JPS6112912B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 で示される新規イミダゾ−イソキノリン−ジオン
その無機および有機酸との生理学上相容れる酸付
加塩、それらを含有する薬剤組成物およびそれら
の製造方法である。式において、R₁はフエニ
ル基によつて適宜に置換されていてもよい１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基、３ないし６個
の炭素原子を有するシクロアルキル基又はハロゲ
ン原子、ヒドロキシ、メトキシ、メチルメルカプ
ト、メチルスルフイニルおよび（または）メチル
スルホニル基によつて適宜にモノもしくはジ置換
されていてもよいフエニル基（但し置換基は同一
又は異つていてもよい）を表わし、Ａは水素原子
又は式 〔但しR₂は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基を表わし、R₃はジメトキシフエ
ニル基によつて適宜に置換されていてもよい１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか、
又はR₂とR₃はそれらが結合している窒素原子と
一緒になり、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラ
ジノ基を表わし、但しピペラジノ基は４位が１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基によつて置換
されている〕 で示される基を表わし、ｎは２又は３を表わす。 上記の一般式で示される化合物は有用な薬理
学的特性、特に不安解消作用および心臓血管作用
を示す。このようにＡが水素原子を表わす一般式
で示される化合物は特に強心性、血圧降下作用
および血小板凝固阻止作用を示し、またＡが

【式】基を表わす一般式で示される 化合物は特に抗不整脈作用を示す。さらにＡが水
素原子を表わす一般式で示される化合物は、ア
ミノアルキル基により５位にて置換されるイミダ
ゾ−イソキノリン−ジオンを製造する際の有用な
中間体になる。 R₁基の定義で用いられる「ハロゲン原子」と
いう表現はフツ素、塩素又は臭素原子を表わす。 R₁、R₂およびR₃基の定義に関する上記の意味
の中で、R₁は特にメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、１
−フエニルエチル、１−フエニルプロピル、２−
フエニルエチル、２−フエニルプロピル、３−フ
エニルプロピル、３−フエニル−２−プロピル、
フエニル、メトキシフエニル、ジメトキシフエニ
ル、クロルフエニル、ジクロルフエニル、フルオ
ルフエニル、ジフルオルフエニル、ヒドロキシフ
エニル、ジヒドロキシフエニル、ブロムフエニ
ル、ジブロムフエニル、クロル−ブロムフエニ
ル、メチルメルカプトフエニル、ビスメチルメル
カプトフエニル、メチルスルフイニルフエニル、
ビスメチルスルフイニルフエニル、メチルスルホ
ニルフエニル、ビスメチルスルホニルフエニル、
ヒドロキシメトキシフエニル、ヒドロキシ−メチ
ルメルカプトフエニル、ヒドロキシ−メチルスル
フイニルフエニル、ヒドロキシ−メチルスルホニ
ルフエニル、ヒドロキシ−クロルフエニル、ヒド
ロキシ−ブロムフエニル、メトキシ−メチル−メ
ルカプトフエニル、メトキシ−メチルスルフイニ
ルフエニル、メトキシメチルスルホニルフエニ
ル、メトキシクロルフエニル、メトキシフルオル
フエニル、メトキシブロムフエニル、メチルメル
カプトメチルスルフイニルフエニル、メチルメル
カプト−メチルスルフイニルフエニル、メチルメ
ルカプト−クロルフエニル、メチルメルカプトブ
ロムフエニル、メチルスルフイニル−メチルスル
ホニルフエニル、メチルスルフイニルクロルフエ
ニル、メチルスルフイニル−ブロムフエニル、メ
チルスルフイニル−クロルフエニル、メチルスル
ホニルブロムフエニル又はメチルスルホニル−ブ
ロムフエニル基を意味を有し、R₂は水素原子、
メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基の
意味を有し、R₃はメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ジメトキシベンジル、１−（ジメ
トキシフエニル）−エチル、２−（ジメトキシフエ
ニル）−エチル、３−（ジメトキシフエニル）−プ
ロピル又は３−（ジメトキシフエニル）−２−プロ
ピル基の意味を有し、またR₂とR₃は窒素原子と
一緒になつてピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチ
ル−ピペラジノ、Ｎ−エチル−ピペラジノ、Ｎ−
プロピル−ピペラジノ又はＮ−イソプロピル−ピ
ペラジノ基の意味を有する。 しかし特に好ましい一般式で示される化合物
は、R₁がメチル、エチル、ベンジル、１−フエ
ニルエチル、２−フエニルエチル、シクロプロピ
ル、シクロヘキシル、４−クロルフエニル、２−
メトキシ−５−メチル−スルフイニル−フエニル
もしくは２−メトキシ−５−メチルスルホニルフ
エニル基又は２−および（もしくは）４−位にて
メトキシ、ヒドロキシ、メチルメルカプト、メチ
ルスルフイニルおよび（もしくは）メチルスルホ
ニル基によつてモノもしくはジ置換されうるフエ
ニル基を表わし、またＡが水素原子又は式 （但しR₂は水素原子、メチル、エチルもしくはプ
ロピル基を表わし、R₃はメチル、エチル、プロ
ピルもしくは２−（３・４−ジメトキシフエニ
ル）−エチル基を表わすか又はR₂とR₃は窒素原子
と一緒にピペリジノ、モルホリノもしくはＮ−メ
チル−ピペラジノ基を表わす） で示される基で表わし、かつｎは数２又は３を表
わす化合物である。 本発明による一般式で示される化合物は次の
方法によつて製造される。 (a) 一般式 （式中R₁は上記の如く定義される） で示されるジカルボン酸又はそれらの反応誘導
体、たとえばそれらの無水物、エステル、アミ
ド、イミドもしくはハロゲン化物、と一般式 Ａ−NH₂ （） （式中Ａは上記の如く定義される） で示されるアミンとの反応。 本反応は用いた一般式で示される誘導体の
反応性により、50と250℃との間の温度で適宜
に溶媒、たとえばテトラリン又はエチレングリ
コールを用いて、しかし好ましくは融解状態で
行われる。もしも一般式で示されるカルボン
酸を用いるならば、本反応はエチレングリコー
ルの沸騰温度で行われるものが望ましい。しか
し本反応をまた一般式で示されるカルボン酸
の相当するアンモニウム塩又は相当するアミド
と、高められた温度にて、適宜に脱水剤たとえ
ば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はオ
キシ塩化リンの存在下に行つてもよい。 (b) Ａが水素原子を表わさない一般式で示され
る化合物の製造では、一般式 （但しR₁は上記の意味を有する） で示されるイソキノリン−ジオン又はそのアル
カリ金属塩と、一般式 （但しR₂、R₃およびｎは上記の意味を有し、Ｚ
は変換しうる基、たとえば塩素、臭素もしくヨ
ウ素原子又はスルホニルオキシ基、たとえばｐ
−トルエンスルホニルオキシ基を表わす） で示されるアミンとの反応。 本反応は溶媒、たとえばジメチルスルホキシ
ドもしくはジメチルホルムアミド、中にてアル
カリ塩基、たとえば水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミド又はカリウム−tert−ブトキシド、
の存在下に０と200℃との間の温度で、しかし
好ましくは20と160℃との間の温度で行われる
のが適当である。 (c) Ａが水素原子を表わさない一般式で示され
る化合物の製造では、一般式 （但しR₁およびｎは上記の意味を有し、Ｚは変
換しうる基、たとえば塩素、臭素もしくはヨウ
素原子又はスルホニルオキシ基、たとえばｐ−
トルエンスルホニルオキシ基、を表わす） で示されるイソキノリン−ジオンと、一般式 （但しR₂およびR₃は上記の意味を有する） で示されるアミンとの反応。 本反応は溶媒、たとえばジオキサン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はテ
トラリン、中にて適宜に無機塩基、たとえば炭
酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は第三
有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジ
ンもしくはコリジン、の存在下に、又は用いた
一般式で示される過剰なアミンの存在下に、
50と200℃との間の温度で、好ましくは反応混
合物の沸騰温度で、たとえば100ないし160℃ま
での温度で行われるのが適当である。第三有機
塩基および（もしくは）用いた一般式で示さ
れる過剰なアミンは同時に溶媒としても役立ち
うる。しかし本反応はまた溶媒なしでも行われ
うる。 (d) Ａが水素原子を表わす一般式で示される化
合物の製造では、一般式 で示される８−ニトロ−イソキノリン−ジオン
の還元および次のその場で生成した一般式 （式中R₁は上記の意味を有する） で示される８−アミノ−イソキノリン−ジオン
の酸性縮合剤中にての環化。 一般式で示される化合物の還元は溶媒、たと
えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、水、
水／イソ−プロパノール、ジメチルホルムアミド
もしくは氷酢酸、中にて発生期もしくは接触的に
活性な水素で、又はスズ−−塩化物／塩酸、ヒ
ドラジン／ラネーニツケル、鉄−−硫酸塩もし
くは亜鉛／氷酢酸で０と150℃との間の温度に
て、しかし好ましくは20と80℃との間の温度にて
行われるのが適当である。次にその場で生成した
一般式で示される化合物（これは単離されない
のが適当である）の環化は高められた温度で、し
かし好ましくは反応混合物の沸騰温度で、酸性縮
合剤たとえば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸又はオキシ塩化リンの存在下に行われる。 発生期水素での還元は亜鉛／氷酢酸又は鉄／塩
酸を用いて20と80℃との間の温度にて行われるの
が好ましい。接触的環元は水素で触媒、たとえば
パラジウム／木炭、の存在下に３ないし７の水素
圧にて、かつ20と80℃との間の温度にて行われる
のが好ましい。 R₁がメチルメルカプト基によつて置換されて
いるフエニル基を表わす一般式で示される化合
物が本発明により得られたら、この化合物は１も
しくは２等量の酸化剤により一般式の相当する
メチルスルフイニルもしくはメチルスルホニル化
合物に変換されることができ、および（もしく
