FI76577C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-a/ tiazol-7-karboxylsyraamidderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-a/ tiazol-7-karboxylsyraamidderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI76577C
FI76577C FI840106A FI840106A FI76577C FI 76577 C FI76577 C FI 76577C FI 840106 A FI840106 A FI 840106A FI 840106 A FI840106 A FI 840106A FI 76577 C FI76577 C FI 76577C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
pyridyl
pyrrolo
thiazole
total
Prior art date
Application number
FI840106A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840106A0 (fi
FI840106A (fi
FI76577B (fi
Inventor
Daniel Farge
Jean-Louis Fabre
Claude James
Daniel Lave
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of FI840106A0 publication Critical patent/FI840106A0/fi
Publication of FI840106A publication Critical patent/FI840106A/fi
Priority to FI871107A priority Critical patent/FI871107A0/fi
Priority to FI871108A priority patent/FI871108A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76577B publication Critical patent/FI76577B/fi
Publication of FI76577C publication Critical patent/FI76577C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

1 76577
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3—(3 — pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo-£l, 2~s.)-tiatsoli-7-karboksyy li-happoamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-^1,2-c^-tiatsoli-7-karboksyylihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 10 Rx CON^ j-νθώ" .
15 \ _ / jossa a) on vetyatomi tai aminoryhmä, tai 20 b) ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyy-liryhmää tai substituoitua tai substituoimatonta fenyyli-ryhmää, tai c) R^ on vetyatomi ja R2 on pyridyyliryhmä tai 1-5 hiili-25 atomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu karbok- si-, dialkyyliamino- tai piperidinoryhmällä tai 1-piperat-sinyyliryhmällä (joka voi olla 4-asemassa substituoitu pyridyyliryhmällä), fenyyliryhmällä (joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai alkyyli-, alkoksi- tai di-30 alkyyliaminoryhmällä), tai imidatsolyyliryhmällä, tai d) R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 1-piperatsinyyliryhmän, joka on 4-asemassa substituoitu alkyyli-, hydroksialkyyli-, pyridyyli- tai pyridimidinyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä 35 (joka voi olla substituoitu metoksiryhmällä), tai bentsyy-liryhmällä, jolloin alkyyliryhmät ja -osat ovat suoraket-juisia tai haarautuneita ja sisältävät, ellei toisin mainita, 1-4 hiiliatomia, 2 76577 ja niiden happoadditiosuolojen, metallisuolojen sekä typ-piemästen kanssa muodostettujen additiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan I mukaiset 5 yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla ammoniakki tai yhdiste, jonka yleinen kaava on /Rl
HN ^ II
10 ^ R
2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 15
COX
jossa X on klooriatomi tai 1-imidatsolyyliryhmä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään.
Jos X kaavassa III on kloori, niin tässä tapauk-25 sessa reaktio suoritetaan halogeenipitoisessa liuottimes-sa, kuten kloroformissa, metyleenikloridissa tai 1,2-di-kloori-etaanissa tai eetterissä, kuten dioksaanissa 20°C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa.
30 Jos X kaavassa III on 1-imidatsolyyliryhmä, niin tässä tapauksessa reaktio suoritetaan orgaanisessa liuot-timessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformami-dissa tai näiden liuottimien seoksessa 20°C:n ja reaktio-seoksen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa.
3 76577
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa hydrolysoimalla nitriili, jonka kaava on
5 CN
n-\ r-vS
y—i—n—Il iv 10
Hydrolyysi voidaan suorittaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä, jolla nitriili muutetaan amidiksi muuttamatta molekyyliä muilta osin, erityisesti kuumen-15 tamalla aikalisissä olosuhteissa orgaanisessa, korkean kiehumispisteen omaavassa alkoholissa, kuten etyleenigly-kolissa, lämpötilassa joka on 100°:n ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.
Kaavan IV mukaiset yhdistet voidaan valmistaa 20 saattamalla 2-kloori-alkrylonitriili, jonka kaava on
Cl /
CH =C V
z \
CN
25 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
OS ^-COOH
—I_N-CHO VI
Reaktio suoritetaan yleensä asetanhydridissä kuumentamalla 80 - 130°C:seen.
4 76577
Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa for-myloimalla yhdiste, jonka kaava on 5
OS η— COOH
_j_I
10
Formylointi voidaan edullisesti suorittaa muurahaishapolla asetanhydridissä 10 - 25°C:ssa.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 15 menetelmällä, joka on kuvattu julkaisuissa A. Banashek a M. I. Shchukina, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 31 (1961), s. 1374; Chem. Abstr. 55 24 739 h (1961).
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi ki-20 teyttämällä, kromatografisesti tai uuttamalla peräkkäin happamissa ja emäksisissä olosuhteissa.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuot-25 timessa. Muodostunut suola saostuu mahdollisesti vasta emäliuosta konsentroitaessa; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Ne kaavan I mukaiset uudet yhdisteet, joissa on vetyatomi ja Rj on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä karb-30 oksyyliryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, voidaan muuttaa metallisuoloiksi tai additiosuoloiksi typpeä sisältävien emästen avulla millä tahansa tunnetulla menetelmällä, jolla tämä suolanmuodostus voidaan suorittaa muuttamatta molekyyliä muilta osin.
35 Julkaisusta Nagasawa et ai., J. Heterocycl. Chem.
18 (1981), s. 1047 tunnetaan pyrrolo/1,2-c7tiatsoleja, joissa ei kuitenkaan ole amidifunktiota 7-asemassa, eikä pyridyylisubstituenttia. Myöskään niiden farmakologisia ominaisuuksia ei tunneta.
5 76577
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä sekä niiden additiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, joihin liittyy hyvin vähäinen toksisuus. Ne ovat osoittautuneet aktiivisiksi pitoisuuksilla 5 alle 50 mg/kg kokeessa, jossa mitattiin in vitro niiden estävää vaikutusta 2-0-oktadekyyli-2-0-asetyyli-3-ns-gly-seryylifosforyylikloliinilla (P. A. F. AcethSr) aiheutettua verihiutaleiden kasaantumista vastaan julkaisusta G. V. R. Born et ai., J. Physiol. 168 (1963) tunnetulla 10 tekniikalla.
Niiden myrkyllinen annos (ilmaistuna 50-%risesti tappavana annoksena DL^q) on hiirillä yleensä 300 - 900 mg/kg suun kautta annettuna.
Biologisten kokeiden tulokset annetaan seuraavas-15 sa taulukossa.
76577
Taulukko 5 Yhdiste Myrkyllisyys Verihiutaleiden esimerkistä (hiiri)kasaantumisen es- _(mg/kg p·0,1_CI50 (mg/1) 1 300-900 2 2 300-900 6,5 10 3 300-900 10 4 300-900 2,5 5 300-900 4,5 6 300-900 0,7 7 300-900 4 15 8 100-300 14 9 atox. 900 25 10 >900 25 11 atox. 900 0,6 12 atox. 900 2,8 20 13 100-300 0,1 14 >900 0,4 15 30-100 20 16 atox. 900 7 17 300-900 1,2 25 18 300-900 3 19 300-900 0,9 20 300-900 6 21 300-900 0,2 22 300-900 1,2 30 23 atox. 900 1,9 24 300-900 0,1 25 300-900 8,4 26 100-300 0,5 27 300-900 2,7 35 ______ 7 76577
Erityisen mielenkiintoisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa - joko on vetyatomi ja R2 on aminoryhmä, - tai R^ ja R2, jotka ovat identtisiä tai erilaisia, tar-5 koittavat vetyatomia tai alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai alkyyli-, alkyylioksi- tai dimetyyliaminoryhmällä, - tai R^ on vetyatomi ja R2 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä pyridyyliryhmä tai alkyyliryhmä, joka on substituoitu 10 karboksyyli-, dialkyyliamino- tai piperidiinoryhmällä tai piperatsiini-l-yyliryhmällä (joka voi olla substituoitu 4-asemassa pyridyyliryhmällä), fenyyliryhmällä tai imidatsolyyliryhmällä, - tai R^ ja R2 mu°dostavat yhdessä pipertasinyylirenkaan, 15 joka on susbtituoitu alkyylioksiryhmällä tai bentsyyliryh- mällä.
Mielenkiintoisimpia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa - joko R^ ja R2 ovat identtisiä tai erilaisia ja tarkoit-20 tavat vetyatomia tai alkyyli- tai fenyyliryhmää, - tai Rj^ on vetyatomi ja R2 on pyridyyliryhmä tai alkyyliryhmä, joka on substituoitu fenyyli- tai imidatsolyyliryhmällä, - tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä piperatsinyylirenkaan, 25 joka on substituoitu 4-asemassa pyridyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmällä.
