JPH0653748B2 - １Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物 - Google Patents

１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物

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JPH0653748B2
JPH0653748B2 JP59003686A JP368684A JPH0653748B2 JP H0653748 B2 JPH0653748 B2 JP H0653748B2 JP 59003686 A JP59003686 A JP 59003686A JP 368684 A JP368684 A JP 368684A JP H0653748 B2 JPH0653748 B2 JP H0653748B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
水素原子またはアルキル基を表わし、そして ａ）Ｒはシアノまたはアルキルカルボニルを表わすか、
あるいは ｂ）Ｒは式 の基を表わし、ここでＲ３は水素原子を表わしかつＲ４
はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フエニ
ルアミノまたはジフエニルアミノ基を表わすか、あるい
はＲ３およびＲ４は、同一であるかあるいは異なり、水
素原子、１〜５個の炭素原子のアルキル基または未置換
もしくは置換されたフエニル基を表わし、あるいはＲ３
は水素原子を表わしかつＲ４はピリジル基または１〜５
個の炭素原子のアルキル基を表わし、前記アルキル基は
カルボキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
ル、ピペラジン−１−イル（アルキル、ピリジル、未置
換もしくは置換されたフエニルまたは未置換もしくは置
換されたベンジル基により４−位置において置換されて
いてもよい）、未置換もしくは置換されたフエニル、ピ
リジルまたはイミダゾリルによつて置換されており、あ
るいはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一
緒にイミダゾリル基または５員もしくは６員の複素環を
形成し、前記複素環は酸素原子、イオウ原子または窒素
原子の如き他の異種原子を含有することができかつアル
キル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ア
ミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルア
ミノアルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、
未置換もしくは置換されたフエニルまたは未置換もしく
は置換されたベンジル基によつて置換されていてもよ
く、あるいは ｃ）Ｒは式 の基を表わし、ここでＲ′およびＲ″は、同一であるか
あるいは異なり、アルキル基を表わし、前述の定義中の
アルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であ
りかつ特記しないかぎり各々１〜４個の炭素原子を含有
し、前記置換されたフエニルおよびベンジル基は、特記
しないかぎり、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、トリフルオロメチルまたはジアルキルアミノ
基を有する、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール誘導
体、Ｒが式（III）または式（IV）の基を表わすときの
前記化合物の互変異性体、および酸との付加塩および存
在する場合金属および窒素塩基との付加塩を、提供す
る。
本発明によれば、Ｒがシアノ基であり、そしてＲ１およ
びＲ２が上に定義したとおりである、式（Ｉ）の化合
物、すなわち、式 の化合物は、式 の２−クロロアクリロニトリルを、式 の化合物と反応させることにより、製造される。
この反応は一般に無水酢酸中で８０〜１３０℃の温度に
加熱することにより実施する。
式（VII）の化合物は、一般式 の生成物をホルミル化することによつて得られる。
このホルミルは、有利には、無水酢酸中でギ酸と１０℃
〜２５℃の温度において反応させることにより実施す
る。
一般式（VIII）の生成物は、Ａ．BANASHEKおよびＭ．
Ｉ．SHCHUKINA，Ｊ．Gen.Chem.Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．３１，
１３７４（１９６１）；Chem.Abstr.５５，２４７３９
ｈ（１９６１）の方法によつて製造することができる。
本発明によれば、Ｒ１およびＲ２が上に定義したとおり
であり、そしてＲが一般式（II）の基を表わし、ここで
Ｒ３およびＲ４が一緒にイミダゾリル環を形成する、一
般式（Ｉ）の生成物は、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾールを、一般式 式中Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおりである、 の酸と反応させることによつて製造することができる。
この反応は一般に不活性溶媒、たとえば、テトラヒドロ
フランまたはジメチルホルムアミド中で約２０℃の温度
において実施する。
一般式（IX）の生成物は、分子の残部に影響を及ぼさな
いでニトリルを酸に転化する既知の方法により、とくに
高沸点アルコール、たとえばエチレングリコール中のア
ルカリ性媒質中で、１００℃ないし反応混合物の還流温
度に加熱することにより、一般式（Ｖ）のニトリルを加
水分解することによつて製造することができる。
本発明によれば、Ｒ１およびＲ２が上に定義したとおり
であり、そしてＲが一般式（II）の基を表わし、ここで
Ｒ３およびＲ４が上のｂ）において定義したとおりであ
り、ただしＲ３およびＲ４が一般にイミダゾリル環を形
成することができない、一般式（Ｉ）の生成物は、アン
モニアまたは式 式中Ｒ３およびＲ４は上のｂ）に定義したとおりであ
り、ただしＲ３およびＲ４は一緒にイミダゾリル基を形
成しない、 の化合物を、一般式（IX）の酸と反応させることによ
り、製造することができる。
Ｒ３またはＲ４がアミノ、アルキルアミノまたはピペラ
ジニル基により置換された、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わすとき、あるいはＲ３およびＲ４
が、それらが結合する窒素原子と一緒に、５員もしくは
６員の複素環を形成し、前記複素環が他の窒素原子を含
有しかつアミノアルキル基により置換されていてもよい
とき、対応するアミン基は一般式（IX）の酸との縮合前
に保護しなくてはならない。
保護および脱保護は、第一アミンまたは第二アミン基を
保護する既知の方法により、たとえば、トリフルオロア
セトアミドの形で保護することにより実施することがで
き、脱保護はアンモニア性メタノールを用いて実施す
る。
一般式（IX）の酸を活性化された形、たとえば、 α）酸塩化物の形で、あるいはβ）アルキルクロロホル
メートを一般式（IX）の酸と反応させることにより得ら
れた混合無水物の形であるいはγ）イミダゾール、すな
わち、Ｒ１およびＲ２が上に定義したとおりであり、そ
してＲが一般式（II）の基を表わし、ここでＲ３が一緒
にイミダゾリル環を形成する生成物の形で、使用するこ
とはとくに有利である。α）の場合において、反応はハ
ロゲン化溶媒、たとえば、クロロホルム、塩化メチレン
または１，２−ジクロロエタン中で、あるいはエーテ
ル、たとえば、ジオキサン中で、２０℃ないし反応混合
物の還流温度において実施する。β）の場合において、
反応はエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒
中で、あるいはジメチルホルムアミド中で、２０℃ない
し反応混合物の還流温度において実施する。γ）の場合
において、反応はテトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミドのような有機溶媒、またはこれらの溶媒の混
合物中で、２０℃ないし反応混合物の還流温度において
実施する。
本発明によれば、Ｒ１およびＲ２が上に定義したとおり
であり、そしてＲが一般式（II）の基を表わし、ここで
Ｒ３およびＲ４が互々水素原子を表わす、一般式（Ｉ）
の生成物は、一般式（Ｖ）のニトリルを加水分解するこ
とによつても製造することができる。この加水分解は、
分子の残部に影響を及ぼさないでニトリルをアミドに転
化する既知の方法により、とくにtert−ブタノールのよ
うな有機溶媒中のアルカリ性媒質中で加熱することによ
り、実施する。
本発明によれば、Ｒ１およびＲ２が上に定義したとおり
であり、そしてＲが一般式（II）の基を表わし、ここで
Ｒ３およびＲ４の各々が水素原子を表わす、一般式
（Ｉ）の生成物は、式 の２−クロロアクリルアミドを、Ｒ１およびＲ２が上に
定義したとおりである、一般式（VII）の酸と反応させ
ることによつて製造することもできる。
この反応は、一般に、酢酸無水物中で８０℃〜１３０℃
の温度に加熱することによつて実施する。
本発明によれば、Ｒ１およびＲ２が上に定義したとおり
であり、そしてＲがアセチル基を表わす、一般式（Ｉ）
の生成物は、マロン酸エチルのエトキシマグネシウム誘
導体を一般式 式中Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおりであり、そし
てＹはハロゲン原子を表わす、 の生成物と反応させ、次いで得られた生成物を加水分解
しかつ脱カルボキシルすることによつて、製造すること
ができる。
この反応は、一般に、有機溶媒、たとえば、エーテルま
たはアルコール、またはこれらの溶媒の混合物中で、酸
受容体、たとえば、トリエチルアミノの存在下に、１０
℃ないし反応混合物の還流温度において実施し、加水分
解および脱カルボキシルは既知の方法により実施する。
一般式（XII）の生成物は、一般式（IX）の酸から、酸
を酸ハロゲン化物に転化する既知の方法により、製造す
ることができる。
本発明によれ、Ｒ１およびＲ２が上に定義したとおりで
あり、そしてＲがアルキルカルボニル基を表わす、一般
式（Ｉ）の生成物は、一般式 ＲＭｇＸ ・・・（ＸIII） 式中Ｒはアルキル基を表わし、そしてＸはハロゲン原
子を表わす、 の有機マグネシウム誘導体を一般式（Ｖ）のニトリルと
反応させ、次いで加水分解することによつて、製造する
ことができる。
この反応は、分子の残部に影響を及ぼさないでニトリル
および有機マグネシウム誘導体からケトンを得る既知の
方法により実施する。
本発明によれば、Ｒ１およびＲ２が上に定義したとおり
であり、そしてＲが上に定義した一般式（IV）の基を表
わす、一般式（Ｉ）の生成物は、一般式 式中Ｒ′およびＲ″は同一または異なるアルキルを表わ
す、 のヒドラジンを、一般式 式中Ｒ０はアルキル基を表わし、そしてＲ１およびＲ２
は上に定義したとおりである、 の生成物と反応させることによつて製造することができ
る。
この反応は、一般に、エタノールのような有機溶媒中
で、２０℃〜８０℃の温度において実施する。
一般式（ＸＶ）の生成物は、一般式 Ｒ０−Ｚ ・・・（ＸVI） 式中Ｒ０はアルキルを表わし、そしてＺはハロゲン原
子、好ましくはヨウ素原子を表わす、 のハロゲン化アルキルを、一般式 式中Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおりである、 の生成物と反応させることによつて得ることができる。
この反応は、一般に、アセトンまたはジメチルホルムア
ミドとのような有機溶媒またはこれらの溶媒の混合物中
で、０℃〜５０℃の温度において実施する。
一般式（ＸVII）の生成物は、Ｒ１およびＲ２が上に定
義したとおりであり、そしてＲが一般式（II）の基を表
わし、ここでＲ３およびＲ４が水素原子を表わす、一般
式（Ｉ）の生成物をチオ化することにより製造すること
ができる。
この反応は、一般に、チオ化試薬により、たとえば、ロ
ウエツソン（LAWESSON）の試薬〔２，４−ビス−（４−
メトキシフエニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフ
エタン−２，４−ジチオン〕により、有機溶媒、たとえ
ば、トルエン中で約５０℃の温度において、あるいは
１，２−ジメトキシエタンまたはヘキサメチルホスホル
アミド中で約２０℃の温度において、あるいは別法とし
て五硫化リンにより有機溶媒、たとえば、トルエンまた
はジオキサン中であるいは、好ましくは、ピリジンのよ
うな溶媒中で、硫化水素の残りの存在下に、実施する。
本発明によれば、Ｒ１およびＲ２が上に定義したとおり
であり、そしてＲが式（III）の基を表わす、一般式
（Ｉ）の生成物は、ヒドロキシルアミンを一般式（ＸVI
II）の生成物と反応させることにより製造することがで
きる。
ヒドロキシルアミン塩酸塩を一般に使用し、そして反応
はピリジンのような有機溶媒中で、塩化第二水銀の存在
下に、約２０℃の温度において実施する。
一般式（Ｉ）の新規な生成物は、常法により、たとえ
ば、結晶化、クロマトグラフイーまたは酸性および塩基
性の媒質中の順次の抽出により精製することができる。
一般式（Ｉ）の新規な生成物は、有機溶媒、たとえば、
アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒中で酸
と反応させることにより、酸との付加塩に転化すること
ができる。形成した塩は、必要に応じてその溶液の濃縮
後、沈澱する。それは過またはデカンテーシヨンによ
り分離される。
Ｒが一般式（II）の基を表わし、ここでＲ３が水素原子
を表わし、そしてＲ４が１〜５個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、前記アルキル基がカルボキシル基
により置換されている、一般式（Ｉ）の新規な生成物
は、分子の残部に影響を及ぼさないで転化を実施する既
知の方法により、金属塩にあるいは窒素塩基との付加塩
に転化することができる。
式Ｉの化合物およびその酸付加塩は、価値ある薬理学的
性質をもつと同時に毒性が低い。それらは、Ｇ．Ｖ．
Ｒ．BORN et al.Ｊ．Physiol.１６８，１７８（１９６
３）の技術に従い、１−Ｏ−オクタデシル２−Ｏ−アセ
チルｎｓ−グリセロ−３−ホスホリルコリン（Ｐ．Ａ．
Ｆ．−ＡＣエーテル）により引き起こされる血小板凝集
に対する試験管内阻止活性を測定する試験において、５
０mg／より低い温度において活性であることが示され
た。マウスにおける毒性投与量（ＬＤ50で表わす）は、
経口的に投与したとき、一般に３００〜９００mg/kgで
ある。
とくに価値ある化合物は、各記号が次ぎの意味を有する
式（Ｉ）の化合物である： Ｒ１およびＲ２の両者は水素原子またはアルキル基を表
わし、そして ａ）Ｒはシアノまたはアルキルカルボニル基を表わす
か、あるいは ｂ）Ｒは式（II）の基を表わし、ここでＲ３は水素原子
を表わしかつＲ４はアミノ基を表わすか、あるいはＲ３
およびＲ４は、同一であるかあるいは異なり、水素原
子、アルキル基またはフエニル基を表わし、前記フエニ
ル基はハロゲン、アルキル、アルコキシまたはジメチル
アミノで置換されていてもよく、あるいはＲ３は水素原
子を表わしかつＲ４はピリジル基または１〜５個の炭素
原子のアルキルを表わし、前記アルキルはカルボキシ
ル、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−
イル（ピリジル基により４−位置において置換されてい
る）、フエニルまたはイミダゾリル基によつて置換され
ており、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒
素原子と一緒にイミダゾリル環またはピペラジニル環を
形成し、前記ピペラジニル環はヒドロキシアルキル、ピ
リジル、ピリミジニル、フエニル（アルコキシ基により
置換されていてもよい）またはベンジル基により４−位
置において置換されており、あるいは ｃ）Ｒは式（III）または式（IV）の基を表わし、ここ
でＲ′およびＲ″は、同一であるかあるいは異なり、ア
ルキル基を表わす。
さらにとくに価値ある化合物は、各記号が次ぎの意味を
有する一般式（Ｉ）の化合物である： Ｒ１およびＲ２は水素原子を表わしかつＲは式（II）の
基を表わし、ここでＲ３およびＲ４は、同一であるかあ
るいは異なり、水素原子またはアルキルまたはフエニル
基を表わすか、あるいはＲ３は水素原子を表わしかつＲ
４はピリジル基またはアルキル基を表わし、前記アルキ
ル基はフエニルまたはイミダゾリル基により置換されて
おり、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になつてピペラジ
ル環を形成し、前記ピペラジニル環はピリジル、フエニ
ルまたはベンジル基によつて４−位置において置換され
ている。
次の化合物は、ことに価値がある： Ｎ−ピリジン−２−イル−３−（ピリジン−３−イル）
−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−
カルボキシアミド、 Ｎ−フエニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３
Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシ
アミド、 ３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド、 Ｎ−ピリジン−３−イル−３−（ピリジン−３−イル）
−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−
カルボキシアミド、 Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシア
ミド、 Ｎ−ブチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシア
ミド、 Ｎ−ベンジル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３
Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシ
アミド、 Ｎ−〔２−（イミダゾール−４−イル）−エチル〕−３
−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド、 （４−フエニルピペラジン−１−イル）−７−カルボニ
ル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール、 〔４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イ
ル〕−７−カルボニル−３−（ピリジン−３−イル）−
１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール、および （４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７−カルボニ
ル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール。
治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物は、そのままで
あるいは適当ならば、製薬学的に許容しうる塩、即ち用
いる投薬量で無毒性である塩の形で使用することができ
る。
言及しうる製薬学的に許容しうる塩の例は、鉱酸の付加
塩例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及び燐酸塩、或いは有
機酸の付加塩たとえば酢酸塩、プロピオン酸、コハク酸
塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフイリン酢酸塩、サ
リチル酸塩、フエノールフタレン塩及びメチレン−ビス
−β−オキシナフトエ酸塩、或いはこれらの化合物の置
換誘導体塩である。
次の実施例により、本発明を例示する。
実施例１ 酢酸無水物（１７６０cc）中の３−ホルミル−２−（ピ
リジン−３−イル）チアゾリジン−４−カルボン酸（24
9.4ｇ）、２−クロロアクリロニトリル（４５７ｇ）お
よびヒドロキノン（0.2g）の混合物を、１１０℃〜１１
７℃の温度に７０分間加熱する。次いで、溶媒を減圧
（２０mmHg；2.7kPa）および５０℃〜８０℃の温度にお
いて蒸発させる。残留物を蒸留水（４００cc）中に取
る。得られた懸濁液を水酸化ナトリウムの５Ｎ水溶液で
約１０のpHにし、次いで塩化メチレン（合計２５００c
c）で４回抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸留水（合
計１５００cc）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液を約
４０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾
固する。得られた残留物を酢酸エチル（２５０cc）と塩
酸の1.8Ｎ水溶液（５００cc）との混合物中に溶解す
る。有機相をデカントにより分離し、蒸留水（合計２０
０cc）で２回抽出する。水性抽出液を合わし、酢酸エチ
ル（合計５００cc）で５回洗浄し、脱色炭（0.5ｇ）で
処理し、過する。液を約４℃の温度において水酸化
ナトリウムの１０Ｎ水溶液の添加により約１０のpHに
し、次いで酢酸エチル（合計６５０cc）で３回抽出す
る。有機抽出液を合わせ、蒸留水（合計４５０cc）で３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.