は）R₁がメチルスルフイニル基によつて置換さ
れているフエニル基を表わす一般式で示される
化合物は、酸化剤により相当するメチルスルホニ
ル化合物に変換されることができ、および（もし
くは）R₁がベンジルオキシ基によつて置換され
ているフエニル基を表わす一般式で示される化
合物は、脱ベンジル化により相当するヒドロキシ
化合物は変換されることができる。 次の一般式で示される相当する化合物の酸化
は溶媒、たとえば氷酢酸又は水／氷酢酸、中にて
酸化剤、たとえば過酸化水素、で適宜に酢酸アル
カリ、たとえば酢酸ナトリウム、の存在下に０と
100℃との間の温度で、しかし好ましくは10と50
℃との間の温度で行われるのが適当である。 次の一般式で示される相当する化合物の脱ベ
ンジル化は溶媒、たとえばメタノールもしくは酢
酸エチル、中にて接触的に活性な水素で、たとえ
ばパラジウム／木炭の存在下に水素で３ないし６
気圧の水素圧にて、かつ40と60℃との間の温度で
行われるのが適当である。 本発明で得られた一般式で示される化合物
は、それらの無機又は有機酸との生理学上相容れ
る塩に変換されうる、適当な酸としては、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、ク
エン酸、フマール酸又はマレイン酸がある。 出発物質として用いられる一般式ないしで
示される化合物は既知方法によつて得られうる。
たとえば一般式もしくはで示される化合物は
相当するアシルアミノ−アミノ化合物の縮合によ
つて得られ、又一般式で示される化合物は相当
するイソキノリン−ジオンと相当するハロゲン化
合物との反応によつて得られる。 すでに上で述べた如く、一般式で示される新
規化合物およびその生理学上相容れる酸付加塩
は、有用な薬理学的特性、特に不安解消作用およ
び心臓血管作用を有する。すなわちＡが水素原子
を表わす一般式で示される化合物は特に強心
性、血圧降下作用および血小板凝固阻止作用を有
する。Ａが

【式】基を表わす一般式 で示される化合物は特に抗不整脈作用を表わ
す。さらにＡが水素原子を表わす一般式で示さ
れる化合物は、５位にてアミノ−アルキル基によ
つて置換されたイミダゾ−イソキノリン−ジオン
の製造に有用な中間体として役立つ。 たとえば次の化合物をそれらの強心性および血
圧作用について試験する。 Ａ＝７・７−ジメチル−２−（２・４−ジメト
キシ−フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５
−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩、 Ｂ＝７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−
４−メチルスルホニル−フエニル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−
ジオン、 Ｃ＝７・７−ジメチル−２−フエニルエチル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン
−４・６−ジオン Ｄ＝７・７−ジメチル−２−ベンジル−5H・
7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−
４・６−ジオン Ｅ＝７・７−ジメチル−２−（２−メトキシフ
エニル）−5H−7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イ
ソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩 Ｆ＝７・７−ジメチル−２−シクロヘキシル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン
−４・６−ジオン Ｇ＝７・７−ジメチル−２−（４−クロル−フ
エニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イ
ソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩 Ｈ＝7.7−ジメチル−２−（４−メチルメルカプ
ト−フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−
ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン、 Ｉ＝７・７−ジメチル−２−（４−メトキシ−
フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕
イソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩、 Ｊ＝７・７−ジメチル−２−（４−ヒドロキシ
−フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−
ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩、 Ｋ＝7.7−ジメチル−２−（２−メトキシ−５−
メチルスルホニル−フエニル）−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオ
ン、 Ｌ＝７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−
５−メチルスルフイニル−フエニル）−5H・7H
−イミダゾ〔４・６−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン−塩酸塩および Ｍ＝７・７−ジメチル−２−シクロプロピル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン
−４・６−ジオン塩酸塩。 また次の化合物をそれらの抗不整脈作用につい
て試験する。 Ｎ＝７・７−ジメチル−２−フエニル−５−
（２−ジエチルアミノ−エチル）−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオ
ン−二塩酸塩、 Ｏ＝７・７−ジメチル−２−フエニル−５−
（３−ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−イ
ミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジ
オン−二塩酸塩、 Ｐ＝７・７−ジメチル−２−フエニル−５−
（３−ピペリジノ−プロピル）−5H・7H−イミダ
ゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
−二塩酸塩 および Ｑ＝７・７−ジメチル−２−フエニル−５−
（２−ジメチルアミノ−エチル）−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオ
ン−二塩酸塩。 １ 強心性および血圧作用 体重２ないし４Kgの両性ネコを、30mg/Kgの
ペント−バルビタール−ナトリウムの腹膜組織
内注射によつて麻酔する。動脈血圧は右大腿大
動脈から導入されたPVC−カテーテルを経て
腹部大動脈からスタータム圧力交換器
（P23Dc）により測定する。心室血圧はカテー
テルテイツプ マノメーター（MILLAR PC−
350型）によつて測定されるが、これは右頚大
動脈を経て左心室に入れられる。収縮性の指数
dp／dt_naxは鑑別（differentiating）増幅器によ
つて得られる。動脈血圧およびdp／dt_nax.は
連続的に自記計によつて記録される。被験物質
は２mg/Kgを静脈注射される。次の表はこの結
果を示すものである。

【表】 ２ モルモツトの単離して電気的に刺激を与えた
左心耳の有効無反応期間に対する活性 方法： 両性のモルモツトを首を強打して殺す。開胸
後に心臓を迅速に取り出してタイロード液（37
℃）中に移す。心耳を切り離し、左心耳のみを
使用する。電気刺激はグラス（Grass）刺激
器、S4G、により1milisec.間の正方形波
（square wase）衝撃および12Vの刺激圧で行
われる。耳介を37℃にて136.8ｍ容量のNacl、
2.68ｍ容量のKCl、0.2625ｍ容量のMgCl₂、
0.417ｍ容量のNaH₂PO₄、11.9ｍ容量の
NaHCO₃、1.8ｍ容量のCaCl₂、３ｇのグルコー
スを含有するタイロード液中は浮かべる。本溶
液を連続的にO₂／CO₂（98％／２％）で酸素飽
和する。等律性収縮をフオース デイスプレイ
スメント トランスデユーサー（force
displacement transducer）で測定し、かつグ
ラスポリグラフ（P5）で記録する。収縮数を
計測し、かつ刺激器で定められた頻度と比較す
る。 最大刺激頻度は10秒毎に１ヘルツだけ刺激を
増加させながら測定する。最大刺激頻度は３回
の予備試験での平均値を測定することによつて
計測する。測定間の各５分毎の間隔中、刺激率
は0.5ヘルツである。 平均値の測定後、試験物質をタイロード溶液
に添加すると刺激率は0.5ヘルツである。最初
の５分間、化合物の変力活性を観察する。測定
は試験化合物を添加してから５分後および10分
後毎に行われる。２つの試験（５分と10分−
値）から得られた平均値は、試験化合物の添加
後の最大刺激頻度とみなす。まず初めに少量を
投与し、最大刺激頻度を測定後に投与量を累積
的に増加させ、そしてその投与量での最大刺激
頻度を測定する。 原理： 最大刺激頻度は刺激率を増加させることによ
つて測定される。２つの刺激間の間隔が短い
と、刺激率は二番目の刺激毎に前の収縮の無反
応性期間に落ち込み、かつ収縮をもつて応答し
なくなつてしまう。それ故最大刺激頻度は有効
な無反応性期間の尺度になる。最大刺激頻度を
減ずる化合物は無反応性期間を延長させる。 投与量−応答曲線から、最大刺激頻度を50％
減ずる次の濃度がグラフ的に測定される。

【表】 ３ マウスにおけるクロロホルム誘発心室細動に
対する抗不整脈活性 マウスをクロロホルム−飽和雰囲気中に入れ
ると、40秒後にこの動物は麻酔され、自然呼吸
が停止し、かつさらに20秒後にはあえぎ呼吸が
みられる。 呼吸が完全に抑制されたマウスをクロロホル
ム雰囲気から取り出し、開胸し、心臓を迅速に
切り離して心臓の動きを視診する。開胸後１分
間は自然心室細動がほとんどすべての動物で得
られるか、又は心臓に触れることによつて誘導
されうる。 抗不整脈化合物で予め処理すると、投与量依
存様相で細動を示す動物数が減じられる。動物
数を50％まで減少させる投与量は投与量−応答
曲線によつて計算され、かつ標準誤差が決定さ
れる〔ミラー（Miller）、エル．シ（L.C.）お
よびテインター エム エル（Tainter.M.L.
