PL141846B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/thiazoles - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/thiazoles Download PDF

Info

Publication number
PL141846B1
PL141846B1 PL1984245701A PL24570184A PL141846B1 PL 141846 B1 PL141846 B1 PL 141846B1 PL 1984245701 A PL1984245701 A PL 1984245701A PL 24570184 A PL24570184 A PL 24570184A PL 141846 B1 PL141846 B1 PL 141846B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
temperature
pyridyl
total
solution
reduced pressure
Prior art date
Application number
PL1984245701A
Other languages
English (en)
Other versions
PL245701A1 (en
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of PL245701A1 publication Critical patent/PL245701A1/xx
Publication of PL141846B1 publication Critical patent/PL141846B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych lKf3H-pirolo/lf2-c/ tiazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R| i K^ jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, FU oznacza atom wodoru a R^ oznacza grupe aminowa, lub R, i R, jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, badz R, oznacza atom wodoru a R^ oznacza grupe pirydylowa lub alkilowa o 1-5 atomach wegla podstawiona grupa dialkiloaminowa, piperydynowa, piperazyny- lowa-1 (ewentualnie podstawiona w pozycji 4 rodnikiem pirydylowym), grupe fenylowa lub imi- dazolilowa, lub R^ i R^ tworza razem z atomem azotu pierscien piperazynowy, ewentualnie podstawiony grupa alkilowa, hydroksyalkilowa, pirydylowa, pirymidynylowa, ewentualnie pod¬ stawiona fenylowa lub benzylowa, przy czym w podanych definicjach i tych, które zostana po¬ dane w dalszej czesci, grupy i czesci alkilowe maja lancuchy proste lub rozgalezione i za¬ wieraja, o ile nie zaznaczono inaczej, 1-4 atomów wegla, a podstawione grupy fenylowe i ben¬ zylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, sa podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem alki¬ lowym, alkoksylowym lub dialkiloaminowym? Wynalazek obejmuje równiez sole zwiazków o wzorze 1< Sposobem wedlug wynalazku produkty o wzorze ogólnym 1, w którym R,f Rg, R, i FL maja znaczenia podane powyzej, sporzadza sie dzialajac amoniakiem lub zwiazkiem o wzorze ogólnym HNR-^R^, w którym R^ i R^ maja znaczenie podane powyzej na kwas o wzorze ogólnym 2, w którym R| i Rg maja znaczenie podane powyzej, korzystnie w postaci aktywowanej* Gdy R, lub R^ oznaczaja lub zawieraja grupe aminowa, piperazynyIowa itp*, odpowiednie grupy aminowe przed kondensacja z kwasem o wzorze ogólnym 2 musza byc uprzednio zabezpieczone.Blokowanie i nastepne odblokowanie mozna przeprowadzic dowolnym znanym sposobem zabezpieczania grupy aminowej pierwszo lub drugorzedowej na przyklad w postaci trifluoro- acetamidu, odblokowanie realizuje sie za pomoca amoniakalnego roztworu metanolu.2 141 846 Szczególnie korzystne jest zastosowanie kwasu o wzorze ogólnym 2 w postaci aktywo¬ wanej, na przyklad w postaci chlorku kwasowego; w tym przypadku reakcje prowadzi sie w roz¬ puszczalniku chlorowcowanym takim jak chloroform, chlorek metylenu lub 192-dichloroetan, lub w eterze takim jak dioksan, w temperaturze zawartej miedzy 20°C a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej, lub w postaci imidazolidu; w tym przypadku reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid lub w mie¬ szaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze zawartej miedzy 20°C a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej• Produkty o wzorze ogólnym 2, w którym FL i F^ maja wyzej podane znaczenie mozna sporzadzic dowolnym znanym sposobem przeksztalcenia nitrylu o wzorze 3, w którym FL i R^ maja podane znaczenie, w kwas bez naruszania reszty czasteczki, zwlaszcza przez ogrzewanie w srodowisku alkalicznym w alkoholu o wysokiej temperaturze wrzenia, takim jak glikol ety¬ lenowy 9 w temperaturze miedzy 100°C a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Produkty o wzorze 3 mozna sporzadzic dzialaniem 2-chloroakrylonitrylu o wzorze CH2=C/Cl/CN na produkt o wzorze 4. Reakcje przeprowadza sie na ogól w bezwodniku octowym, przez ogrzewanie w temperaturze 80-130° C.Rrodukty o wzorze 4 mozna otrzymac przez formylowanie produktów o wzorze ogólnym 5« Formylowanie korzystnie mozna prowadzic dzialaniem kwasu mrówkowego w bezwodniku octowym w temperaturze 10-25°C.Produkty o wzorze ogólnym 5 mozna sporzadzic metoda, która opublikowali A. Banashek i M.I. Shchukina w J. Gen. Chem. U.SiS.R., 31, 1374 (1961), Chem. Abstr. 55, 24739 h (1961)i Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, mozna oczyszczac zwyklymi metodami, na przyklad przez krystalizacje, chromatografie lub sukcesywne ekstrakcje w srodowisku kwasnym lub alkalicznym.Nowe zwiazki o wzorze 1, moga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami przez dzialanie kwasem w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, keton, eter lub rozpusz¬ czalnik chlorowany. Wytracona postac soli, ewentualnie po zatezeniu jej roztworu oddziela sie przez filtracje lub dekantacje.Nowe produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku jak równiez ich sole addycyjne wykazuja interesujace wlasnosci farmaceutyczne przy jednoczesnej malej toksycznosci. Wyka¬ zuja one aktywnosc w stezeniach 50 mg/l w próbie pomiaru aktywnosci inhibitowania in vitro agregacji plytek wywolanej 1-0-oktadecylo-2-0-acetylo-3-ns-glicerofosforylocholina (PAF - Acether) metoda wedlug GiV.R. Born'a i wspólpracowników, J* Riysiel, 168, 178 (1963)i Ich dawka toksyczna (wyrazona przez LDbo) u myszy na °SÓl zawarta jest miedzy 300 a 900 mg/kg droga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym oba R- i K^ ozn&- czaja atomy wodoru lub grupe alkilowa a R^ oznacza atom wodoru a Ra oznacza grupe aminowa, lub R, i R* jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa lub fenyIowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym, alkoksylowym lub dimety- loaminowym, lub tez R^ oznacza atom wodoru a Ra oznacza grupe pirydylowa lub alkilowa o 1-5 atomach wegla podstawiona grupa dialkiloaminowaf piperydynowa, piperazynylowa-1 (pod¬ stawiona w pozycji 4 grupa pirydylowa), fenyIowa lub imidazolilowa, lub R, i R^ tworza ra¬ zem pierscien piperazynylowy podstawiony w pozycji 4 grupa hydroksyalkilowa, pirydylowa, pirymidylowa, fenyIowa (ewentualnie podstawiona rodnikiem alkoksylowym) lub grupa benzylowa* Najbardziej interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym -FL i R2 oznaczaja atomy wodoru a R* i R^ jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy lub fenylowy, lub R, oznacza atom wodoru a R^ oznacza rodnik pirydylowy lub alkilowy podstawio¬ ny rodnikiem fenylowym lub imidazolilowym lub tez R, i R^ tworza razem pierscien piperazy¬ nylowy podstawiony w pozycji 4 rodnikiem pirydylowym, fenylowym lub benzylowym.141 846 3 Szczególnie interesujace sa nastepujace produkty: N-/pirydylo-2/-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-c/tiazolo-7-karbonamid, ^temperatura topnie¬ nia (t.t.) 145°^, N-fenylo-3-/pirydylo-3/-1Ht3H-pirolo^T,2-c7tiazolo-7-karbonamid, (tit. 135°C)f -3-/pirydylo-3/-lHf3H-piroloZlf2-c7tiazolo-7-karbonamidt (t.t, 210°C), N-/pirydylo-3-/-3-/pirydylo-3/-1Hf3H-pIrolo/T,2-^7tiazolo-7-karbonamid, (t.t. 220°C)f N-metylo-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^l"f2-^tiazolo-7-karbonamid (t^t. 179°C)f N-butylo-3-/pirydylo-3/-lHf3H-pirolo/Tf2-^tiazolo-7-karbonamid (t.ti 165°C), N-bejizylo-3-/pirydylo-3/-lHt3H-pirolo/l"f2-c7tiazolokarbonamid (t.t. 200°C), N-/2-/imidazolilo-4/etylo7-3-/pirydylo-3/-1 H,3H-pirolo/l ,2-c7-tiazolo-7-karbonamid (t.ti 201°C)t 7-//4-fenylopiperazynylo-l/karbonylo7-3Vpi^ (t.t. 148°C)f 7-^4-/pirydylo-2/piperazynylo-l/karbonylo-3/pirydy1o-3/1H,3H-pirolo/l, 2-c7tiazol (t .ti 142°C), 7V4-benzylopiperazynylo-l/karbonylo-3Vpirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1f2-c7tiazol (t.t. 95°C)i W zastosowaniu terapeutycznym nowe produkty o wzorze ogólnym 1 stosuje sie jako takie, lub w razie potrzeby, w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych, to znaczy nietoksycznych w stosowanych dawkaclu Jako sole farmaceutycznie dopuszczalne mozna wymienic sole addycyjne z kwasami nie¬ organicznymi, takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany lub z kwasami organicz¬ nymi, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, furmarany, maleiniany, meta- nosulfoniany, izotioniany, teofilinooetany, salicylany, fenoloftaleiniany, metylenobis-beta- -oksynaftoesany lub podobne podstawione tych zwiazków.