Erityisesti mainittakoon seuraavat yhdisteet: -N-2-pyridyyli-3-(3-pyridyyli-)-1H,3H-pyrrolo-/J,2-qJ-tiatsoli-7-karboksi-amidi, 30 -N-fenyyli-3-(3-pyridyyli-)-1H,3H-pyrrolo-^T,2-c7~tiatso- lili-7-karboksiamidi-3-(3-pyridyyli-)-1H,3H-pyrrolo-/T,2-c?-tiatsoli-7-karboksiamidi, -N-3-pyridyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-ZT,2-c7-ti-atsoli-7-karboksiamidi, 35 -N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo-,/T,2-c7-tiatsoli- 7-karboks.iamidi, 8 76577 -N-butyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/I,2-c7~tiatsoli- 7-karboksiamidi, -N-bentsyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Zj,2-c7-tiatso-li-7-karboksiamidi, 5 (4-imidatsolyyli)-etyyli/-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr- rolo-y.1 , 2-c7“tiatsoli-7-karboksiamidi, -(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-7-karbonyyli-3-(3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo->/1,2-c7-tiatsoli, -LA-(2-pyridyyli)-l-piperatsonyyli7-7-karbonyyli-3-(3-py-10 ridyyli)-1H,3H-pyrrolo-£r, 2-c7~tiatsoli, -(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)-7-karbonyyli-3-(3-pyridyyli) -1H,3H-pyrrolo^T, 2-c7~tiatsoli.
Sairauksien hoidossa voidaan kaavan I mukaisia yh-15 disteitä käyttää sellaisenaan tai tapauksesta riippuen farmaseuttisesti hyväksyttävinä eli käytettävillä annoksilla myrkyttöminä suoloina.
Farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita epäorgaanisten happojen avulla muodostetut 20 additiosuolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit ja fosfaatit, ja orgaanisten happojen avulla muodostetut additiosuolat, kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaa-tit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, metaanisulfonaa-tit, isotionaatit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, 25 fenoliftaleinaatit, metyleeni-bis-oksinaftoaatit tai näiden yhdisteiden substituutiojohdannaiset.
9 76577
Seuraavat esimerkit osoittavat kuinka keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.
Esimerkki 1
Liuosta, joka sisälsi 10,2 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-5 pyrrolo-/T, 2-ic7~tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 10,1 g 3 N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 150 cm :ssä vedetöntä tet-rahydrofuraania, sekoitettiin 1 tunnin ja 20 minuutin ajan kuivassa typpikaasukehässä ja lisättiin siihen sit- 3 ten 9,5 g 2-dietyyliaminoetyyliamiinia liuotettuna 50 cm :iin 10 vedetöntä tetrahydrofuraania 10 minuutin aikana noin 25°C:ssa. Sekoitetusta jatkettiin tunnin ajan noin 20°C:ssa ja haihdutettiin liuotin sitten alennetussa paineessa (20 mm/Hg; kPa) noin 40°C:ssa. Saatu jäännös otettiin talteen 700 cm3:iin tislattua vettä ja seos uutettiin 5 ker- 3 15 taa kaikkiaan 750 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset 3 uutteet yhdistettiin, pestiin 5 kertaa kaikkiaan 500 cm :11a tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) 20 noin 40°C:ssa. Näin saatiin 12,4 g raakatuotetta. Tämä tuote yhdistettiin aiemmin samalla tavalla toisessa operaatiossa saatuun 2 g:n tuote-erään ja liuotettiin 100 cm3:iin syk-loheksaanin ja etyyliasetaatin kiehuvaa seosta (tilavuus-suhde 50-50). Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiil-25 tä ja suodatettiin kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 2 tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotettiin 3 suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 45 cm :llä iso-propyylioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakei-30 den läsnäollessa. Näin saatiin 9,8 g N-(2-dietvvliami- npr-etyyli) -3- (3-pyridyyli) -1H,3H-pyrrolo-/J, 2-c7-tiatsoli- 7-karboksiamidia valkeina kiteinä jotka sulivat 129°C:ssa.
10 76577 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c[7-tiatsoli-7-karboksyylihappo valmistettiin seuraavalla tavalla; 48 g 3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo~ZT, 2-c^7~tiat-soli-7-karbonitriiliä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3 5 41,7 g kaliumhydroksidirakeita 400 cm :ssä etyleeniglyko- lia. Reaktioseos kuumennettiin noin 150°C:seen 6 tunniksi ja 30 minuutiksi. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia noin 20°C;ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (5 mm/Hg; 0,7 kPa) noin 100°C:ssa.
3 10 Jäännös liuotettiin 380 cm :iin tislattua vettä. Liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja säädettiin sen pH arvoon 4 lisäämällä väkevää kloorivetyha-pon vesiliuosta pitäen reaktioseoksen lämpötila noin 20°C;ssa. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, 3 15 pestiin 3 kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C;ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 49,5 g raakatuotetta, joka suli 177°C;ssa. Tämä 3 tuote liuotettiin 840 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun 20 liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 45 cm3;llä noin 4°C:seen jäähdytettyä 3 etanolia ja sen jälkeen 3 kertaa kaikkiaan 90 cm :llä di- 25 etyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 36,6 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-^1,2-c7~tiatsoli-7-karboksyylihappoa kermanvärisi-nä kiteinä, jotka sulivat 178°C:ssa.
30 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolikarbo- nitriili voidaan valmistaa samalla tavalla.
Esimerkki 2
Sekoitettiin typpikaasukehässä noin 20°C:ssa 1 tunnin ajan liuosta, joka sisälsi 6,15 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H- 35 pyrrolo-Ζΐ",2-c7~tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 4,45 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 50 cm3:ssä vedetöntä tetra- 11 76577 hydrofuraania. Näin saatuun liuokseen lisättiin 20 minuutin aikana noin 25°C:ssa liuos, joka sisälsi 3,87 g N-(2-amino-etyyli)-piperidiniä 10 cm3:ssä vedetöntä tetra-hydrofuraania. Sekoitettiin 16 tuntia noin 20°C:ssa ja 3 5 reaktioseokseen lisättiin sitten 25 cm tislattua vettä ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Jäännös liuotettiin 300 cm3:iin etyyliasetaattia ja näin saatu liuos pestiin 3 5 kertaa kaikkiaan 400 cm :llä tislattua vettä, kuivat-10 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,2 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa noin 40°C:ssa. Jäännös 3 liuotettiin 100 cm :iin kloorivetyhapon 0,4N vesiliuosta 3 ja saatu liuos uutettiin 3 kertaa kaikkiaan 120 cm :llä 15 metyleenikloridia ja uutteisiin lisättiin 0,2 g aktiivi-hiiltä ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä natriumhydroksidin 10N vesiliuosta. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 5 kertaa kaikkiaan 3 400 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä mag-20 nesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,2 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa pai-nessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saatiin 3 7,6 g raakatuotetta. Tämä tuote liuotettiin 80 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä ja liuokseen lisättiin 0,2 aktii-25 vihiiltä ja suodatettiin kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin 3 suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä noin 4 Csseen jäähdytettyä asetonitriiliä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa ka-30 liumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 5,9 g N-(2-piperidiino-etyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/1,2-cg7-tiatsoli-7-karboksiamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 150°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatsoli-7-35 karboksyylihappo valmistettu kuten esimerkissä 1.
12 76577
Esimerkki 3
Sekoitettiin typpikaasukehässä noin 20°C:ssa 1 tunti ja 20 minuuttia liuosta, joka sisälsi 7,6 g 3-(3-pyri- dyyli) -1H, 3H-pyrrolo/I, 2-c_7-tiatsoli-7-karboksyylihappoa 3 5 ja 6,9 g N,N1-karbonyyli-imidatsolia 25 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana noin 25°C:ssa 5,4 g 2-dimetyyliamino-etyy-liamiinia laimennettuna 30 emillä vedetöntä tetrahydro-furaania. Sekoitettiin 16 tuntia noin 20°C:ssa ja reaktio- 3 10 seokseen lisättiin sitten 20 cm tislattua vettä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Jäännös liuotettiin 350 cm"*: iin etyyliasetaattia ja näin saatu liuos pestiin 5 kertaa kaik- 3 kiaan 400 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömäl-15 lä magnesiumsulfaatilla, siihen lisättiin 0,2 g aktiivi-hiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saatiin 6,2 g raakatuotetta. Tämä tuote puhdistettiin kromatografisesta läpimitaltaan 2,5 cm:n pylväällä, joka si-20 sälsi 60 g silikageeliä (0,063-0,2 mm). Eluoitiin etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 50/50) 3 kooten 100 cm :n fraktioita. Ensimmäinen fraktio hylättiin; seuraavat 9 fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 25 40°C:ssa. Näin saatiin 5,6 g tuotetta, joka liuotettiin 3 uudelleen 60 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisättiin 0,2 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pes-30 tiin 3 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä noin 4°C:seen jäähdytettyä asetonitriiliä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidira-keiden läsnäollessa. Näin saatiin 2,3 g N-(2-dimetyyli-amino-etyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c?-tiat-35 soli-7-karboksiamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 150°C:ssa.