）、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.57、261（1944）〕。 本実験は体重20−25ｇの雄マウスで行われ
る。各投与量とも10匹の動物で試験される。 投与量を決定し、その投与量で試験開始前に
静脈内および経口投与すると、心室細動は50％
の動物で停止した。

【表】 ４ 急性毒性 急性毒性はマウスで経口又は静脈内投与後に
測定される。50％の動物が死亡した際の投与量
を測定する。

【表】 薬剤として投入する場合には、一般式で示さ
れる化合物およびそれらの無機および有機酸との
生理学的に相容れる塩は、便宜な製剤中に、適宜
に他の活性成分と組み合わせて包含させられう
る。そのような便宜なガレン製剤は錠剤、被覆錠
剤、アンプル剤、液剤、懸濁剤又は坐剤である。
心臓不全症および高血圧の治療には、Ａが水素原
子を表わす一般式で示される化合物が適当であ
り、その場合50−300mgの単一投与量が適当であ
る。Ａが水素原子を表わさない一般式で示され
る化合物は、特に心筋梗塞と狭心症を合併した心
臓の律動不整の治療に適当であり、その場合20−
50mgの単一投与量が適当である。 次の例は本発明を例証するものである。 NMR−スペクトルデータについて、ｓ＝シン
グレツト、ｄ＝タブレツトおよびｔ＝トリプレツ
トであり、そして〔 〕内の数値はプロトンの数
を表わす。 例 １ ７・７−ジメチル−２−フエニル−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン−塩酸塩 (a) 220ｇの４・４−ジメチル−７−アセトアミ
ド−2H・4H−イソキノリン−１・３−ジオン
を、撹拌しながら800mlの発煙硝酸に−20℃て
少しづつ添加する。本混合物をこの温度にて１
時間撹拌し、次いで反応混合物を氷中に注ぎ、
沈殿を吸引ろ過し、水洗して中性にし、風乾し
てイソプロパノールと沸騰させる。冷却後、結
晶を吸引ろ過してエーテル洗浄する。 収量：222ｇ（理論値の85％）、融点249℃（分
解）。 (b) ４・４−ジメチル−７−ベンゾイルアミノ−
８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−１・３
−ジオン 43.8ｇを４・４−ジメチル−７−アセトアミ
ノ−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−
１・３−ジオンを200ｇをキシレンおよび104ｇ
の塩化ベンゾイルと混合し、かつ撹拌しながら
10時間還流する。冷却後、反応混合物を吸引ろ
過し、トルエンおよび石油エーテルで洗浄す
る。 収量：36ｇ（理論値の68％）、融点270℃以上。 (c) ７・７−ジメチル−２−フエニル−5H・7H
−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・
６−ジオン−塩酸塩 17.6ｇの４・４−ジメチル−７−ベンゾイル
アミノ−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン
−１・３−ジオンを、1200mlのメタノール中に
て、1.5ｇの10%Pd/Cの存在下に50℃で、かつ
５気圧の水素圧にて８時間以内に水素添加す
る。得られた４・４−ジメチル−７−ベンゾイ
ルアミノ−８−アミノ−2H・4H−イソキノリ
ン−１・３−ジオンの溶液を300mlの飽和メタ
ノール性塩酸と混合し、かつ３時間還流する。
触媒を吸引ろ過し、ろ液を蒸発させて100mlと
し、100mlのエーテルと混合する。沈殿生成物
を吸引ろ過し、エーテルで洗浄する。 収量：14.8ｇ（処論量の86.5％）、融点260℃以
上。 NMR−スペクトル（DMSO）：s1.65〔６〕、
d8.28〔２〕、d7.91〔１〕、m8.40−8.60
〔２〕、m7.60−7.90〔３〕； IR−スペクトル（KBr）：1700および1680cm^-1 例 ２ ７・７−ジメチル−２−（２・４−ジメトキシ
−フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−
ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩 (a) ４・４−ジメチル−７−（２・４−ジメトキ
シベンゾイルアミノ）−８−ニトロ−2H・4H
−イソキノリン−１・３−ジオン 2.7ｇの４・４−ジメチル−７−アミノ−８
−ニトロ−2H・4H−イソ−キノリン−１・３
−ジオンを50mlのクロロホルムおよび2.5mlの
トリエチル−アミンと混合する。次に2.2ｇの
２・４−ジメトキシベンゾイル−クロリドを添
加し、混合物を２時間還元する。冷却後溶液を
蒸発させ、沈殿を吸引ろ過し、かつ加熱しなが
ら水にて温浸する。 収量：3.2ｇ（理論値の71.1％）、融点250℃以
上。 (b) ７・７−ジメチル−２−（２・４−ジメトキ
シ−フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５
−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩 3.1ｇの４・４−ジメチル−７−（２・４−ジ
メトキシベンゾイルアミノ）−８−ニトロ−
2H・4H−イソキノリン−１・３−ジオンから
例1cと同様に製造される。 収量：2.1ｇ（理論値の74.7％）、融点248−249
℃。 例 ３ ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−４−
メチルメルカプト−フエニル）−5H・7H−イ
ミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−
ジオン−塩酸塩 (a) ４・４−ジメチル−７−（２−メトキシ−４
−メチルメルカプト−ベンゾイルアミノ）−８
−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−１・３−
ジオン ５ｇの４・４−ジメチル−７−アミノ−８−
ニトロ−2H・4H−イソキノリン−１・３−ジ
オンおよび２−メトキシ−４−メチルメルカプ
ト−ベンゾイルクロリドから、例2aと同様に製
造される。 収量：7.1ｇ（理論値の82.6％）、融点270℃以
上。 (b) ７−７−ジメチル−２−（２−メトキシ−４
−メチルメルカプト−フエニル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン−塩酸塩、 7.1ｇの４・４−ジメチル−７−（２−メトキ
シ−４−メチルメルカプト−ベンゾイルアミ
ノ）−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−
１・３−ジオンから例1cと同様に製造される。
精製は得られた塩酸塩を遊離塩基に変換させ、
この塩基をシリカゲルカラム（溶出剤：クロロ
ホルム／アセトン19：１）上クロマトグラフイ
ーにかけ、次にこの塩酸塩をエーテル性塩酸を
添加することによつてアセトンから沈殿させて
行う。 収量：5.6ｇ（理論値の80％）、融点、250℃以
上。 NMR−スペクトル（DMSO）： s1.61〔６〕、d8.02〔１〕、d7.52〔１〕、d8.32
〔１〕、dd7.09〔１〕、d7.12〔１〕、s2.60
〔３〕、s4.15〔３〕； IR−スペクトル（KBr）：1710および1670cm^-1 例 ４ ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−４−
メチルスルフイニル−フエニル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン 5.1ｇの７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ
−４−メチルメルカプト−フエニル）−5H・7H
−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオンを、100mlの70％酢酸中にて1.7ｇの30％
過酸化水素と反応させ、本混合物を室温にて50時
間放置する（最初の３時間は撹拌しながら）。18
時間および26時間後に再び各々1.3ｇの30％過酸
化水素を添加する。反応混合物を水で希釈し、ア
ンモニアをアルカリ反応が出るまで添加する。沈
殿を吸引ろ過し、ろ液をクロロホルムで２回抽出
する。クロロホルム層を蒸発させ、蒸発残渣を沈
殿と合併する。こうして得られた生成物をシリカ
ゲルカラムで精製する（溶出剤：クロロホルム／
アセトン19：１）。 収量：3.5ｇ（理論量の66％）、融点260℃以上。 NMR−スペクトル（DMSO）： s1.68〔６〕、s2.90〔３〕、s4.22〔３〕、d8.10
〔１〕、d7.60〔１〕、dd7.56〔１〕、d7.65
〔１〕、d8.60〔１〕； IR−スペクトル（KBr）：1700（Sh）および
1675cm^-1 例 ５ ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−４−
メチルスルホニル−フエニル）−5H・7H−イ
ミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−
ジオン 2.3ｇの７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ
−４−メチルメルカプト−フエニル）−5H・7H
−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオンを70mlの70％酢酸中にて40℃まで加熱
し、かつ10mlの30％過酸化水素を10時間以内に添
加することによつて反応させる。一夜放置後この
混合物を水で希釈し、アンモニアをアルカリ反応
がでるまで添加し、本混合物を塩化ナトリウムで
飽和させ、かつクロロホルムで数回抽出する。ク
ロロホルム層を蒸発させ、残留物をシリカゲルカ
ラムで精製する（溶出剤：クロロホルム／アセト
ン19：１）。 収量：0.7ｇ（理論値の28％）、融点250℃以上。 NMR−スペクトル〔ｄ−DMSO／CD₃CD〕： s1.70〔６〕、s3.35〔３〕、s4.25〔３〕、d8.05
〔１〕、m7.5−7.8〔３〕、d8.60〔１〕 IR−スペクトル（KBr）： 1710および1685cm^-1

【式】 1160および1320cm^-1（SO₂） 3420および3220cm^-1（NH） 1590cm^-1（〓Ｃ＝Ｎ−） 例 ６ ２・７・７−トリメチル−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
−塩酸塩 16ｇの４・４−ジメチル−７−アセトアミノ−
８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−１・３−
ジオンから例1cと同様に製造される。 収量：14.3ｇ（理論値の93％）、融点260℃以上。 NMR−スペクトル（CDCl₃／CD₃OD）： s1.70〔６〕、s3.05〔３〕、ｄ〔8.20〔１〕、
d7.85〔１〕 IR−スペクトル（KBr）： 1710および1690cm^-1 例 ７ ２−エチル−７・７−ジメチル−5H・7H−イ
ミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−
ジオン−塩酸塩 (a) ４・４−ジメチル−７−プロピオニルアミ
ノ）−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−
１・３−ジオン 29.1ｇの４・４−ジメチル−７−アセトアミ
ノ−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−
１・３−ジオンを４時間50mlのプロピオン酸無
水物と還流する。混合物を氷水中に注ぎ、重炭
酸ナトリウムで中和する。得られた沈殿をシリ
カゲルカラムで精製する（溶出剤：クロロホル
ム／アセトン19：１）。 収量：21.8ｇ（理論値の71.5％）、融点238−
239℃。 (b) ２−エチル−７・７−ジメチル−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン−塩酸塩 6.1ｇの４・４−ジメチル−７−プロピオニ
ルアミノ−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリ
ン−１・３−ジオンから例1cと同様に製造され
る。 収量：4.9ｇ（理論値の83.5％）、融点206−207
℃。 例 ８ ７・７−ジメチル−２−（４−メチルメルカプ
ト−フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５
−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン (a) ４・４−ジメチル−７−（４−メチルメルカ
プト−ベンゾイルアミノ）−８−ニトロ−2H・
4H−イソキノリン−１・３−ジオン 14.6ｇの４・４−ジメチル−７−アセトアミ
ノ−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−