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w kom¬ pozycjach farmaceutycznych w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnych z kwasami far¬ maceutycznymi dopuszczalnymi, w stanie czystym lub w postaci mieszaniny, w której zwiazane sa z innym farmaceutycznie zgodnym produktem, który moze byc fizjologicznie czynny lub obo¬ jetny. Kompozycje zawierajace zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, moga byc podawa¬ ne doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub zewnetrznie.W postaci kompozycji stalych do podawania doustnego moga byc one sporzadzane w posta¬ ci tabletek, pigulek, proszków zwlaszcza w kapsulkach lub torebeczkach oraz w postaci gra¬ nulek. W kompozycjach tych produkt czynny, otrzymany sposobem wedlug wynalazku, miesza sie z jednym lub wieloma rozcienczalnikami obojetnymi, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka. Kompozycje te moga równiez zawierac inne substancje nie rozcienczal¬ niki, na przyklad substancje poslizgowe takie jak stearynian magnezu lub talk, srodki bar¬ wiace, powlekajace lub lakierujace.W postaci kompozycji cieklych do podawania doustnego moga byc one sporzadzane w po¬ staci roztworów, zawiesin, emulsji, syropów i eliksirów farmaceutycznie dopuszczalnych, za¬ wierajacych obojetne rozcienczalniki takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roslinne lub olej parafinowy. Kompozycje te moga zawierac substancje inne niz rozcienczalniki na przyklad srodki zwilzajace, slodzace, zageszczajace, aromatyzujace lub stabilizujace.W postaci kompozycji sterylnych do podawania pozajelitowego, korzystnie sporzadza sie roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nosnik mozna stosowac wode, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roslinne, zwlaszcza olej z oliwek, estry organiczne odpowiednie do wstrzykiwan na przyklad oleinian etylu lub inne odpo¬ wiednie rozpuszczalniki organiczne.Kompozycje te moga równiez zawierac substancje pomocnicze, zwlaszcza srodki zwil¬ zajace, izotonizujace, emulgujace, dyspergujace i stabilizujace. Sterylizacje mozna prze¬ prowadzic na wiele sposobów, na przyklad przez filtracje aseptyzujaca, przez dodanie srod¬ ków sterylizujacych, przez radiacje lub ogrzewanie. Mozna równiez sporzadzic je w postaci stalych kompozycji sterylnych, które rozpuszcza sie tuz przed podaniem, w srodowisku sterylnym.4 141 846 Kompozycje do podawania doodbytniczego sporzadza sie w postaci czopków lub kapsulek doodbytniczych, które poza substancja czynna zawieraja rozróbki takie jak maslo kakaowej Kompozycje do stosowania zewnetrznego moga miec na przyklad postac kremów, pomadek, plynów, kropli do oczu, plynów do ust, kropli do nosa lub aerozoli.W terapeutyce ludzkiej, produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku, szczególnie przydatne sa do leczenia objawów alergicznych, stanów zapalnych i na ogól, tych wszystkich gdzie o wywolanie stanów fizjopatologicznych obwiniac moze PAF-Acether* Dawki zaleza od oczekiwanego dzialania i czasu leczenia i na ogól zawarte sa w za¬ kresie 25-100 mg na dzien przy podawaniu doustnym, dozylnym lub poprzez inhalacje, dla do¬ roslych, w jednej lub kilku dawkach.Na ogól lekarz okresli najbardziej odpowiednia dawke w zaleznosci od wieku, ciezaru ciala i innych czynników mogacych miec wplyw na leczonego pacjenta.Rjnizsze przyklady ilustruja wynalazek0 Przyklad I. Do roztworu 10,2 g kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo-/l ,2-cy tiazolo-7-karboksylowego i 10,1 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 150 ml bezwodnego tetrahydro- furanu, mieszanego w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez 1 godzine i 20 minut, dodano roztwór 9,5 g 2-dietyloaminoetyloaminy w 50 ml bezwodnego tetrahydrofura¬ nu w ciagu 10 minut w temperaturze okolo 25°C. Pd 1 godzinie mieszania w temperaturze okolo 20° C odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kRa) w temperaturze okolo 40°Ci Otrzymana pozostalosc rozprowadzono w 700 ml wody destylowanej i wyekstrahowano mieszanine 5-krotnie lacznie 750 ml octanu etylu* Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 5-krotnie lacznie 500 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 40°C. W ten sposób otrzymano 12,4 g surowego produktu. Rrodukt ten pola¬ czono z 2 g produktu sporzadzonego w ten sam sposób w innej, wczesniejszej reakcji i roz¬ puszczono w 100 ml wrzacej mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu (50-50 objetosciowo)• Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego, potem przesaczono na goraco, przesacz ochlodzono do temperatury okolo 4°C na okres okolo 2 godzin- Krysztaly, które pojawily sie, odsaczono, przemyto 3-krotnie w sumie 45 ml tlenku izopropylu i osuszono pod obnizonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.W ten sposób otrzymano 9,8 g N-/2-dietyloaminoetylo/-3-/pirydylo-3/-lH,3K-pirolo/l,2-c^- -tiazolo-7 karbonamidu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 129°C. Kwas 3-/pirydylo-3/lH,3H-pirolo^1,2-c/tiazolo-7-karboksylowy otrzymano w sposób nastepujacy: 48 g 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-c7-tiazolo-7-karbonitrylu dodano do roztworu 41,7 g wodorotlenku potasu w pastylkach w 400 ml glikolu etylenowego. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wano w temperaturze okolo 150°C przez 6 godzin 30 minut. Bd 16 godzinach mieszania w tem¬ peraturze okolo 20°C odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (0,7 kPa) w tempe¬ raturze okolo 100°C. Pozostalosc rozpuszczono w 380 ml wody destylowanej. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, odsaczono i doprowadzono do pH okolo 4 za po¬ moca stezonego roztworu kwasu solnego otrzymujac temperature okolo 20°Ci Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 600 ml wody destylowanej, potem osuszo¬ no pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano w ten sposób 49,5 g produktu surowego o temperaturze topnie¬ nia 177°C« Rrodukt ten rozpuszczono w 840 ml wrzacego etanolu* Do otrzymanego roztworu do¬ dano 0,5 g wegla odbarwiajacego, po czym przesaczono na goraco; przesacz ochlodzono do temperatury okolo 4°C w ciagu 1 godziny* Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 45 ml oziebionego etanolu w temperaturze okolo 4°C a nastepnie 3-Krotnie lacznie 90 ml eteru etylowego i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 36,6 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolo-7-karboksylowego w postaci kremowych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 178°Ci141 846 5 3-/pirydylo-3/-lHf3H-pirolo/1f2-c/tiazolokarbonitryl sporzadzono nastepujaco: Mieszanine 249,4 g kwasu 3-formylo-2-/-pirydylo-3/-tiazolidyno-4-karboksylowegOj 457 g 2-chloroacetonitrylu i 0,2 g hydrochinonu w 1760 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze 110-117°C przez 70 minut* Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kEa) w temperaturze zawartej miedzy 50 a 80°C. Razostalosc rozprowadzono w 400 ml wody destylowanej, otrzymana zawiesine doprowadzono do pH okolo 10 przez dodanie 5 n roztworu wodnego wodorotlenku sodu, potem wyekstrahowano 4-krotnie lacznie 2500 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 1500 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C.Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 250 ml octam etylu i 500 ml 1,8 n kwasu solnego. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje wyekstrahowano dwukrotnie lacznie 200 ml wody destylowanej. Wodne ekstrakty polaczono, przemyto 5-krotnie lacznie 500 ml octanu etylu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono. Frzesacz doprowadzono do pK okolo 10 dodaniem 10 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze okolo 4°C, potem wy¬ ekstrahowano 3-krotnie lacznie 650 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 450 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, do¬ dano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C. W ten sposób otrzymano 71,2 g produktu surowego* ft*o- dukt ten rozpuszczono w 150 ml wrzacego 2-propanolu a do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego, w celu odbarwienia roztworu i przesaczono na goraco* Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4 C przez okres 1 godziny. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 30 ml 2-propanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C a na¬ stepnie 3-krotnie lacznie 60 ml tlenku izopropylu, po czym osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 44 g 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/T,2-c/tiazolo-7-karbonitrylu w postaci krysztalów koloru ochry o temperaturze topnienia 117°Ci Kwas 3-formylo-2-/3-pirydylo/-4-tiazolidynokarboksylowy otrzymano w sposób naste¬ pujacy: do 1200 ml kwasu mrówkowego dodano 250 g kwasu 2-/3-pirydylo/-tiazolidyno-4-kar- boksylowego utrzymujac temperature srodowiska reakcyjnego ponizej 25°C. Do tak otrzymanego roztworu dodano w ciagu 1 godziny 875 g bezwodnika octowego utrzymujac temperature w za¬ kresie 10-18°C.Po 20 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C, rozprowadzono pozostalosc w 1000 ml etanolu, ogrzano do zagotowania na okres 5 minut, potem ochlodzono do temperatury okolo 4°C na okres 1 godziny. Krysztaly, które sie pojawily, przemyto 3-krotnie lacznie 600 ml etanolu a nastepnie 3-krotnie^lacznie 300 ml eteru etylowego i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 234,5 g kwasu 3-formylo-2-/pirydylo-3/-tiazolidyno-4-karboksylowego w posta¬ ci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 214°C.Kwas 2-/pirydylo-3/-tiazolino-4-karboksylowy mozna otrzymac sposobem podanym przez A. Bashek'a i M.I. Shchukine w J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31, 1374 (1961); Chem. Abstr. 55, 24739 h, (1961)• Przyklad II. Roztwór 6,15 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo-/l,2-c7tiazo- lokarboksylowego i 4,45 g NtN'-karbonylodiimidmzolu w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mie¬ szano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C. Do tak otrzymanego roztworu do¬ dano w ciagu 20 minut w temperaturze okolo 25°C roztwór 3,87 g W2-aminoetylo/piperydyny w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Bd 16 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 25 ml wody destylowanej i odparowano rozpuszczalnik pod obni¬ zonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C. Pozostalosc rozpuszczono w 300 ml6 141 846 octanu etylu i tak otrzymany roztwór przemyto 5-krotnie w sumie 400 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,2 g wegla aktywnego, przesaczono i za- tezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40 C, Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml 0,4 n roztworu kwasu solnego i otrzymany roztwór wyekstrahowano 3-krot- nie lacznie 120 ml chlorku metylenu, poczem dodano 0,2 g wegla aktywnego i przesaczono.Przesacz doprowadzono do pH okolo 10 za pomoca 10 n roztworu wodnego wodorotlenku sodu i ekstrahowano 5-krotnie lacznie 400 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczone, prze¬ myto 5-krotnie 400 ml lacznie wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,2 g wegla aktywnego, przesaczono i zatezono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C, W ten sposób otrzymano 7,6 g surowego produktu. Produkt ten roz¬ puszczono w 80 ml wrzacego acetonitrylu i