5ｇ）で処理し、過し、液を約４０℃の温度におい
て減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより
粗生成物（71.2ｇ）が得られる。この生成物を沸とうす
るプロパン−２−オール（１５０cc）中に溶かし、得ら
れた生成物を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、次いで熱時
過する。液を約４℃の温度に１時間冷却する。
現われた結晶を過し、約４℃の温度に冷却したプロパ
ン−２−オール（合計３０cc）で３回かつイソプロピル
エーテル（合計６０cc）で３回洗浄し、次いで約２０℃
の温度において水酸化カリウムのペレツトの存在下に減
圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより、３−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル（４４ｇ）がオ
ークル色結晶、融点１１７℃の形で得られる。
３−ホルミル−２−（ピリジン−３−イル）−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸は、次の方法で得られる。
２−（ピリジン−３−イル）−チアゾリジン−４−カル
ボン酸（２５０ｇ）をギ酸（１２００cc）に加え、反応
媒質の温度を２５℃以下にする。酢酸無水物（８７５
ｇ）をこのようにして得られた溶液に１時間にわたり加
え、温度を１０℃〜１８℃に保持する。
２０℃程度の温度において２０時間かきまぜた後、溶媒
を約６０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸
発させ、残留物をエタノール（１０００cc）中に取り、
この混合物を５分間沸とう加熱し、次いで約４℃の温度
に１時間冷却する。現われた結晶を過し、エタノール
（合計６００cc）で３回洗浄し、次いで約２０℃の温度
で水酸化カリウムのペレツトの存在下に減圧乾燥（２０
mmHg；2.7kPa）する。これにより、３−ホルミル−２−
（ピリジン−３−イル）−チアゾリジン−４−カルボン
酸（234.5ｇ）がクリーム色結晶、融点２１４℃の形で
得られる。
２−（ピリジン−３−イル）−チアゾリジン−４−カル
ボン酸は、Ａ BANASHEKおよびＭ．Ｉ．SHCHUKINA，
Ｊ．Gen.Chem.Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．，３１，１３７４（１
９６１）；Chem,Abstr.５５，２４７３９ｈ（１９６
１）に従つて製造することができる。
実施例２ 無水テトラヒドロフラン（５０cc）中の２−ジエチルア
ミノエチルアミノ（9.2ｇ）の溶液を、１０分間にわた
り約２５℃において、無水テトラヒドロフラン（１５０
cc）中の３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸（10.2
ｇ）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（10.1
ｇ）の溶液に加え、乾燥窒素雰囲気のもとに約２０℃の
温度において１時間２０分間かきまぜる。約２０℃の温
度において１時間かきまぜた後、溶媒を約４０℃の温度
において減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発させる。得られ
た残留物を蒸留水（７００cc）中に取り、この混合物を
酢酸エチル（合計７５０cc）で５回抽出する。有機抽出
液を合わせ、蒸留水（合計５００cc）で５回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理
し、過し、液を約４０℃の温度において減圧（２０
mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより粗生成物（1
2.4ｇ）が得られる。この生成物を、他の前の作業にお
いて同一方法で製造された生成物（２ｇ）と一緒にし、
シクロヘキサンと酢酸エチルとの沸とう混合物（５０／
５０容量）（１００cc）中に溶解する。得られた溶液を
脱色炭（0.5ｇ）で処理し、次いで熱時過し、液を
約４℃に２時間冷却する。現われた結晶を過し、イソ
プロパノール（合計４５cc）で３回洗浄し、約２０℃の
温度において水酸カリウムのペレツトの存在下に減圧
（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより、Ｎ−（２
−ジエチルアミノエチル）−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−
７−カルボキシアミド（9.8ｇ）が白色結晶、融点１２
９℃の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、次の方
法で得ることができる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル（４８
ｇ）をエチレングリコール（４００cc）中の水酸化カリ
ウムのペレツトの溶液に加える。この反応混合物を約１
５０℃の温度に６時間３０分間加熱する。約２０℃の温
度において１６時間かきまぜた後、溶媒を約１００℃の
温度において減圧（５mmHg；0.7kPa）蒸発させる。残留
物を蒸留水（３８０cc）中に溶かす。得られた溶液を脱
色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、そして液を塩酸の
濃水溶液の添加によりpH約４にし、温度を約２０℃に保
持する。現われた結晶を過し、蒸留水（合計６００c
c）で３回洗浄し、次いで約２０℃の温度において水酸
化カリウムの存在下に減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥す
る。これにより、粗生成物（49.5ｇ）、融点１７７℃が
得られる。この生成物を沸とうするエタノール（８４０
cc）中に溶かす。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処
理し、次いで熱時過する。液を約４℃の温度に１時
間冷却する。現われた結晶を過し、約４℃の温度に冷
却したエタノールで３回洗浄し、次いで約２０℃の温度
において水酸化カリウムのペレツトの存在下に減圧（２
０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより、３−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸（36.6ｇ）がクリーム色結
晶、融点１７８℃の形で得られる。
実施例３ tert−ブチルアルコール（１５０cc）中の３−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボニトリル（13.6ｇ）および粉末状
水酸化カリウム（２１ｇ）の混合物を、約８５℃の温度
に３時間１５分間かきまぜながら加熱する。次いで溶媒
を約４０℃の温度で減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発さ
せ、次いで残留物を蒸留水（５００cc）中に再懸濁さ
せ、この懸濁液を約２０℃の温度において５分かきま
ぜ、現われた結晶を過し、蒸留水（合計５００cc）で
５回、エタノール（合計６０cc）で３回、次いでジエチ
ルエーテル（合計６０cc）で３回洗浄し、約２０℃の温
度において水酸化ナトリウムのペレツトの存在下に減圧
（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより、粗生成物
（12.1ｇ）、融点２０８℃が得られる。この生成物を、
他の前の作業において同じ方法で製造された生成物（2.
2ｇ）と一緒にし、沸とうするエタノール（８００cc）
中に溶解する。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇで処理
し、次いで熱時過する。液を約４℃の温度において
１時間冷却し、現われた結晶を過し、約４℃の温度に
冷却したエタノール（合計３０cc）で３回洗浄し、約２
０℃の温度において水酸化カリウムのペレツトの存在下
に減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより、３
−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド（10.7ｇ）
が白色結晶、融点２１０℃の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリルは、実
施例１におけるようにして得られる。
実施例４ 無水テトラヒドロフラン（５０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（6.15ｇ）およびＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（4.45ｇ）の溶液を、約２０℃
の温度において１時間窒素雰囲気中でかきまぜる。無水
テトラヒドロフラン（１０cc）中のＮ−（２−アミノエ
チル）−ピペリジン（3.87ｇ）の溶液を、このようにし
て得られた溶液に約２５℃の温度に加熱する。約２０℃
の温度において１６時間かきまぜた後、蒸留水（２５c
c）を反応媒質に加え、溶媒を約４０℃の温度において
減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発させる。残留物を酢酸エ
チル（３００cc）中に溶かし、このようにして得られた
溶液を蒸留水（合計４００cc）で５回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.2ｇ）で処理し、
液を約４０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）
濃縮乾固する。残留物を塩酸の0.4Ｎ水溶液（１００c
c）中に溶かし、得られた溶液を塩化メチレン（合計１
２０cc）で３回抽出し、次いで脱色炭（0.2ｇ）で処理
し、過する。液を水酸化ナトリウムの１０Ｎ水溶液
の添加によりpH約１０にし、酢酸エチル（合計４００c
c）で５回抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸留水（合
計４００cc）で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、脱色炭（0.2ｇ）で処理し、過し、液を約４
０℃において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。
これにより、粗生成物（7.6ｇ）が得られる。この生成
物を沸とうアセトニトリル（８０cc）中に溶かし、この
溶液を脱色炭（0.2ｇ）で処理し、次いで熱時過す
る。液を約４℃の温度に１６時間冷却する。現われた
結晶を過し、約４℃の温度に冷却したアセトニトリル
（合計２０cc）で３回洗浄し、約２０℃の温度において
水酸化カリウムのペレツトの存在下に減圧（２０mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより、Ｎ−（２−ピペリジノ
エチル）−３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシア
ミド（5.9ｇ）が白色結晶、融点１５０℃、の形で得ら
れる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例５ 無水テトラヒドロフラン（２５cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（7.6ｇ）およびＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（6.9ｇ）の溶液を、乾燥窒素
のもとに約２０℃の温度において１時間２０分間かきま
ぜる。２−ジメチルアミノエチルアミン（5.4ｇ）を、
無水テトラヒドロフラン（３０cc）中に希釈し、上で得
られた溶液に１０分間にわたり約２５℃の温度において
加える。約２０℃の温度において１６時間かきまぜた
後、蒸留水（２０cc）をこの反応混合物に加え、溶媒を
約４０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発
させる。残留物を酢酸エチル（３５０cc）中に溶かし、
このようにして得られた溶液を蒸留水（合計４００cc）
で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（0.2ｇ）で処理し、過し、液を約４０℃の温度に
おいて減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これに
より、粗生成物（6.2ｇ）が得られた。この生成物をシ
リカ（0.063〜0.2mm）（６０ｇ）を含有する直径2.5cm
のカラムのクロマトグラフイーに付す。酢酸エチルとメ
タノールとの混合物（５０／５０容量）で溶離し、１０
０ccのフラクシヨンを集める。第１フラクシヨンを廃棄
し、次の９フラクシヨンを一緒にし、約２０℃の温度で
減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより生
成物（5.6ｇ）が得られ、これを沸とうするアセトニト
リル（６０cc）中に再溶解する。得られた溶液を脱色炭
（0.2ｇ）で処理し、熱時過し、液を約４℃の温度
に１時間冷却する。分離した結晶を過し、４℃（合計
１０cc）の温度に冷却したアセトニトリルで３回洗浄
し、水酸化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温
度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これに
より、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（ピリ
ジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕
チアゾール−２−カルボキシアミド（2.3ｇ）がクリー
ム色結晶、融点１５０℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−２−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例６ 無水テトラヒドロフラン（５０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（7.4ｇ）およびＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（5.35ｇ）の溶液を、乾燥窒素
のもとに約２０℃の温度において２時間２０分間かきま
ぜる。得られた溶液を無水モノメチルアミノの流れで飽
和させ、この反応混合物の温度を約２０℃に１時間３０
分間保持する。約２０℃の温度において１６時間かきま
ぜた後、反応混合物を蒸留水（５００cc）で処理し、約
４℃の温度に３０分間冷却する。現われた結晶を過
し、蒸留水（合計１５０cc）で３回洗浄し、水酸化カリ
ウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度において減圧
（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより、粗生成物
（5.5ｇ）、融点１６８℃、が得られる。この生成物を
沸とうアセトニトリル（６５cc）中に溶かす。この溶液
を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。液を約
４℃の温度に３０分間冷却する。現われた結晶を過
し、４℃の温度に冷却したアセトニトリル（合計１０c
c）で３回洗浄し、水酸化カリウムの存在下に２０℃の
温度で減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これによ
り、Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，
３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキ
シアミド（4.3ｇ）が白色結晶、融点１７９℃、の形で
得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例７ 無水テトラヒドロフラン（５０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（7.4ｇ）およびＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（7.3ｇ）の溶液を、約２０℃
の温度において４時間窒素雰囲気中でかきまぜる。得ら
れた溶液を、約１０℃の温度において２時間無水ジメチ
ルアミノの流れで飽和させる。約２０℃の温度において
１６時間かきまぜた後、反応媒質を約２１℃〜２９℃の
温度において蒸留水（３０cc）で処理し、次いで溶媒を
約４０℃の温度で減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発させ
る。残留物を塩化メチレン（２５０cc）中に溶かし、得
られた溶液を蒸留水（合計７５０cc）で５回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理
し、液を４０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7k
Pa）濃縮乾固する。これにより粗生成物（7.5ｇ）が得
られる。この生成物を、シリカ（0.040〜0.063mm）（４
００ｇ）を含有する直径５ccのカラムのクロマトグラフ
イーに付す。溶離を塩化メチレンとメタノールとの混合
物（９５／５容量）で0.5パール（５１kPa）の圧力下に
実施し、７５ccのフラクシヨンを集める。最初の４フラ
クシヨンを廃棄し、次の１０フラクシヨンを一緒にし、
約４０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮
乾固する。これにより生成物（6.8ｇ）が得られる。こ
の生成物を沸とうするアセトニトリル（３０cc）中に溶
かす。この溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過
する。液を約４℃の温度に１時間冷却する。現われた
結晶を過し、約４℃の温度に冷却したアセトニトリル
（合計１０cc）で３回洗浄し、水酸化カリウムのペレツ
トの存在下に約２０℃の温度に減圧（２０mmHg；2.7kP
a）乾燥する。これにより、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド（4.4ｇ）が
クリーム色結晶、融点１２９℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして得られる。
実施例８ tert−ブチルアルコール（１４０cc）中の１，１−ジメ
チル−３−（ピリジレ−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル（9.