13 76577 3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo-/I, 2-c_/-tiatsoli-7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 4
Sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä noin 20°C:ssa 5 2 tunnin ja 20 minuutin ajan liuosta, joka sisälsi 7,4 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/I,2-c/-tiatsoli-7-karbok-syylihappoa ja 5,35 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 3 50 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatu liuos kyllästettiin johtamalla siihen vedettömän monometyyliamiinin 10 virta pitäen reaktioseoksen lämpötila noin 20°C:ssa 1 tunnin ja 30 minuutin ajan. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia noin 20°C:ssa ja siihen lisättiin sen jälkeen 3 500 cm tislattua vettä ja seos jäähdytettiin 30 minuutin aikana noin 4°C:seen; muodostuneet kiteet erotettiin suo-15 dattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 150 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 5,5 g raakatuotetta, joka suli 168°C:ssa.
3 Tämä tuote liuotettiin 65 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä.
20 Liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 30 minuutin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 10 cm^sllä noin 4°C:seen jäähdytettyä asetonitriiliä, kuivattiin alennetussa paineessa 25 (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 4,3 g N-metyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-7-karboksiamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 179°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/i,2-c/-tiatsoli-7-30 karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 5
Sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä noin 20°C:ssa 4 tunnin ajan liuosta, joka sisälsi 7,4 g (3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-/i,2-q7-tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 7,3 g 3 35 N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 50 cm :ssä vedetöntä tetrahyd- rofuraania. Saatu liuos kyllästettiin johtamalla siihen 2 14 76577 tunnin ajan noin 10°C:ssa vedettömän dimetyyliamiinin virta. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia noin 20°C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin 30 cm^ tislattua vettä 21-29°C:ssa ja liuotin haihdutettiin sitten 5 alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa.
3 Jäännös liuotettiin 250 cm :iin metyleenikloridia ja saatu liuos pestiin 5 kertaa kaikkiaan 750 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja 10 haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2.7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saatiin 7,5 g raakatuotetta. Tämä tuote puhdistettiin kromatografisesti läpimitaltaan 5 cm:n pylväällä, joka sisälsi 400 g silikageeliä (0,040-0,063 mm). Eluoitiin metyleenikloridin ja metanolin seok- 15 sella (tilavuussuhde 95/5) 0,5 baarin paineella (51 kPa) kooten 75 cm^:n fraktioita. 4 ensimmäistä fraktiota hylättiin; 10 seuraavaa fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saatiin 6,8 g tuotetta. Tämä tuote 3 20 liuotettiin 30 cm siin kiehuvaa asetonitriiliä. Liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatettiin kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 10 emeillä noin 4°C:seen jäähdytettyä ase-25 tonitriiliä, kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2.7 kPa) noin 20°C:ssa kaiiumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 4,4 g N,N*-dimetyyli-3-(3-pvridyy-li)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatsoli-7-karboksiamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 129°C:ssa.
30 3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-/!,2-c7“tiatsoli- 7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1. Esimerkki 6
Liuosta, joka sisälsi 11,1 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/!,2-c/-tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 10,9 g 3 35 N,N1-karbonyylidi-imidatsolia 150 cm :ssä vedetöntä tet-rahydrofuraania, sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä 15 76577 noin 20°C:ssa 2 tunnin ajan. Saatuun liuokseen lisättiin 1 tunnin aikana 23-27°C:ssa 7,3 g butyyliamiinia liuotet- 3 tuna 20 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatua suspensiota sekoitettiin 72 tuntia noin 25°C:ssa ja siihen 5 lisättiin sitten 35 cm^ tislattua vettä. Liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Saatu kiinteä jäännös suspendoitiin 3 150 cm :iin tislattua vettä ja kiteet erotettiin suodat- 3 tamalla, ne pestiin 5 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä tis-10 lattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 14,8 g kosteaa tuotetta, joka suli 159°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 65 cm^:iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiil-15 tä ja se suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin 3 suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydrok-20 sidikiteiden läsnäollessa. Näin saatiin 9,5 g N-butyyli- 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo~Zl,2-c/-tiatsoli-7-karbok-siamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 165°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatsoli-4-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
25 Esimerkki 7
Liuosta, joka sisälsi 9,1 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/!,2-c7-tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 8,9 g 3 Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia 40 cm :ssä vedetöntä tetrahydrof uraania, sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä 30 noin 25°C:ssa 1 tunti ja 45 minuuttia. Saatuun liuokseen lisättiin 20 minuutin aikana 25-29°C:ssa 9,6 g Ν,Ν-3-di- 3 etyyliamino-propyyliamiinia liuotettuna 15 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitettiin noin 25°C:ssa vielä 2 tuntia ja 20 minuuttia ja siihen lisät- 3 35 tiin sitten 30 cm tislattua vettä. Liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C;ssa ie 76577 3 ja jäännös otettiin talteen 500 cm :iin tislattua vettä. Tuote kiteytyi; suspensio jätettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 10 kertaa 3 kaikkiaan 800 cm :llä tislattua vettä ja kuivattiin alen-5 netussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa ka-liumhydroksidikiteiden läsnäollessa. Näin saatiin 11 g tuotetta. Tähän tuotteeseen yhdistettiin 3 g aiemmin samalla menetelmällä toisessa operaatiossa valmistettua tuo- 3 tetta ja näin saatu raakatuote liuotettiin 80 cm :iin etyy-10 liasetaatin ja sykloheksaanin kiehuvaa seosta (tilavuussuhde 50/50). Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin ja 30 minuutin aikana. Muodostuneet kiteet erotet- 3 tiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä 15 etyyliasetaatin ja sykloheksaanin noin 4°C:seen jäähdytettyä seosta (tilavuussuhde 50/50) ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksi-dirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 10,9 g N-(3-dietyyli-amlno-propyyll)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-ti-20 atsoli-7-karboksiamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 119°C:ssa.
3- (3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatsoli-7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1. Esimerkki 8 25 Liuosta, joka sisälsi 11,3 g 3-(3-pyridyyli)-lH,3H- pyrrolo-/!,2-c7~tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 11,2 g 3 N,N'-karbonyyli-imidatsolia 150 cm :ssä vedetöntä tetra-hydrofuraania, sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä noin 20°C:ssa 1 tunti ja 20 minuuttia. Saatuun liuokseen 30 lisättiin 15 minuutin aikana 25-29°C:ssa 15,6 g l-(2-ami-noetyyli)-4-(2-pyridyyli)-piperatsiinia liuotettuna 30 cm^:iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitettiin noin 25°C:ssa 4 tuntia ja 30 minuuttia ja 3 lisättiin sitten 30 cm tislattua vettä. Liuotin haihdu-35 tettiin pois alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa ja jäännös liuotettiin 500 cm^:iin etyyli- 17 76577 3 asetaattia. Saatu liuos pestiin 6 kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 5 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Saatu jäännös liuotettiin 50 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet 3 erotettiin suodattamalla, pestiin 4 kertaa kaikkiaan 40 cm :llä 10 noin 4°C:seen jäähdytettyä asetonitriiliä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa ka- liumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 17,8 g tuotetta, joka suli 140°C:ssa. Tämä tuote puhdistettiin 3 kromatografisesti läpimitaltaan 6 cm :n pylväällä, joka 15 sisälsi 480 g silikageeliä (0,040-0,063 mm), eluoiden etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 80/20) 3 0,5 baarin paineessa (51 kPa) ja kooten 100 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 11 fraktiota hylättiin, 21 seuraavaa yhdistettiin ja hauhdutettiin kuiviin alennetussa paineessa 20 (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 16 g tuotet- 3 ta. Tämä tuote liuotettiin 40 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatu liuos suodatettiin kuumana ja suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet 3 erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä 25 noin 4°C:seen jäähdytettyä isopropanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 14,7 g N-2-/5-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli7-etyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-7-karboksiamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 30 141°C:ssa.
3- (3-pyridyyli) -lH,3H-pyrrolo-/l,2-c./-tiatsoli-7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
1-(2-amino-etyyli)-4-(2-pyridyyli)-piperatsiini voidaan valmistaa R.P. MULLin et coll. mukaan(j. Med. Pharm. 35 Chem., 5, 944 (1962)^.