dodano do roztworu 0,2 g wegla aktywnego, potem przesaczono na goraco, przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 16 godzin. Krysz¬ taly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 20 ml acetonitrylu ochlodzo¬ nego do temperatury 4°C i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach, W ten sposób otrzymano 5,9 g N-/2-pipe- rydynoetylo/-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-c7tiazolo-7-karbonamidu w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 150°C, Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c/tiazolo-7-karboksyIowy sporzadzono tak jak w przykladzie I, Przyklad III, Roztwór 7,6 g kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolo- -7-karboksylowego i 6,9 g N,N*-karbonylodiimidazolu w 25 ml suchego tetrahydrofuranu mie¬ szano w temperaturze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez okres 1 godziny 20 minut.Do tak otrzymanego roztworu dodano w ciagu 10 minut w temperaturze okolo 25°C 5,4 g 2-di- metyloaminoetyloaminy rozcienczonej 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po 16 godzinach mie¬ szania w temperaturze okolo 20°C dodano do mieszaniny reakcyjnej 20 ml wody destylowanej i odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kfti) w temperaturze okolo 40°C, Pozostalosc rozpuszczono w 350 ml octanu etylu i tak otrzymany roztwór przemyto 5-krotnie lacznie 400 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,2 g wegla aktywnego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze okolo 40°C« W ten sposób otrzymano surowy produkt. Produkt ten chromatografowano na kolumnie o srednicy 2,5 cm zawierajacej 60 g krzemionki (0,063-0,2 mm), ELuowano mieszanina octanu etylu i metanolu (50-50 objetosciowo) zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje pierwsza odrzucono, 9 nastepnych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C, W ten sposób otrzymano 5,6 g produktu, który ponow¬ nie rozpuszczono w 60 ml wrzacego acetonitrylu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,2 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Przesacz ochlodzono w temperaturze okolo 4°C przez okolo 1 godzine. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 10 ml ace¬ tonitrylu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach, W ten sposób otrzy¬ mano 2,3 g N-/2-dimetyloaminoetylo/-3-/pirydylo-3/-lHf3H-pirolo/l,2-c7tiazolo-7-karbonamidu w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 150°C# Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo-^1,2-c^tiazolo-7-karboksylowy sporzadzono tak jak w przykladzie I, Przyklad IV, Roztwór 7,4 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^T,2-c7tiazolo- -7-karboksylowego i 5,35 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez 2 godziny 20 minut.Otrzymany roztwór nasycano przez okres 1 godziny i 30 minut przeplywajaca bezwodna monome- tyloamina utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej w poblizu 20°C, Bd 16 godzinach mie¬ szania w temperaturze okolo 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 ml wody destylowanej i chlodzono przez 30 minut w temperaturze okolo 4°C, Krysztaly, które sie pojawily odsaczo¬ no, przemyto 3-krotnie lacznie 150 ml wody destylowanej, osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach, W ten sposób otrzymano 5P5 g surowego produktu o temperaturze topnienia 168°C, Rrodukt ten rozpusz-141 846 7 czono w 65 ml wrzacego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco, przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 30 minut. Krysztaly, które sie pojawily odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 10 ml acetonitrylu ochlodzonego do tempe¬ ratury okolo 4°C, osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 klfc) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 4,3 g 3-N-metylo/piry- dylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-cy-tiazolo-7-karbonamidu w postaci bialych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 179°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo-^1,2-c^tiazolo-7-karboksylowy sporzadzono tak jak w przykladzie I.Przyklad V. Roztwór 7f4 g kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo£l,2-c/tiazolo- -7-karboksylowego, i 7,3 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez okres 4 godzin* Otrzymany roztwór nasycano przez 2 godziny w temperaturze okolo 10°C przeplywajaca bezwodna dimety¬ loamina* Pd 16 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C do srodowiska reakcji dodano 30 ml wody destylowanej w temperaturze miedzy 21 a 29°C potem rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C. Pozostalosc rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu a otrzymany roztwór przemyto 5-krotnie lacznie 750 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla aktywnego, przesaczono i zate- zono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C. W ten sposób otrzymano 7,5 g surowego produktu. Rrodukt ten chromatografowano na kolumnie o srednicy 5 cm zawierajacej 400 g krzemionki (0,040-0,063 mm). Eluowano mieszanina chlorku metylenu i me¬ tanolu (95-5 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kPa zbierajac frakcje o objetosci 75 ml. Cztery pierwsze frakcje odrzucono, 10 nastepnych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C. W ten sposób otrzymano 6,8 g produktu.Produkt ten rozpuszczono w 30 ml wrzacego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla aktyw¬ nego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 1 godzine.Krysztaly, które sie pojawily odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 10 ml acetonitrylu ochlo¬ dzonego do temperatury okolo 4°C, osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 4,4 g N,N'-dimetylo-3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo^1,2-c/-tiazolo-7-karbonamidu w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 129°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo-^1,2-c7tiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak jak w przykladzie I.Przyklad VI. Roztwór 11,1 g kwasu 3Vpii^dylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-c7tiazolo- -7-karboksylowego i 10,9 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez okres 2 godzin. Do otrzy¬ manego roztworu dodano w ciagu 1 godziny, w temperaturze zawartej miedzy 23 a 27°C roztwór 7,3 g butyloaminy w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymana zawiesine mieszano przez 72 godziny w temperaturze okolo 25°C po czym dodano 35 ml wody destylowanej. Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Otrzymano cialo stale zawieszono w 150 ml wody destylowanej i krysztaly odsaczono, przemyto 5-krotnie lacznie 150 ml wody destylowanej i wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 14,8 g wilgotnego produktu o temperaturze topnienia 159°C. ftrodukt ten rozpuszczono w 63 ml wrzacego etanolu. Do otrzy¬ manego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzo¬ no w temperaturze okolo 4°C przez 16 godzin. Krysztaly, które sie pojawily odsaczono, prze¬ myto 3-krotnie lacznie 20 ml etanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 9,5 g N-butylo-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-cytiazolo- -7-karbonamidu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 165°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c/tiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak Jak w przykladzie I.8 141 846 Przyklad VII. Roztwór 9,1 g kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l,2-c/tiazolo- -7-karboksylowego i 8,9 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 25°C przez okres 1 godziny i 45 minut© Do otrzymanego roztworu dodano w ciagu 20 minut, w temperaturze zawartej miedzy 25 a 29°C roztwór 9,6 g 3-N,N-dimetyloamino-propyloaminy w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.Otrzymany roztwór mieszano jeszcze przez dalsze 2 godziny 20 minut w temperaturze okolo 25 C, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody destylowanej. Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C a pozostalosc rozprowadzono 500 ml wody destylowanej. Produkt zaczal krystalizowac, zawiesine zachowano przez 16 godzin w temperaturze okolo 4°C. Krysztaly odsaczono, przemyto 10-krotnie lacznie 800 ml wody de¬ stylowanej i wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obec¬ nosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 11 g produktu. Frodukt ten polaczony z 3 g produktu sporzadzonego w ten sam sposób, w innej, wczesniejszej reakcji i rozpuszczono w 80 ml wrzacej mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu (50-50 objetosciowo). Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w tempera¬ turze okolo 4°C przez okres 1 godziny 30 minut. Krysztaly, które sie pojawily odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 10 ml mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu (50-50 objetosciowo), ochlodzonej do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 10,9 g N-/3-dietyloaminopropylo/-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolo-7-karbonamidu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 119°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l,2-c/tiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak jak w przykladzie I.Przyklad VIII. Roztwór 11,3 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo-/l ,2-c7tia- zolo-7-karboksylowego i 11,2 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez okres 1 godziny 20 minut.Do otrzymanego roztworu dodano w ciagu 15 minut, w temperaturze zawartej miedzy 25 a 29°C, roztwór 15,6 g 1-/2-aminoetylo/-4-/pirydylo-2/piperazyny w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 25°C przez 4 godziny 30 minut, po czym do¬ dano 30 ml wody destylowanej. Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C i pozostalosc rozpuszczono w 500 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór przemyto 6-krotnie lacznie 600 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu, dodano 0,5 g wegla aktywnego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 50 ml wrzacego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i odsaczono na goraco. Frzesacz chlo¬ dzono przez okres okolo 1 godziny w temperaturze 4°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 4-krotnie lacznie 40 ml acetonitrylu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C, osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 17,8 g produktu o temperaturze topnienia 140°C. Produkt ten chro- matografowano na kolumnie o srednicy 6 cm zawierajacej 480 g krzemionki (0,040-0,063 mm) eluujac mieszanina octanu etylu i metanolu (80-20 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kRa i zbie¬ rajac frakcje o objetosci 100 ml. Pierwszych 11 frakcji odrzucono, 21 nastepnych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C.Tak otrzymano 16 g produktu. Produkt ten rozpuszczono w 40 ml wrzacego izopropanolu.Otrzymany roztwór przesaczono na goraco a przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez okres 1 godziny. Krysztaly, które sie pojawily odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 10 ml izopropanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2f7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzy¬ mano 14,7 g N- r2-A-/pirydylo-2/piperazynylo-l7-etyloJ -3-/pirydylo-3-lH,3H-pirolo^1,2-c/ -tiazolo-7-karbonamidu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 141°C.Kwas 3Vpirydylo-3/-lH,3H-pir^loi/l,2-c/tiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak jak w przykladzie I. 1-/2-aminoetylo/-4-/pirydylo-2/piperazyne mozna sporzadzic sposobem wedlug RiP.Mull*a i wspólprac, J. Med. Hiarm. Chenu, 5f 944 (1962).141 846 9 Przyklad IX, Roztwór 7f4 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo£l,2-c/tiazolo- -7-karboksylowego i 7,3 g N,N*-karbonylodiimidazolu w 120 ml bezwodnego tetrahydrofurami mieszano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez okres 1 godziny 15 minut.Do otrzymanego roztworu dodano w ciagu 10 minut w temperaturze okolo 10°C roztwór 7,2 g benzyloaminy w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. ft 20 minutach mieszania w temperaturze okolo 20°C zaobserwowano wytracanie sie osadu. R) 16 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody destylowanej i odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C. Otrzymana pozostalosc zawieszo¬ no w 250 ml wody destylowanej. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 20 ml etanolu i 3-krotnie lacznie 45 ml eteru etylowego, potem wysuszono pod obnizo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach. W ten sposób otrzymano 10,5 g surowego produktu. Produkt ten rozpuszczono w 480 ml wrzacego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i odsaczono na goraco.Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez okres 1 godziny. Uzyskane krysztaly odsa¬ czono, przemyto 2-krotnie lacznie 20 ml etanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 3-krotnie lacznie 30 ml eteru etylowego, potem wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkaclu w ten sposób otrzy¬ mano 8,2 g N-benzylo-3-/pirydylo-3/-lH,3H-piroloZl,2-c7-tiazolo-7-karbonamidu w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia 200°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-1Hp3H-pirolo/l,2-c/tiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak jak w przykladzie I.Przyklad X. Roztwór 4,9 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-c/tiazolo-7- -karboksylowego i 4,9 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mie¬ szano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez 3 godziny. Do otrzymanego roztworu dodano w ciagu 5 minut w temperaturze okolo 15°C roztwór 5 g histaminy w 60 ml dimetyloformamidu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 20 godzin.Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody destylowanej i odparowano pod obnizonym cisnieniem (0,7 kfe) w temperaturze okolo 50°C. Pozostalosc w postaci oleju rozprowadzono w 350 ml wody destylowanej. Produkt zaczal krystalizowac. Otrzymana zawiesine mieszano w tem¬ peraturze okolo 4°C przez okres 1 godziny. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 30 ml wody destylowanej ochlodzonej do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci pastylek wodorotlenku potasu. Tak otrzymano 6,6 g produktu o temperaturze topnienia 198°C. ftrodukt ten polaczono z 5,3 g produktu sporzadzonego w ten sam sposób w innej, wczesniejszej reakcji i rozpusz¬ czono w 100 ml wrzacej mieszaniny etanolu i wody destylowanej (50-50 objetosciowo). Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Rrzesacz ochlodzono do tempe¬ ratury okolo 4°C przez okres okolo 1 godziny. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 20 ml mieszaniny etanolu i wody destylowanej (50-50 objetosciowo), 2-krotnie lacznie 20 ml etanolu i 2-krotnie lacznie 40 ml eteru etylowego, potem wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci pastylek wodoro¬ tlenku potasu. W ten sposób otrzymano 10,6 g N-^2-/imidazolilo/etylo7-3-/pirydylo-3/-lH,3H- -pirolo/l,2-c^-tiazolo-7-karbonamidu w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 201* C.Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c/tiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak jak w przykladzie I.Przyklad XI. Do roztworu 11,3 g aniliny i 16,2 g trietyloaminy w 300 ml 1,2- -dichloroetanu dodano w przeciagu 1 godziny, w temperaturze zawartej miedzy 25 a 34°C 12,1 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo-/l,2-c7tiazolu. Otrzymana zawiesine10 141 846 mieszano w temperaturze okolo 20° C przez okres 16 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna przemyto 3-krotnie lacznie 300 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodu i 7-krotnie lacznie 1400 ml wody destylowanej. Faze organiczna wyekstrahowano 3-krotnie lacznie 300 ml 5 n roztworu kwasu solnego i polaczono wodne ekstrakty, przemyto Je 3-krotnie lacznie 150 ml chlorku me¬ tylenu, dodano 0,5 g wegla aktywnego i odsaczono. Przesacz doprowadzono do pH okolo 10 za pomoca 10 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano 3-krotnie lacznie 450 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 600 ml wody de¬ stylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla aktywnego, prze¬ saczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50 C.W ten sposób otrzymano 16,2 g oleistego produktu. Produkt ten rozpuszczono w 60 ml wrzacej mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu (50-50 objetosciowo). Otrzymany roztwór chlodzono w temperaturze 4°C przez 30 minut. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krot¬ nie lacznie 20 ml mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu (50-50 objetosciowo) i wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci pastylek wodoro¬ tlenku potasu. Otrzymano 5t8 g produktu o temperaturze topnienia 133°C« Erodukt ten polaczo¬ no z 0,6 g produktu sporzadzonego w ten sam sposób w innej, wczesniejszej reakcji i rozpusz¬ czono w 110 ml wrzacej mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu (50-50 objetosciowo). Do otrzy¬ manego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez okres 1 godziny. Krysztaly, które sie pojawily, oddzielono przez filtracje, przemyto 2-krotnie 10 ml mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu (50-50 objetosciowo) ochlodzonej do temperatury okolo 4°C i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 5,3 g N-fenylo-3-/pirydylo-3/lH,3H-pirolo/l,2-c/tiazolo-7-karbonamidu w postaci bialych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 135°C Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo£l,2-c7«tiazolu sporzadzo¬ no w sposób nastepujacy: Zawiesine 9,8 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo-^1,2-c/tiazolo- -7-karboksylowego w mieszaninie 23,8 g chlorku tionylu, 0,1 ml dimetyloformamidu i 100 ml 1,2-dichlorooetanu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzine i 15 minut. R ochlodze¬ niu mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Otrzymana pozostalosc zawieszono w 100 ml bezwodnego cykloheksanu i odsaczono krysztaly, przemyto 2-krotnie lacznie 10 ml bezwodnego cykloheksanu i wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C» Tak otrzymano 12,1 g chloro¬ wodorku 7-chloroformylo-3-/pii^dylo-3/-1H,3H-pirolo»^1,2-c7tiazolu w postaci krysztalów koloru ochry o temperaturze topnienia 185°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/1,2-c7tiazolo-7-karboksylowy sporzadzono tak jak w przykladzie I. 6-aminokapronian etylu sporzadzono sposobem wedlug CS. Marvel, J.R. Elllott, F.E* Boettner i H.Yuska, J. Amer. Chem. Soc. 68, 1681 (1946).Przyklad XII. Do roztworu 5,1 g 4-chloroaniliny i 8,1 g trietyloaminy w 150 ml 1,2-dichloroetanu dodano jednorazowo malymi porcjami w ciagu 15 minut, w temperaturze okolo 20°C, 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-1-3-/pirydylo-3/-1H,3H-piroloyi ,2-c/tiazolu.Roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 16 godzin, po czym rozcienczono 100 ml chlorku metylenu, przemyto 2-krotnie lacznie 100 ml wody destylowanej, 2-krotnie lacznie 100 ml 2 n roztworu wodnego wodorotlenku sodu i 5-krotnie lacznie 500 ml wody destylowanejf osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla aktywnego, przesaczono i za¬ tezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C« W ten sposób otrzymano 9 g ciala stalego surowego. Produkt ten rozpuszczono w 150 ml wrzacego aceton!try¬ lu i do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 15 ml acetonitrylu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod141 846 11 obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci pastylek wodorotlenku potasu. Tak otrzymano 4,3 g N-/4-chlorofenylo/-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-cytiazolo- -7-karbonamidu w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 187°C.Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-1Hf 3H-pirolo/l,2-c7-tiazolu sporzadzono tak jak w przykladzie XI.Przykl ad XIII. Roztwór 16 g 7-/l-imidazolilokarbonylo/-3-/pirydylo-3/-lH,3n- -pirolo/1,2-c/tiazolu i 10,3 g 2-aminopirydyny w 150 ml bezwodnego dimetyloformamidu ogrzewa¬ no przez 5 godzin i 30 minut w temperaturze okolo 150°C. Nastepnie roztwór zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 80°C i pozostaly olej rozprowadzono w 500 ml wody destylowanej. Zaczely wytracac sie krysztaly. Zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C przez okres 16 godzin. Krysztaly oddzielono przez filtracje, przemyto 3-krotnie lacznie 300 ml wody destylowanej i osuszono pod cisnieniem obnizonym (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 14,6 g surowego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 141°C. R^odukt ten rozpuszczono w 75 ml wrzacego etanolu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Rrzesacz ochlodzono w tempera¬ turze okolo 4°C przez okres 1 godziny. Krysztaly, które sie pojawily odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 10 ml etanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 3-krotnie lacznie 15 ml eteru etylowego, potem wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 11,6 g N-/pirydylo-2/-3- -/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l,2-c/tiazolo-7-karbonamidu w postaci bezowych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 145°C. 7-/1 -imidazolilokarbonylo/-3-/pirydylo-3/-1H, 3H-pirolo^1,2-c/tiazol sporzadzono nastepujaco: Roztwór 2 g kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo-^1,2-c/tiazolo-7-karboksylowego i 1,45 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze okolo 20°C przez okres 4 godzin. Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego, przesaczono i za¬ tezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 45°C. R)zostalosc rozprowadzono ze 100 ml wody destylowanej i otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 30 minut. Krysztaly odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 60 ml wody destylowanej i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 2 g surowego produktu. Produkt ten roz¬ puszczono w 35 ml wrzacego izopropanolu. Otrzymany roztwór chlodzono przez godzine w tempe¬ raturze 4°C. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 20 ml izo¬ propanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 2-krotnie lacznie 20 ml tlenku izopropylu, potem osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wo¬ dorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 1,7 g 7-/l-imidazolilokarbonylo/-3-/pirydylo-3/- -1H,3H-pirolo/1,2-c/tiazolu w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 117°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-cytiazolo-7-karboksylowy sporzadzono tak jak w przykladzie I.Przyklad XIV. Do roztworu 3,8 g 3-aminopirydyny i 6,1 g trie-tyloaminy w 150 ml 1,2-dichloroetanu dodano jednorazowo w malych porcjach przez 20 minut, w temperaturze zawar¬ tej miedzy 19 a 26°C 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l ,2-c^- tiazolu* Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 16 godzin. Krysztaly odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 75 ml 1,2-dichlorooetanu, 3-krotnie lacznie 75 ml tlenku izopropylenu, potem 5-krotnie lacznie 150 ml wody destylowanej i wysuszono na powiet¬ rzu. W ten sposób otrzymano 6 g surowego produktu o temperaturze topnienia 210°C. Rrodukt ten rozprowadzono w 75 ml wrzacego etanolu. Do otrzymanego metnego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 16 godzin. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 15 ml etanolu,'12 141 846 potem 3-krotnie lacznie 45 ml eteru etylowego i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 2,5 g N-3-pirydylo-3/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-cytiazolo-7-karbonamid w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 220°C.Chlorowodorek 7-chloroformylo-3/pirydylo-3/-1H,3H-pirolc£l,2-c^tiazolu sporzadzono tak jak w przykladzie XI.Przyklad XV. Roztwór 10 g kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo-/l ,2-c/tiazolo- -7-karboksylowego i 9,9 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 160 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez 1 godzine 15 minut. Do otrzymanego roztworu dodano w ciagu 10 minut w temperaturze okolo 15°C 6,1 g wodzianu hy¬ drazyny* Pd 1 godzinie mieszania w temperaturze okolo 20°C dodano do mieszaniny reakcyjnej 100 ml wody destylowanej i odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 55°C. Otrzymano cialo stale zawieszono w 400 ml wody destylowanej. Pd 15 minutach mieszania w temperaturze okolo 4°C uzyskane krysztaly odsaczono, przemyto 3-krot- nie lacznie 150 ml wody destylowanej, 3-krotnie lacznie 30 ml etanolu ochlodzono do tempe¬ ratury okolo 4°C i 3-krotnie lacznie 45 ml eteru etylowego, potem wysuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Tak otrzymano 9 g produktu surowego w temperaturze topnienia 185°C Produkt ten polaczono z 3,9 g produktu sporzadzonego w ten sam sposób w innej, wczesniejszej reakcji i rozpuszczo¬ no w 350 ml wrzacego etanolu. Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. ft?zesacz ochlodzono w temperaturze okolo 4°C przez okres 1 godziny. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 30 ml etanolu ochlodzonego do tem¬ peratury okolo 4°C i 3-krotnie lacznie 30 ml eteru etylowego, po czym osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Tak otrzymano 11,2 g produktu o temperaturze topnienia 186°C. Produkt ten rozpuszczono w 300 ml wrzacego etanolu. Otrzymany roztwór chlodzono w temperaturze okolo 4°c przez okres okolo 30 minut. Krysztaly, które sie pojawily odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 15 ml etanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 3-krotnie lacznie 15 ml eteru etylowego, po¬ tem osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wo¬ dorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 10,4 g 3-/pirydylo- 3/-lH,3H-pirolo -^1,2-c/tiazolo-7-karbohydrazyny w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 187°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c/tiazolo-7-karboksylowy sporzadzono tak jak w przykladzie I.Przyklad XVI. Roztwór 5 g kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c^tiazolo- -7-karboksylowego i 4,95 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze okolo 20°C przez okres 1 godziny. Nastepnie w ciagu 20 minut dodano w temperaturze okolo 25°C roztwór 4,7 g 1-/2-hydroksyetylo/piperazyny w 50 ml tetrahydro¬ furanu. Roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 16 godzin i nastepnie dodano 40 ml wody destylowanej. Rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempera¬ turze okolo 45°C. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 350 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemyto 2-krotnie lacznie 200 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu, dodano 0,5 g wegla aktywnego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. W ten sposób otrzymano 7f2 g surowego pro¬ duktu. Produkt ten chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm zawierajacej 480 g krzemion¬ ki (0,04-0,063 mm). Eluowano mieszanina (9-1 objetosciowo) acetonitrylu i amoniaku (d-0,92) pod cisnieniem 51 kPa zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Pierwszych 15 frakcji odrzucono, frakcje nastepna zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem(2,7 kPa)w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 1,4 g produktu. Irodukt ten rozpuszczono w 20 ml etanolu i otrzymany roztwór zadano w ciagu 35 minut 20 ml 5 n etanolowego roztworu chlorowodoru. Otrzymana zawiesine pozostawiono w temperaturze okolo 20°C na 3 dni do odstania. Oddzielone krysztaly odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 10 ml etanolu i 2-krotnie lacznie 20 ml eteru etylowego, potem141 846 13 osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20° C w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 1,5 g jednowodzianu trichloro wodorku 7-^-/2-hy- droksyetylo/piperazynylo-1/-karbonylo-3-/pirydylo-3/-lHt3H-pirolo/l, 2-c/tiazolu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 194°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-3-/lH,3H-pirolo^1,2-cytiazolo-7-karboksylowy sporzadzono tak jak w przykladzie I.Przyklad XVII. W atmosferze suchego- azotu w temperaturze okolo 20°C, przez okres 1 godziny 30 minut, mieszano roztwór 4,9 g kwasu 3-/pirydylo-3/lH,3H-pirolo/1,2-c/- -tiazolo-7-karboksylowego i 4,9 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 80 ml bezwodnego tetrahydro- furanu. Do otrzymanego roztworu dodano nastepnie w przeciagu 5 minut w temperaturze zawartej miedzy 24 a 27° C roztwór 5,3 g benzylopipe razyny-1 w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Roz¬ twór mieszano w temperaturze okolo 20° C przez 16 godzin, po czym przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kfa) w temperaturze okolo 40°C. Otrzymano w ten sposób 13,9 g surowego produktu, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm zawierajacej 480 g krzemionki (0,04-0,063 mm). Eluowano mieszanina chlorku metylenu i metanolu (9-1 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kPa zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Pierwszych 8 frakcji odrzucono, 9 nastepnych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 40°C. W ten sposób otrzymano 9 g produktu, ft*odukt ,ten rozpuszczono w 90 ml acetonu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i od¬ saczono. Nastepnie do roztworu dodano roztwór 5,9 g kwasu szczawiowego w 60 ml acetonu.Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20 C przez okres 30 minut i krysztaly od¬ saczono, przemyto 5-krotnie lacznie 100 ml acetonu i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzy¬ mano 12,6 g produktu, który rozpuszczono w 250 ml wody destylowanej. Otrzymany roztwór do¬ prowadzono do pH okolo 12 za pomoca wodnego, 10 n roztworu wodorotlenku potasu i wyekstra¬ howano 3-krotnie 300 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 160 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla aktywnego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kE^) w temperaturze okolo 40°C. Tak otrzymano 8 g produktu. Produkt ten rozpuszczono w 50 ml wrza¬ cej mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu (80-20 objetosciowo). Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 20°C przez 3 godziny. Otrzymane krysztaly odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 20 ml Mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu (80-20 objetosciowo) i 1 raz 15 ml eteru etylowego, potem osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 3,6 g 7-/4-benzylopiperazynylo-l/karbonylo-3- -/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-c/tiazolu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 95°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo^1,2-cytiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak Jak w przykladzie I.Przyklad XVIII. Roztwór 7,4 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolp/l,2-c/tia- zolo-7-karboksylowego i 7,3 g N,N*-karbonylodiimidazolu w 120 ml bezwodnego tetrabydrofu- ranu mieszano w atmosferze suchego azotu w temperaturze okolo 20°C przez 2 godziny. Do roztworu dodano w ciagu 15 minut, w temperaturze okolo 10°C roztwór 15,3 g N-fenylopipe- razyny w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i mieszano przez 3 godziny w temperaturze okolo 20°C. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody destylowanej i odparowano roz¬ puszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Otrzymany surowy olej rozpuszczono w 10 ml wrzacego acetonitrylu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°c przez okres 1 godziny. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 25 ml acetonitrylu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 3-krotnie lacznie 45 ml eteru ety-14 141 846 lowego, potem osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obec¬ nosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 8,1 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 144°C. Produkt ten polaczono z 5,5 g produktu sporzadzonego w ten sam sposób w innej, wczesniejszej reakcji i rozpuszczono w 100 ml wrzacego etanolu. Do otrzymanego roztworu do¬ dano 0,5 g wegla aktywnego i odsaczono na goraco. Przesacz chlodzono przez okres 1 godziny w temperaturze okolo 4 C« Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto lacznie 20 ml etanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 2-krotnie lacznie 30 ml eteru etylowego i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlen¬ ku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 11,8 g 7-//4-fenylopiperazynylo-l/karbonylo/-3-/pi- rydylo-3/-1H,3H-pirolo^1,2-c/tiazolu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 146°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l,2-c/tiazolo-7-karboksylowy sporzadzono tak jak w przykladzie I.Przyklad XIX. W atmosferze przeplywajacego suchego azotu mieszano przez okres 1 godziny 30 minut roztwór, 4,93 g kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-cytiazolo- -7-karboksylowego i 4,9 g N,N'-karbonyloimidazolu w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu dodano nastepnie, w ciagu 5 minut w temperaturze okolo 25°C, roztwór b99 £ 1-/pirydylo-2/piperazyny w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór mie¬ szano w temperaturze okolo 20°C przez okres 16 godzin, po czym rozcienczono w temperaturze okolo 10°C za pomoca 90 ml wody destylowanej i przesaczono. Do przesaczu dodano w tempera¬ turze okolo 4°C 180 ml wody destylowanej. Do otrzymanej zawiesiny dodano 90 ml wody desty¬ lowanej i mieszano w temperaturze okolo 4 C przez okres 1 godziny. Oddzielone krysztaly od¬ saczono, przemyto 3-krotnie lacznie 60 ml wody destylowanej i osuszono pod obnizonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 7»05 g surowego produktu o temperaturze topnienia 140°C. Produkt ten rozpuszczono w 23 ml wrzacego etanolu. Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Rrzesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez okres 1 godziny. Krysztaly, które pojawily sie, odsaczono, przemyto lacznie 10 ml etanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 1 raz 10 ml eteru etylowego, potem osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w tem¬ peraturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyIkaclw W ten sposób otrzymano 5,7 g 7-/4-/pirydylo-2/piperazynylo-^karbonylo-3Vpirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-cytiazolu w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 142°C# Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo£l,2-^tiazolo-7-karboksylowy sporzadzono tak jak w przykladzie I.Przykl ad XX. W atmosferze przeplywajacego suchego azotu mieszano przez 1 godzine w temperaturze okolo 20°C roztwór 5 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-^tia- zolo-7-karboksylowego i 5 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.Do otrzymanego roztworu dodano w ciagu 15 minut w temperaturze okolo 25°C roztwór 5,7 g 1-/pirymidynylo-2/piperazyny w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Nastepnie roztwór miesza¬ no przez 3 godziny w temperaturze 20°C« Do otrzymanej zawiesiny dodano nastepnie 100 ml wody destylowanej. Krysztaly odsaczono, przemyto 5-krotnie lacznie 250 ml wody destylowa¬ nej, 5-krotnie lacznie 25 ml etanolu i 5-krotnie lacznie 50 ml eteru etylowego i rozpusz¬ czono w 250 ml wrzacego etanolu. Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego- i odsaczono na goraco. Przesacz chlodzono przez 72 godziny w temperaturze okolo 4°C» Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 30 ml etanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obec¬ nosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 5,4 g 7-/4-/pirymidynylo-2/piperazyny- lo-ykarbonylo-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c/tiazolu w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 209°C.141 846 15 Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1 ,2-c7tiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak jak w przykladzie I.Przyklad XXI. Do roztworu 3,1 g 3-metoksyaniliny w 45 ml dioksanu ogrzanego do wrzenia dodano w ciagu 15 minut mieszanine 3,8 g chlorowodorku 7-ohloroformylo-3-/pirydylo- -3/-lHf3H-pirolo/l,2-c7-tiazolu i 2,55 g trietyloaminy w 100 ml dioksanu* Otrzymana zawie¬ sine ogrzewano mieszajac w temperaturze okolo 100°C przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem (2f7 kE&) w temperaturze okolo 50°C* Ebzostalosó rozpro¬ wadzono w 150 ml wody destylowanej i wyekstrahowano 3-krotnie lacznie 300 ml chlorku mety¬ lenu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 300 ml wody destylowanej, 4-krotnie lacznie 200 ml 2 n' roztworu wodnego wodorotlenku sodu i 4-krotnie 400 ml lacznie wody destylowanej, potem osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla aktyw¬ nego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 50° C. W ten sposób otrzymano 5,5 g produktu, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm zawierajacej 480 g krzemionki (0,04-0,063 mm). Eluowano mieszanina octanem etylu i cyklo¬ heksanu pod cisnieniem 51 kPa zbierajac frakcje o objetosci 300 ml. Pierwszych 10 frakcji pochodzacych z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu (50-50 objetosciowo) i 4 na¬ stepne frakcje pochodzace z eluowania octanem etylu odrzucono, 12 nastepnych frakcji pocho¬ dzacych z eluowania czystym octanem etylu polaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Tak otrzymano 3 g surowego produktu, frodukt ten rozpuszczono w 50 ml wrzacego izopropanolu. Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego i odsaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 1 godzine. Krysztaly, które sie pojawily, oddzielono przez filtracje, przemyto 2-krotnie lacznie 10 ml izopropa¬ nolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 2-krotnie lacznie 20 ml tlenku izopropylu, potem osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymane 1,8 g N-/3-metoksyfenylo/-3-/pirydylo-3/-lH,3H- pirolo^l,2-cytiazolo-7-karbonamidu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 85°C Chlorowodorek -7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/1,2-cy-tiazolu sporzadzo¬ no tak jak w przykladzie XI.Przyklad XXII. Do roztworu 3,1 g 3-metoksyanilany i 5,1 g trietyloaminy w 50 ml 1,2-dichloroetanu dodano w ciagu 15 minut w temperaturze zawartej miedzy 21 a 26°C, malymi porcjami, 3,8 g chlorowodorku 7-chlorofonnylo-3-/pii7dylo-3/-lH,3H-pii^lo^1,2-c/tla- zolu. Zawiesine otrzymana mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 16 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 300 ml chlorku metylenu i 100 ml wody destylowanej. Faze wodna odrzucono a faze organiczna przemyto 2-krotnie lacznie 200 ml wody destylowanej, 3-krotnie lacznie 240 ml 1n wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 3-krotnie lacznie 300 ml wody desty¬ lowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla aktywnego i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 50°Ci W ten sposób otrzy¬ mano 5,3 g surowego produktu. Produkt ten rozpuszczono w 35 ml wrzacego izopropanolu* Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 1 godzine. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przeby¬ to 3-krotnie lacznie 15 ml izopropanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 3-krotnie lacznie 30 ml tlenku izopropylu, potem osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kia) w tem¬ peraturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach* W ten sposób otrzymano 1t7 g W4-metoksyfenylo/-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-ci7tiazolo-7-karbonamidu w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 120°C* Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c^tiazolu otrzymano tak jak w przykladzie XI.Przyklad XXIII. Do roztworu 3,2 g 3-chloroaniliny 15,1 g trietyloaminy w 50 ml 1,2-dichloroetanu dodano w ciagu 15 minut w temperaturze zawartej miedzy 22 a 28°C9 malymi porcjami, 3,8 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c^tia- zolu. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 16 godzin. Nastepnie16 141 846 do mieszaniny reakcyjnej dodano 300 ml 1,2-dichloroetanu i 100 ml wody destylowanej. Faze wodna odrzucono a faze organiczna przemyto 3-krotnie lacznie 300 ml wody destylowanej, 3-krotnie lacznie 240 ml 1n wodnego roztworu wodorotlenku sodu, potem 3-krotnie lacznie 300 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla aktywnego odsaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60 Ci Tak otrzymano 5,5 g produktu, który chrornatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm zawieraja¬ cej 480 g krzemionki (0,04-0,063 mm). ELuowano czystym octanem etylu pod cisnieniem 51 kPa zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Pierwszych 11 frakcji odrzucono, 8 nastepnych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kFa.) w temperaturze okolo 50 C.'Tak otrzymano 3,5 g produktu, który rozpuszczono w 25 ml wrzacego izopropanolu. Do otrzyma¬ nego roztworu dodano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. Przesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 1 godzine. Krysztaly, które sie pojawily,odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 10 ml izopropanolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C i 3-krotnie lacz¬ nie 15 ml tlenku izopropylu, potem osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kE&) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 2,2 g N-/3-chloro- -fenylo/-3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/T,2-c^tiazolo-7-karbonamidu w postaci kremowych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 150°C.Chlorowodorek 7-chloroformylo-3^/pirydylo-3/-1Hf3H-pirolo^1,2-c/tiazolu sporzadzono tak jak w przykladzie XI.Przyklad XXIV. Do roztworu 2,7 g o-toluidyny i 5,1 g trietyloaminy w 50 ml 1f2-dichlorooetanu dodano w ciagu 15 minut w temperaturze zawartej miedzy 21 a 27°C, malymi porcjami, 3,8 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu.Zawiesine otrzymana mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 3 dni. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 300 ml 1,2-dichloroetanu i 100 ml wody destylowanej. Faze wodna odrzucono a faze organiczna przemyto 2-krotnie lacznie 200 ml wody destylowanej, 3-krotnie lacznie 240 ml 1 n roztworu wodnego wodorotlenku sodu i 3-krotnie lacznie 300 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem «agnezu, zadano 0,,5 g wegla aktywnego, przesaczono i za¬ tezono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Tak otrzymano 4,6 g produktu, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm zawierajacej 480 g krzemionki (0,04-0,063 mm). ELuowano czystym octanem etylu pod cisnieniem 51 kPa zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Pierwszych 15 frakcji odrzucono, 12 nastepnych frakcji polaczono i za¬ tezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Tak otrzymano 2f9 g surowego produktu o temperaturze topnienia 85°C. Efrodukt ten rozpuszczono w 25 ml wrzacego izopropanolu. Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na go¬ raco. Erzesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 1 godzine. Krysztaly które sie po¬ jawily, odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 10 ml izopropanolu ochlodzonego do tempera¬ tury 4°C i 3-krotnie lacznie 15 ml tlenku izopropylu, potem osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 klk) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkaclu W ten sposób otrzymano 1,8 g N-/o-tolilo/-3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo£l,2-c7tiazolo-7-karbonamidu w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 101°C.Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3AlH,3H-pirolo^T,2-c/tiazolu sporzadzono tak jak w przykladzie Xli Przyklad XXV. Do zawiesiny 6,7 g dwuchlorowodorku N,N'-dimetylo-p-fenyle- nodiaminy i 13,1 g trietyloaminy w 150 ml 1,2-dichloroetanu dodano w ciagu 15 minut w tempe¬ raturze zawartej miedzy 21 a 28°C, malymi porcjami, 4,8 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3- -/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l,2-c7tiazolu. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 300 ml 1,2-dichloroetanu i 100 ml wody destylowanej. Faze wodna odrzucono a faze organiczna przemyto 2-krotnie lacznie 200 ml wody destylowanej, 2-krotnie lacznie 200 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 3-krot¬ nie lacznie 300 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zadano 0,5 g wegla aktywnego, przesaczono, zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Otrzymano w ten sposób 6,8 g produktu surowego, który rozpusz-141 846 17 czono w 90 ml wrzacego acetonitrylu. Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego i prze¬ saczono na goraco. Przesacz chlodzono przez 1 godzine w temperaturze 4°Ci Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 30 ml acetonitrylu ochlodzonego do tem¬ peratury okolo 4°C i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 klk) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach, W ten sposób otrzymano 3 g N-/4-N,N*-dimety- loaminofenylo/-3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo-^,2-c/tiazolo-7-karbonamidu w postaci bezowych krysztalów o temperaturze topnienia 196°C.Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo^1,2-c/tiazolu sporzadzono tak jak w przykladzie XI.Przykl ad XXVI. W atmosferze suchego azotu mieszano przez 2 godziny 30 minut w temperaturze okolo 20°C roztwór 2 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo£l,2-c/tiazolo-7- -karboksylowego i 2,1 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu dodano w ciagu 10 minut, w temperaturze zawartej miedzy 20 a 25°C roztwór 2,9 g 1-/4-metoksyfenylo/piperazyny w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 16 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyj^ nej dodano 30 ml wody destylowanej i odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kfti) w temperaturze okolo 50°C. Oleista pozostalosc rozprowadzono w 80 ml wody desty¬ lowanej i ekstrahowano 3-krotnie lacznie 200 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne pola¬ czono, przemyto 3-krotnie lacznie 240 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu, dodano 0,5 g wegla aktywnego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kl&) w temperaturze okolo 50°C. W ten sposób otrzymano 4,5 g surowego pro¬ duktu, który rozpuszczono w 45 ml wrzacej mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu (50-50 obje¬ tosciowo). Otrzymany roztwór zadano 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco. ft?zesacz chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 1 godzine* Krysztaly, które sie pojawily, odsaczo¬ no, przemyto 2-krotnie lacznie 10 ml mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu (50-50 obje^ tosciowo) i osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kftt) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 2,1 g 7-/4-/metoksyfenylo/piperazynylo-1^sar- bonylo-3-/pirydylo-3/l -H,3H-pirolo£l,2-c/tiazolu w postaci kremowych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 131°C Kwas 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo^1,2-c/tiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak jak w przykladzie I.Przyklad XXVII. W atmosferze suchego azotu mieszano przez 2 godziny w tem¬ peraturze okolo 25°C roztwór 4,9 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c/-tiazolo-7- -karboksylowego i 4,9 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, po czym dodano w ciagu 5 minut w temperaturze zawartej miedzy 25° a 29°C roztwór 3 g 4-me- tylopiperazyny w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór mieszano w temperatu¬ rze okolo 20°C przez 16 godzin, potem przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 45°C. Oleista pozostalosc chromatografowano na kolumnie 0 srednicy 6 cm zawierajacej 480 g krzemionki (0,04-0,063 mm). ELuowane mieszanina chlorku metylenu i metanolu (90-10 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kPa zbierajac frakcje o obje¬ tosci 100 ml. Pierwszych 12 frakcji odrzucono, 3 nastepne frakcje polaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 45°C. W ten sposób otrzymano 3,7 g surowego produktu, który rozpuszczono w 20 ml etanolu* Otrzymany roztwór zadano 7 ml 5n roztworu etanolowego chlorowodorku, potem 140 ml eteru etylowego* Ciekla warstwe górna odrzucono a wytracony olej rozpuszczono w temperaturze okolo 50°C w 60 ml 5 n roztworu eta¬ nolowego gazowego chlorowodoru. Otrzymany roztwór chlodzono w temperaturze okolo 4°C przez 1 godzine. Krysztaly, które "sie pojawily oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2-krotnie lacznie 10 ml etanolu i 3-krotnie lacznie 60 ml eteru etylowego, potem osuszono pod obnizo¬ nym cisnieniem (2,7 kl^) w temperaturze 40°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach* tfck otrzymano 2,65 g produktu o temperaturze topnienia 170°C. 2,4 g tego produktu zawie-18 141 846 szono w 12 ml 4,5 n alkoholowego roztworu gazowego chlorowodoru. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 30 minuto Krysztaly odsaczono, przemyto 2-krotnie lacznie 6 ml etanolu i 4-krotnie lacznie 40 ml eteru etylowego, potem osuszono pod cisnieniem obnizonym (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 2,7 g ^4-metylo-piperazynylo-l/karbonyloy-3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-c^-tia- zolu w stanie trójchlorowodorku w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 161°C.Kwas 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-c7tiazolo-7-karboksylowy otrzymano tak jak w przykladzie I.Przykl ad XXVIII. Bastepujac tak jak w przykladzie VI, ale zastepujac alki- loamine amoniakiem sporzadzono 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo^1,2-^tiazolo-7-karboksyamid w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 210°Ci Przyklad XXIX# Rstepujac tak jak w przykladzie XI, ale zastepujac aniline, imidazolem sporzadzono 7-/1 -imidazolilokarbonylo/-3-/pirydylo-3/-1 H, 3H-pirolo^1,2-c/tia- zol w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 117°C.Zastrze-zenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych lH,3H-pirolo^1,2-c/tiazolu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R| i Rg jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, R3 i R^ jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fenyIowa, badz R, oznacza atom wodoru a R^ oznacza grupe ami¬ nowa, pirydylowa lub alkilowa o 1-5 atomach wegla podstawiona grupa dialkiloaminowa, pipe- rydynowa, piperazynyIowa ewentualnie podstawiona w pozycji 4 grupa pirydylowa, grupe fe- nylowa lub imidazolilowa, badz R, i R^ razem z atomem azotu tworza pierscien piperazynowy ewentualnie podstawiony grupa alkilowa, hydroksyalkilowa, pirydylowa, pirymidynyIowa, ewentualnie podstawiona grupa fenyIowa lub benzylowa, przy czym grupy lub czesci alkilowe, o ile nie zaznaczono inaczej maja lancuchy proste lub rozgalezione i zawieraja 1-4 atomów wegla a grupy fenylowa lub benzylowa sa ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa lub dialkiloaminowa, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze amoniak lub amine o wzorze HNR^Ra, w którym R, i R^ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i YU maja znaczenie podane powyzej, w postaci aktywowanej, i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem. 2# Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy jako aktywowana postac kwasu stosuje sie chlorek kwasowy reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku chlorowco¬ wanym, w temperaturze okolo 20°C* 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy jako aktywowana pochodna kwasu stosuje sie imidazolid reakcje prowadzi sie korzystnie w tetrahydrofuranie w temperaturze okolo 20°C.141846 R4 _J N YizOrl Ri R2 Ri /R2 Wzór4 Wzór 5 PL PL

Claims (3)

1. Zastrze-zenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych lH,3H-pirolo^1,2-c/tiazolu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R| i Rg jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, R3 i R^ jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe fenyIowa, badz R, oznacza atom wodoru a R^ oznacza grupe ami¬ nowa, pirydylowa lub alkilowa o 1-5 atomach wegla podstawiona grupa dialkiloaminowa, pipe- rydynowa, piperazynyIowa ewentualnie podstawiona w pozycji 4 grupa pirydylowa, grupe fe- nylowa lub imidazolilowa, badz R, i R^ razem z atomem azotu tworza pierscien piperazynowy ewentualnie podstawiony grupa alkilowa, hydroksyalkilowa, pirydylowa, pirymidynyIowa, ewentualnie podstawiona grupa fenyIowa lub benzylowa, przy czym grupy lub czesci alkilowe, o ile nie zaznaczono inaczej maja lancuchy proste lub rozgalezione i zawieraja 1-4 atomów wegla a grupy fenylowa lub benzylowa sa ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa lub dialkiloaminowa, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze amoniak lub amine o wzorze HNR^Ra, w którym R, i R^ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i YU maja znaczenie podane powyzej, w postaci aktywowanej, i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.
2. # Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy jako aktywowana postac kwasu stosuje sie chlorek kwasowy reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku chlorowco¬ wanym, w temperaturze okolo 20°C*
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy jako aktywowana pochodna kwasu stosuje sie imidazolid reakcje prowadzi sie korzystnie w tetrahydrofuranie w temperaturze okolo 20°C.141846 R4 _J N YizOrl Ri R2 Ri /R2 Wzór4 Wzór 5 PL PL
PL1984245701A 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/thiazoles PL141846B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300453A FR2541280B1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL245701A1 PL245701A1 (en) 1985-05-07
PL141846B1 true PL141846B1 (en) 1987-08-31

Family

ID=9284898

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984251304A PL140595B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/-thiasoles
PL1984245701A PL141846B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/thiazoles

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984251304A PL140595B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/-thiasoles

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4529728A (pl)
EP (1) EP0115979B1 (pl)
JP (2) JPS59137490A (pl)
KR (1) KR910001482B1 (pl)
AR (1) AR240828A1 (pl)
AT (1) ATE21248T1 (pl)
AU (1) AU562795B2 (pl)
BG (2) BG40144A3 (pl)
CA (1) CA1229603A (pl)
CS (1) CS262417B2 (pl)
DD (1) DD218362A5 (pl)
DE (1) DE3460401D1 (pl)
DK (1) DK13984A (pl)
ES (2) ES8407058A1 (pl)
FI (1) FI76577C (pl)
FR (1) FR2541280B1 (pl)
GR (1) GR81679B (pl)
HU (1) HU193277B (pl)
IE (1) IE56839B1 (pl)
IL (1) IL70664A (pl)
MA (1) MA20001A1 (pl)
MX (5) MX160610A (pl)
NO (1) NO167031C (pl)
NZ (1) NZ206807A (pl)
PL (2) PL140595B1 (pl)
PT (1) PT77952B (pl)
SU (3) SU1245263A3 (pl)
ZA (2) ZA84233B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1030415A (zh) * 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
FR2617484B1 (fr) * 1987-07-02 1989-10-20 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre
FR2626004B1 (fr) * 1988-01-20 1991-08-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du (pyridyl-3)-3 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarbonitrile-7
FR2644456B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1991000093A1 (en) * 1989-06-26 1991-01-10 The Research Foundation Of State University Of New York Bis-acyloxymethyl derivatives
FR2678834A1 (fr) * 1991-07-09 1993-01-15 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application therapeutique du pyridylpyrrolothiazole carboxamide.
US5459152A (en) * 1991-07-17 1995-10-17 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists
HU230518B1 (hu) * 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3544590A (en) * 1967-04-28 1970-12-01 Exxon Research Engineering Co Cyclic amines and the process for their formation
US3865839A (en) * 1973-03-01 1975-02-11 Hoechst Co American Thiopyranopyrrolylsalicyclic acids and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL140595B1 (en) 1987-05-30
FI840106A (fi) 1984-07-14
FI840106A0 (fi) 1984-01-12
AR240828A2 (es) 1991-02-28
EP0115979A1 (fr) 1984-08-15
JPS59137490A (ja) 1984-08-07
SU1245263A3 (ru) 1986-07-15
MX160610A (es) 1990-03-28
AR240828A1 (es) 1991-02-28
NZ206807A (en) 1985-12-13
SU1284459A3 (ru) 1987-01-15
GR81679B (pl) 1984-12-12
PT77952A (fr) 1984-02-01
KR910001482B1 (ko) 1991-03-09
DK13984D0 (da) 1984-01-12
EP0115979B1 (fr) 1986-08-06
KR840007419A (ko) 1984-12-07
IL70664A0 (en) 1984-04-30
ZA84235B (en) 1984-09-26
JPH0547548B2 (pl) 1993-07-19
IL70664A (en) 1986-10-31
DE3460401D1 (en) 1986-09-11
IE56839B1 (en) 1992-01-01
MX13292A (es) 1993-11-01
AU2320284A (en) 1984-07-19
ATE21248T1 (de) 1986-08-15
FI76577B (fi) 1988-07-29
HUT34986A (en) 1985-05-28
IE840064L (en) 1984-07-13
FR2541280A1 (fr) 1984-08-24
PL245701A1 (en) 1985-05-07
US4529728A (en) 1985-07-16
ZA84233B (en) 1984-09-26
BG40144A3 (en) 1986-10-15
SU1266472A3 (ru) 1986-10-23
FI76577C (fi) 1988-11-10
PT77952B (fr) 1986-07-14
ES8502123A1 (es) 1984-12-16
MA20001A1 (fr) 1984-10-01
JPS59134798A (ja) 1984-08-02
MX13462A (es) 1993-08-01
ES528873A0 (es) 1984-08-16
ES531518A0 (es) 1984-12-16
AU562795B2 (en) 1987-06-18
ES8407058A1 (es) 1984-08-16
DK13984A (da) 1984-07-14
DD218362A5 (de) 1985-02-06
MX13291A (es) 1993-11-01
MX13463A (es) 1993-10-01
CS19784A2 (en) 1988-08-16
CA1229603A (fr) 1987-11-24
NO167031B (no) 1991-06-17
BG40145A3 (en) 1986-10-15
NO167031C (no) 1991-09-25
HU193277B (en) 1987-09-28
PL251304A1 (en) 1985-09-24
NO840106L (no) 1984-07-16
CS262417B2 (en) 1989-03-14
JPH0653748B2 (ja) 1994-07-20
FR2541280B1 (fr) 1985-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4524206A (en) 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US6465504B1 (en) Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
FI77452C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar.
PL136217B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
HU186909B (en) Process for producing heterocyclic carboxamides
WO1998024785A1 (en) Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
EP0385237A2 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
IE52788B1 (en) Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants
GB1588166A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
US6080750A (en) Pyrimidine compound and anti-rotavirus composition
AU596410B2 (en) Novel dopamine beta hydroxylase inhibitors
PL141846B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/thiazoles
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2003257300B2 (en) Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity
CA1168232A (en) Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
UA54449C2 (uk) 3-заміщені похідні піридо[4&#39;,3&#39;:4,5]тієно[2,3-d]піримідину
AU685881B2 (en) 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists
PL144341B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic compounds
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0126970A2 (en) Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4064244A (en) Organic compounds
PL136930B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine
US6750223B2 (en) 4-Anilino[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes and pharmaceutical compositions comprising the same