１・３−ジオンおよび17ｇの４−メチル−メル
カプト−ベンゾイルクロリドから例1bと同様
に製造される（反応時間：23時間）。 収量：17ｇ（理論値の85.1％）。融点265℃以
上。 (b) ７・７−ジメチル−２−（４−メチルメルカ
プト−フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・
５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン 17ｇの４・４−ジメチル−７−（４−メチル
メルカプト−ベンゾイルアミノ）−８−ニトロ
−2H・4H−イソキノリン−１・３−ジオンを
例1cと同様に還元する。触媒をろ取後混合物を
蒸発乾燥させ、残存する塩酸塩をメタノール性
アンモニアで遊離塩基に変換させ、次にシリカ
ゲルカラムで精製する（溶出剤：クロロホル
ム／アセトン19：１）。 収量：5.8ｇ（理論値の39％）、融点251−253
℃。 例 ９ ７・７−ジメチル−２−（４−メトキシ−フエ
ニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イ
ソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩 80.5ｇの４・４−ジメチル−７−（４−メトキ
シ−ベンゾイルアミノ）−８−ニトロ−2H・4H
−イソキノリン−１・３−ジオンから例1cと同様
に製造されるが、塩化水素ガスは環流しながら導
入される。 収量：73.3ｇ（理論値の93.6％）、融点282℃ 例 10 ７・７−ジメチル−２−（４−ヒドロキシ−フ
エニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕
イソキノリン−４・６−ジオン (a) ７・７−ジメチル−２−（４−ベンジルオキ
シ−フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５
−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩 1.5ｇのラネーニツケルを少しづつ１時間以
内に、100mlのエタノール中の３mlのヒドラジ
ンヒドレート溶液中の8.3ｇの４・４−ジメチ
ル−７−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルア
ミノ）−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン
−１・３−ジオン懸濁液へ、室温にて撹拌しな
がら添加する。さらに１時間後に10mlのメタノ
ール性塩酸を添加し、本混合物をゆつくりと沸
騰するまで加熱する。２時間後にこの反応混合
物をろ過し、残留物を沸騰エチレングリコール
モノメチルエーテルで数回抽出する。エチレン
グリコールモノメチルエーテル層をメタノール
性ろ液と合併し、減圧下に100mlまで蒸発させ
る。沈殿生成物を吸引ろ過し、水／エタノール
から再結晶させる。 収量：４ｇ（理論値の44.7％）、融点244−246
℃。 (b) ７・７−ジメチル−２−（４−ヒドロキシ−
フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−
ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン 2.3ｇの７・７−ジメチル−２−（４−ベンジ
ルオキシ−フエニル）−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオ
ン、200mlのメタノールおよび0.5ｇの10％パラ
ジウム−木炭の混合物を50℃の５気圧の水素圧
にて４時間水素添加する。触媒をろ取し、ろ液
を50mlまで蒸発させ、沈殿した結晶を吸引ろ過
する。 収量：1.5ｇ（理論値の77.8％）、融点250℃以
上。 NMR−スペクトル（ｄ−DMSO）： s1.60〔６〕、d7.0〔１〕、d8.23〔２〕、d7.62
〔１〕、d8.02〔１〕 IR−スペクトル（KBr）： 1700および1680cm^-1

【式】 160cm^-1（〓Ｃ＝Ｎ−） 2300−3600（NHおよび＝Ｎ−Ｈ） 3420および3240（Sh、NH） 例 11 ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−５−
メチルスルホニル−フエニル）−5H・7H−イ
ミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−
ジオン (a) ４・４−ジメチル−７−（２−メトキシ−５
−メチルメルカプト−ベンゾイルアミノ）−８
−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−１・３−
ジオン 例1bと同様に（反応時間：18時間、生成物
はｎ−プロパノールと沸騰することによつて精
製する）、29.1ｇの４・４−ジメチル−７−ア
セトアミノ−８−ニトロ−2H・4H−イソキノ
リン１・３−ジオンおよび30ｇの２−メトキシ
−５−メチルメルカプト−ベンゾイルクロリド
から製造される。 収量：26.6ｇ（理論値の61.9％）融点255℃以
上。 (b) ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−５
−メチルメルカプト−フエニル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン−塩酸塩 例1cと同様に25.7ｇの４・４−ジメチル−７
−（２−メトキシ−５−メチルメルカプト−ベ
ンゾイル−アミノ）−８−ニトロ−2H・4H−
イソキノリン−１・３−ジオンから製造され
る。 収量：16.2ｇ（理論値の64.6％）、融点、210℃
で焼結。 (c) ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−５
−メチルスルホニル−フエニル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン 8.4ｇの７・７−ジメチル−２−（２−メトキ
シ−５−メチルメルカプト−フエニル）−5H・
7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−
４・６−ジオン−、200mlの氷酢酸、50mlの
水、２ｇの酢酸ナトリウムおよび10mlの30％過
酸化水素を50℃まで撹拌しながら10日間加熱す
るが、各２日後にさらに５mlの30％過酸化水素
を添加する。反応混合物を氷上に注ぎ、炭酸カ
リウムで中和する。沈殿を吸引ろ過し、エチレ
ン−グリコールモノメチルエーテルから再結晶
させる。 収量：2.7ｇ（理論値の32.6％）、融点255℃以
上。 NMR−スペクトル（ｄ−DMSO）： s1.65〔６〕、s3.35〔３〕、s4.25〔３〕、d8.85
〔１〕、dd8.15〔２〕、d7.65〔２〕 IR−スペクトル（KBr）： 1710および1690cm^-1 例 12 ７・７−ジメチル−２−（４−クロルフエニ
ル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソ
キノリン−４・６−ジオン−塩酸塩 例1cと同様に38.8ｇの４・４−ジメチル−７−
（４−クロル−ベンゾイルアミノ）−８−ニトロ−
2H・4H−イソキノリン−１・３−ジオンから製
造される。 収量：22.5ｇ（理論値の59.8％）、融点250℃以上
（ｎ−プロパノールから）。 NMR−スペクトル（ｄ−DMSO／CD₃OD）： s1.60〔６〕、d8.25〔２〕、d7.52〔２〕、d7.92
〔１〕、d7.48〔１〕 IR−スペクトル（KBr）： 1700（Sh）および1670cm^-1 例 13 ７・７−ジメチル−２−ベンジル−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン 29ｇの４・４−ジメチル−７−フエニル−アセ
チルアミノ−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリ
ン−１・３−ジオンから例1cと同様に製造され
る。塩基はアンモニアの添加により塩酸塩から離
され、シリカゲルカラムで精製され、かつイソプ
ロパノールから再結晶される。 収量：10ｇ（理論値の39.7％）、融点224−225
℃。 例 14 ７・７−ジメチル−２−フエニルエチル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリ
ン−４・６−ジオン 29.1ｇの４・４−ジメチル−７−（３−フエニ
ル−プロピオニル−アミノ）−８−ニトロ−2H・
4H−イソキノリン−１・３−ジオンから例13と
同様に製造される。 収量：6.3ｇ（理論値の18.3％）、融点241−243
℃。 例 15 ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−フエ
ニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イ
ソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩 37.3ｇの４・４−ジメチル−７−（２−メトキ
シ−ベンゾイルアミノ）−８−ニトロ−2H・4H
−イソキノリン−１・３−ジオンから例1cと同様
に製造される。 収量：12.2ｇ（理論値の33.8％）、融点250℃以上
（メタノールから）。 NMR−スペクトル（CD₃OD）： s1.70〔６〕、s4.10〔３〕、m8.0−8.3〔２〕、
m7.0−7.9〔４〕 IR−スペクトル（KBr）： 1710および1675cm^-1 例 16 ７・７−ジメチル−２−シクロヘキシル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリ
ン−４・６−ジオン 9.5ｇの４・４−ジメチル−７−（シクロヘキシ
ル−カルボニルアミノ）−８−ニトロ−2H・4H
−イソキノリン−１・３−ジオンから例1cと同様
に製造される。塩酸塩をアンモニア遊離塩基に変
換させ、かつメタノールから再結晶させる。 収量：6.5ｇ（理論値の79.3％）、融点284℃（分
解）。 例 17 ７・７−ジメチル−２−ベンジル−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕−イソキノリン−４・
６−ジオン ９ｇの２−ベンジル−４−カルボキシ−５−
（２−カルボキシ−２−プロピル）−ベンズイミダ
ゾールを80mlの濃アンモニア中に溶解させる。溶
液を蒸発乾燥させ、残留物を180℃まで１時過加
熱し、かつ生成物をイソプロパノールから再結晶
させる。 収量：4.75ｇ（理論値の56％）、融点224−225
℃。 例 18 ７・７−ジメチル−２−シクロプロピル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリ
ン−４・６−ジオン−塩酸塩 (a) ４・４−ジメチル−７−（シクロプロピル−
カルボニル−アミノ）−８−ニトロ−2H・4H
−イソキノリン−１・３−ジオン 5.8ｇの４・４−ジメチル−７−アセトアミ
ノ−８−ニトロ−2H・4H−イソキノリン−
１・３−ジオンおよび6.3ｇのシクロプロパン
カルボン酸クロリドから例1bと同様に製造さ
れる（加熱時間：30時間）。 収量：６ｇ（理論値の94％）、 （粗生成物、これはさらに精製せずに用いら
れる）。 (b) ７・７−ジメチル−２−シクロプロピル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリ
ン−４・６−ジオン−塩酸塩 ６ｇの４・４−ジメチル−７−（シクロプロ
ピル−カルボニル−アミノ）−８−ニトロ−
2H・4H−イソキノリン−１・３−ジオンから
例１と同様に製造される。 収量：4.8ｇ（理論値の83％）、融点208℃にて
焼結、240℃にて分解。 例 19 ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−５−
メチルスルフイニル−フエニル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン 3.0ｇの７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ
−５−メチルメルカプト−フエニル）−5H・7H
−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオンを60mlの氷酢酸中に溶解させ、次にゆつ
くりと0.88mlの30％過酸化水素を室温にて滴下添
加する。30分間撹拌してから、この溶液を飽和炭
酸カリウム溶液で中和し、水で稀釈し、かつクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルムを蒸発させた
後に得られた残存する粗生成物をシリカゲルカラ
ムで精製する（溶出剤：アセトンの割合を増やし
たクロロホルム）。 収量：2.2ｇ（理論値の74％）、融点：250℃にて