18 76577
Esimerkki 9
Liuosta, joka sisälsi 7,4 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/!,2-c7-tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 7,3 g N,N1-karbonyylidi-imidatsolia 120 emeissä vedetöntä tetra-5 hydrofuraania, sekoitettin kuivassa typpikaasukehässä noin 20°C:ssa 1 tunti ja 15 minuuttia. Saatuun liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana noin 10°C:ssa 7,2 g bentsyyliamii- 3 nia liuotettuna 20 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 10 minuuttia noin 20°C:ssa, minkä jälkeen il-10 meni saostumista. Sekoitusta jatkettiin 16 tuntia noin 20°C:ssa ja reaktioseokseen lisättiin sen jälkeen 30 cm^ tislattua vettä ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Saatu jään- 3 nös suspendoitiin 250 cm siin tislattua vettä. Muodostu-15 neet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 cm^:llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 45 on^:llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakei-den läsnäollessa. Näin saatiin 10,5 g raakatuotetta. Tä-20 mä tuote liuotettiin 480 cm^:iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C;seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 emeillä noin 4°C:seen jäähdytet- 3 25 tyä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 8,2 g JJ-bentsyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro-lo-/l,2-c/-tiatsoli-7-karboksiamidia valkeina kiteinä, jot-30 ka sulivat 200°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-/l,2-c7~tiatsoli-7-karboksyylihappoa valmistettiin kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 10
Liuosta, joka sisälsi 4,9 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-35 pyrrolo-/!,2-c/-tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 4,9 g N,N'- 19 76577 karbonyylidi-imidatsolia 80 cm^:ssä vedetöntä tetrahydro-furaania, sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä noin 20°C:ssa 3 tunnin ajan. Saatuun liuokseen lisättiin 5 minuutin aikana noin 15°C:ssa 5 g histamiinia liuotettu- 3 5 na 60 cm :iin dimetyyliformamidia. Saatua liuosta sekoitettiin noin20°C:ssa 20 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktio-seokseen lisättiin 30 cm^ tislattua vettä ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (5 mm/Hg; 0,7 kPa) noin 50°C:ssa. Saatu öljymäinen jäännös otettiin talteen 3 10 350 cm :iin tislattua vettä. Tuote kiteytyi. Saatua sus pensiota sekoitettiin noin 4°C:ssa 1 tunti. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30 emeillä noin 4°C:seen jäähdytettyä tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) 15 noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 6,6 g tuotetta, joka suli 198°C:ssa. Tämä tuote yhdistettiin 5,3 g:aan samalla tavalla aikaisemmassa operaatiossa valmistettua tuotetta ja tämä raakatuote liuo- 3 tettiin 100 cm :iin etanolin ja tislatun veden kiehuvaa 20 seosta (tilavuussuhde 50/50). Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 cm3:llä etanolin ja tislatun veden seosta (tilavuussuh- 25 de 50/50), 2 kertaa kaikkiaan 20 emeillä etanolia ja 2 3 kertaa kaikkiaan 40 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saatiin 10,6 g N-/2-(4-imidatsolyyli)-etyyli7~3-(3-pyridyyli)-1H,3H- 30 pyrrolo-/!,2-c7-tiatsoli-7-karboksiamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 20l°C:ssa.
3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo-/l, 2-a./-tiatsoli-7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 11 35 Liuokseen, joka sisälsi 11,3 g aniliinia ja 16,2 g 3 trietyyliamiinia 300 cm :ssä 1,2-dikloorietaania, lisättiin 20 76577 1 tunnin aikana 25-34°C:ssa 12,1 g 7-kloroformyyli-3- (3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/X,2-c/-tiatsolin hydroklori-dia. Saatua suspensiota sekoitettiin noin 20°C:ssa 16 tun- 3 tia. Sitten reaktioseos pestiin 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä 5 natriumhydroksidin 2N vesiliuosta ja 7 kertaa kaikkiaan 3 1400 cm ;llä tislattua vettä. Orgaaninen faasi uutettiin 3 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä kloorivetyhapon 5N vesi-liuosta ja vesiuutteet yhdistettiin, pestiin 3 kertaa 3 kaikkiaan 150 cm :llä metyleenikloridia, lisättiin 0,5 g 10 aktiivihiiltä ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin arvoon noin 10 lisäämällä natriumhydroksidin 10N vesiliuos- 3 ta 3a se uutettiin sitten 3 kertaa kaikkiaan 450 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pes- 3 tiin 3 kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä, kui-15 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 16,2 g öljymäistä tuotetta. Tämä tuote liuotettiin 60 cm^riin etyyliasetaatin ja syklohek-20 saanin kiehuvaa seosta (tilavuussuhde 50/50). Saatu liuos jäähdytettiin noin 4°C:seen 30 minuutin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa 3 kaikkiaan 20 cm :llä etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seosta (tilavuussuhde 50/50) ja kuivattiin alennetussa 25 paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydrok- sidirakeiden läsnäollessa. Saatiin 5,8 g tuotetta, joka suli 133°C:ssa. Tämä tuote yhdistettiin 0,6 g:aan samalla tavalla aikaisemmassa operaatiossa valmistettua tuotetta 3 ja liuotettiin 110 cm :iin etyyliasetaatin ja sykloheksaa-30 nin kiehuvaa seosta (tilavuussuhde 50/50). Saatuu liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana.
Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 3 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä etyyliasetaatin ja sykloheksaa- 1 noin 4°C:seen ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Kg 2,7 nin seosta (tilavuussuhde 50/50), joka oli jäähdytetty 21 76577 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa.
Näin saatiin 5,3 g N-fenyyli-3-(3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrro- ____ lo-/l,2-c/-tiatsoli-7-karboksamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 135uC:ssa.
5 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo- /l,2-c/-tiatsolin hydrokloridi valmistettiin seuraavalla tavalla:
Suspensio, joka sisälsi 9,8 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolotiatsoli-7-karboksyylihappoa, 23,8 g tionyyliklori- 3 3 10 dia, 0,1 cm dimetyyliformamidia ja 100 cm 1,2-dikloori- etaania, kuumennettiin kiehuvaksi 1 tunnin ja 15 minuutin aikana. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Saatu jäännös suspendoitiin 100 cm3:iin vedetöntä 15 sykloheksaania ja kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 2 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä vedetöntä sykloheksaania ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa. Näin saatiin 12,1 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-g7-tiatsolin hydrokloridia okran-20 värisinä kiteinä, jotka sulivat 185°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/I,2-c/-tiatsoli-7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
6-amino-heksaanihapon etyyliesteri voidaan valmistaa C.S: MARVELin, J.R. ELLIOTTIn, F.E. BOETTNERin ja H.
25 YUSKAn mukaan, J.Amer. Chem. Soc., 68, 1981 (1946). Esimerkki 12
Liuokseen, joka sisälsi 5,1 g 4-kloori-aniliinia ja 3 8,1 g trietyyliamiinia 150 cm :ssä 1,2-dikloorietaania, lisättiin pieninä erinä 15 minuutin aikana noin 20°C:ssa 30 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-cJ- tiatsolin hydrokloridia. Liuosta sekoitettiin noin 20°C:ssa 3 16 tunnin ajan ja laimennettiin sitten 100 cm :llä metylee- 3 nikloridia, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 100 cm :llä tislat- 3 tua vettä. 2 kertaa kaikkiaan 100 cm :llä natriumhydroksi- 3 35 din 2N vesiliuosta ja 5 kertaa kaikkiaan 500 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 22 7 6 5 7 7 liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 9 g kiinteää raaka- 3 tuotetta. Tämä tuote liuotettiin 150 cm :iin kiehuvaa 5 asetonitriiliä ja saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin 2 kertaa kaikkiaan 15 cm^:llä noin 4°C;seen jäähdytettyä asetonitriiliä ja 10 kuivattiin alennetussa paineessa 820 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 4,3 g N-(4-kloorifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro-lo—/1,2-c/-tiatsoli-7-karboksiamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 187°C:ssa.
15 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo- /1,2-q7-tiatsolin hydrokloridi valmistettiin kuten esimerkissä 11.
Esimerkki 13
Kuumennettiin 5 tuntia ja 30 minuuttia noin 150°C:ssa 20 liuos, joka sisälsi 16 g 7-(l-imidatsoli-karbonyyli)-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsolia ja 10,2 g 2-amino-pyridiiniä 150 cm^sssä vedetöntä dimetyyliforma-midia. Sen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 80°C:ssa ja öljymäi- 3 25 nen jäännös otettiin talteen 500 cm :iin tislattua vettä. Kiteitä muodostui. Suspensiota sekoitettiin noin 20°C:ssa 16 tuntia. Kiteet erotettiin sitten suodattamalla, pestiin 3 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa 30 kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 14,6 g raakatuotetta, joka suli 141°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 75 cm^riin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet ki-35 teet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 10 cm^rllä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja 3 kertaa 3 23 76577 kaikkiaan 15 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 11,6 g N-(2-pyridyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Zl,2-c/-5 tiatsoli-7-karboksiamidia beigen värisinä kiteinä, jotka sulivat 145°C:ssa.
7-(1-imidatsolyyli-karbonyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo/l,2-c/-tiatsoli valmistettiin seuraavalla tavalla:
Liuosta, joka sisälsi 2 g 3-(3-pyridyyli)-lH-3H-pyr- 10 rolo-/l, 2-c./-tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 1,45 g N,N'- karbonyylidi-imidatsolia 40 cm^:ssä vedetöntä tetrahydro- furaania, sekoitettiin noin 20°C:ssa 4 tunnin ajan. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 15 2,7 kPa) noin 45°C:ssa. Jäännös otettiin talteen 100 cm^:iin tislattua vettä ja saatua suspensiota sekoitettiin noin 20°C:ssa 30 minuutin ajan. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 60 emillä tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saa- 3 tiin 2 g raakatuotetta. Tämä tuote liuotettiin 35 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatu liuos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 emeillä noin 25 4°C:seen jäähdytettyä isopropanolia ja 2 kertaa kaikkiaan 3 20 cm :llä isoproyylioksidia ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 1,7 g 7-(1-imidatsolyyli-karbonyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-30 /1,2-c7-tiatsolia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 117°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-,/I,2-c/-tiatsoli-7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 14 35 Liuokseen, joka sisälsi 3,8 g 3-amino-pyridiiniä ja 3 8,1 g trietyyliamiinia 150 cm :ssä 1,2-diklooritetaania.