9ｇ）の混合物を、約８４℃の温度にかきまぜながら７
時間２０分間加熱する。約２０℃の温度において１６時
間かきまぜた後、この反応混合物を約８５℃の温度にさ
らに３時間３０分間かきまぜながら加熱する。溶媒を約
４０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発さ
せる。残留物を蒸留水（３００cc）中に懸濁し、懸濁液
を約４℃の温度において１５分間かきまぜる。現われた
結晶を過し、蒸留水（合計３００cc）で３回洗浄し、
水酸カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度にお
いて減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。こにより粗生
成物（10.5ｇ）が得られる。この生成物を沸とうする酢
酸エチル（６５cc）中に溶かし、得られた溶液を脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。液を約４℃の温
度に１時間冷却する。現われた結晶を過し、約４℃の
温度に冷却した酢酸エチル（合計１０cc）で３回洗浄
し、水酸化カリウムの存在下に約２０℃の温度において
減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより、１，
１−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３
Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシ
アミド（９ｇ）が白色結晶、融点１４０℃、の形で得ら
れる。
１，１−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カル
ボニトリルは、次の方法で製造することができる。
２−クロロアクリロニトリル（１１７ｇ）を、約８０℃
の温度において、酢酸無水物（４５０cc）中の５，５−
ジメチル−３−ホルミル−２−（ピリジン−３−イル）
−チアゾリジン−４−カルボン酸（71.4ｇ）およびヒド
ロキノン（0.5ｇ）の溶液に加える。約１１０℃の温度
に１時間３０分間かきまぜた後、この反応混合物を５０
℃〜８０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃
縮乾固する。残留物を約０℃の温度に冷却した蒸留水
（２００cc）中に取り、取られた懸濁液を水酸化ナトリ
ウムの２Ｎ水溶液の添加によりpH約１０にし、次いで酢
酸エチル（合計８００cc）で３回抽出する。有機抽出液
を一緒にし、蒸留水（合計７５０cc）で５回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理
し、過し、液を約４０℃の温度において減圧（２０
mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。残留物を塩酸の２Ｎ水溶
液（２００cc）中に取り、この懸濁液を酢酸エチル（２
００cc）で１０分間かきまぜながら抽出する。有機相を
分離し、塩酸の２Ｎ水溶液（合計１００cc）で２回再抽
出する。水性抽出液を一緒にし、脱色炭（0.5ｇ）で処
理し、過し、液を約４℃の温度に冷却し、水酸化ナ
トリウムの１０Ｎ水溶液の添加によりpH約１０にする。
次いで抽出を酢酸エチル（合計９００cc）で６回実施す
る。有機抽出液を一緒にし、蒸留水（合計７５０cc）で
５回洗浄し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液
を約４０℃の温度で減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固
する。これにより粗生成物（29.4ｇ）が得られる。この
生成物を、シリカ（0.063−0.2mm）（２９０ｇ）を含有
する直径4.5cmのカラムのクロマトグラフイーに付す。
シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（８０／２０容
量）で溶離し、最初の４フラクシヨンを廃棄する。シク
ロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（８０／２０容量）
を用いる溶離からの第５フラクシヨン、シクロヘキサン
と酢酸エチルとの混合物（７５／２５容量）を用いる溶
離からの次の７フラクシヨンおよびシクロヘキサンと酢
酸エチルとの混合物（７０／３０容量）を用いる溶離か
らの次の４フラクシヨンを一緒にし、約４０℃の温度に
おいて減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これに
より結晶質生成物（25.6ｇ）が得られる。この生成物は
イソプロピルエーテル（１５０cc）中に懸濁させる。結
晶を過し、イソプロピルエーテル（合計１５０cc）で
３回洗浄し、水酸化カリウムの存在下に約２０℃の温度
で減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより生成
物（２０ｇ）、融点１１１℃、が得られる。
この生成物をシリカゲル（0.04−0.063mm）（４８０
ｇ）を含有する直径６cmのカラムのクロマトグラフイー
に付す。溶離をシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物
（５５／４５容量）で実施し、５００ccのフラクシヨン
を集める。最初の３フラクシヨンを廃棄し、次の６フラ
クシヨンを一緒にし、約４０℃の温度において減圧（２
０mmHg；2.7kPa）濃縮する。これにより１，１−ジメチ
ル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル（19.8
ｇ）が白色結晶、融点１１２℃、の形で得られる。
５，５−ジメチル−３−ホルミル−２−（ピリジン−３
−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸は、次の方法
で得ることができる。
酢酸無水物（３０２ｇ）をギ酸（４２０cc）中の５，５
−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸（９１ｇ）の溶液に、８℃〜１５℃
の温度において４５分間にわたつて加える。約２０℃の
温度において１６時間かきまぜた後、蒸留水（６５cc）
を反応媒質に加え、溶媒を約６０℃の温度において減圧
（２０mmHg；2.7kPa）蒸発させる。残留物をエタノール
（２５０cc）中に取り、溶媒を６０℃の温度において減
圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発させる。これにより粗生成
物（１１５ｇ）が得られる。この生成物を沸とうエタノ
ール（２５０cc）中に取る。約４℃の温度に冷却した
後、結晶を過した後、約４℃の温度に冷却したエタノ
ール（合計６０cc）で３回、次いでジエチルエーテル
（合計１５０cc）で３回洗浄し、水酸化カリウムのペレ
ツトの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmH
g；2.7kPa）乾燥する。これにより５，５−ジメチル−
３−ホルミル−２−（ピリジン−３−イル）−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸（71.6ｇ）が、白色結晶、融点１
８５℃、の形で得られる。
５，５−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）−チア
ゾリジン−４−カルボン酸は、次の方法で得ることがで
きる。
ニコチンアルデヒド（３４ｇ）を、沸とう加熱したエタ
ノール（８６０cc）と蒸留水（３２０cc）との混合物中
のＤ，Ｌ−ペニシリルアミン（３０ｇ）の溶液に、約７
３℃の温度において５分間にわたり加え、加熱をこの温
度において２時間１５分間かきまぜながら続ける。約２
０℃の温度に冷却しかつ１６時間かきまぜた後、溶媒を
約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発
させる。残留物をエタノール（２５０cc）中に取り、溶
媒を約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）
させる。この作業を１回反復し、次いで最後に集めた残
留物を沸とうエタノール（２５０cc）中に溶かす。得ら
れた溶液を約４℃の温度に１６時間冷却する。現われた
結晶を過し、約４℃の温度に冷却したエタノール（合
計３０cc）で３回、次いでジエチルエーテル（合計４５
cc）で３回洗浄し、水酸化カリウムのペレツトの存在下
に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾
燥する。これにより生成物、融点１６３℃、が得られ
る。
結晶化からの母液を、約５０℃の温度において減圧（２
０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより濃厚な油
（２７ｇ）が得られる。この油を沸とうアセトニトリル
（８０cc）中に溶かす。４℃の温度は１時間冷却した
後、現われた結晶を過し、約４℃の温度に冷却したア
セトニトリル（合計３０cc）で３回洗浄し、水酸化ナト
リウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度において減
圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより生成物、
融点１６０℃、（12.4ｇ）が得られる。この生成物を最
初結晶化のバツチと一緒にし、沸とうエタノール（１５
０cc）中に溶かす。脱色炭（0.5ｇ）を得られた溶液に
加え、この混合物を熱時過する。液を約４℃の温度
に１時間冷却する。現われた結晶を過し、約４℃の温
度に冷却したエタノール（合計３０cc）で３回洗浄し、
水酸化カリウムのペレツトの存在下に減圧（２０mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより５，５−ジメチル−２−
（ピリジン−３−イル）−チアゾリジン−４−カルボン
酸（22.8ｇ）が、白色結晶、融点１７３℃、の形で得ら
れる。
実施例９ 無水テトラヒドロフラン（１５０cc）中の３−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸（11.1ｇ）およびＮ，Ｎ′−
カルボニルイミダゾール（10.9ｇ）の溶液を、乾燥窒素
雰囲気中で約２０℃の温度において２時間かきまぜる。
無水テトラヒドロフラン（２０cc）中のブチルアミン
（7.3ｇ）の溶液を、２３℃〜２７℃の温度において１
時間にわたり、上で得られた溶液に加える。得られた懸
濁液を約２５℃の温度において７２時間かきまぜ、次い
で蒸留水（３５cc）で処理する。溶媒を約５０℃の温度
において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。得ら
れた固体を蒸留水（１５０cc）中に懸濁させ、結晶を
過し、蒸留水（合計１５０cc）で３回洗浄し、水酸化カ
リウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度において減
圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより湿つた生
成物（14.8ｇ）、融点１５９℃、が得られる。この生成
物を沸とうエタノール（６５cc）中に溶かす。得られた
溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。液
を約４０℃の温度に１６時間冷却する。現われた結晶を
過し、約４℃の温度に冷却したエタノール（合計２０
cc）で３回洗浄し、水酸化カリウムのペレツトの存在下
に減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これによりＮ−
ブチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド
（9.5ｇ）が白色結晶、融点１６５℃、の形で得られ
る。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例１０ 無水テトラヒドロフラン（４０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（9.1ｇ）およびＮ，Ｎ′−カ
ルボニルイミダゾール（8.9ｇ）の溶液を、乾燥窒素の
もとに約２５℃の温度において１時間４５分間かきまぜ
る。無水テトラヒドロフラン（１５cc）中の３−Ｎ，
Ｎ′−ジエチルアミノプロピルアミン（9.6ｇ）の溶液
を、得られた溶液に２５℃〜２９℃の温度に２０分間に
わたり加える。得られた溶液を約２５℃の温度において
さらに２時間２０分間かきまぜ、次いで蒸留水をこの反
応混合物に加える。溶媒を約５０℃の温度において減圧
（２０mmHg；2.7kPa）蒸発させ、残留物を蒸留水（５０
０cc）中に取る。生成物は結晶化し、懸濁液を約４℃の
温度に１６時間保持する。結晶を過し、蒸留水（合計
８００cc）で１０回洗浄し、水酸化カリウムのペレツト
の存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.
7kPa）乾燥する。これにより生成物（１１ｇ）が得られ
る。この生成物を他の前の作業において同じ方法で製造
された生成物（３ｇ）と一緒にし、酢酸エチルとシクロ
ヘキサンとの沸とう混合物（５０／５０容量）（８０c
c）中に溶かす。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理
し、熱時過する。液を約４℃の温度に１時間３０分
間冷却する。現われた結晶を約４℃の温度に冷却した酢
酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（５０／５０容
量）（合計１０cc）で２回洗浄し、水酸化カリウムのペ
レツトの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mm
Hg；2.7kPa）乾燥する。これによりＮ−（３−ジエチル
アミノプロピル）−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カル
ボキシアミド（10.9ｇ）が、白色結晶、融点１１９℃、
の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例１１ 水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（１３cc）を、エタノー
ル（６０cc）中のエチル６｛〔３−（ピリジン−３−イ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−
７−イル〕カルボニルアミノ）−ヘキサノエート（５
ｇ）の溶液に、２０〜３０℃の温度において５分間にわ
たり加える。この溶液を約２０℃の温度に１６時間かき
まぜ、次いで約４０℃の温度において減圧（２０mmHg；
2.7kPa）濃縮する。得られた残留物を蒸留水（５０cc）
中に溶かし、得られた溶液を酢酸エチル（合計４０cc）
で２回抽出し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、
液を塩酸の0.5Ｎ水溶液の添加によりpH約４にする。現
われた結晶を過し、蒸留水（合計１００cc）で５回洗
浄し、水酸化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の
温度に減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより
粗生成物（4.1ｇ）、融点１４８℃、が得られる。この
生成物を沸とうエタノール（６５cc）中に溶かす。得ら
れた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。
液を約４℃の温度に冷却する。現われた結晶を過
し、約４℃の温度に冷却したエタノール（合計６cc）で
３回、次いでエチルエーテル（合計１５cc）で３回洗浄
し、次いで水酸化カリウムのペレツトの存在下に約２０
℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。
これにより６−｛〔３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−イ
ル〕−カルボニルアミノ｝−ヘキサン酸（3.4ｇ）が白
色結晶、融点１６５℃、の形で得られる。
エチル６−｛〔３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３
Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−イル〕−カ
ルボニルアミノ｝−ヘキサノエートは、次の方法で製造
される。
１，２−ジクロロエタン（１００cc）中のエチル６−ア
ミノヘキサノエート（3.9ｇ）およびトリエチルアミノ
（4.95ｇ）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（５０c
c）中の７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩
酸塩（6.15ｇ）の懸濁液に、２１℃〜３３℃の温度にお
いて２５分間にわたり加える。得られる溶液を約２０℃
の温度において１６時間かきまぜ、次いで塩化メチレン
（１００cc）で希釈し、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液
（６０cc）で１回、次いで蒸留水（合計５００cc）で５
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.