焼結。 例 20 ２・７・７−トリメチル−５−（３−ジエチル
アミノ−プロピル）−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
−二塩酸塩 50mlのジメチルスルホキシドを4.2ｇの２・
７・７−トリメチル−5H・7H−イミダゾ〔４・
５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオンへ添加す
る。本溶液を少しづつ油中の2.6ｇの55％水素化
−ナトリウム懸濁液と混合し、室温にて２時間撹
拌する。4.8ｇの３−ジエチルアミノプロピルブ
ロミド−臭化水素酸塩を添加して撹拌を室温にて
１時間かつ80℃にて４時間続ける。冷却後混合物
を水で希釈し、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を水洗し、蒸発させ、かつ残留物をシリ
カゲルカラムで精製する（溶出剤：クロロホル
ム／アセトン19：１）。二塩酸塩をアセトン／エ
タノールからエーテル性塩酸で沈殿させる。 収量：1.9ｇ（理論値の29.5％）、融点250℃以
上。 NMR−スペクトル（CD₃OD）： s1.70〔６〕、t1.35〔６〕、s3.0〔３〕、t4.20
〔２〕、d7.95〔１〕、d8.20〔１〕 IR−スペクトル（KBr）： 1710および1665cm^-1 例 21 ２・７・７−トリメチル−５−（２−ジエチル
アミノ−エチル）−5H・7H−イミダゾ〔４・
５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−二塩
酸塩 100mlのジメチルホルムアミドを4.2ｇの２・
７・７−トリメチル−5H・7H−イミダゾ〔４・
５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオンに添加
し、本溶液を3.4ｇのジエチルアミノエチルクロ
リド−塩酸塩および4.1ｇの炭酸カリウムと混合
する。この混合物を８時間還流し、溶媒を減圧留
去し、残留物を水と混合し、かつクロロホルムで
抽出する。クロロホルム層を蒸発させ、残留物を
シリカゲルカラムで精製する（溶出剤：クロロホ
ルム／アセトン19：１）。二塩酸塩はアセトン／
メタノールからエーテル性塩酸で沈殿させ、アセ
トン／メタノールから再結晶させる。 収量：1.2ｇ（理論値の19.3％）、融点250℃以
上。 NMR−スペクトル（DMSO）： s1.70〔６〕、t1.34〔６〕、s2.90〔３〕、d8.16
〔１〕、d7.86〔１〕 IR−スペクトル（KBr）： 1710および1670cm^-1 例 22 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（３−
ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジ
オン・二塩酸塩 4.9ｇの２−フエニル−４−カルボキシ−５−
（２−カルボキシ−２−プロピル）−ベンズイミダ
ゾールを、180℃まで１時間2.6ｇのジエチル−ア
ミノ−プロピルアミンと20mlのエチレングリコー
ルと一緒に加熱する。冷却後本混合物を水で希釈
し、かつクロロホルムで２回抽出する。クロロホ
ルム層を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムで
精製する（溶出剤：クロロホルム／アセトン19：
１）。二塩酸塩をアセトンからエーテル性塩酸で
沈殿させる。 収量：5.6ｇ（理論値の76％）、融点205 208℃。 例 23 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（３−
ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジ
オン−二塩酸塩 2.6ｇの油中の55％水素化ナトリウム懸濁液
を、50mlのジメチルスルホキシド中の5.1ｇの
７・７−ジメチル−２−フエニル−5H・7H−イ
ミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジ
オン−塩酸塩の溶液へ少しつづ添加する。室温に
て１時間撹拌後、4.8ｇの３−ジエチルアミノプ
ロピル−ブロム−臭化水素酸塩を添加し、本混合
物を50℃まで３時間加熱する。反応混合物を水と
混合し、クロロホルムで数回抽出する。クロロホ
ルム層を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムで
精製する。二塩酸塩をアセトンからエーテル性塩
酸で沈殿させ、かつメタノール／アセトンから再
結晶させる。 収量：3.7ｇ（理論値の50.5％）、融点207−209
℃。 例 24 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（２−
ジエチルアミノ−エチル）−5H・7H−イミダ
ゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオ
ン−二塩酸塩 5.1ｇの７・７−ジメチル−２−フエニル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン
−４・６−ジオン−塩酸塩および3.4ｇの２−ジ
エチルアミノ−エチルクロリド−塩酸塩から例23
と同様に製造される。 収量：3.8ｇ（理論値の53.1％）、融点250℃以上 NMR−スペクトル（CD₃OD）： s1.85〔６〕、t1.50〔６〕、t4.50〔２〕、m7.60−
8.35〔７〕 IR−スペクトル（KBr）： 1715および1675cm^-1 例 25 ７・７−ジメチル−２−ベンジル−５−（２−
モルホリノ−エチル）−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
−二塩酸塩 1.6ｇの７・７−ジメチル−２−ベンジル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン
−４・６−ジオンおよび1.2ｇの２−モルホリノ
−エチル−クロリド−塩酸塩から例23と同様に製
造される。 収量：0.5ｇ（理論値の19.7％）、融点243−246
℃。 例 26 ７・７−ジメチル−２−フエネチル−５−〔２
−（２−（３・４−ジメトキシ−フエニル）−エ
チルアミノ）−エチル〕−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
−二塩酸塩 (a) ７・７−ジメチル−２−フエネチル−５−
（２−クロル−エチル）−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン 4.3ｇの７・７−ジメチル−２−フエネチル
−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノ
リン−４・６−ジオンおよび2.2ｇの２−ブロ
ム−１−クロルエタンから室温にて例23と同様
に製造される。粘性油状粗生成物は直接次の製
法につかわれる。 収量：5.3ｇの（理論値の100％）。 (b) ７・７−ジメチル−２−フエネチル−５−
〔２−（２−（３・４−ジメトキシ−フエニル）−
エチルアミノ）−エチル〕−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
−二塩酸塩 ２・８ｇの７・７−ジメチル−２−フエネチ
ル−５−（２−クロルエチル）−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジ
オンを150℃まで40分間、５mlの２−（３・４−
ジメトキシ−フエニル）−エチル−アミンと一
緒に加熱する。冷却後本混合物をエーテル中に
溶解させ、酢酸でわずかに酸性にした水にて数
回抽出する。有機層を蒸発させ、残留物をアセ
トン中に溶解させる。二塩酸塩をエーテル性塩
酸にて沈殿させる。 収量：0.8ｇ（理論値の18.4％）、融点207−210
℃（分解）。 例 27 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（３−
ピペリジノ−プロピル）−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
−二塩酸塩 3.4ｇの７・７−ジメチル−２−フエニル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン
−４・６−ジオン−塩酸塩および3.4ｇの３−ピ
ペリジノ−プロピルクロリドから例23と同様に製
造される。 収量：3.2ｇ（理論値の63.6％）、融点234−238℃
（227℃にて焼結）。 例 28 ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−フエ
ニル）−５−〔３−（２−（３・４−ジメトキシ−
フエニル）−エチルアミノ）−プロピル〕−5H・
7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−
４・６−ジオン−二塩酸塩 (a) ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−フ
エニル）−５−（３−クロル−１−プロピル）−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリ
ン−４・６−ジオン 3.7ｇの７・７−ジメチル−２−（２−メトキ
シ−フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５
−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−塩酸塩
および1.9ｇの１−ブロム−３−クロルプロパ
ンから例23と同様に製造される。反応溶液へ水
を添加して沈殿した生成物を塩化メチレン中に
溶解させ、乾燥させ、かつ蒸発後残留物をイソ
プロパノールから再結晶させる。 収量：3.5ｇ（理論値の85％）、融点154−156
℃。 (b) ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−フ
エニル）−５−〔３−（２−（３・４−ジメトキシ
フエニル）−エチルアミノ）−プロピル〕−5H・
7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−
４・６−ジオン−二塩酸塩 3.4ｇの７・７−ジメチル−２−（２−メトキ
シ−フエニル）−５−（３−クロル−１−プロピ
ル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソ
キノリン−４・６−ジオンを140℃まで30分
間、4.2ｇの２−（３・４−ジメトキシ−フエニ
ル）−エチルアミンと一緒に加熱する。反応混
合物をカラムクロマトグラフイーによつて分離
する（シリカゲル、溶出剤：クロロホルム／ア
セトン19：１）。生成物をアセトン中に溶解さ
せる。二塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させ、
かつイソプロパノールから再結晶させる。 収量：3.7ｇ（理論値の71.7％）、融点192−194
℃（分解）。 例 29 ７・７−ジメチル−２−シクロヘキシル−５−
（３−ジ−ｎ−プロピル−アミノ−プロピル）−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリ
ン−４・６−ジオン−二塩酸塩 (a) ７・７−ジメチル−２−シクロヘキシル−５
−（３−クロルプロピル）−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン 3.1ｇの７・７−ジメチル−２−シクロヘキ
シル−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソ
キノリン−４・６−ジオンおよび1.9ｇの１−
ブロム−３−クロル−プロパンから例26aと同
様に製造される粗生成物は次の製法に直接用い
られる。 (b) ７・７−ジメチル−２−シクロヘキシル−５
−（３−ジ−ｎ−プロピル−アミノ−プロピ
ル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソ
キノリン−４・６−ジオン−二塩酸塩 例29aにて得られた粗生成物を15mlのジ−ｎ
−プロピルアミンと一緒に５時間還流する。過
剰アミンを減圧留去し、残留物を水と混合し、
かつ塩化メチレンで抽出する。有機層を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルカラムで精製する（溶
出剤：クロロホルム／アセトン19：１）。二塩
酸塩をアセトンからエーテル性塩酸で沈殿させ
（非常にゆつくりと晶出）、吸引ろ過しかつアセ
トン／エーテルで洗浄する。 収量：1.1ｇ（理論値の21％、７・７−ジメチ
ル−２−シクロ−ヘキシル−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−