24 7 6 5 7 7
Lisättiin pieninä erinä 20 minuutin aikana 19-26°C:ssa 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli-lH, 3H-pyrrolo-/l, 2-ς./-tiatsolin hydrokloridia. Saatua suspensiota sekoitettiin noin 20°C:ssa 16 tuntia. Muodostuneet kiteet erotettiin 3 5 suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä 3 1,2-dikloorietaania, 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä iso- 3 propyylioksidia ja vielä 5 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä tislattua vettä ja kuivattiin ilmassa. Näin saatiin 6 g raakatuotetta, joka suli 210°C:ssa. Tämä tuote otettiin 3 10 talteen 75 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun sameaan liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja pes- 3 tiin 3 kertaa kaikkiaan 15 cm :llä etanolia ja 3 kertaa 15 kaikkiaan 45 emeillä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa ka-liumhydroksidikiteiden läsnäollessa. Näin saatiin 2,5 g N-3-pyridyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-q7~tiat-soli-7-karboksiamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 20 220°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-(\,2-c/-tiatsolin hydrokloridin valmistettiin kuten esimerkissä 11.
Esimerkki 15 25 Liuosta, joka sisälsi 10 g 3-(3-pyridyyli-lH,3H- pyrrolo-/l,2-c/-tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 9,9 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 160 emeissä vedetöntä tet-rahydrofuraania, sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä noin 20°C:ssa 1 tunti ja 15 minuuttia. Saatuun liuokseen 30 lisättiin 10 minuutin aikana noin 15°C:ssa 6,1 g hydrat-siinin hydraattia. Sekoitusta jatkettiin 1 tunti noin 20°C:ssa ja reaktioseokseen lisättiin sen jälkeen 100 cm^ tislattua vettä ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 55°C:ssa. Saatu kiinteä 35 tuote suspendoitiin 400 cm :iin tislattua vettä. Sekoitettiin 15 minuuttia noin 4°C:ssa, minkä jälkeen muodostu- 25 7 6 5 7 7 neet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kertaa kaik-3 kiaan 150 cm :llä tislattua vettä, 3 kertaa kaikkiaan 30 emeillä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 45 emeillä dietyylieetteriä ja kuivattiin 5 sitten alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 9 g raakatuotetta, joka suli 185°C:ssa. Tämä tuote yhdistettiin 3,9 g:aan samalla tavalla aikaisemmin operaatiossa valmistettua tuotetta ja liuotettiin 10 350 cm^:iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisät tiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30 cm3:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja 3 kertaa 15 kaikkiaan 30 cm3:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 30 cm^:llä dietyylieetteriä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 11,2 g tuotetta, joka suli 186°C:ssa. Tämä tuote 3 20 liuotettiin 300 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatu liuos jäähdytettiin noin 4°C:seen 30 minuutin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 15 cm^rllä noin 4°C;seen jäähdytettyä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 15 emeillä dietyylieetteriä ja kui-25 vattiin sitten alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) 3 noin 20 cm :ssä kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa.
Näin saatiin 10,4 g 3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-/i,2-c/-tiatsoli-7-karbohydratsidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 187°C:ssa.
30 3 - (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo-/l, 2-c_/-tiatsoli-7- karboksyylihappoa valmistettiin kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 16
Liuosta, joka sisälsi 5 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/!,2-c/tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 4,95 g 3 35 N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 50 cm :ssä vedetöntä tet- rahydrofuraania, sekoitettiin noin 20°C:ssa 1 tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin 20 minuutin aikana noin 25°C:ssa 4,7 g 26 7 6 5 7 7 3 1-(2-hydroksi-etyyli)-piperatsiinia liuotettuna 50 cm :iin tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitettiin noin 20°C:ssa 16 tunnin ajan ja lisättiin (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 45°C:ssa. Saatu jäännös liuotettiin 350 cm^:iin metylee-5 nikloridia. Saatu liuos pestiin 2 kertaa kaikkiaan 3 200 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, siihen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 7,2 g 10 raakatuotetta. Tämä tuote puhdistettiin kromatografisesti läpimitaltaan 56 cm:n pylväällä, joka sisälsi 480 g si-likageelia (0,04-0,063 mm). Eluotiin asetonitriilin ja ammoniakin (d = 0,92) seoksella (tilavuussuhde 9/1) 0,5 3 baarin paineella (51 kPa) kooten 100 cm :n fraktioita.
15 15 ensimmäistä fraktiota hylättiin; seuraava fraktio haih dutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saatiin 1,4 g tuotetta. Tämä tuote liuotettiin 20 cm^siin etanolia ja saatuun liuokseen 3 lisätiin 35 minuutin aikana 20 cm kloorivetykaasun 5N 20 etanoliliuosta. Saatu suspensio jätettiin noin 20°C;seen 3 päiväksi. Kiteet erotettiin sitten suodattamalla, pes- 3 tiin 2 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä etanolia ja 2 kertaa kaikkiaan 20 cm^tllä dietyylieetteriä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C;ssa 25 kaiiumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 1,5 g /4-(2-hydroksi-etyyli)-l-piperatsinyyli/-7-karbonyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Zl·,2-c7-tiatsolia trihydroklo-ridina, valkeina kiteinä kiteytyvä monohydrokloridi sulaa 194°C:ssa.
30 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-7- karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 17
Sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä noin 20°C:ssa 1 tunnin ja 30 minuutin ajan liuosta, joka sisälsi 4,9 g 35 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-7-karbok- 3 syylihappoa ja 4,9 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 80 cm :ssä 27 76577 vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisättiin sitten 5 minuutin aikana 24-27°C:ssa 5,4 g 1-bentsyyli- 3 piperatsiinia liuotettuna 20 cm :iin vedetöntä tetrahydrof uaania. Liuosta sekoitettiin noin 20°C:ssa 16 tuntia 5 ja suodatettiin sitten ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saatiin 13,9 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesta läpimitaltaan 6 cm:n pylväällä, joka sisälsi 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoitiin metyleeni- 10 kloridin ja metanolia seoksella (tilavuussuhde 9/1) 0,5 3 baarin paineella (51 kPa) kooten 100 cm :n fraktioita.
Ensimmäiset 8 fraktiota hylättiin, seuraavat 9 fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa pai- nessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saatiin 3 15 9 g tuotetta. Tämä tuote liuotettiin 90 cm :iin asetonia.
Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin. Sitten liuokseen lisättiin 5,9 g oksaalihappoa 3 liuotettuna 60 cm :iin asetonia. Saatua suspensiota sekoitettiin noin 20°C:ssa 30 minuutin ajan ja erotettiin 20 sitten kiteet suodattamalla, ne pestiin 5 kertaa kaikkiaan 3
100 cm :llä asetonia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakei-den läsnäollessa. Näin saatiin 12,6 g tuotetta, joka liuotettiin 250 cm :iin tislattua vettä. Saadun liuoksen pH
3 25 säädettiin arvoon noin 12 lisäämällä 10 cm natriumhydrok-sidin 10N vesiliuosta ja liuos uutettiin sitten 3 kertaa 3 kaikkiaan 300 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 160 cm^:llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 30 liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saatiin 8 g tuotetta. Tämä 3 tuote liuotettiin 50 cm :iin sykloheksaanin ja etyyliasetaatin kiehuvaa seosta (tilavuussuhde 80/20). Saatuun 35 liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 20°C:seen 3 tunnin aika- 28 76577 na. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 cm^rllä sykloheksaanin ja etyyli- 3 asetaatin seosta (tilavuussuhde 80/20) ja kerran 15 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa 5 (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakei- den läsnäollessa. Näin saatiin 3,6 g (4-bentsyyli-l-pipe-ratsinyyli)-7-karbonyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/1,2-c/-tiatsolia valkeina kiteinä, jotka sulivat 95°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatsoli-7-10 karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1. Esimerkki 18
Liuosta, joka sisälsi 7,4 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 7,3 g 3 N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 120 cm :ssä vedetöntä tet-15 rahydrofuraania, sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä noin 20°C:ssa kahden tunnin ajan. Liuokseen lisättiin sitten 15 minuutin aikana noin 10°C:ssa 15,3 g N-fenyyli-pi-peratsiinia liuotettuna 40 chi'*:iin vedetöntä tetrahydro-furaania ja sekoitusta jatkettiin kolmen tunnin ajan noin 20 20°C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 30 cm* tislat tua vettä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Saatu öljymäinen raaka-tuote liuotettiin 100 cm"*;iin kiehuvaa asetonitriiliä; liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin 25 kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 25 cm^rllä noin 4°C:seen jäähdy- 3 tettyä asetonitriiliä ja 3 kertaa kaikkiaan 45 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa 30 (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C;ssa kaliumhydroksidirakei- den läsnäollessa. Näin saatiin 8,1 g tuotetta, joka suli 144°C:ssa. Tämä tuote yhdistettiin 5,5 g:aan samalla tavalla aikaisemmassa operaatiossa valmistettua tuotetta 3 ja liuotettiin 100 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun 35 liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 29 7 6 5 7 7 2 kertaa kaikkiaan 20 emeillä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja 2 kertaa kaikkiaan 30 cm^:llä dietyylieette-riä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa.