5ｇ）で処理し、過し、液を約５０℃の温度におい
て減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより
粗生成物（7.8ｇ）が得られる。この生成物をシリカ
（0.04−0.063mm）（４８０ｇ）を含有する直径６cmの
カラムのクロマトグラフイーに付す。溶離を酢酸エチル
とメタノールとの混合物で0.5バール（５１kPa）の圧力
下に実施し、１００ccのフラクシヨンを集める。純粋な
酢酸エチルを用いる溶離からの最初１８フラクシヨンお
よび酢酸エチルとメタノールとの混合物（９０／１０容
量）を用いる溶離からの次の５フラクシヨンを廃棄し、
酢酸エチルとメタノール（９０／１０容量）との混合物
を用いる溶離からの次の１５フラクシヨンを一緒にし、
約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮
する。これによりエチル６−｛〔３−（ピリジン−３−
イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール
−７−イル〕−カルボニルアミノ｝−ヘキサノエート
（５ｇ）が、クリーム色結晶、融点１２６℃、の形で得
られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
次の方法で製造される。
塩化チオニル（23.8ｇ）、ジメチルホルムアミド（0.1c
c）および１，２−ジクロロエタン（１００cc）の混合
物中の３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸（9.8
ｇ）の懸濁液を、１時間１５分間沸とう加熱する。反応
混合物を冷却した後、溶媒を約５０℃の温度において減
圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発させる。得られた残留物を
無水シクロヘキサン（１００cc）中に懸濁し、結晶を
過し、無水シクロヘキサン（合計１０cc）で２回洗浄
し、約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）
乾燥する。これにより７−クロロホルミル−３−（ピリ
ジル−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕
チアゾール−７−塩酸塩（12.1ｇ）が、オークル色結
晶、融点１８５℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
エチル６−アミノヘキサエートは、Ｃ．Ｓ．MARVEL，
Ｊ．Ｒ．ELLIOTT，Ｆ．Ｅ．BOETTNERおよびＨ．YUSKA，
Ｊ．Amer.Chem.Soc.，６８、１６８１（１９４６）に従
い製造することができる。
実施例１２ 無水テトラヒドロフラン（１５０cc）中の３−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸（11.3ｇ）およびＮ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール（11.2ｇ）の溶液を、窒素の
もとに約２０℃の温度において１時間２０分間かきまぜ
る。無水テトラヒドロフラン（３０cc）中の１−（２−
アミノエチル）−４−（ピリジン−２−イル）−ピペラ
ジン（15.6ｇ）の溶液を、このようにして得られた溶液
に１５分間にわたり２５℃〜２９℃の温度において加え
る。得られた溶液を約２５℃の温度において４時間３０
分間かきまぜ、次いで蒸留水（３０cc）を加える。溶媒
を約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸
発させ、残留物を酢酸エチル（５００cc）中に溶解す
る。得られた溶液を蒸留水（合計６００cc）で６回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）
で処理し、過し、液を約５０℃の温度において減圧
（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留物を
沸とうアセトニトリル（５０cc）中に溶かす。得られた
溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。液
を約４℃の温度に１時間冷却する。現われた結晶を過
し、約４℃の温度に冷却したアセトニトリル（合計４０
cc）で４回洗浄し、水酸化カリウムのペレツトの存在下
に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾
燥する。これにより生成物（17.8ｇ）、融点１４０℃、
が得られる。この生成物をシリカ（0.040〜0.063mm）
（４８０ｇ）を含有する直径６cmのカラムのクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチルとメタノールとの混合物
（８０／２０容量）で0.5バール（５１kPa）の圧力下に
溶離し、１００ccのフランクシヨンを集める。最初の１
１フラクシヨンを廃棄し、次の２１フラクシヨンを一緒
にし、約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kP
a）濃縮乾固する。これにより生成物（１６ｇ）が得ら
れる。得られた溶液を沸とうイソプロパノール（４０c
c）中に溶解する。得られた溶液を熱時過し、液を
約４℃の温度に１時間冷却する。現われた結晶を過
し、約４℃の温度に冷却したイソプロパノール（合計１
０cc）で３回洗浄し、水酸化カリウムのペレツトの存在
下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）
乾燥する。これによりＮ−｛２−〔４−（ピリジン−２
−イル）−ピペラジン−１−イル〕−エチル｝−３−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド（14.7ｇ）
が、白色結晶、融点１４１℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は実施例２
におけるようにして製造される。１−（２−アミノエチ
ル）−４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジンは、
Ｒ．Ｐ．MULL et al.，Ｊ．Med.Pharm.Chem.，５、９４
４（１９６２）に従つて製造することができる。
実施例１３ 無水テトラヒドロフラン（１２０cc）中の３−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸（7.4ｇ）およびＮ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール（7.3ｇ）の溶液を、乾燥窒
素のもとに約２０℃の温度において１時間１５分間かき
まぜる。無水テトラヒドロフラン（２０cc）中のベンジ
ルアミン（7.2ｇ）の溶液を、得られた溶液に１０分間
にわたり約１０℃の温度において加える。約２０℃の温
度において１０分間かきまぜた後、沈殿が観察される。
約２０℃の温度において１６時間かきまぜた後、蒸留水
（３０cc）を反応混合物に加え、溶媒を約４０℃の温度
において減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発させる。得られ
た残留物を蒸留水（２５０cc）中に懸濁させる。現われ
た結晶を過し、エタノール（合計２０cc）で２回、ジ
エチルエーテル（合計４５cc）で３回洗浄し、次いで水
酸化カリウムのペレツトの存在下に減圧（２０mmHg；2.
7kPa）乾燥する。これにより粗生成物（10.5ｇ）が得ら
れる。この生成物を沸とうエタノール（４８０cc）中に
溶解する。得られる溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
熱時過する。液を約４℃の温度に１時間冷却する。
現われた結晶を過し、約４℃の温度に冷却したエタノ
ール（合計２０cc）で２回、ジエチルエーテル（合計３
０cc）が３回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツト
の存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.
7kPa）乾燥する。これによりＮ−ベンジル−３−（ピリ
ジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕
チアゾール−７−カルボキイアミド（8.2ｇ）が白色結
晶、融点２００℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例１４ 無水テトラヒドロフラン（８０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（4.9ｇ）およびＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（4.9ｇ）の溶液を、乾燥窒素
のもとに約２０℃の温度において３時間かきまぜる。ジ
メチルホルムアミド（６０cc）中のヒスタミン（５ｇ）
の溶液を、得られた溶液に５分間にわたり約１５℃の温
度において加える。得られた溶液を約２０℃の温度にお
いて２０時間かきまぜる。次いで蒸留水（３０cc）をこ
の反応混合物に加え、溶媒を約５０℃の温度において減
圧（５mmHg；0.7kPa）蒸発させる。得られた油状残留物
を蒸留水（３５０cc）中に取る。生成物は結晶化する。
得られた懸濁液を約４℃の温度で１時間かきまぜる。現
われた結晶を過し、約４℃の温度に冷却した蒸留水
（合計３０cc）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムの
ペレツトの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０
mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより生成物（6.6
ｇ）、融点１９８℃、が得られる。この生成物を他の前
の作業において同じ方法で製造した生成物（5.3ｇ）と
一緒にし、エタノールと蒸留水との沸とう混合物（５０
／５０容量）（１００cc）中に溶かす。得られた溶液を
脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。液を約４
℃の温度に１時間冷却する。現われた結晶を過し、エ
タノールと蒸留水との混合物（５０／５０容量）（合計
２０cc）で２回、エタノール（合計２０cc）で２回、次
いでジエチルエーテル（合計４０cc）で２回洗浄し、水
酸化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度にお
いて減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これによりＮ
−〔２−（イミダゾル−４−イル）−エチル〕−３−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド（10.6ｇ）
が、クリーム色結晶、融点２０１℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸を、実施例
２におけるように製造される。
実施例１５ ７−クロロホルムミル−３−（ピリジン−３−イル）−
１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩
（12.1ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（３００cc）中
のアニリン（11.3ｇ）およびトリエチルアミン（16.2
ｇ）の溶液に、１時間にわたり２５℃〜３４℃の温度に
おいて加える。得られた懸濁液を約２０℃の温度におい
て１６時間かきまぜる。次いでこの反応混合物を水酸化
ナトリウムの２Ｎ水溶液（合計３００cc）で３回、次い
で蒸留水（合計１４００cc）で７回洗浄する。有機相を
塩酸の５Ｎ水溶液（合計３００cc）で３回抽出し、水性
抽出液を合わせ、塩化メチレン（合計１５０cc）で３回
洗浄し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過する。液を
水酸化ナトリウムの１０Ｎ水溶液の添加によりpH約１０
にし、塩化メチレン（合計４５０cc）で３回抽出する。
有機抽出液を一緒にし、蒸留水（合計６００cc）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）
で処理し、過し、液を約５０℃の温度において減圧
（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより油状生
成物（16.2ｇ）が得られる。この生成物を酢酸エチルと
シクロヘキサンとの沸とう混合物（５０／５０容量）
（６０cc）中に溶かす。得られた溶液を約４℃の温度に
３０分間冷却する。現われた結晶を過し、酢酸エチル
とシクロヘキサンとの混合物（５０／５０容量）（合計
２０cc）で３回洗浄し、水酸化カリウムの存在下に約２
０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥す
る。これにより生成物（5.8ｇ）、融点１３３℃、が得
られる。この生成物を他の前の作業において同じ方法で
製造された生成物（0.6ｇ）と一緒にし、酢酸エチルと
シクロヘキサンとの沸とう混合物（５０／５０容量）
（１１０cc）中に溶かす。得られた溶液を脱色炭（0.5
ｇ）で処理し、熱時過する。液を約４℃の温度に１
時間冷却する。現われ結晶を過し、約４℃の温度に冷
却した酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（５０／
５０容量）で２回洗浄し、水酸化カリウムのペレツトの
存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7k
Pa）乾燥する。これによりＮ−フエニル−３−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボキシアミド（5.3ｇ）が、白色結
晶、融点１３５℃、の形で得られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
実施例１１におけるようにして製造される。
実施例１６ ７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩（６
ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（１５０cc）中の４−
クロロアニリン（5.1ｇ）およびトリエチルアミン（8.1
ｇ）の溶液に、少しずつ一度に１５分間にわたり約２０
℃の温度において加える。溶液を約２０℃の温度におい
て１６時間かきまぜ、次いで塩化メチレン（１００cc）
で希釈し、蒸留水（合計１００cc）で２回、水酸化ナト
リウムの２Ｎ水溶液（合計１００cc）で２回、次いで蒸
留水（合計５００cc）で５回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、
液を約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）
濃縮乾固する。これにより粗製固体（９ｇ）が得られ
る。この生成物を沸とうアセトニトリル（１５０cc）中
に溶かし、得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
熱時過する。液を約４℃の温度に１６時間冷却す
る。現われた結晶を過し、約４℃の温度に冷却したア
セトニトリル（合計１５cc）で２回洗浄し、水酸化カリ
ウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度において減圧
（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これによりＮ−（４−
クロロフエニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カル
ボキシアミド（4.3ｇ）が、クリーム色結晶、融点１８
７℃、の形で得られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
実施例１１におけるようにして製造される。
実施例１７ 無水テトラヒドロフラン（４０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（２ｇ）およびＮ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（1.45ｇ）の溶液を、約２０℃の
温度において４時間かきまぜる。得られた溶液を脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、液を約４５℃の温度において減
圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。残留物を蒸留水
（１００cc）中に取り、得られた懸濁液を約２０℃の温
度において３０分間かきまぜる。結晶を過し、蒸留水
（合計６０cc）で３回洗浄し、水酸化カリウムのペレツ
トの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより粗生成物（２ｇ）が得ら
れる。この生成物を沸とうイソプロパノール（３５cc）
中に溶かす。得られた溶液を約４℃の温度に１時間冷却
する。現われた結晶を過し、約４℃の温度に冷却した
イソプロパノール（合計２０cc）で２回、次いでイソプ
ロピルエーテル（（合計２０cc）で２回洗浄し、水酸化
カリウムのペレツトの存在下に減圧（２０mmHg；2.7kP
a）乾燥する。これにより７−（イミダゾル−１−イル
−カルボニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，
３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール（1.7ｇ）が、
クリーム色の結晶、融点１１７℃、の形で得られる。
３−ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例２にお
けるようにして製造される。
実施例１８ 無水ジメチルホルムアミド（１５０cc）中の７−（イミ
ダゾル−１−イル−カルボニル）−３−（ピリジン−３
−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾー
ル（１６ｇ）および２−アミノピリジン（10.2ｇ）の溶
液を、約１５０℃の温度に５時間３０分間加熱する。次
いでこの溶液を約８０℃の温度において減圧（２０mmH
g；2.7kPa）濃縮乾固する。結晶が現われる。この懸濁
液を約２０℃の温度において１６時間かきまぜる。結晶
を過し、蒸留水（合計３００cc）で３回洗浄し、水酸
化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度におい
て減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより粗生
成物（14.6ｇ）、融点１４１℃、が得られる。この生成
物を沸とうエタノール（７５cc）中に溶解する。得られ
た溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。
液を約４℃の温度に１時間冷却する。現われた結晶を
過し、約４℃の温度に冷却したエタノール（合計１０c
c）で２回、次いでジエチルエーテル（合計１５cc）で
３回洗浄し、水酸化カリウムのペレツトの存在下に減圧
（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これによりＮ−（ピリ
ジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カル
ボキシアミド（11.6ｇ）が、ベージュ色結晶、融点１４
５℃、の形で得られる。
７−（イミダゾル−１−イル−カルボニル）−３−（ピ
リジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕チアゾールは、実施例１７におけるようにして製造
される。
実施例１９ ７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩（６
ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（１５０cc）中の３−
アミノピリジン（3.8ｇ）およびトリエチルアミン（8.1
ｇ）の溶液に、少しずつ一度に２０分間にわたり１９℃
〜２６℃の温度において加える。得られた懸濁液を約２
０℃で１６時間かきまぜる。結晶を過し、１，２−ジ
クロロエタン（合計７５cc）で３回、イソプロピルエー
テル（合計７５cc）で３回、次いで蒸留水（合計１５０
cc）で５回洗浄し、空気乾燥する。これにより粗生成物
（６ｇ）、融点２１０℃、が得られる。この生成物を沸
とうエタノール（７５cc）中に取る。得られた濁つた溶
液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。液を
約４℃の温度において１６時間冷却する。現われた結晶
を過し、エタノール（合計１５cc）で３回洗浄し、次
いでジエチルエーテル（合計４５cc）で３回洗浄し、水
酸化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度にお
いて減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これによりＮ
−ピリジン−３−イル−３−（ピリジン−３−イル）−
１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボキシアミド（2.5ｇ）が白色結晶、融点２２０℃、
の形で得られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
実施例１１におけるようにして製造される。
実施例２０ 無水テトラヒドロフラン（１６０cc）中の３−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸（１０ｇ）およびＮ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール（9.9ｇ）の溶液を、乾燥窒
