えば亜硫酸ナトリウムを用い、−20℃〜＋30℃ の温度で行なわれる。加水分解に対し、水性媒質中放置するか又は所望により加温して行なわれる。医薬として許容し得る塩としては、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウム塩並びに非毒性の無機もしくは有機塩例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、又はジアミノカプロン酸との塩が論及される。塩は、通常の方法で例えば式Ｉの化合物を対応するアルカリ液又は酸を用いて中和することにより得られる。医薬の製造に対しては、一般式Ｉの化合物を自体公知の方法で、適当な医薬担体物質、芳香薬、矯味矯臭薬、および着色物質と混合しそして、例えば錠剤又は糖剤として形成され、又は水又はオイル例えばオリーブ油中に適当な補助薬を添加して懸濁させ又は溶解させてることによって形成される。一般式Ｉ又は一般式Ｉａの物質は液体又は固体形で経口および非経口投与できる。注入溶液の場合には、通常安定剤、可溶化剤および／又は緩衝剤を含有する水が好ましく用いられる。そのような添加剤は、例えばタートレート又はボレート緩衝剤、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯形成剤（例えばエチレンジアミン四酢酸）、粘度調節用高分子量のポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）又はソルビトール無水物のポリエチレン誘導体である。固体担体物質は、例えばデンプン、ラクトース、マニトール、メチルセロソルブ、タルク、高分散性ケイ酸、高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）である。経口投与可能な組成物は、所望により矯味矯臭物質および甘味物質を含有できる。外用薬に対し、本発明の式Ｉの物質は粉末および軟膏剤の形で用いることができる。この目的に対し、式Ｉの物質は例えば粉末化され、生理学的に許容され得る希釈剤又は通常の軟膏剤基剤と混合される。投与量ば年令、健康の状態、および患者の体重、疾患の程度、同時に行なわれる可能性のある別の治療の性質、治療の繁度および望まれる作用の性質に依存する。通常、活性化合物の日用量は、体重１kg当たり0.1〜50mgである。１日当たり１回又はそれ以上の適用において通常0.5〜4Omg／kg／日でありそして好ましくは1.O〜20mg／kg／日が所期の結果を得るために有効である。実施例で述べる物質は別とし.て、次の化合物が本発明の意義において好ましい。７−イソプロピル−12，４−ベンゾトリアジン−３−オール７−ｔ−ブチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−オール６，７−ジメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−オール７−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−オール６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−オール７−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−オール７−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−オール７−カルボキシメトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−オール例１１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン−１−オキシド 10ｇの２−ニトロアニリンと20ｇのシアナミドの混合物を100℃に５分間加熱し、冷却し、25mlの濃塩酸と混合し次いで注意深く70℃に加熱する。激しい反応が鎮静した後、室温に冷却し、そこへ50mlの半濃カセイソーダ液を滴下し、100 ℃に30分間加熱し、冷却し、濾過しそして沈殿物を温氷酢酸で洗浄する。融点27 2-274℃の表題化合物9.1ｇ（78％の理論値）を得る。例２例１で記載した方法と類似の方法により次の化合物を得る：例３１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン 8.1ｇ（49mmol）の１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン−１−オキシド、8.1ｇの亜二チオン酸ナトリウムおよび800mlの70％エタノールを１時間加熱還流する。熱濾過し、口液を蒸発させ、残留物を水で洗いそして乾燥する。融点 208-210℃を有する１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン7.0ｇ（理論値の 98％）を得る：例４例３で記載した方法と類似の方法で次の化合物を得る。例５１，２，４−ベンゾトリアジン−３−オール 30mlの水および３mlの濃硫酸に溶解した2.Oｇ（14mmol）の１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミンの溶液に、10℃で10mlの水に溶解した亜硝酸ナトリウムを滴下する。室温で４時間撹拌し、残留物を濾別しそして乾燥する。融点204-206℃の表題化合物1.1ｇ（理論値の55％）を得る。例６例５に記載した方法と同様の方法で次の化合物を得る：例７１，２，４−ベンゾトリアジン−３−オール１−オキシド 75mlの水および27mlの濃硫酸に溶解した7.5ｇ（46mmol）の１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（Chem．Ber．46，3522（1913）の溶液に、25mlの水に溶解した13.3ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を室温で滴下する。一夜放置し、濾過し、ゾーダ溶液に吸収させ、エーテルで洗い、水相を酸性化し、濾過し次いで氷酢酸から再結晶する。融点238-239℃を有する表題化合物4.7ｇ（理論値の63％）を単離する。例８例７で記載した方法と同様の方法で以下の化合物を得る：例９７−（１，１−ジメチルシアノメチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３− オール 3Omlの氷酢酸に溶解した例8mの化合物1.5ｇ（6.5mmol）の溶液を1.8ｇの鉄粉末と共に85℃で30以内で混合する。熱吸引して濾別し、濾液を蒸発させそしてシリカゲルでクロマトグラフィー処理する。酢酸エチル／メタノール３：１で溶出し次いでエーテルで砕き、融点183-185℃の表題化合物O.8ｇ（理論値の57％）を得る。例10 PLA₂活性の阻害ａ）ヒト組換え体タイプIIPLA₂（＝シノバイアル（synovial） PLA₂）の阻害 PLA₂の典型的代表例として、シノバイアルPLA₂試験（レイナームラーノーの論文；レーべンスベルク大学）を選んだ。化合物Ｉ又はＩａの代表例として、例１からの化合物を詳細に研究した。次の表において、PLA₂の試験管内阻害（％）と用量依存性を示す。ｂ）ヒト血小板からコラーゲン誘発アラキドン酸（AA）の遊離の阻害 PLA₂阻害の別の表示として、血小板からAA遊離の阻害が有効である。この目的に対し血小板が³Ｈ−AAで平衡化される。この添加された放射性アラキドン酸はリン脂質膜に入る。血小板のPLA₂はコラーゲンレセプターを介して活性化されそして従って³Ｈ−AAは再びリン脂質膜からそれが測定できる媒質内に遊離化される。表１から明らかなように、例１の代表的選択化合物は91％までコラーゲン−誘発AA遊離の用量依存性を示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１０月１０日【補正内容】請求の範囲１．