5 Näin saatiin 11,8 g 7-Z"(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-kar-bonyyli7~3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatsolia valkeina kiteinä, jotka sulivat 146°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l, 2-c7“tiatsoli- 7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
10 Esimerkki 19
Sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä 1 tunnin ja 30 minuutin ajan liuosta, joka sisälsi 4,93 g 3-{3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-7-karboksyylihappoa 3 ja 4,9 g N,N'-karbonyyli-imidatsolin 80 cm :ssä vedetöntä 15 tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisättiin 5 minuutin aikana noin 25°C:ssa 4,9 g 1- (2-pyridyyli)-piperatsiinia 3 liuotettuna 20 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitettiin noin 20°C:ssa 16 tuntia ja se laimennettiin sitten 90 cm^rllä tislattua vettä noin 20 10°C:ssa ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin noin 4°C:ssa 3 130 cm tislattua vettä. Saatuun suspensioon lisättiin 90 cm^ tislattua vettä ja sekoitettiin noin 4°C:ssa 1 tunnin ajan. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 3 kertaa kaikkiaan 60 cm :llä tislattua vettä ja kuivat-25 tiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 7,05 g raakatuotetta, joka suli 140°C:ssa. Tämä 3 tuote liuotettiin 28 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin 30 kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä noin 4°C:seen jääh- 3 dytettyä etanolia ja 1 kerran 10 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) 35 noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 5,7 g 1-j /.4- (2-pyridyyli) -l-piperatsinyyli7-karbo- 30 7 6 5 7 7 nyyli-3-3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo-/l, 2-q7-tiatsolia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 142°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-/l,2-c,/-tiatsoli-7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
5 Esimerkki 20
Sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä 1 tunnin ajan noin 20°C:ssa liuosta, joka sisälsi 5 g 3-(3-pyridyyli) -1H,3H-pyrrolo-A/2-c7-tiatsoli-7-karboksyylihappoa 3 ja 5 g N,N'-karbonyyli-imidatsolia 50 cm :ssä vedetöntä 10 tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisättiin 15 minuutin aikana noin 25°C:ssa 5,7 g 1-(2-pyrimidinyyli)- 3 piperatsiinia liuotettuna 50 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitettiin sitten noin 20°C:ssa 3 3 tunnin ajan. Saatuun suspensioon lisättiin sitten 100 cm 15 tislattua vettä. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 5 kertaa kaikkiaan 250 cm :llä tislattua vettä, 5 kertaa kaikkiaan 25 emeillä etanolia ja 5 kertaa kaikkiaan 3 50 cm :llä dietyylieetteriä ja ne liuotettiin sitten 3 250 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisät-20 tiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 72 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 30 cm3:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 25 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saa-tiin 5,4 g 7-//4“(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli7-kar-bonyylij-3-(3-pyridyyll)-1H,3H-pyrrolo-/l> 2-c7~tiatsolia valkeina kiteinä, jotka sulivat 209°C:ssa 3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-30 7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1. Esimerkki 21
Liuokseen, joka sisälsi 3,1 g 3-metoksi-aniliinia 3 45 cm :ssä kiehuvaa dioksaania, lisättiin 15 minuutin aikana seos, joka sisälsi 3,8 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyri-35 dyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatsolin hydrokloridia ja 3 2,55 g trietyyliamiinia 100 cm :ssä dioksaania. Saatua sus- 3i 76577 pensiota kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen noin 100°C:ssa kahden tunnin ajan ja haihdutettiin sitten liuotin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Jäännös otettiin talteen 150 cm^:iin tislattua 3 5 vettä ja uutettiin 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä metylee- nikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 300 cm^rllä tislattua vettä, 4 kertaa 3 kaikkiaan 200 cm :llä natriumhydroksidin 2N vesiliuosta ja 3 4 kertaa kaikkiaan 400 cm :llä tislattua vettä ja kuivat-10 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 5,5 g tuotetta, joka puhdistettiin kromatografi-sesti läpimitaltaan 6 cm:n pylväällä, joka sisälsi 480 g 15 silikageeliä (0,04-0,63 mm). Eluoitiin etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksilla 0,5 baarin paineella (51 kPa) 3 kooten 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 10 fraktiota, jotka oli saatu eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 50/50) ja 4 seuraavaa frak-20 tiota, jotka oli saatu eluoimalla puhtaalla etyyliasetaatilla, hylättiin; seuraavat 12 fraktiota, jotka oli saatu eluoimalla puhtaalla etyyliasetaatilla, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 3 g raakatuotetta.
25 Tämä tuote liuotettiin 30 emaliin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 10 cm^:llä noin 4°C:seen jääh- 3 30 dytettyä isopropanolia ja 2 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakei-den läsnäollessa. Näin saatiin 1,8 g N-(3-metoksi-fenyy-li)-3-(3-pyridyyli)-1H,2H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-kar-35 boksiamidia valkeina kiteinä,jotka sulivat 85°C:ssa.
32 7 6 5 7 7 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/1,2-c7-tiatsolin hydrokloridi valmistettiin kuten esimerkissä 11.
Esimerkki 22 5 Liuokseen, joka sisälsi 3,1 g 4-metoksi-aniliinia 3 ja 5,1 g trietyyliaraiinia 50 cm :ssä 1,2-dikloorietaania, lisättiin 15 minuutin aikana 21-26°C:ssa pieninä erinä 3,8 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Zl,2-c7-tiatsolin hydrokloridia. Saatua suspensiota se- 10 koitettiin noin 20°C:ssa 16 tuntia. Sitten reaktioseok- 3 3 seen lisättiin 300 cm metyleenikloridia ja 100 cm tislattua vettä. Vesifaasi hylättiin ja orgaaninen faasi 3 pestiin 2 kertaa kaikkiaan 200 cm :llä tislattua vettä,
3 kertaa kaikkiaan 240 emeillä natriumhydroksidin IN
3 15 vesiliuosta ja 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 ram/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 5,3 g raaka tuotetta. Tä- 3 20 mä tuote liuotettiin 35 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodatta-maila, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 15 cm :llä noin 4°C:seen 3 25 jäähdytettyä isopropanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakei-den läsnäollessa. Näin saatiin 1,7 g N-(4-metoksi-fenyyli)- 3-(2-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-7-karboksi- 30 amidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 120°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Zl,2-c7~tiatsolin hydrokloridi valmistettiin kuten esimerkissä 11.
Esimerkki 23 35 Liuokseen, joka sisälsi 3,2 g 3-kloori-aniliinia ja 5,1 g trietyyliamiinia 50 cm^rssä 1,2-dikloorietaania, li- 33 7 6 5 7 7 sättiin 15 minuutin aikana 22-28°C:ssa pieniä annoksina 3,8 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatsolin hydrokloridia. Saatua suspensiota sekoitettiin noin 20°C:ssa 16 tunnin ajan. Sitten reaktio- 3 3 5 seokseen lisättiin 300 cm 1,2-dikloorietaania ja 100 cm tislattua vettä. Vesifaasi hylättiin ja orgaaninen faasi 3 pestiin 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä, 3 3 kertaa kaikkiaan 240 cm :llä natriumhydroksidin IN ve- 3 siliuosta ja vielä 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislat-10 tua vettä. Kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin liuos kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2.7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saatiin 5,5 g tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti läpimitaltaan 6 cm:n 15 pylväällä, joka sisälsi 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoitiin puhtaalla etyyliasetaatilla 0,5 baarin paineel- 3 la (51 kPa) kooten 100 cm :n fraktioita. 11 ensimmäistä fraktiota hylättiin, 8 seuraavaa fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 20 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 3,5 g tuotetta, joka 3 liuotettiin 25 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 25 2 kertaa kaikkiaan 10 cm^:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä 3 isopropanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 15 cm :llä isopropyy-lioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2.7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 2,2 g N-(3-kloori-fenyyli)-3-(3-pyri- 30 dyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-7-karboksiamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 150°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/1,2-5.7-tiatsolin hydrokloridi valmistettiin kuten esimerkissä 11.