素のもとに約２０℃の温度において１時間１５分間かき
まぜる。ヒドラジン水和物（6.1ｇ）を、得られた溶液
に１０分間にわたり約１５℃の温度において加える。約
２０℃の温度において１時間かきまぜた後、蒸留水（１
００cc）をこの反応混合物に加え、溶媒を約５５℃の温
度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発する。得られ
る固体を蒸留水（４００cc）中に懸濁させる。約４℃の
温度において１５分間かきまぜた後、現われた結晶を
過し、蒸留水（合計１５０cc）で３回、約４℃の温度に
冷却したエタノール（合計３０cc）で３回、そしてジエ
チルエーテル（合計４５cc）で３回洗浄し、次いで水酸
化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度におい
て減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより粗生
成物（９ｇ）、融点１８５℃、が得られる。この生成物
を、他の前の作業において同じ方法で製造された生成物
（3.9ｇ）と一緒にし、沸とうするエタノール（３５０c
c）中に溶かす。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理
し、熱時過する。液を約４℃の温度に１時間冷却す
る。現われた結晶を過し、約４℃の温度に冷却したエ
タノール（合計３０cc）で３回、エチルエーテル（合計
３０cc）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツ
トの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより生成物（11.2ｇ）、融点
１８６℃、が得られる。この生成物を沸とうエタノール
（３００cc）中に溶解する。得られた溶液を約４℃の温
度に３０分間冷却する。現われた結晶を過し、約４℃
の温度に冷却したエタノール（合計１５cc）で３回、ジ
エチルエーテル（合計１５cc）で３回洗浄し、次いで水
酸化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度にお
いて減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより３
−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕チアゾール−７−カルボヒドラジド（10.4ｇ）
がクリーム色結晶、融点１８７℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例２１ 無水テトラヒドロフラン（５０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（５ｇ）およびＮ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（4.95ｇ）の溶液を、約２０℃の
温度において１時間かきまぜる。次いでテトラヒドロフ
ラン（５０cc）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−ピ
ペラジン（4.7ｇ）の溶液を、約２５℃の温度において
２０分間かけて加える。この溶液は約２０℃の温度にお
いて１６時間かきまぜ、次いで蒸留水（４０cc）で処理
する。溶媒を約４５℃の温度において減圧（２０mmHg；
2.7kPa）蒸発させる。得られた残留物を塩化メチレン
（３５０cc）中に溶かす。得られた溶液を蒸留水（合計
２００cc）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、液を約５０℃の温度
において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これ
により粗生成物（7.2ｇ）が得られる。この生成物をシ
リカ（0.04−0.063mm）（４８０ｇ）を含有する直径６c
mのカラムのクロマトグラフイーに付す。溶離をアセト
ニトリルと水性アンモニア（ｄ＝0.92）との混合物（９
／１容量）を用いて0.5バール（５１kPa）の圧力下に実
施し、１００ccのフラクシヨンを集める。最初の１５フ
ラクシヨンを廃棄する。次のフラクシヨンを約６０℃の
温度にいおて減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。
これにより生成物（1.4ｇ）が得られる。この生成物を
エタノール（２０cc）中に溶かし、得られた溶液を塩化
水素の５Ｎエタノール溶液（２０cc）に３５分間にわた
り加える。得られた懸濁液を約２０℃の温度において３
日間静置する。結晶を過し、エタノール（合計１０c
c）で２回、ジエチルエーテル（合計２０cc）で２回洗
浄し、次いで水酸化カリウムのペレツトの存在下に約２
０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥す
る。これにより７−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−
ピペラジン−１−イル〕−カルボニル−３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾールが三塩酸塩−水和物（1.5ｇ）が白色結晶、融点
１９４℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例２２ 無水テトラヒドロフラン（８０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（4.9ｇ）およびＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（4.9ｇ）の溶液を、乾燥窒素
のもとに約２０℃の温度において１時間３０分間かきま
ぜる。次いで無水テトラヒドロフラン（２０cc）中の１
−ベンジルピペラジン（5.3ｇ）の溶液を、得られた溶
液に５分間にわたり２４〜２７℃の温度において加え
る。この溶液を約２０℃の温度において１６時間かきま
ぜ、次いで過し、液を約４０℃の温度において減圧
（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより粗生成
物（13.9ｇ）が得られ、これをシリカ（0.04〜0.063m
m）（４８０ｇ）を含有する直径６cmのカラムのクロマ
トグラフイーに付する。塩化メチレンとメタノールとの
混合物（９／１容量）を用いて0.5バール（５１kPa）の
圧力下に溶離を実施し、１００ccのフラクシヨンを集め
る。最初の８フラクシヨンを廃棄し、次の９フラクシヨ
ンを合わせ、約４０℃の温度において減圧（２０mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。これにより生成物（９ｇ）が得
られる。この生成物をアセトン（９０cc）中に溶かす。
得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過する。
次いでアセトン（６０cc）中のシユウ酸（5.9ｇ）の溶
液を上の溶液に加える。得られた懸濁液を約２０℃の温
度において３０分間かきまぜ、結晶を過し、アセトン
（合計１００cc）で５回洗浄し、水酸化カリウムのペレ
ツトの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmH
g；2.7kPa）乾燥する。これにより生成物（12.6ｇ）が
得られ、これを蒸留水（２５０cc）中に溶かす。得られ
た溶液を水酸化ナトリウムの１０Ｎ溶液（１０cc）の添
加によりpH約１２にし、酢酸エチル（合計３００cc）で
３回抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸留水（合計１６
０cc）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液を約４０℃の
温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。
これにより生成物（８ｇ）が得られる。この生成物をシ
クロヘキサンと酢酸エチルとの沸とう混合物（８０／２
０容量）（５０cc）中に溶かす。得られた溶液を脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。液を約２０℃の
温度において３時間冷却する。現われた結晶を過し、
シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（８０／２０容
量）（合計２００cc）で２回、ジエチルエーテル（１５
cc）で１回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツトの
存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7k
Pa）乾燥する。これにより７−（４−ベンジルピペラジ
ン−１−イル）−カルボニル−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール
（3.6ｇ）が白色結晶、融点９５℃、の形で得られる。
３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例２３ 無水テトラヒドロフラン（１２０cc）中の３−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸（7.4ｇ）およびＮ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール（7.3ｇ）の溶液を、乾燥窒
素のもとに約２００℃の温度において２時間かきまぜ
る。無水テトラヒドロフラン（４０cc）中のＮ−フエニ
ルピペラジン（15.3ｇ）の溶液を、得られた溶液に１５
分間にわたり約１０℃の温度において加え、かきまぜを
約２０℃の温度において３時間続ける。次いで蒸留水
（３０cc）をこの反応混合物に加え、溶媒を約５０℃の
温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）蒸発する。得ら
れた粗製油を沸とうアセトニトリル（１００cc）中に溶
かし、この溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過
する。液を約４℃の温度に１時間冷却する。現われた
結晶を過し、約４℃の温度に冷却したアセトニトル
（合計２５cc）で３回、ジエチルエーテル（合計４５c
c）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツトの
存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7k
Pa）乾燥する。これにより生成物（8.1ｇ）、融点１４
４℃、が得られる。この生成物を、他の前の作業におい
て同じ方法で製造された生成物（5.5ｇ）と一緒にし、
沸とうするエタノール（１００cc）中に溶解する。得ら
れた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。
液を約４℃に１時間冷却する。現われた結晶を過
し、約４℃の温度に冷却したエタノール（合計２０cc）
で２回、ジエチルエーテル（合計３０cc）で２回洗浄
し、水酸化カリウムの存在下に約２０℃の温度において
減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより７−
〔（４−フエニルピペラジン−１−イル）−カルボニ
ル〕−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕チアゾール（11.8ｇ）が、白色結晶、
融点１４６℃。の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例２４ 無水テトラヒドロフラン（８０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（4.93ｇ）およびＮ，Ｎ′−カ
ルボニルイミダゾール（4.9ｇ）の溶液を、乾燥窒素流
のもとに１時間３０分かきまぜる。次いで無水テトラヒ
ドロフラン（２０cc）中の１−（ピリジン−２−イル）
−ピペラジン（4.9ｇ）の溶液を、得られた溶液に約２
５℃の温度において５分間にわたり加える。得られた溶
液を約２０℃の温度において１６時間かきまぜ、次いで
約１０℃の温度の蒸留水（９０cc）で希釈し、過す
る。液を約４℃の温度の蒸留水で処理する。得られた
懸濁液を蒸留水（９０cc）で処理し、次いで約４℃の温
度において１時間かきまぜる。結晶を過し、蒸留水
（合計６０cc）で３回洗浄し、水酸化カリウムのペレツ
トの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより粗生成物（7.05ｇ）融点
１４０℃、が得られる。この生成物を沸とうエタノール
（２８cc）中に溶かす。得られた溶液を脱色炭（0.5
ｇ）で処理し、熱時過する。液を約４℃の温度に１
時間冷却する。現われた結晶を過し、約４℃に冷却し
たエタノール（合計１０cc）で２回、ジエチルエーテル
（１０cc）で１回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレ
ツトの存在下に約２０℃の温度で減圧（２０mmHg；2.7k
Pa）乾燥する。これにより７−〔４−（ピリジン−２−
イル）−ピペラジン−１−イル〕−カルボニル−３−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール（5.7ｇ）がクリーム色結晶、融点１
４２℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例２５ 無水テトラヒドロフラン（５０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（５ｇ）およびＮ，Ｎ′−カル
ボニルイミダゾール（５ｇ）の溶液を、乾燥窒素流のも
とに約２０℃の温度において１時間かきまぜる。無水テ
トラヒドロフラン（５０cc）中の１−（ピリジン−２−
イル）−ピペラジン（5.7ｇ）の溶液を、得られた溶液
に１５分間にわたり約２５℃の温度において加える。次
いで溶液を約２０℃の温度において３時間かきまぜる。
次いで得られた懸濁液に蒸留水（１００cc）を加える。
結晶を過し、蒸留水（合計２５０cc）で５回、エタノ
ール（合計２５cc）５回およびジエチルエーテル（合計
５０cc）で５回洗浄、沸とうエタノール（２５０cc）中
に溶かす。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、
熱時過する。液を約４℃の温度に７２時間冷却す
る。現われた結晶を過し、４℃の温度に冷却したエタ
ノール（合計３０cc）で２回洗浄し、水酸化カリウムの
ペレツトの存在下に約２０℃の温度で減圧（２０mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより７−〔４−（ピリミジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル〕−カルボニル−
３−（ピリジン−３−イル）−１，３Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕チアゾール（5.4ｇ）が白色結晶、融点２０９
℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例２６ トリエチルアミン（5.1ｇ）を、マグネシウム（1.34
ｇ）とジエチルマロネート（8.8ｇ）から調製した、エ
ーテルとエタノールとの混合物（３／１容量）（６５c
c）中のジエチルマロネートのエトキシマグネシウム誘
導体の溶液に加える。この得られた懸濁液に７−クロロ
ホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−
ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩（１５ｇ）を１
５分間にわたり２５℃〜３０℃の温度において加え、次
いでこの混合物を無水テトラヒドロフラン（３５cc）で
希釈し、約２０℃の温度において１６時間かきまぜる。
次いでこの反応混合物を塩酸の２Ｎ水溶液（２５cc）中
に取り、酢酸エチル（合計７５０cc）で５回抽出する。
有機抽出液を一緒にし、蒸留水（合計２５０cc）で５回
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5
ｇ）で処理し、過し、液を約５０℃の温度において
減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより生
成物（１９ｇ）、融点１１０℃、が得られる。この生成
物を酢酸エチル（２５cc）、蒸留水（１５cc）および濃
硫酸（３cc）の混合物中に溶かす。得られた溶液を約１
００℃の温度に３０分間加熱し、次いで約２０℃の温度
に冷却し、蒸留水（１５０cc）で希釈し、脱色炭（0.5
ｇ）で処理し、過し、液を炭酸ナトリウムの添加に
よりpH約９にし、酢酸エチル（合計４５０cc）で３回抽
出する。有機抽出液を一緒にし、蒸留水（合計４５０c
c）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱
色炭（0.5ｇ）で過し、液を約４５℃の温度におい
て減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより
生成物（9.5ｇ）が得られる。この生成物をシリカ（0.0
4〜0.063mm）（４８０ｇ）を含有する直径６cmのカラム
のクロマトグラフイーに付し、シクロヘキサンと酢酸エ
チルとの混合物を用いて0.5バール（５１kPa）の圧力下
に溶離を実施し、２００ccのフラクシヨンを集める。酢
酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（８０／２０容
量）を用いる溶離からの最初のフラクシヨンを廃棄す
る。酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（８５／１
５容量）を用いる溶離の次ぎの９フラクシヨンを一緒に
し、約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）
濃縮乾固する。これにより生成物（7.2ｇ）が得られ
る。この生成物を沸とうするイソプロパノール（３０c
c）中に溶かす。得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理
し、熱時過する。液を約４℃の温度に１時間冷却す
る。現われた結晶を過し、約４℃に冷却したイソプロ
パノール（合計１５cc）で３回洗浄し、水酸化カリウム
のペレツトの存在下に約２０℃の温度において減圧（２
０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより７−アセチル−
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール（5.7ｇ）がクリーム色結
晶、融点１００℃、の形で得られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
実施例１１におけるようにして製造される。
ジエチルマロネートのエトキシマグネシウム誘導体は、
Ｇ．Ａ．REYNOLDSおよびＣ．Ｒ．HAUSER，Org.Syth.Col
l.Vol.４、７０８（１９６３）に従つて製造される。
実施例２７ ピリジン（２５cc）中の３−（ピリジン−３−イル）−
１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボチオアミド（2.6ｇ）およびヒドロキシルアミン塩
酸塩（6.95ｇ）の溶液を塩化第二水銀（2.7ｇ）で処理
し、得られた懸濁液を約２０℃の温度において４８時間
かきまぜ、次いで蒸留水（２８０℃）中に注ぐ。得られ
た懸濁液を約８０℃の温度に加熱し、過する。液を
約７０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮
乾固する。残留物を蒸留水（１００cc）中に溶解し、得
られた溶液を水酸化ナトリウムの１０Ｎ水溶液の添加に
よるpH約１０にし、次いて塩化メチレン（合計３００c
c）で３回抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸留水（合
計１００cc）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、過し、液を約５０℃の温度において減圧（２
０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより粗生成物
（2.5ｇ）が得られる。この生成物をシリカ（0.04〜0.0
63mm）（２４０ｇ）を含有する直径３cmのカラムのクロ
マトグラフイーに付す。純粋な酢酸エチルを用いて溶離
を0.5バール（５１kPa）の圧力下に実施し、５０ccのフ
ラクシヨンわ集める。最初１２フラクシヨンを廃棄し、
次ぎの１１フラクシヨンを一緒にし、約５０℃の温度に
おいて減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これに
より生成物（1.6ｇ）が得られる。この生成物をエタノ
ール（３５cc）中に溶かし、得られた溶液を塩化水素の
5.35Ｎエタノール溶液（2.6cc）で処理し、約４℃の温
度に１６時間冷却する。現われた結晶を過し、４℃の
温度に冷却したエタノール（合計１５cc）で２回、ジエ
チルエーテル（合計４５cc）で３回抽出し、次いで水酸
化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度におい
て減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより３−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド−オキシム二
塩酸塩（1.6ｇ）が白色、融点２０６℃、の形で得られ
る。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボチオアミドは、
次の方法で製造することができる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド（8.