PLA₂−阻害剤作用を有する医薬の製造のため次の一般式Ｉ：（式中、Ｒ₁はアミノ、又はヒドロキシ基を表わし、Ｒ₂およびＲ₃は同一でも異っていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、シアノ、カルボキシ、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、カルボキシ−Ｃ₁ −Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ −アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ又はアミノカルボニル−Ｃ₁− Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ又はジ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシを表わしそしてｎは数０又は１であり、その際ハロゲンはフッ素でなくてよい）で表わされる化合物、それらの互変異性体並びに非毒性酸又は塩基との塩の使用。２．Ｒ₂が水素、又は塩素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル又はヒドロキシ基を表わす、請求の範囲第１又は２項記載の式Ｉの化合物の使用。３．Ｒ₃が水素原子又はＣ₁−Ｃ₆−アルキル基である、請求の範囲第１又は２項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。４．次式Ｉａ：（式中、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₆−アルキル，Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、シアノ、カルボキシ、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−カルボニル− Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆− アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ又はジ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシを表わしそしてＲ₃は水素又はＣ₁−Ｃ₆ −アルキルを表わす）で表わされる化合物それらの互変異性体並びに非毒性の酸又は塩基との塩。５．Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ基を表わす、請求の範囲第４項記載の式Ｉａの化合物。６．Ｒ₃が水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表わす、請求の範囲第４又は５項記載の式Ｉａの化合物。７．請求の範囲第４〜６項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、次式II：（式中、Ｒ₂およびＲ₃は前記の意味を有する）で表わされる化合物を、シアナミドと反応させ次いで塩基性条件下で環化しそして引き続き得られ生成物を還元およびその後のジアゾ化および加水分解によって式Ｉ（式中、Ｒ₂およびＲ₃は前記の意味を有する）化合物に変換し、並びに所望により非毒性の酸又は塩基を用いて中和することにより塩に変換することを含んでなる、前記方法。８．請求の範囲第４〜６項のいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容され得る担体並びに補助薬を含んでなる医薬。９．炎症疾患の治療のための請求の範囲第８項記載の医薬。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ティーベ，ウルリッヒドイツ連邦共和国，デー―60599 フランクフルト，アムサンドベルク 102

Claims

【特許請求の範囲】１．PLA₂−阻害剤作用を有する医薬品の製造のため次の一般式Ｉ：（式中、Ｒ₁はアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ又はヒドロキシ基を表わし、Ｒ₂およびＲ₃は同一でも異っていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆〜アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ又はアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆ −アルコキシ又はジ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシを表わしそしてｎは数０又は１である）で表わされる化合物、それらの互変異性体並びに非毒性酸又は塩基との塩の使用。２．Ｒ₁がアミノ又はヒドロキシ基を表わす、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の使用。３．Ｒ₂が水素、又はハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル又はヒドロキシ基を表わす、請求の範囲第１又は２項記載の式Ｉの化合物の使用。４．Ｒ₃が水素原子又はＣ₁−Ｃ₆−アルキル基である、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。５．次式Ｉａ：（式中、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₆−アルキル，Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、カルボキシ −Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆−アルコキシ−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アミノカルボニル− Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ又はジ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシを表わしそしてＲ₃は水素又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表わす）で表わされる化合物それらの互変異性体並びに非毒性の酸又は塩基との塩。６．Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−、シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、ヒドロキシ−又はカルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ基を表わす、請求の範囲第５項記載の式Ｉａの化合物。７．Ｒ₃が水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表わす、請求の範囲第５又は６項記載の式Ｉａの化合物。８．請求の範囲第５〜７項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、次式II：（式中、Ｒ₂およびＲ₃は前記の意味を有する）で表わされる化合物を、シアナミドと反応させ次いで塩基性条件下で環化しそして引き続き得られ生成物を還元およびその後のジアゾ化および加水分解によって式Ｉ（式中、Ｒ₂およびＲ₃は前記の意味を有する）化合物に変換し、並びに所望により非毒性の酸又は塩基を用いて中和することにより塩に変換することを含んでなる、前記方法。９．請求の範囲第５〜７項のいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容され得る担体並びに補助薬を含んでなる医薬。 10．炎症疾患の治療のための請求の範囲第９項記載の医薬。