35 Esimerkki 24
Liuokseen, joka sisälsi 2,7 g o-toluidiiniä ja 5,1 g 3 trietyyliamiinia 50 cm :ssä 1,2-dikloori-etaania, lisät- 34 76577 tiin 15 minuutin aikana 21-27°C:ssa pieninä annoksina 3/8 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/1,2-c7~tiatsolin hydrokloridia. Saatua suspensiota sekoitettiin noin 20°C:ssa 3 päivän ajan. Sitten reaktio- 3 3 5 seokseen lisättiin 300 cm 1,2-dikloori-etaania ja 100 cm tislattua vettä. Vesifaasi hylättiin ja orgaaninen faasi pestiin 2 kertaa kaikkiaan 200 cm3:llä tislattua vettä, 3 3 kertaa kaikkiaan 240 cm :llä natriumhydroksidin IN ve- 3 siliuosta ja 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vet-10 tä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 5,4 g tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti läpimitaltaan 6 cm:n pylvääl-15 lä, joka sisälsi 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoi-tiin puhtaalla etyyliasetaatilla 0,5 baarin paineella (51 kPa) kooten 100 cm^:n fraktioita. 15 ensimmäistä fraktiota hylättiin, 12 seuraavaa fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 20 2,7 kPa) noin 50°C;ssa. Näin saatiin 2,9 g raakatuotetta, joka suli 85°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 25 cm3:iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet 25 erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 10 cm3:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä isopropanolia ja 3 3 kertaa kaikkiaan 15 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa noin 20°C:ssa kaliumhydrok-sidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 1,8 g N-(o-tolyy-30 li)-3-(3-pyridyyli)-lH,3H,pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-7-kar- boksiamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat l01°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-Zl,2-c_7-tiatsolin hydrokloridi valmistettiin kuten esimerkissä 11.
35 Esimerkki 25
Suspensioon, joka sisälsi 6,7 g N,N-dimetyyli-p-fenyleenidiamiinin dihydrokloridia ja 13,1 g trietyyli- 35 76577 amiinia 150 emissä 1,2-dikloori-etaania, lisättiin 15 minuutin aikana 21-28°C:ssa pieniä annoksina 4,8 g 7-kloro-formyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/l,2-o7-tiatsolin hydrokloridia. Saatua suspensiota sekoitettiin noin 20°C:ssa 5 16 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 300 cm"* 1,2- dikloori-etaania ja 100 cm'* tislattua vettä. Vesifaasi hylättiin ja orgaaninen faasi pestiin 2 kertaa kaikkiaan 3 3 200 cm :llä tislattua vettä, 2 kertaa kaikkiaan 200 cm :llä natriumhydroksidin IN vesiliuoksesta ja 3 kertaa kaikkiaan 3 10 300 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä mag nesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa pai-nessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 6,8 g 3 raakatuotetta, joka liuotettiin 90 cm :iin kiehuvaa aseto-15 nitriiliä. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30 cm^rllä noin 4°C:seen jäähdytettyä asetonitriiliä ja kuivattiin alennetussa pai- 20 nessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidi- rakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 3 g (N-(3-N1N *-dimetyy-liamino-fenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Zl,2-c7-tiastoli-7-karboksiamidia beigevärisinä kiteinä, jotka sulivat 196°C:ssa.
25 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo- £\,2-c/-tiatsolin hydrokloridi valmistettiin kuten esimerkissä 11.
Esimerkki 26
Sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä 2 tunnin 30 ja 30 minuutin ajan noin 20°C:ssa liuosta, joka sisälsi 2 g 3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo/I,2-c/-tiatsoli-7-kar-boksyylihappoa ja 2,1 g N,N'-karbonyy1idi-imidatsoiia 3 50 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 20-25°C:ssa 2,9 g l-(metok-35 si-fenyyli)-piperatsiinia liuotettuna 50 cm^:iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitettiin noin 36 76577 20°C:ssa 16 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseokseen li-3 sättiin 30 cm tislattua vettä ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa.
3 öljymäinen jäännös otettiin talteen 80 cm :iin tislattua 3 5 vettä 3a uutettiin 3 kertaa kaikkiaan 200 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 3 3 kertaa kaikkiaan 240 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 10 alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa.
3 Näin saatiin 4,5 g raakatuotetta, joka liuotettiin 45 cm :iin sykloheksaanin ja etyyliasetaatin kiehuvaa seosta (tilavuus- suhde 50/50). Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivi- hiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 15 4°C;seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin 3 suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (tilavuussuhde 50/50) ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin 20 saatiin 2,1 g 7-/4-(4-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli-karbonyyli7-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-/l,2-c/-tiatso-lia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 131°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/1,2-c_7-tiatsoli-7-karboksyylihappoa valmistettiin kuten esimerkissä 1.
25 Esimerkki 27
Sekoitettiin kuivassa typpikaasukehässä 2 tunnin aikana noin 25°C:ssa liuosta, joka sisälsi 4,9 g 3-(3-pyridyyli) -1H,3H-pyrrolo-/l,2-c7-tiatsoli-7-karboksyylihap-poa ja 4,9 g N,N'-karbonyyli-imidatsolia 80 emeissä vede-30 töntä tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisättiin 5 minuutin aikana 25-29°C:ssa 3 g 4-metyyli-piperatsiniinia liuotettuna 20 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitettiin noin 20°C:ssa 16 tuntia ja suodatettiin sitten ja haihdutettiin kuiviin alennetussa painees-35 sa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 45°C:ssa. Saatu öljymäinen raakatuote puhdistettiin kromatografisesti läpimitaltaan 6 cm:n pylväällä, joka sisälsi 480 g silikageeliä (0,04- 37 7 6 5 7 7 0,063 mm). Eluoitiin metyleenikloridin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 90/10) 0,5 baarin paineella (51 kPa) kooten 100 cm3:n fraktiota. 12 ensimmäistä fraktiota hylättiin, 13 seuraavaa fraktiota yhdistettiin ja haihdutet-5 tiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 45°C:ssa. Näin saatiin 3,7 g raakatuotetta, joka liuotettiin 20 cm3:iin etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 7 cm3 kloorivetykaasun 5N etanoliliuosta ja sen jälkeen 140 cm'* dietyylieetteriä. Pintaan noussut neste hylättiin 10 ja öljymäinen sakka liuotettiin noin 50°C:ssa 60 cm3:iin kloorivetykaasun 5N etanoliliuosta. Saatu liuos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 3 3 10 cm :llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 60 cm :llä di- 15 etyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 2,65 g tuotetta, joka suli 170°C:ssa, 2,4 g tätä tuotetta suspendoitiin 12 cm3:iin kloorivetykaasun 4,5N etanoliuosta. Saatua suspensiota 20 sekoitettiin noin 20°C:ssa 30 minuutin ajan. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 6 cm3:llä 3 etanolia ja 4 kertaa kaikkiaan 40 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin 25 saatiin 2,7 g 7-£(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-karbonyyli7- 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo~Zl,2-c/tiatsolin trihydro-kloridia valkeina kiteinä, jotka sulivat 161°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/I,2-c7-tiatsoli-7-karboksyylihappo valmistettiin kuten esimerkissä 1.
30 Esimerkki 28
Toimittiin kuten esimerkissä 6, mutta metyyliamii-ni korvattiin ammoniakilla, jolloin saatiin 3-(3-pyridvy-li) -lH,3H-pyrroloZ.i,2-c7tiatsoli-7-karboksamidi valkoisi-na kiteinä, jotka sulivat 210°C:ssa.
35 Esimerkki 29
Toimittiin kuten esimerkissä 11, mutta aniliini korvattiin imidatsolilla, jolloin saatiin 7-(1-imidatsolyyli-karbonyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/1,2-c/-tiatsoli kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 117°C:ssa.