1ｇ）を、約２０℃の温度において硫化水素の気体の流
れで飽和したピリジン（１００cc）に加える。得られた
懸濁液を五硫化リン（7.3ｇ）で処理し、次いで硫化水
素の気体の流れのもとに２時間沸とう加熱する。得られ
た溶液を約２０℃の温度に冷却し、次いで蒸留水（１２
０cc）中に注ぐ。得られた懸濁液を約４℃の温度に１６
時間保持する。結晶を過し、蒸留水（合計５００cc）
で５回、エタノール（合計２５cc）で５回およびジエチ
ルエーテル（合計１００cc）で５回洗浄し、次いで水酸
化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度におい
て減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これにより粗生
成物（7.7ｇ）、融点２０５℃、が得られる。この生成
物を沸とうブタン−１−オール（１８０cc）中に溶か
す。得られた溶液を約４℃の温度に１時間冷却する。現
われた結晶を過し、４℃の温度に冷却したブタン−１
−オール（合計１５cc）で３回、ジエチルエーテル（合
計６０cc）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレ
ツトの存在下に約２０℃の温度において、減圧（２０mm
Hg；2.7kPa）乾燥する。これにより３−（ピリジン−３
−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾー
ル−７−カルボチオアミド（7.1ｇ）がクリーム色結
晶、融点２０５℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミドは、
実施例３におけるようにして製造される。
実施例２８ エタノール（１２５cc）中のＳ−メチル３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−チオカルボキシイミデートヨウ化水素酸塩
（9.5ｇ）の懸濁液を、約７８℃の温度に４時間３０分
間加熱する。得られた溶液を約６０℃の温度において減
圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留水
（２５０cc）中に溶解し、生じた溶液を酢酸エチル（合
計３００cc）で３回抽出し、脱色炭（0.5ｇ）で処理
し、過し、液を水酸化ナトリウムの１０Ｎ水溶液の
添加によりpH約１０にし、酢酸エチル（合計３００cc）
で３回抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸留水（合計３
００cc）で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液を約５０℃の
温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。
これにより粗生成物（4.8ｇ）が得られ、これをシリカ
（0.04〜0.063mm）（３２０ｇ）を含有する直径４cmの
カラムのクロマトグラフイーに付す。塩化メチレンとメ
タノールとの混合物を用いて0.5バール（５１kPa）の圧
力下に溶離を実施し、１００ccのフラクシヨンを集め
る。塩化メチレンとメタノールとの混合物（９０／１０
容量）を用いる溶離からの最初の１３フラクシヨンを廃
棄する。塩化メチレンとメタノールとの混合物（９０／
１０容量）を用いる溶離からの次ぎの４フラクシヨン、
塩化メチレンとメタノールとの混合物（８０／２０容
量）を用いる溶離からの次ぎの９フラクシヨンおよび塩
化メチレンとメタノールとの混合物（５０／５０容量）
を用いる溶離からの次ぎの１０フラクシヨンを合わせ、
約６０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮
乾固する。これにより生成物（3.1ｇ）が得られ、これ
をエタノール（２０cc）中に溶かす。得られた濁つた溶
液を過し、液を塩化水素の5.35Ｎエタノール溶液
（8.1cc）で処理する。得られた塩酸塩を、ジエチルエ
ーテル（２cc）の添加によりその溶液から沈殿させる。
約４℃の温度に１６時間冷却した後、結晶を過し、ジ
エチルエーテルとエタノールとの混合物（５０／５０容
量）（合計７５cc）で５回、ジエチルエーテル（合計７
５cc）で５回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツト
の存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.
7kPa）乾燥する。これにより３−（ピリジン−３−イ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−
７−カルボキシアミド−ジメチルヒドラゾン塩酸塩（2.
7ｇ）がクリーム色結晶、融点１９５℃、の形で得られ
る。
Ｓ−メチル３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−
ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−チオカルボキシ
イミデート塩酸塩は、次の方法で得られる。
アセトン（２５０cc）中の３−（ピリジン−３−イル）
−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−
カルボキシチオアミド（７ｇ）およびヨウ化メチル（4.
2ｇ）の懸濁液を、約２０℃の温度において１６時間か
きまぜる。次いでジメチルホルムアミド（５０cc）を懸
濁液に加え、かきまぜをさらに３日間続ける。次いで結
晶を過し、アセトン（合計９０cc）で３回洗浄し、水
酸化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温度にお
いて減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これによりＳ
−メチル３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−チオカルボキシイ
ミデート塩酸塩（9.5ｇ）が黄色結晶、融点１９３−１
９４℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボチオアミドは、
実施例２７におけるようにして製造される。
実施例２９ ジオキサン（１００cc）中の７−クロロホルミル−３−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２
−ｃ〕チアゾール塩酸塩（3.8ｇ）およびトリエチルア
ミン（2.55ｇ）の混合物を、ジオキサン（４５cc）中の
３−メトキシアニリン（3.1ｇ）の溶液に１５分間にわ
たり加え、加熱沸とうさせる。得られた懸濁液を約１０
０℃の温度に２時間、かきまぜながら、加熱し、次いで
溶媒を約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kP
a）蒸発させる。残留物を蒸留水（１５０cc）中に取
り、塩化メチレン（合計３００cc）で３回抽出する。有
機抽出液を合わせ、蒸留水（合計３００cc）で３回、水
酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（合計２００cc）で４回お
よび蒸留水（合計４００cc）で４回洗浄し、次いで無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭で処理し、過し、
液を約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kP
a）濃縮乾固する。これにより生成物（5.5ｇ）が得ら
れ、これをシリカ（0.04〜0.063mm）（４８０ｇ）を含
有する直径６cm）のカラムのクロマトグラフイーに付
す。酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物を用いて0.
5バール（５１kPa）の圧力下に溶離を実施し、２００cc
のフラクシヨンを集める。シクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（５０／５０容量）を用いる溶離からの最初
の１０フラクシヨンおよび純粋な酢酸エチルを用いる溶
離からの次ぎの４フラクシヨンを廃棄する。純粋な酢酸
エチルを用いる溶離からの次ぎの１２フラクシヨンを合
わせ、約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kP
a）濃縮乾固する。これにより粗生成物（３ｇ）が得ら
れる。この生成物を沸とうイソプロパノール（３０cc）
得られた溶液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過す
る。液を約４℃の温度に１時間冷却する。現われた結
晶を過し、約４℃の温度に冷却したイソプロパノール
（合計１０cc）で２回、イソプロピルエーテル（合計２
０cc）で２回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツト
の存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.
7kPa）乾燥する。これによりＮ−（３−メトキシフエニ
ル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド
（1.8ｇ）が白色結晶、融点８５℃、の形で得られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
実施例１１におけるようにして製造される。
実施例３０ ７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩（3.
8ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（５０cc）中の４−
メトキシアニリン（3.1ｇ）およびトリエチルアミン
（5.1ｇ）の溶液に、少しずつ一度に１５分間にわたり
２１〜２６℃の温度において加える。得られた懸濁液を
約２０℃の温度において１６時間かきまぜる。次いで塩
化メチレン（３００cc）および蒸留水（１００cc）を反
応混合物に加える。水相を廃棄し、有機相を蒸留水（合
計２００cc）で２回、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液
（合計２４０cc）で３回および蒸留水（合計３００cc）
で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（0.5ｇ）で処理し、過し、液を約５０℃の温度に
おいて減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これに
より粗生成物（5.3ｇ）が得られる。この生成物を沸と
うイソプロパノール（３５cc）中に溶かす。得られた溶
液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。液を
約４℃の温度に１時間冷却する。現われた結晶を過
し、約４℃の温度に冷却したイソプロパノール（合計１
５cc）で３回およびイソプロピルエーテル（合計３０c
c）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツトの
存在下に約２０℃の温度に減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾
燥する。これによりＮ−（４−メトキシフエニル）−３
−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド（1.7ｇ）
がクリーム色結晶、融点１２０℃、の形で得られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
実施例１１におけるようにして製造される。
実施例３１ ７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩（3.
8ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（５０cc）中の３−
クロロアニリン（3.2ｇ）およびトリエチルアミン（5.1
ｇ）の溶液に、一度に少しずつ１５分間２２〜２８℃の
温度において加える。得られた懸濁液を約２０℃の温度
で１６時間かきまぜる。次いで１，２−ジクロロエタン
（３００cc）および蒸留水（１００cc）を反応混合物に
加える。水相を廃棄し、有機相を蒸留水（合計３００c
c）で３回、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（合計２４
０cc）で３回、次いで蒸留水（合計３００cc）で３回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（0.5
ｇ）で処理し、過し、液を約６０℃の温度において
減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより生
成物（5.5ｇ）が得られ、これをシリカ（0.04〜0.063m
m）（４８０ｇ）を含有する直径６cmのカラムのクロマ
トグラフイーに付す。純粋な酢酸エチルを用いて0.5バ
ール（５１kPa）の圧力のもとに溶離を実施し、１００c
cのフラクシヨンを集める。最初の１１フラクシヨンを
廃棄し、次ぎの８フラクシヨンを合わせ、約５０℃の温
度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。こ
れにより生成物（3.5ｇ）が得られ、これを沸とうイソ
プロパノール（2.5cc）中に溶かす。得られた溶液を脱
色炭（0.5ｇ）が処理し、熱時過する。液を約４℃
の温度に１時間冷却する。現われた結晶を過し、約４
℃の温度に冷却したイソプロパノール（合計１０cc）で
２回およびイソプロピルエーテル（合計１５cc）で３回
洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツトの存在下に約
２０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥す
る。これによりＮ−（３−クロロフエニル）−３−（ピ
リジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド（2.2ｇ）がク
リーム色結晶、融点１５０℃、の形で得られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
実施例１１におけるようにして製造される。
実施例３２ ７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩（3.
8ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（５０cc）中のｏ−
トリイミジン（2.7ｇ）およびトリエチルアミン（5.1
ｇ）の溶液に、一度に少しずつ１５分間にわたり約２１
〜２７℃の温度において加える。得られた懸濁液を約２
０℃の温度において３日間かきまぜる。次いで１，２−
ジクロロエタン（３００cc）および蒸留水（１００cc）
を反応混合物に加える。水相を廃棄し、有機相を蒸留水
（合計２００cc）で２回、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶
液（合計２４０cc）で３回および蒸留水（合計３００c
c）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱
色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、そして液を約５０
℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固す
る。これにより生成物（4.6ｇ）が得られ、これをシリ
カ（0.04〜0.063mm）（４８０ｇ）を含有する直径６cm
のカラムのクロマトグラフイーに付す。純粋な酢酸エチ
ルを用いて0.5バール（５１kPa）の圧力のもとに溶離を
実施し、１００ccのフラクシヨンを集める。最初の１５
フラクシヨンを廃棄し、次ぎの１２フラクシヨンを合わ
せ、約５０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）
濃縮乾固する。これにより粗生成物（2.9ｇ）、融点８
５℃、が得られる。この生成物を沸とうイソプロパノー
ル（２５cc）中に溶かす。得られた溶液を脱色炭（0.5
ｇ）で処理し、熱時過する。液を約４℃の温度に１
時間冷却する。現われた結晶を過し、約４℃の温度に
冷却したイソプロパノール（合計１０cc）で２回および
イソプロピルエーテル（合計１５cc）で３回洗浄し、次
いで水酸化カリウムのペレツトの存在下に約２０℃の温
度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾燥する。これに
よりＮ−（ｏ−トリル）−３−（ピリジン−３−イル）
−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−
カルボキシアミド（1.8ｇ）がクリーム色結晶、融点１
０１℃、の形で得られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
実施例１１におけるようにして製造される。
実施例３３ ７−クロロホルミル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕チアゾール塩酸塩（4.8ｇ）を、少しずつ一度に１
５分間にわたり２１〜２８℃の温度において、１，２−
ジクロロエタン（１５０cc）中のＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ
−フエニレンジアミン二塩酸塩（6.7ｇ）およびトリエ
チルアミン（13.1ｇ）の懸濁液に加える。得られた懸濁
液を約２０℃の温度において１６時間かきまぜる。１，
２−ジクロロエタン（３００cc）および蒸留水（１００
cc）を反応混合物に加える。水相を廃棄し、有機相を蒸
留水（合計２００cc）で２回、水酸化ナトリウムの１Ｎ
水溶液（合計２００cc）で２回および蒸留水（合計３０
０cc）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液を約５０℃の
温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。
これにより粗生成物（6.8ｇ）が得られ、これにより沸
とうアセトニトリル（９０cc）中に溶かす。得られる溶
液を脱色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。現われ
た結晶を過し、約４℃の温度に冷却したアセトニトリ
ル（合計３０cc）で３回洗浄し、水酸化ナトリウムのペ
レツトの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mm
Hg；2.7kPa）乾燥する。これによりＮ−（４−Ｎ′，
Ｎ′−ジメチルアミノフエニル）−３−（ピリジン−３
−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾー
ル−７−カルボキシアミド（３ｇ）がベージユ色結晶、
融点１９６℃、の形で得られる。
７−クロロホルミル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩は、
実施例１１におけるようにして製造される。
実施例３４ 無水テトラヒドロフラン（５０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（２ｇ）およびＮ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（2.1ｇ）の溶液を、乾燥窒素の
もとに２時間３０分間約２０℃の温度においてかきまぜ
る。無水テトラヒドロフラン（５０cc）中の１−（４−
メトキシフエニル）−ピペラジン（2.9ｇ）の溶液を、
得られた溶液に１０分間にわたり２０℃〜２５℃の温度
において加える。得られる溶液を約２０℃の温度におい
て１６時間かきまぜる。次いで蒸留水（３０cc）を反応
混合物に加え、溶媒を約５０℃の温度において減圧（２
０mmHg；2.7kPa）蒸発させる。得られた油状残留物を蒸
留水（８０cc）中に取り、酢酸エチル（合計２００cc）
で３回抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸留水（合計２
４０cc）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、脱色炭（0.5ｇ）で処理し、過し、液を約５０
℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固す
る。これにより粗生成物（4.5ｇ）が得られ、これをシ
クロキヘキサンと酢酸エチルとの沸とう混合物（５０／
５０容量）（４５cc）中に溶解する。得られた溶液を脱
色炭（0.5ｇ）で処理し、熱時過する。液を約４℃
の温度に１時間冷却する。現われた結晶を過し、シク
ロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（５０／５０容量）
（合計１０cc）で２回洗浄し、水酸化カリウムのペレツ
トの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより７−〔４−（４−メトキ
シフエニル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル〕−
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール（2.1ｇ）がクリーム色結
晶、融点１３１℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造される。
実施例３５ 無水テトラヒドロフラン（８０cc）中の３−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チア
ゾール−７−カルボン酸（4.9ｇ）およびＮ，Ｎ′−カ
ルボニルイミダゾール（4.9ｇ）の溶液を約２５℃の温
度において乾燥窒素のもとに２時間かきまぜ、次いで無
水テトラヒドロフラン（２０cc）中の４−メチルピペラ
ジン（３ｇ）の溶媒を５分間にわたり２５℃〜２９℃の
温度において加える。得られた溶液を約２０℃の温度に
おいて１６時間かきまぜ、次いで過し、液を約４５
℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固す
る。得られた粗製油状残留物を、シリカ（0.04〜0.063m
m）（４８０ｇ）を含有する直径６cmのカラムのクロマ
トグラフイーに付す。塩化メチレンとメタノールとの混
合物（９０／１０容量）を用いて0.5バール（５１kPa）
の圧力のもとに溶離を実施し、１００ccのフラクシヨン
を集める。最初１２フラクシヨンを廃棄し、次ぎの３フ
ラクシヨンを合わせ、約４５℃の温度において減圧（２
０mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。これにより粗生成物
（3.7ｇ）が得られ、これをエタノール（２０cc）中に
溶かす。塩化水素の５Ｎエタノール溶液（７cc）を加
え、次いでジエチルエーテル（１４０cc）を、得られた
溶液に加える。上澄み液体を廃棄し、油状沈殿を塩化水
素の５Ｎエタノール溶液（６０cc）中に約５０℃の温度
において加える。得られた溶液を約４℃の温度に１時間
冷却する。現われた結晶を過し、エタノール（合計１
０cc）で２回およびジエチルエーテル（合計６０cc）で
３回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツトの存在下
に約４０℃の温度において減圧（２０mmHg；2.7kPa）乾
燥する。これにより生成物（2.65ｇ）、融点１７０℃、
が得られる。この生成物（2.4ｇ）を塩化水素の4.5Ｎエ
タノール溶液中に懸濁させる。得られた懸濁液を約２０
℃の温度に３０分間かきまぜる。結晶を過し、エタノ
ール（合計６cc）で２回およびジエチルエーテル（合計
４０cc）で４回洗浄し、次いで水酸化カリウムのペレツ
トの存在下に約２０℃の温度において減圧（２０mmHg；
2.7kPa）乾燥する。これにより７−〔（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−カルボニル〕−３−（ピリジン−
３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ
ールを三塩化水素酸塩（2.7ｇ）として白色結晶、融点
１６１℃、の形で得られる。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は、実施例
２におけるようにして製造できる。
本発明は、式Ｉの化合物を、遊離の形で或いは製薬学的
に許容しうる酸又は塩基との付加塩の形で、そして適合
しうる製薬学的担体（ここでは、なかでも、コーテイン
グおよび補助薬を包含する）を含んでなる製薬学的組成
物も提供する。該担体は通常不活性であるが、生理学的
に活性な成分であつても、それを含有していてもよい。
本発明の組成物は経口的、非経口的、経直腸的又は局所
的投与に適当な形態にすることができる。
錠剤、丸薬、粉剤（特にゼラチンカプセル中又はカシユ
ー中）、及び顆粒剤は経口投与のための固体組成物の例
である。これらの組成物の場合、本発明の活性化合物は
１種又はそれ以上の不活性な希釈剤例えば殿粉、セルロ
ース、スクロース、ラクトース又はシリカと混合するこ
とができる。これらの組成物は、希釈剤以外の担体、例
えば１種又はそれ以上の、ステアリン酸マグネシウム又
はタルクのような滑剤、着色剤、コーテイグ（糖衣錠）
又はラツカーを含む助剤を含んでいてもよい。
不活性な希釈剤例えば水、エタノール、グリセロール、
植物油又はパラフイン油を含む溶液剤、懸濁剤、乳化
剤、シロツプ剤及び製薬学的に許容しうるエリキシル
は、経口的投与のための液体組成物の例である。これら
の組成物は、希釈剤以外の他の物質、例えば湿潤剤、甘
味剤、増粘剤、風味剤又は安定剤を含有していてもよ
い。
非経口投与のための無菌組成物は、好ましくは懸濁液
剤、乳化液剤或いは水性又は非水性液剤を含有すること
もできる。水、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、植物油、特にオリーブ油、注射しうる有機エ
ステル、例えばオレイン酸エチル、或いは他の適当な有
機溶媒は溶媒又は賦形剤として使用できる。
これらの組成物は、補助薬、特に湿潤剤、等張性を与え
る試剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含有することがで
きる。殺菌はいくつかの方法により、例えば無菌条件下
での過により、殺菌剤の組成物への混入により、照明
により又は加熱により行なうことができる。また本組成
物は使用時に注射しうる無菌媒体に溶解する無菌固体組
成物の形でも製造しうる。
経直腸的投与のための組成物は、活性化合物のほかに、
カカオバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリ
コールのような賦形剤を含有する坐薬又は経直腸的カプ
セル剤である。
局所投与のための組成物は例えばクリーム剤、軟こう、
ローシヨン剤、眼用ローシヨン剤、口腔洗浄剤、鼻用点
滴剤又はエーロゾルであつてよい。
人間の治療において、本発明の化合物は、とくにアレル
ギー性および炎症性の訴えおよび、一般にＰ．Ａ．Ｆ．
−アセーテル（Acether）の生理病理学的役割が指摘さ
れる訴えの処置において有用である。
投薬量は所望の効果及び処置の期間に依存する。成人に
対しては、１日当り２５〜２００mgの投薬量を１回又は
それ以上の個々の投与量で、経口的、静脈内に、あるい
は吸入により投与することは一般に適当である。
一般に、医者は、年令、体重及び他の特に処置すべき患
者に対するすべての関数として最も適当であると考えら
れる投薬量を決定するであろう。
次の実施例により、本発明による組成物を例示する。
実施例Ａ 活性成分の２５mgの投薬量を分し且つ次の組成を有する
錠剤を普通の技術によつて製造する。
Ｎ−ピリジン−２−イル−３−（ピリジン−３−イル）
−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−
カルボキシアミド ２５mg 殿粉 ６０mg クラトース ５０mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 実施例Ｂ 活性成分を５mg含有し且つ次の組成を有する注射しうる
溶液剤を、通常の技術により調製する。
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシアミド ２
０mg 0.1Ｎ塩酸溶液 0.77cc 注射しうる溶液のために十分な量 ２cc 前述の新規な化合物の薬理学的に活性は、次の試験によ
り証明された。
(a)試験管内でのＰＡＦ−アセーテル（Acether）により
引き起こされる血小板の凝集の阻止作用Ｐ．Ａ．Ｆ．−
Ａｃエーテルにより３７℃で攪拌して誘発される血小板
に富むウサギの血漿中の血小板の凝固を、混合物中を通
過する光の透過量の増加によつて測定する。新しいクエ
ン酸塩で処理したウサギの血を、１５℃の温度で３０分
間１００Ｇで遠心分離する。このようにして血小板を少
くとも５００，０００／mm3含有する血小板に富む血漿
（ＰＲＰ）を得る。ＰＲＰの0.2cm3を、軟質のシリコー
ンで被覆された鉄のかき混ぜ棒を含むポリスチレン管中
に入れ、0.05ＭのTris-HCl緩衝剤（pH7.4）の0.025cm3
を添加する。この管を激しく攪拌し、３７℃で１０分間
保温した。この予備的保温の後、Ｐ．Ａ．Ｆ．−アセー
テルの0.1mg／溶液の0.025cm3を添加する。凝集物を
通る光の透過量を５分間にわたつて測定する。凝集の開
始前の血漿の透過量及び凝集曲線の最高透過量の時間ｔ
で観察される透過量間の差△ＴＭを計算する。
Ｐ．Ａ．Ｆ．−アセーテルで引き起こされる血小板凝集
に関して化合物の阻止活性を研究するために、0.05Ｍの
Tris-HCl緩衝剤（pH7.4）の0.025cm3の代わりに同一の
緩衝剤に溶解した試験生成物の0.025cm3を用いる。３７
℃での１０分間の予備保温後、Ｐ．Ａ．Ｆ．−アセーテ
ルの溶液を添加する。
試験化合物の各濃度ｃに対し、差△Ｔｃ（凝集開始前の
透過量一時間ｔ後の透過量）を計算する。反応媒質のmg
／で表わしたＣの関係として△Ｔｃを与える曲線を描
く。縦軸が に等しい△Ｔｃ−ｆ（ｃ）の曲線上の点は、横軸のＣ＝
ＩＣ50に担当する。ＩＣ50は、定義により、ＰＡＦ−ア
セーテルにより誘発される凝集の５０％を阻止する試験
化合物の濃度を表わす。
(b)毒性 マウスに経口的に投与した時に、マウスの５０％の死を
引き起こす試験化合物の投薬量を検討した。これはＬＤ
50である。
次ぎの結果が得られた。
フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・ラブ フランス国75019パリ・ブ−ルバ−ルドラ ビレツト72

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わし、そして ａ）Ｒはシアノまたはアルキルカルボニルを表わすか、
    あるいは ｂ）Ｒは式 の基を表わし、ここでＲ３は水素原子を表わしかつＲ４
    はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フエニ
    ルアミノまたはジフエニルアミノ基を表わすか、あるい
    はＲ３およびＲ４は、同一であるかあるいは異なり、水
    素原子、１〜５個の炭素原子のアルキル基または未置換
    もしくは置換されたフエニル基を表わし、あるいはＲ３
    は水素原子を表わしかつＲ４はピリジル基または１〜５
    個の炭素原子のアルキル基を表わし、ここで前記アルキ
    ル基はカルボキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１
    −イル、ピペラジン−１−イル（アルキル、ピリジル、
    未置換もしくは置換されたフエニルまたは未置換もしく
    は置換されたベンジル基により４−位置において置換さ
    れていてもよい）、未置換もしくは置換されたフエニ
    ル、ピリジルまたはイミダゾリルによつて置換されてお
    り、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原
    子と一緒にイミダゾリル基または５員もしくは６員の複
    素環を形成し、前記複素環は酸素原子、イオウ原子また
    は窒素原子の如き他の異種原子を含有することができか
    つアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキ
    ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル
    キルアミノアルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
    ニル、未置換もしくは置換されたフエニルまたは未置換
    もしくは置換されたベンジル基によつて置換されていて
    もよく、あるいは ｃ）Ｒは式 の基を表わし、ここでＲ′およびＲ″は、同一であるか
    あるいは異なり、アルキル基を表わし、前述の基中のア
    ルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり
    かつ特記しないかぎり１〜４個の炭素原子を含有し、前
    記フエニルおよびベンジル基上の可能な置換基はハロゲ
    ン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオ
    ロメチルまたはジアルキルアミノ基である、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、Ｒが式（III）または式（IV）の基を表わすときの
    式Ｉの化合物の互変異性体、および酸とのその付加塩お
    よび、存在する場合、その金属塩および窒素塩基とのそ
    の付加塩。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、同
    一であるかあるいは異なり、水素原子またはアルキル基
    を表わし、そして Ｒは式 の基を表わし、ここでＲ３およびＲ４は、同一であるか
    あるいは異なり、水素原子または１〜４個の炭素原子の
    アルキル基を表わし、あるいはＲ３は水素原子を表わし
    かつＲ４は１〜４個の炭素原子のアルキル基を表わし、
    ここで前記アルキル基はアミノ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−
    １−イルまたはピペラジン−１−イル（アルキルにより
    ４−位置において置換されていてもよい）によつて置換
    されており、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合す
    る窒素原子と一緒にイミダゾリル基または５員もしくは
    ６員の複素環を形成し、前記複素環は酸素原子または窒
    素原子の如き他の異種原子を含有することができかつア
    ルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
    アミノアルキルによつて置換されていてもよく、前述の
    基中のアルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝
    鎖でありかつ特記しないかぎり１〜４個の炭素原子を含
    有する特許請求の範囲第１項に記載の１Ｈ，３Ｈ−ピロ
    ロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導体、Ｒが式（III）ま
    たは式（IV)）の基を表わすときの式Ｉの化合物の互変
    異性体、および酸とのその付加塩。
  3. 【請求項３】式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２の両者
    は水素原子またはアルキル基を表わし、そして ａ）Ｒはシアノまたはアルキルカルボニル基を表わす
    か、あるいは ｂ）Ｒは式（II）の基を表わし、ここでＲ３は水素原子
    を表わしかつＲ４はアミノ基を表わすか、あるいはＲ３
    およびＲ４は、同一であるかあるいは異なり、水素原
    子、アルキル基またはフエニル基を表わし、前記フエニ
    ル基はハロゲン、アルキル、アルコキシまたはジメチル
    アミノで置換されていてもよく、あるいはＲ３は水素原
    子を表わしかつＲ４はピリジル基または１〜５個の炭素
    原子のアルキル基を表わし、前記アルキル基はカルボキ
    シル、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピペラジン−１
    −イル（ピリジル基により４−位置において置換されて
    いる）、フエニルまたはイミダゾリル基により置換され
    ており、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒
    素原子と一緒にイミダゾリル環またはピペラジニル環を
    形成し、前記ピペラジニル環はヒドロキシアルキル、ピ
    リジル、ピリミジル、フエニル（アルコキシ基により置
    換されていてもよい）またはベンジル基によつて４−位
    置において置換されており、あるいは ｃ）Ｒが式（III）または式（IV）の基を表わし、ここ
    でＲ′およびＲ″は、同一であるかあるいは異なり、ア
    ルキル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２の両者
    は水素原子を表わしかつＲは式（II）の基を表わし、こ
    こでＲ３およびＲ４は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキルまたはフエニル基を表わすか、
    あるいはＲ３は水素原子を表わしかつＲ４はピリジル基
    またはアルキル基を表わし、前記アルキル基はフエニル
    またはイミダゾリル基により置換されており、あるいは
    Ｒ３およびＲ４は一緒になつてピペラジニル環を形成
    し、前記ピペラジニル環はピリジル、フエニルまたはベ
    ンジル基によつて４−位置においた置換されている、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−ピリジン−２−イル−３−（ピリジン
    −３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チア
    ゾール−７−カルボキシアミド、およびその製薬学的に
    許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−フエニル−３−（ピリジン−３−イ
    ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−
    ７−カルボキシアミド、およびその製薬学的に許容され
    うる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ
    −ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−カルボキシア
    ミド、およびその製薬学的に許容されうる酸付加塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−ピリジン−３−イル−３−（ピリジン
    −３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チア
    ゾール−７−カルボキシアミド、およびその製薬学的に
    許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イル）
    −１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−
    カルボキシアミド、およびその製薬学的に許容されうる
    酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−ブチル−３−（ピリジン−３−イ
    ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−
    ７−カルボキシアミド、およびその製薬学的に許容され
    うる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Ｎ−ベンジル−３−（ピリジン−３−イ
    ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−
    ７−カルボキシアミド、およびその製薬学的に許容され
    うる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−［２−（イミダゾール−４−イル）
    −エチル］−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ
    −ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−カルボキシア
    ミド、およびその製薬学的に許容されうる酸付加塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】（４−フエニルピペラジン−１−イル）
    −７−カルボニル−３−（ピリジン−３−イル）−１
    Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール、およびそ
    の製薬学的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラ
    ジン−１−イル］−７−カルボニル−３−（ピリジン−
    ３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾ
    ール、およびその製薬学的に許容されうる酸付加塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】（４−ベンジルピペラジン−１−イル）
    −７−カルボニル−３−（ピリジン−３−イル）−１
    Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール、およびそ
    の製薬学的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】２−クロロアクリロニトリルを、式 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異な
    り、水素原子またはアルキル基を表わす、 の化合物と反応させ、次いで生成物を単離し、そして必
    要に応じて、それを酸との付加塩に転化することからな
    る、式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子または１〜４個の炭素原子を含有する直鎖もし
    くは分枝鎖のアルキル基を表わし、そしてＲはシアノ基
    を表わす、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、および酸とのその付加塩の製造法。
  17. 【請求項１７】Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
    を、式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わす、 の酸と反応させ、次いで得られた生成物を単離し、そし
    て必要に応じて、それを酸との付加塩に転化することか
    らなる、式 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異な
    り、水素原子またはアルキル基を表わし、そしてＲは式 式中、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一
    緒にイミダゾリル基を形成し、上記の基中のアルキル基
    およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖でありかつ特記
    しないかぎり１〜４個の炭素原子を含有する、 の基を表わす、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、および酸とのその付加塩の製造法。
  18. 【請求項１８】アンモニアまたは式 式中、Ｒ３は水素原子を表わしかつＲ４はアミノ、アル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、フエニルアミノまたは
    ジフエニルアミノ基を表わすか、あるいはＲ３およびＲ
    ４は、同一であるかあるいは異なり、水素原子、１〜５
    個の炭素原子のアルキル基または未置換もしくは置換さ
    れたフエニル基を表わし、あるいはＲ３は水素原子を表
    わしかつＲ４はピリジル基または１〜５個の炭素原子の
    アルキル基を表わし、ここで前記アルキル基はカルボキ
    シル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モ
    ルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ピペラ
    ジン−１−イル（未置換であるかまたは、アルキル基、
    ピリジル基、未置換もしくは置換されたフエニルまたは
    未置換もしくは置換されたベンジル基により４−位置に
    おいて置換されている）、未置換もしくは置換されたフ
    エニル基またはピリジルもしくはイミダゾリル基によつ
    て置換されており、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが
    結合する窒素原子と一緒にイミダゾリル基または５員も
    しくは６員の複素環を形成し、前記複素環は酸素原子、
    イオウ原子または窒素原子の如き他の異種原子を含有す
    ることができかつ未置換であるかまたはアルキル、アル
    コキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
    ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
    ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル基、未置換も
    しくは置換されたフエニルまたは未置換もしくは置換さ
    れたベンジル基によつて置換されており、上記の基中の
    アルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であ
    りかつ特記しないかぎり１〜４個の炭素原子を含有し、
    前記フエニルおよびベンジル基の可能な置換基はハロゲ
    ン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオ
    ロメチルまたはジアルキルアミノ基である、の化合物
    を、式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わす、 の酸と反応させ、次いで得られた生成物を単離し、そし
    て必要に応じて、それを酸との付加塩に転化するか、あ
    るいは必要に応じて、金属塩または窒素塩基との付加塩
    に転化することからなる、式 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異な
    り、水素原子またはアルキル基を表わし、そしてＲは式 式中、Ｒ３およびＲ４は前記に定義したとおりである、 の基を表わす、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、および酸とのその付加塩および、存在する場合、そ
    の金属塩および窒素塩基とのその付加塩の製造法。
  19. 【請求項１９】式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わす、 のニトリルを既知の方法により加水分解し、次いで得ら
    れた生成物を単離し、そして必要に応じて、それを酸と
    の付加塩に転化することからなる、式 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異な
    り、水素原子またはアルキル基を表わし、そしてＲは式 式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子、または直鎖
    もしくは分枝鎖でありかつ１〜４個の炭素原子を含有す
    るアルキル基を表わす、 の基を表わす、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、および酸とのその付加塩の製造法。
  20. 【請求項２０】２−クロロアクリルアミドを式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わす、 の酸と反応させ、次いで得られた生成物を単離し、そし
    て必要に応じて、それを酸との付加塩に転化することか
    らなる、式 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異な
    り、水素原子またはアルキル基を表わし、そしてＲは式 式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子、または直鎖
    もしくは分枝鎖でありかつ１〜４個の炭素原子を含有す
    るアルキル基を表わす、 の基を表わす の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、および酸とのその付加塩の製造法。
  21. 【請求項２１】マロン酸エチルのエトキシマグネシウム
    誘導体を、式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わし、そしてＹはハロゲ
    ン原子を表わす、 の化合物と反応させ、次いで得られた生成物を加水分解
    および脱カルボキシル化し、そして必要に応じて、それ
    を酸との付加塩に転化することからなる、式 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異な
    り、水素原子または１〜４個の炭素原子を含有する直鎖
    もしくは分枝鎖のアルキル基を表わし、そしてＲはアセ
    チル基を表わす、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、および酸とのその付加塩の製造法。
  22. 【請求項２２】式 ＲＭｇＸ 式中Ｒはアルキル基を表わし、そしてＸはハロゲン原
    子を表わす、 の有機マグネシウム誘導体を式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わす、 のニトリルと反応させ、次いで得られた生成物を加水分
    解し、そして必要に応じて、最終生成物を酸との付加塩
    に転化することからなる、式 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異な
    り、水素原子またはアルキル基を表わし、そしてＲはア
    ルキルカルボニル基を表わし、上記の基中のアルキル基
    およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖でありかつ１〜
    ４個の炭素原子を含有する、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、および酸とのその付加塩の製造法。
  23. 【請求項２３】式 式中Ｒ′およびＲ″は、同一であるかあるいは異なり、
    アルキル基を表わし、このアルキル基は直鎖または分枝
    鎖でありかつ１〜４個の炭素原子を含有する、 のヒドラジンを、式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わし、そしてＲ０はアル
    キル基を表わす、 の化合物と反応させ、次いで得られた生成物を単離し、
    そして必要に応じて、それを酸との付加塩に転化するこ
    とからなる、式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わし、そしてＲは式 式中、Ｒ′およびＲ″は、同一であるかあるいは異な
    り、アルキル基を表わし、このアルキル基は直鎖または
    分枝鎖でありかつ１〜４個の炭素原子を含有する、 の基を表わす、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、この化合物の互変異性体、および酸とのその付加塩
    の製造法。
  24. 【請求項２４】ヒドロキシルアミンを、式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わす、 の化合物と反応させ、次いで得られた生成物を単離し、
    そして必要に応じて、それを酸との付加塩に転化するこ
    とからなる、式 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異な
    り、水素原子またはアルキル基を表わし、そしてＲは式 の基を表わし、前記アルキル基は直鎖または分枝鎖であ
    りかつ１〜４個の炭素原子を含有する、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、この化合物の互変異性体、および酸とのその付加塩
    の製造法。
  25. 【請求項２５】式 式中Ｒ１およびＲ２は、同一であるかあるいは異なり、
    水素原子またはアルキル基を表わし、そして ａ）Ｒはシアノまたはアルキルカルボニルを表わすか、
    あるいは ｂ）Ｒは式 の基を表わし、ここでＲ３は水素原子を表わしかつＲ４
    はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フエニ
    ルアミノまたはジフエニルアミノ基を表わすか、あるい
    はＲ３およびＲ４は、同一であるかあるいは異なり、水
    素原子、１〜５個の炭素原子のアルキル基または未置換
    もしくは置換されたフエニル基を表わし、あるいはＲ３
    は水素原子を表わしかつＲ４はピリジル基または１〜５
    個の炭素原子のアルキル基を表わし、ここで前記アルキ
    ル基はカルボキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１
    −イル、ピペラジン−１−イル（アルキル、ピリジル、
    未置換もしくは置換されたフエニルまたは未置換もしく
    は置換されたベンジル基により４−位置において置換さ
    れていてもよい）、未置換もしくは置換されたフエニ
    ル、ピリジルまたはイミダゾリルによつて置換されてお
    り、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原
    子と一緒にイミダゾリル基または５員もしくは６員の複
    素環を形成し、前記複素環は酸素原子、イオウ原子また
    は窒素原子の如き他の異種原子を含有することができか
    つアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキ
    ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル
    キルアミノアルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
    ニル、未置換もしくは置換されたフエニルまたは未置換
    もしくは置換されたベンジル基によつて置換されていて
    もよく、あるいは ｃ）Ｒは式 の基を表わし、ここでＲ′およびＲ″は、同一であるか
    あるいは異なり、アルキル基を表わし、前述の基中のア
    ルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり
    かつ特記しないかぎり１〜４個の炭素原子を含有し、前
    記フエニルおよびベンジル基上の可能な置換基はハロゲ
    ン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオ
    ロメチルまたはジアルキルアミノ基である、 の１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール誘導
    体、Ｒが式（III）または式（IV）の基を表わすときの
    式Ｉの化合物の互変異性体、および酸とのその付加塩お
    よび、存在する場合、その金属塩および窒素塩基とのそ
    の付加塩の少なくとも１種からなるＰＡＦ−アセーテル
    によつて引き起こされる小血板凝集の阻止が必要とされ
    るアレルギー性および炎症性の訴えに対する処置に有用
    な製薬学的組成物。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
FR2617484B1 (fr) * 1987-07-02 1989-10-20 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre
FR2626004B1 (fr) * 1988-01-20 1991-08-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du (pyridyl-3)-3 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarbonitrile-7
FR2644456B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1991000093A1 (en) * 1989-06-26 1991-01-10 The Research Foundation Of State University Of New York Bis-acyloxymethyl derivatives
FR2678834A1 (fr) * 1991-07-09 1993-01-15 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application therapeutique du pyridylpyrrolothiazole carboxamide.
ATE178796T1 (de) * 1991-07-17 1999-04-15 Abbott Lab Antagonisten des plättchen aktivierenden faktors
HU230518B1 (hu) * 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3544590A (en) * 1967-04-28 1970-12-01 Exxon Research Engineering Co Cyclic amines and the process for their formation
US3865839A (en) * 1973-03-01 1975-02-11 Hoechst Co American Thiopyranopyrrolylsalicyclic acids and derivatives thereof

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