ジオンにて計算）、融点156−158℃。 例 30 ７・７−ジメチル−２−ベンジル−５−（３−
ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジ
オン−二塩酸塩 3.2ｇの７・７−ジメチル−２−ベンジル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン
−４・６−ジオンおよび3.4ｇのジエチル−アミ
ノ−プロピルブロミド−臭化水素酸塩から例23と
同様に製造される。 収量：1.3ｇ（理論値の25.8％）、融点150−153℃
（130℃にて焼結）（アセトンから） 例 31 ７・７−ジメチル−２−（４−クロルフエニ
ル）−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３・
４ ジメトキシ−フエニル）−エチル）−アミ
ノ）−エチル〕−5H・7H−イミダゾ〔４・５−
ｈ〕−４・６−ジオン−二塩酸塩 (a) ７・７−ジメチル−２−（４−クロルフエニ
ル）−５−（２−クロル−エチル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン 7.5ｇの７・７−ジメチル−２−（４−クロル
フエニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−
ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオンおよび6.9
ｇの１−ブロム−２−クロルエタンから例23と
同様に製造される。 収量：4.2ｇ（理論値の50.7％）、融点176−177
℃。 (b) ７・７−ジメチル−２−（４−クロルフエニ
ル）−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３・
４−ジメトキシ−フエニル）−エチル）−アミ
ノ）−エチル〕−5H・7H−イミダゾ〔４・５−
ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−二塩酸塩 1.5ｇの７・７−ジメチル−２−（４−クロル
フエニル）−５−（２−クロルエチル）−5H・
7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−
４・６−ジオンおよび１・７ｇのＮ−メチル−
Ｎ−（２−（３・４−ジメトキシ−フエニル）−
エチル）−アミンを150℃まで３時間加熱する。
冷却後反応混合物をクロロホルム中に溶かし、
水で洗浄する。クロロホルム層を蒸発させ、残
留物をシリカゲルカラム上クロマトグラフイー
にかける（溶出剤：クロロホルム／アセトン
19：１）。二塩酸塩をアセトンからエーテル性
塩酸を添加して沈殿させ、塩化メチレン／アセ
トンから再結晶させる。 収量：0.8ｇ（理論値の35％）、融点230−231℃
（分解）。 例 32 ７・７−ジメチル−２−（４−クロルフエニ
ル）−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリ
ン−４・６−ジオン−二塩酸塩 3.5ｇの７・７−ジメチル−２−（４−クロルフ
エニル）−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イ
ソキノリン−４・６−ジオンおよび3.1ｇの３−
ジエチルアミノ−プロピルブロミド−臭水素酸塩 収量：1.5ｇ（理論値の28.5％）、融点206−208℃ 例 33 ７・７−ジメチル−２−（４−クロルフエニ
ル）−５−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル−エチル〕−5H・7H−イミダゾ〔４・５−
ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−三塩酸塩 2.1ｇの７・７−ジメチル−２−（４−クロルフ
エニル）−５−（２−クロルエチル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−
ジオンおよび10mlのＮ−メチル−ピペラジンを
130℃まで２時間加熱する。過剰のＮ−メチル−
ピペラジンを減圧留去後、残留物をシリカゲルカ
ラムで精製する（溶出剤：クロロホルム／アセト
ン19：１）。三塩酸塩はアセトンからエーテル性
塩酸の添加により沈殿させ、かつエタノールから
再結晶させる。 収量：１ｇ（理論値の34.7％）、融点263−266℃
（分解）。 例 34 ７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ−４−
メチルメルカプト−フエニル）−５−（２−ジエ
チルアミノ−エチル）−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
−二塩酸塩 2.9ｇの７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ
−４−メチルメルカプト−フエニル）−5H・7H
−イミダゾ〔４・５−ｈ〕−イソキノリン−４・
６−ジオン−塩酸塩および２ｇの２−ジエチルア
ミノエチルブロミド塩酸塩から例23と同様に製造
される。 収量：1.3ｇ（理論値の33.5％）、融点235−238℃ 例 35 ７・７−ジメチル−２−（４−メトキシ−フエ
ニル）−５−〔２−（２−（３・４−ジメトキシ−
フエニル）−エチルアミノ）−エチル〕−5H・
7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−
４・６−ジオン−二塩酸塩 １ｇの７・７−ジメチル−２−（４−メトキシ
−フエニル）−５−（２−クロルエチル）−5H・
7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−
４・６−ジオンおよび３ｇの２−（３・４−ジメ
トキシフエニル）−エチル−アミンから例26bと
同様に製造される。 収量：0.3ｇ（理論値の19.5％）、融点210−212℃
（イソプロパノールから）。 例 36 ７・７−ジメチル−２−フエネチル−５−（２
−メチルアミノ−エチル）−5H・7H−イミダ
ゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオ
ン−二塩酸塩 3.0ｇの２−フエニルエチル−４−カルボキシ
−５−（２−カルボキシ−２−プロピル）−ベンズ
イミダゾール、２mlのメチルアミノ−エチルアミ
ンおよび15mlのエチレングリコールを180℃まで
２時間加熱する。エチレングリコールを留去後、
混合物をクロロホルム中に溶解させる。この溶液
を塩化ナトリウム溶液で洗浄する。クロロホルム
を留去後、残留物をアセトンに溶かし、二塩酸塩
をメタノール性塩酸の添加によつて沈殿させる。 収量：3.2ｇ（理論値の81.2％）、融点181−184
℃。 例 37 ７・７−ジメチル−２−（４−メトキシ−フエ
ニル）−５−（２−メチルアミノ−エチル）−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリ
ン−４・６−ジオン−二塩酸塩 ３ｇの２−（４−メトキシフエニル）−４−カル
ボキシ−５−（２−カルボキシ−２−プロピル）−
ベンズイミダゾールおよび２mlのメチルアミノ−
エチルアミンから例36と同様に製造される。二塩
酸塩を沈殿させる前に塩基をシリカゲルカラム上
クロマトグラフイーにかける（溶出剤：クロロホ
ルム／アセトン19：１）。 収量：1.1ｇ（理論値の23.6％）、融点260℃以
上。 NMR−スペクトル（CDCl₃／CH₃OD）： s1.80〔６〕、s2.80〔３〕、s4.05〔３〕、d7.30
〔２〕、d8.32〔２〕、s7.73〔１〕、s8.17〔１〕 IR−スペクトル（KBr）： 1705および1670cm^-1 例 38 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−〔３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−プロピル〕
−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノ
リン−４・６−ジオン−三塩酸塩 1.6ｇの２−フエニル−４−カルボキシ−５−
（２−カルボキシ−２−プロピル）−ベンズイミダ
ゾールおよび0.94ｇの３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−プロピルアミンから例36と同様に
製造される。 収量：2.5ｇ（理論値の90％）、融点235℃（分
解）。 例 39 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（２−
ジメチルアミノ−エチル）−5H・7H−イミダ
ゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオ
ン−二塩酸塩 1.6ｇの２−フエニル−４−カルボキシ−５−
（２−カルボキシ−２−プロピル）−ベンズイミダ
ゾールおよび0.53ｇの２−ジメチルアミノ−エチ
ルアミンから例36と同様に製造される。 収量：1.5ｇ（理論値の66.8％）、融点234 237℃ 例 40 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（２−
モルホリノ−エチル）−5H・7H−イミダゾ
〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
−二塩酸塩 1.6ｇの２−フエニル−４−カルボキシル−５
−（２−カルボキシ−２−プロピル）−ベンズイミ
ダゾールおよび0.78ｇの２−モルホリノ−エチル
アミンから例36と同様に製造される。 収量：２ｇ（理論値の81.4％）、融点261−263
℃。 例 41 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（３−
ジメチルアミノ−プロピル）−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジ
オン−二塩酸塩 3.4ｇの７−７−ジメチル−２−フエニル−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン
−４・６−ジオン−塩酸塩および1.7ｇの３−ジ
メチルアミノ−プロピル−クロリド−塩酸塩から
例23と同様に製造される（温度50−60℃、反応時
間：18時間）。 収量：1.5ｇ（理論値の32.4％）、融点234−235℃ 例 42 ７・７−ジメチル−２−シクロプロピル−５−
（３−ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン 2.45ｇの７・７−ジメチル−２−シクロプロピ
ル−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノ
リン−４・６−ジオン−塩酸塩および2.3ｇの３
−ジエチルアミノ−プロピル−ブロミド−臭化水
素酸塩から例23と同様に製造される。粗生成物を
シリカゲルカラム上クロマトグラフイーによつて
精製する（溶出剤：アセトンの割合を増加させた
クロロホルム） 収量：1.3ｇ（理論値の36％）、融点185−187℃
（分解）。 例 43 ２・７・７−トリメチル−５−〔３−（２−
（３・４−ジメトキシ−フエニル）−エチルアミ
ノ）−プロピル〕−5H・7H−イミダゾ〔４・５
−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン−二フマ
ール酸塩 例22と同様の方法だが但し溶媒なしで、3.4ｇ
の２−メチル−４−カルボキシ−５−（２−カル
ボキシ−２−プロピル）−ベンズイミダゾールお
よび3.4ｇの３−〔２−（３・４−ジメトキシ−フ
エニル）−エチルアミノ〕−プロピルアミンから製
造される。二フマール酸塩はアセトンから沈殿さ
せる。 収量：5.5ｇ（理論値の61％）融点、134−135℃
（分解）。 例 44 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（３−
ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−イミ
ダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジ
オン−二塩酸塩 1.06ｇの５・７・７−トリメチル−２−フエニ
ル−5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノ
リン−４・６−ジオンおよび３mlの３−ジエチル
アミノ−プロピルアミンの混合物を170℃まで30
分間加熱する。過剰アミンを留去後、残留物を水
と混合し、例22と同様にさらに処理する。 収量：0.29ｇ（理論値の20％）、融点205 208℃。 例 45 ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（３−
エチルアミノ−プロピル）−5H・7H−イミダ
ゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオ
ン−二塩酸塩 例22と同様に、但し溶媒なしでかつ130℃に
て、3.2ｇの２−フエニル−４−カルボキシ−５
−（２−カルボキシ−２−プロピル）−ベンズイミ
ダゾールおよび３mlの３−エチルアミノ−プロピ
ル−アミンから製造される。二塩酸塩はアセトン
からメタノール性塩酸で沈殿させる。 収量：3.6ｇ（理論値の77.7％）、融点226−230
℃。 例 Ａ 50mgの７・７−ジメチル−２−フエニル−５−
（３−ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン−二塩酸塩を含有する錠剤 組成： 錠剤１錠中には次のものが含まれる。 活性成分 50.0mg 乳 糖 100.0mg ポリビニル ピロリドン（たとえばコリドン
（Kollidon）25） 5.0mg カルボキシメチルセルロース 19.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 170.0mg モイスト スクリーニング：1.5mm 乾燥：50℃で循環エアードライヤー中にて行う ドライ スクリーニング：1.0mm 助剤を顆粒に添加し、得られた混合物を錠剤に
圧縮する。 錠剤の重量：175.0mg パンチ：８mmφ 例 Ｂ 25mgの７・７−ジメチル−２−フエニル−５−
（３−ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン−二塩酸塩を含有する被覆錠剤 １被覆錠剤は次のものを含有する。 活性成分 25.0mg コーンスターチ、乾燥 45.0mg 可溶性デンプン 2.0mg カルボキシメチルセルロース 7.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 80.0mg 活性成分およびデンプンを可溶性デンプンの水
性溶液で均一に湿潤させる。 モイスト スクリーニング：1.0mg ドライ スクリーニング：1.0mg 乾燥：50℃で循環エアードライヤー中にて行う。 顆粒および残りの助剤を混合し、被覆錠剤コア
に圧縮する。 コアの重量：80mg パンチ：６mm 曲率半径：５mm 完成したコアを便宜な方法にて剤皮にて被覆す
る。 被覆錠剤の重量：120mg 例 Ｃ 50mgの７・７−ジメチル−２−フエニル−５−
（３−ジメチルアミノ−プロピル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン−二塩酸塩を含有する坐剤 １坐剤は次のものを含する： 活性成分 50.0mg 坐剤塊（たとえばウイテプソール（Witepsol）
H19およびウイテプソールH45） 1650.0mg 1700.0mg 製造方法 坐剤塊を融解させる。38℃にて微粉状活性成分
を融成物中に均一に分散させる。坐剤塊を35℃ま
で冷却し、あらかじめ冷却しておいて型に注ぐ。 坐剤の重量：1.7ｇ 例 Ｄ 50mgの７・７−ジメチル−２−フエニル−５−
（３−ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−
イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６
−ジオン−二塩酸塩を含有するアンプル剤 １アンプル剤は次のものを含有する： 活性成分 50.0mg ソルビトール 250.0mg 蒸留水 全量5.0ml 製造方法： 活性成分およびソルビトールを蒸留水中に溶解
させ、この得られた混合物を指示容量にまでし、
かつ減菌ろ過する。 充填：５mlアンプル中に。 滅菌：120℃にて20分。 例 Ｅ ５ml当り25mgの７・７−ジメチル−２−フエニ
ル−５−（３−ジエチル−アミノプロピル）−
5H・7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリ
ン−４・６−ジオン−二塩酸塩を含有するドロ
ツプ剤 活性成分 5.0 ｇ メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸 0.035ｇ プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸 0.015ｇ アニス油 0.05 ｇ メントール 0.06 ｇ サツカリンナトリウム 1.0 ｇ グリセリン 10.0 ｇ エタノール 40.0 ｇ 蒸留水 全量100.0 ml 製造方法： メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸
をエタノール中に溶かし、アニス油とメタノール
を添加する。次に活性成分、グリセリンおよびサ
ツカリンナトリウムを水中に溶かし、得られた溶
液を上記得られた溶液に添加する。合併溶液を滅
菌ろ過する。 例 Ｆ 100mgの７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ
−５−メチル−スルホニル−フエニル）−5H・
7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−
４・６−ジオンを含有する錠剤 組成： １錠剤は次のものを含有する： 活性成分 100.0mg 乳 糖 50.0mg ポリビニル ピロリドン（たとえばコリドン
（Kollidon）25） 5.0mg カルボキシ メチルセルロース 19.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 175.0mg モイストスクリーニング：1.5mm 乾燥：50℃にて循環エアードライヤー中で。 ドライ スクリーニング：１mm 顆粒と残りの助剤を混合し、得られた混合物を
錠剤に圧縮する。 錠剤の重量：175mg パンチ：８mmφ 例 Ｇ 50mgの７・７−ジメチル−２−（２−メトキシ
−５−メチル−スルホニル−フエニル）−5H・
7H−イミダゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−
４・５−ジオンを含有する被覆錠剤 １被覆錠剤は次のものを含有する。 活性成分 50.0mg コーンスターチ、乾燥 20.0mg 可溶性デンプン 2.0mg カルボキシメチルセルロース 7.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 80.0mg 活性成分およびデンプンを可溶性デンプンの水
性溶液で均一に湿潤させる。 モイスト スクリーニング：1.0mm ドライ スクリーニング：1.0mm 乾燥：50℃で循環エアードライヤー中にて。 顆粒および助剤を混合し、得られた混合物を被
覆錠剤に圧縮する。 コアの重量：80mg パンチ：６mm 曲率半径：５mm 完成したコアを便宜な方法にて剤皮で被覆す
る。 被覆錠剤の重量：120mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ｛式中R₁はフエニル基によつて適宜に置換されて
   いてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   基、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基又はハロゲン原子、ヒドロキシ、メトキ
   シ、メチルメルカプト、メチルスルフイニルおよ
   び（または）メチルスルホニル基によつて適宜に
   モノもしくはジ置換されていてもよいフエニル基
   （但し置換基は同一又は異つていてもよい）を表
   わし、Ａは水素原子又は式 〔但しR₂は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、R₃はジメトキシフエ
   ニル基によつて適宜に置換されていてもよい１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか、
   又はR₂とR₃はそれらが結合している窒素原子と
   一緒になり、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラ
   ジノ基を表わし、但しピペラジノ基は４位が１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル基によつて置換
   されている〕で示される基を表わし、そしてｎは
   ２又は３を表わす｝ で示される新規イミダゾ−イソキノリン−ジオン
   化合物およびその無機又は有機酸との生理学上相
   容れる酸付加塩。 ２ R₁がフエニル基によつて適宜に置換されて
   いてもよい１ないし３個の炭素原子を有するアル
   キル基、３ないし６個の炭素原子を有するシクロ
   アルキル基又はフツ素、塩素、臭素原子、メトキ
   シおよび（もしくは）メチルメルカプト基によつ
   てモノもしくはジ置換されていてもよいフエニル
   基（但し置換基は同一又は異つていてもよい）を
   表わし、Ａが （式中R₂は水素原子又は１ないし３個の炭素原子
   を有するアルキル基を表わし、R₃はジメトキシ
   フエニル基によつて適宜に置換されていてもよい
   １ないし３個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わすか又はR₂とR₃はそれらが付いている窒素原
   子と一緒にピペリジノ、モルホリノ又はピペラジ
   ノ基を表わし、但しピペラジノ基は４位が１ない
   し３個の炭素原子を有するアルキル基によつて置
   換されている）で示される基を表わし、そしてｎ
   が２又は３を表わす式のイミダゾ−イソキノリ
   ン−ジオン化合物およびその無機又は有機酸との
   生理学上相容れる酸付加塩である特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ３ R₁がフエニル基によつて適宜に置換されて
   いてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
   基又はハロゲン原子、ヒドロキシ、メトキシ、メ
   チルメルカプト、メチルスルフイニルおよび（ま
   たは）メチルスルホニル基によつて適宜にモノ又
   はジ置換されていてもよいフエニル基（但し置換
   基は同一又は異つていてもよい）を表わし、そし
   てＡが水素原子を表わす式のイミダゾ−イソキ
   ノリン−ジオン化合物およびその無機又は有機酸
   との生理学上相容れる酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ４ R₁がメチル、エチル、ベンジル、１−フエ
   ニルエチル、２−フエニルエチル、シクロヘキシ
   ル、４−クロルフエニルもしくは２−メトキシ−
   ５−メチルスルホニルフエニル基あるいはメトキ
   シ、ヒドロキシ、メチルメルカプト、メチルスル
   フイニルおよび（または）メチルスルホニル基に
   よつて２および（または）４位がモノもしくはジ
   置換されていてもよいフエニル基を表わし、そし
   てＡが水素原子又は式 〔但しR₂は水素原子、メチル、エチル又はプロピ
   ル基を表わし、R₃はメチル、エチル、プロピル
   もしくは２−（３・４−ジメトキシフエニル）−エ
   チル基又はR₂とR₃はそれらが付いている窒素原
   子と一緒になつてピペリジノ、モルホリノもしく
   はＮ−メチル−ピペラジノ基を表わす〕で示され
   る基を表わし、ｎが２又は３を表わす式のイミ
   ダゾ−イソキノリン−ジオン化合物およびその無
   機もしくは有機酸との生理学上相容れる酸付加塩
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（２
   −ジエチルアミノ−エチル）−5H・7H−イミダ
   ゾ−〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオ
   ンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ６ ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（３
   −ジエチルアミノ−プロピル）−5H・7H−イミ
   ダゾ−〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジ
   オンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ７ ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（３
   −ピペリジノ−プロピル）−5H・7H−イミダゾ
   〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオンお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第１項の
   化合物。 ８ ７・７−ジメチル−２−フエニル−５−（２
   −ジメチルアミノ−エチル）−5H・7H−イミダ