Claims (2)

  1. 38 7 6 5 7 7 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c^tiatsoli-7-karboksyy-5 lihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen p kaava on s 1 CON^ \ T | 10 // \\-1- N --1 I jossa 15 a) R^ on vetyatomi tai aminoryhmä, tai b) R^ ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyy-liryhmää tai substituoitua tai substituoimatonta fenyyli-ryhmää, tai 20 c) on vetyatomi ja R2 on pyridyyliryhmä tai 1-5 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu karbok-si-, dialkyyliamino- tai piperidinoryhmällä tai 1-piperat-sinyyliryhmällä (joka voi olla 4-asemassa substituoitu pyridyyliryhmällä), fenyyliryhmällä (joka voi olla substi- 25 tuoitu halogeeniatomilla tai alkyyli-, alkoksi- tai di-alkyyliaminoryhmällä), tai imidatsolyyliryhmällä, tai d) R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 1-piperatsinyyliryhmän, joka on 4-asemassa substituoitu alkyyli-, hydroksialkyyli-, 30 pyridyyli- tai pyridimidinyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä (joka voi olla substituoitu metoksiryhmällä), tai bentsyy-liryhmällä, jolloin alkyyliryhmät ja -osat ovat suoraket-juisia tai haarautuneita ja sisältävät, ellei toisin mainita, 1-4 hiiliatomia, 35 ja niiden happoadditiosuolojen, metallisuolojen sekä typpi-emästen kanssa muodostettujen additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava on 39 76577 /Ri HN II X 5 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on COX jossa X on klooriatomi tai 1-imidatsolyyliryhmä, minkä 15 jälkeen näin saatu yhdiste eristetään, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai metallisuolaksi tai additiosuolaksi typpiemäksen kanssa. *0 76577 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiazol-7-5 karboxylsyraamidderivat med den allmänna formeln CON
  2. 10 JL X,-V s 1 I «Q-L-J 15 väri a) är en väteatom eller en aminogrupp, eller b) R^ och R2, vilka kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en 20 substituerad eller osubstituerad fenylgrupp, eller c) R^ är en väteatom och R2 är en pyridylylgrupp eller en 1 - 5 kolatomer innehällande alkylgrupp, vilken är substituerad med en karboxi-, dialkylamino- eller piperi-dinogrupp eller en 1-piperazinylgrypp (vilken kan i 4- 25 ställningen vara substituerad med en pyridylgrupp), en fenylgrupp (vilken kan vara substituerad med en halogen-atom eller en alkyl-, alkoxi- eller dialkylaminogrupp), eller med en imidazolylgruppp, eller d) R^ och R2 bildar tillsammans med den kväveatomen, vil-30 ken de är bundna vid, en 1-piperazinylgrupp, vilken i 4- ställningen är substituerad med en alkyl-, hydroxialkyl-, pyridyl- eller en pyrimidinylgrupp eller en fenylgrupp (vilken kan vara substituerad med en metoxigrupp) eller en bensylgrupp, varvid alkylgrupperna och -delarna har en räk 35 eller föregrenad kedja och innehäller, om inte annat agnes, 1-4 kolatomer; och deras syraadditionssalter, metallsal-ter samt additionssalter med kvävebaser, kännetec-k n a t därav, att den en förening med den allmänna formeln
FI840106A 1983-01-13 1984-01-12 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-a/ tiazol-7-karboxylsyraamidderivat. FI76577C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI871107A FI871107A0 (fi) 1983-01-13 1987-03-13 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1h, 3h-pyrrolo/1,2-c/tiazolderivat.
FI871108A FI871108A0 (fi) 1983-01-13 1987-03-13 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1h, 3h-pyrrolo/1,2-c/tiazolderivat.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300453 1983-01-13
FR8300453A FR2541280B1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840106A0 FI840106A0 (fi) 1984-01-12
FI840106A FI840106A (fi) 1984-07-14
FI76577B FI76577B (fi) 1988-07-29
FI76577C true FI76577C (fi) 1988-11-10

Family

ID=9284898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840106A FI76577C (fi) 1983-01-13 1984-01-12 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-a/ tiazol-7-karboxylsyraamidderivat.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4529728A (fi)
EP (1) EP0115979B1 (fi)
JP (2) JPS59137490A (fi)
KR (1) KR910001482B1 (fi)
AR (1) AR240828A1 (fi)
AT (1) ATE21248T1 (fi)
AU (1) AU562795B2 (fi)
BG (2) BG40145A3 (fi)
CA (1) CA1229603A (fi)
CS (1) CS262417B2 (fi)
DD (1) DD218362A5 (fi)
DE (1) DE3460401D1 (fi)
DK (1) DK13984A (fi)
ES (2) ES528873A0 (fi)
FI (1) FI76577C (fi)
FR (1) FR2541280B1 (fi)
GR (1) GR81679B (fi)
HU (1) HU193277B (fi)
IE (1) IE56839B1 (fi)
IL (1) IL70664A (fi)
MA (1) MA20001A1 (fi)
MX (5) MX160610A (fi)
NO (1) NO167031C (fi)
NZ (1) NZ206807A (fi)
PL (2) PL141846B1 (fi)
PT (1) PT77952B (fi)
SU (3) SU1245263A3 (fi)
ZA (2) ZA84233B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
FR2617484B1 (fr) * 1987-07-02 1989-10-20 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre
FR2626004B1 (fr) * 1988-01-20 1991-08-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du (pyridyl-3)-3 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarbonitrile-7
FR2644456B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU5938390A (en) * 1989-06-26 1991-01-17 Research Foundation Of The State University Of New York, The Bis-acyloxymethyl derivatives
FR2678834A1 (fr) * 1991-07-09 1993-01-15 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application therapeutique du pyridylpyrrolothiazole carboxamide.
ES2131530T3 (es) * 1991-07-17 1999-08-01 Abbott Lab Antagonistas del factor de activacion de las plaquetas.
HU230518B1 (hu) * 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3544590A (en) * 1967-04-28 1970-12-01 Exxon Research Engineering Co Cyclic amines and the process for their formation
US3865839A (en) * 1973-03-01 1975-02-11 Hoechst Co American Thiopyranopyrrolylsalicyclic acids and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DD218362A5 (de) 1985-02-06
FI840106A0 (fi) 1984-01-12
NZ206807A (en) 1985-12-13
KR910001482B1 (ko) 1991-03-09
ES531518A0 (es) 1984-12-16
SU1284459A3 (ru) 1987-01-15
MX13462A (es) 1993-08-01
KR840007419A (ko) 1984-12-07
AR240828A2 (es) 1991-02-28
IL70664A0 (en) 1984-04-30
IE840064L (en) 1984-07-13
GR81679B (fi) 1984-12-12
MX160610A (es) 1990-03-28
NO840106L (no) 1984-07-16
MX13292A (es) 1993-11-01
PL245701A1 (en) 1985-05-07
PL141846B1 (en) 1987-08-31
ES8407058A1 (es) 1984-08-16
PL251304A1 (en) 1985-09-24
AU562795B2 (en) 1987-06-18
ES528873A0 (es) 1984-08-16
FI840106A (fi) 1984-07-14
JPH0653748B2 (ja) 1994-07-20
HUT34986A (en) 1985-05-28
SU1266472A3 (ru) 1986-10-23
US4529728A (en) 1985-07-16
PL140595B1 (en) 1987-05-30
EP0115979A1 (fr) 1984-08-15
ZA84235B (en) 1984-09-26
BG40145A3 (en) 1986-10-15
ZA84233B (en) 1984-09-26
CS19784A2 (en) 1988-08-16
AU2320284A (en) 1984-07-19
DK13984D0 (da) 1984-01-12
NO167031C (no) 1991-09-25
CS262417B2 (en) 1989-03-14
PT77952A (fr) 1984-02-01
ES8502123A1 (es) 1984-12-16
IL70664A (en) 1986-10-31
NO167031B (no) 1991-06-17
DK13984A (da) 1984-07-14
MA20001A1 (fr) 1984-10-01
CA1229603A (fr) 1987-11-24
EP0115979B1 (fr) 1986-08-06
SU1245263A3 (ru) 1986-07-15
FR2541280B1 (fr) 1985-06-21
ATE21248T1 (de) 1986-08-15
MX13291A (es) 1993-11-01
JPH0547548B2 (fi) 1993-07-19
JPS59134798A (ja) 1984-08-02
BG40144A3 (en) 1986-10-15
MX13463A (es) 1993-10-01
DE3460401D1 (en) 1986-09-11
PT77952B (fr) 1986-07-14
FR2541280A1 (fr) 1984-08-24
IE56839B1 (en) 1992-01-01
FI76577B (fi) 1988-07-29
HU193277B (en) 1987-09-28
JPS59137490A (ja) 1984-08-07
AR240828A1 (es) 1991-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE31617E (en) Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
FI66604B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet
FI93012B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi
FI76577C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-a/ tiazol-7-karboxylsyraamidderivat.
CA2089466A1 (en) Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CH516574A (de) Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo(3,5-b)pyrazin-2-onen
FI76809B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat.
FI76578C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider.
Erickson et al. (Aminoalkoxy) chromones. Selective. sigma. receptor ligands
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
US4064244A (en) Organic compounds
US4920128A (en) Pyrazolo[3,4-b]quinolines and their use as antiviral agents
FI80457B (fi) Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.
US4877788A (en) New piperazinylalkylpiperazinedione compounds
US3487083A (en) Preparation of 4-hydroxypyrazolo(3,4-d)pyrimidine
SK5662003A3 (en) New desloratadine salts, process for their synthesis and pharmaceutical compositions thereof
CA2048003A1 (en) Tricyclic pyridone derivatives
PL139429B1 (en) Process for preparing novel,base-substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
US4599409A (en) Bisamidine derivatives of 5,10-dioxo-4,5,9,10-tetrahydro-4,9-dioxopyrenes, of 6(5H)-phenanthridones, and of phenanthridines, useful as chemotherapeutic agents
US6750223B2 (en) 4-Anilino[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes and pharmaceutical compositions comprising the same
FI89357B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso- och cyklohepta/1,2-c;3,4-c'/dipyrazolderivat
DE2345422C2 (de) Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20020061895A1 (en) 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
Corbett et al. 718. Polycyclic cinnoline derivatives. Part VIII. Cinnolines and their N-oxides and oo′-diaminobiaryls
Nagarapu et al. Synthesis of phenylimidazo thiazolo benzocycloheptene derivatives as potential antiinflammatory agent-IV

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: RHONE-POULENC SANTE