   ゾ〔４・５−ｈ〕イソキノリン−４・６−ジオン
   およびその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ９ 一般式 （式中Ａは水素原子を表わし、そしてR₁はベンジ
   ル、２−フエニルエチル、メトキシフエニル、ジ
   メトキシフエニル、メチルメルカプトフエニル、
   メトキシ−メチルスルフイニルフエニル、シクロ
   プロピルまたはシクロヘキシル基を表わす） で示される化合物またはその生理学的に許容され
   うる酸付加塩を含有することを特徴とする強心お
   よび血圧降下医薬組成物。 １０ 一般式 （式中Ａは２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジ
   エチルアミノ−プロピルまたは３−ピペリジノ−
   プロピル基を表わし、そしてR₁はフエニル基を
   表わす） で示される化合物またはその生理学的に許容され
   うる酸付加塩を含有することを特徴とする拡不整
   脈医薬組成物。 １１ 一般式 ｛式中R₁はフエニル基によつて適宜に置換されて
   いてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   基、３ないし６個の水素原子を有するシクロアル
   キル基又はハロゲン原子、ヒドロキシ、メトキシ
   基、メチルメルカプト、メチルスルフイニルおよ
   び（または）メチルスルホニル基によつて適宜に
   モノもしくはジ置換されていてもよいフエニル基
   （但し置換基は同一又は異つていてもよい）を表
   わし、Ａは水素原子又は式 〔但しR₂は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、R₃はジメトキシフエ
   ニル基によつて適宜に置換されていてもよい１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか、
   又はR₂とR₃はそれらが結合している窒素原子と
   一緒にピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ基
   を表わし、但しピペラジノ基は４位が１〜３個の
   炭素原子を有するアルキル基によつて置換されて
   いる〕 で示される基を表わし、ｎは２又は３を表わす｝
   で示される新規イミダゾ−イソキノリン−ジオン
   化合物およびその無機又は有機酸との生理学上相
   容れる酸付加塩の製造方法であつて、 一般式 （式中R₁は上記定義と同じである） で示されるジカルボン酸化合物又はその誘導体
   を、一般式 Ａ−NH₂ （） （式中Ａは上記定義と同じである） で示されるアミンと反応させ、所望により、得ら
   れた一般式の化合物を無機または有機酸により
   その生理学上相容れる酸付加塩に変換することを
   含む方法。 １２ 反応を融解状態で又は溶媒中にて50〜250
   ℃の間に温度にて、好ましくはテトラリン又はエ
   チレングリコールの沸騰温度にて行う特許請求の
   範囲第１１項の方法。 １３ 反応を脱水剤、たとえば塩酸、硫酸、ｐ−
   トルエンスルホン酸又はオキシ塩化リンの存在下
   に行う特許請求の範囲第１１項または第１２項の
   方法。 １４ 一般式 ｛式中R₁はフエニル基によつて適宜に置換されて
   いてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   基、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基又はハロゲン原子、ヒドロキシ、メトキ
   シ、メチルメルカプト、メチルスルフイニルおよ
   び（または）メチルスルホニル基によつて適宜に
   モノもしくはジ置換されていてもよいフエニル基
   （但し置換基は同一又は異つていてもよい）を表
   わし、Ａは式 〔但しR₂は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、R₃はジメトキシフエ
   ニル基によつて適宜に置換されていてもよい１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか、
   又はR₂とR₃はそれらが結合している窒素原子と
   一緒になり、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラ
   ジノ基を表わし、但しピペラジノ基は４位が１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル基によつて置換
   されている〕で示される基を表わし、そしてｎは
   ２又は３を表わす｝ で示される新規イミダゾ−イソキノリン−ジオン
   化合物およびその無機又は有機酸との生理学上相
   容れる酸付加塩の製造方法であつて、 一般式 （式中R₁は上記定義と同じである） で示されるイソキノリン−ジオン化合物又はその
   アルカリ金属塩を、一般式 （式中R₂、R₃およびｎは上記定義と同じであり、
   Ｚは塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はスルホニ
   ルオキシ基、たとえばｐ−トルエンスルホニルオ
   キシ基、を表わす） で示されるアミンと反応させ、所望により、得ら
   れた一般式の化合物を無機または有機酸により
   その生理学上相容れる酸付加塩に変換することを
   含む方法。 １５ 反応を０と200℃の間の温度で、好ましく
   は20と160℃の間の温度にて行う特許請求の範囲
   第１４項の方法。 １６ 反応をアルカリ金属塩基、たとえば水素化
   ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム又
   はカリウム−tert−ブチレート、の存在下に行う
   特許請求の範囲第１４項の方法。 １７ 一般式 ｛式中R₁をフエニル基によつて適宜に置換されて
   いてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   基、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基またはハロゲン原子、ヒドロキシ、メトキ
   シ、メチルメルカプト、メチルスルフイニルおよ
   び（または）メチルスルホニル基によつて適宜に
   モノもしくはジ置換されていてもよいフエニル基
   （但し置換基は同一又は異つていてもよい）を表
   わし、Ａは式 〔但しR₂は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、R₃はジメトキシフエ
   ニル基によつて適宜に置換されていてもよい１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか、
   又はR₂とR₃はそれらが結合している窒素原子と
   一緒になり、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラ
   ジノ基を表わし、但しピペラジノ基は４位が１〜
   ３個の炭素原子を有する低級アルキル基によつて
   置換されている〕で示される基を表わし、そして
   ｎは２又は３を表わす｝ で示される新規イミダゾ−イソキノリン−ジオン
   化合物およびその無機又は有機酸との生理学上相
   容れる酸付加塩の製造方法であつて、 一般式 （式中R₁およびｎは上記定義と同じであり、Ｚは
   塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はスルホニルオ
   キシ基、たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ
   基、を表わす） で示されるイソキノリン−ジオン化合物を、一般
   式 （式中R₂およびR₃は上記定義と同じである）で示
   されるアミンと反応させ、所望により、得られた
   一般式の化合物を無機または有機酸によりその
   生理学上で相容れる酸付加塩に変換することを含
   む方法。 １８ 反応を溶媒中で、50と200℃の間の温度に
   て、好ましくは反応混合物の沸騰温度たとえば
   100−160℃、にて行う特許請求の範囲第１７項の
   方法。 １９ 反応を無機塩基又は第三有機塩基（但し後
   者は同時に溶媒として役立ち得る）の存在下に行
   う特許請求の範囲第１７項または第１８項の方
   法。 ２０ 一般式 ｛式中R₁はフエニル基によつて適宜に置換されて
   いてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   基、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基又はハロゲン原子、ヒドロキシ、メトキ
   シ、メチルメルカプト、メチルスルフイニルおよ
   び（または）メチルスルホニル基によつて適宜に
   モノもしくはジ置換されていてもよいフエニル基
   （但し置換基は同一又は異つていてもよい）を表
   わし、Ａは水素原子を表わし、そしてｎは２又は
   ３を表わす｝ で示される新規イミダゾ−イソキノリン−ジオン
   化合物およびその無機又は有機酸との生理学上相
   容れる酸付加塩の製造方法であつて、 一般式 で示される８−ニトロイソキノリン−ジオン化合
   物を還元し、その場で生成した一般式 （但しR₁は上記定義と同じである） で示される８−アミノ−イソキノリン−ジオン化
   合物を酸性縮合剤の存在下に縮合させ、所望によ
   り得られた一般式の化合物を無機または有機酸
   によりその生理学上相容れる酸付加塩に変換する
   ことを含む方法。 ２１ 還元の発生期の、接触的に活性な水素又は
   スズ−−塩素／塩酸、ヒドラジン／ラネー−ニ
   ツケル、鉄−−硫酸塩もしくは亜鉛／酢酸で、
   ０と150℃の間の温度にて、好ましくは20と80℃
   の間の温度にて行う特許請求の範囲第20項の方
   法。 ２２ 結合を塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
   酸又はオキシ塩化リンの存在下に高められた温度
   にて、たとえば反応混合物の沸騰温度にて行う特
   許請求の範囲第２０項の方法。 ２３ 反応を溶媒中にて行う特許請求の範囲第２
   ０項の方法。 ２４ 一般式 〔式中R₁はメチルスルフイニルおよび（または）
   メチルスルホニル基によつて置換されているフエ
   ニル基を表わし、Ａは水素原子または式 （式中R₂は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、R₃はジメトキシフエ
   ニル基によつて適宜に置換されていてもよい１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか又
   はR₂とR₃はそれらが結合している窒素原子と一
   緒にピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ基を
   表わし、但しピペラジノ基は４位が１〜３個の炭
   素原子を有するアルキル基によつて置換されてい
   る）で示される基を表わし、そしてｎは２又は３
   を表わす〕で示される新規イミダゾ−イソキノリ
   ン−ジオン化合物およびその無機又は有機酸との
   生理学上相容れる酸付加塩の製造方法であつて、 R₁がメチルメルカプトおよび（または）メチ
   ルスルフイニル基で置換されているフエニル基を
   表わす一般式の相当する化合物を酸化し、所望
   により、得られた化合物を無機または有機酸によ
   りその生理学上相容れる酸付加塩に変換すること
   を含む方法。 ２５ 一般式 〔式中R₁はヒドロキシ基で置換されているフエニ
   ル基を表わし、Ａは水素原子または式 （式中R₂は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、R₃はジメトキシフエ
   ニル基によつて適宜に置換されていてもよい１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか又
   はR₂とR₃はそれらが結合している窒素原子と一
   緒にピペリジノ、モルホリノ又はピペラジノ基を
   表わし、但しピペラジノ基は４位が１ないし３個
   の炭素原子を有するアルキル基によつて置換され
   ている）で示される基を表わし、そしてｎは２又
   は３で表わす〕で示される新規イミダゾ−イソキ
   ノリン−ジオン化合物およびその無機又は有機酸
   との生理学上相容れる酸付加塩の製造方法であつ
   て、R₁がベンジルオキシ基で置換されているフ
   エニル基を表わす一般式の相当する化合物を接
   触的に活性化した水素で脱ベンジル化し、所望に
   より得られた化合物を無機または有機酸によりそ
   の生理学上相容れる酸付加塩に変換することを含
   む方法。