FI77452C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar. Download PDF

Info

Publication number
FI77452C
FI77452C FI800910A FI800910A FI77452C FI 77452 C FI77452 C FI 77452C FI 800910 A FI800910 A FI 800910A FI 800910 A FI800910 A FI 800910A FI 77452 C FI77452 C FI 77452C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
ethyl
preparation
quinolinecarboxylate
amino
Prior art date
Application number
FI800910A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI800910A7 (fi
FI77452B (fi
Inventor
Jr Harry Randall Munson
Reevis Stancil Alphin
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of FI800910A7 publication Critical patent/FI800910A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77452B publication Critical patent/FI77452B/fi
Publication of FI77452C publication Critical patent/FI77452C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

77452
Menetelmä farmaseuttisesti käyttöJcelpoisten 4-amino-3-kmo-1iinikarboksyy1ihappoestereiden vaImistamieekaι - Förfarande för framställning av farmaceutiekt användbara 4-amino-3-ki-nolinkarboxylayraeatrar
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen 4-amino-3-kinoliinikarboksyylihappoesterin, jolla on kaava I
. NHR? [^r3-C02R3 1
<Rl>rT+ M J
8 1 tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi , jossa R^ on ainakin kinoliinirungon 8-asemaesa oleva alempi alkyy-li, fenyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni, trifluorimetyyli, syano tai dialkyyliamino, R2 on alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli- alempi alkyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla 1-3 ryhmän substituoima, jotka ryhmät ovat alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni, syano, hydrokei, karbamoyyli, karboksi, asetyyli, tr1 f luorimetyy1i tai nitro, R3 on alempi alkyyli, matoksi- alempi alkyyli, dimetyyli-amino- alempi alkyyli tai allyyli ja n on 1 tai 2 (edellyttäen, että kun n on kaksi, niin kaksi R^-ryhmää voivat olla samanlaisia tai erilaisia). Yhdisteet 7 7 4 5 2 2 ovat 4-amino-3-kmol i inikarboksyy 1 ihappoeetere i ta , jotka pienentävät mahahapon erittymistä, jota stimuloivat sellaiset aineet, kuten histamiini, tetragaetrιim ja ruoka, ja jotka ovat sellaisinaan käyttökelpoisia estettäessä tai käsiteltäessä imettäväisten sulatushaavaumia.
Määrättyjen 4-anilino-3-kmoli im ka rboksyy 1 ihappoee t er e iden ja niiden 6-kloorijohdannaisten diureettinen ja depressiota poistava aktiivisuus on esitetty US-patentissa 3 470 186 ja aikakausjulkaisussa J.Med.Chem. 1969, 12<6>, 1096-7.
Kermack ym. ovat esittäneet aikakausjulkaisussa J.Chem.Soc. 1951 1389-92 6-substituoιtujen 4-ani1ιηο-3-kino1iinikarbok-syylihappojen ja niiden estereiden valmistuksen. Sen ym. ovat esittäneet aikakausjulkaisussa 0. Indian Chem. Soc. 34, 906-9 (1957) 7-substιtuoιtujen 4-amino-3-kinolιmikarbok-syylihappoamidien valmistukeen. Elslager ym. ovat esittäneet aikakausjulkaisussa J.Med.Pharm.Chem. 5, 546-58 (1962) 4-ani 1 ιηο-7-kloori-3-kmoliinikarboksyy 1 ihapon ja sen etyy-liesterin valmistuksen.
4-amino-3-kmoliinikarboksyylihappojen ja niiden estereiden mahahapon erittymistä estävää ja mahahaavan muodostumista vastustavaa vaikutusta ei ole esitetty ennen tätä keksintöä.
Menetelmälle kaavan I mukaisen farmakologisesti aktiivisen 4-amino-3-k mo 1iinikarboksyy1ihappoeeterin tai sen farmakologisesti aktiivisen suolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen
Cl _C02R3 11 jossa R^ ja n on määritelty kuten edellä ja Rg on alempi alkyyli, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 3 77452 r2nh2 jossa R2 on määritelty kuten edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote, jossa R3 on alempi alkyyli ja, jos tarvitaan, tuote muutetaan sellaiseksi, jossa R3 on motoksi- alempi alkyyli, dimetyy1iamino- alempi alkyyli tai al-lyyli ja, jos tarvitaan, muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmakologieesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Mahahapon ja kloorivetyhapon erittymistä vastustava vaikutus sellaisissa rotissa, joiden mahaportti oli sidottu kiinni, todettiin annosteltaessa kaavan I mukaisia 4-ammo- 3-kino1iinikarboksyy1ihappoestereitä oraalisesti, subkutaa-nisesti, intraperitoneaalisesti, intraduodenaalisesti ja intravenööttisesti. Tehokas mahahaavan muodostumisen pieneneminen voitiin myös todeta rotissa, joiden mahaportti oli sidottu kiinni. Edellä esitettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden todettiin myös pienentävän mahahapon erittymistä, joka oli aikaansaatu esimerkiksi käyttäen histamiinia, tet-ragastninia ja metakoliinia. Mahahapon erittyminen Heiden-hain-pussikoirissa, jota erittymistä oli stimuloitu ravinnon avulla, pieneni myös.
Muita keksinnön päämääriä ja etuja ilmenee alan asiantuntijalle ja muille seuraavaeta keksinnön parhaan toteuttamismuodon kuvauksesta ja oheen liitetyistä patenttivaatimuksista .
Termi "alempi alkyyli", jota käytetään tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa, käsittää suorat ja haarautuneet radikaalit, joissa on 1-8 hiiliatomia, joista esimerkkejä ovat sellaiset ryhmät kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tertiäärinen butyyli, amyyli, isoamyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli yms.
4 7 7452
Tyypi llieiä " fenyyllalempi alkyylι"-radikaaleja ovat bent-syyli ( fenyy1imetyy1i), α-metyylibentayy1i, fenyy1ietyy1ι, fenyylipropyyli, fenyy1ibutyy1ι yme.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sopivista 4-kloori-3-kιηο1iinikarboksyy1ihappoestereistä seuraavalla tavalla:
Cl nhr2 _ CO2R3 -CC>2^3
r2NH2,<R1>S--I
I I I
joissa kaavoissa R^, Rg ja n on määritelty edellä ja Rg on a 1empi a 1kyy1i.
Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan klooraamalla vastaavia 4-hydroksi-3-kmo 1iinikarboksyy1ihappoestereitä fosfori oks ik lor id i 1 la yleensä käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet Kermack & Storey, J. Chem. Soc. 1951, s. 13Θ9-92.
Tämä valmistustapa on seuraava: OH Cl COgRg COgRg <R1 5n—h- I P0C13 <Rl>n~f- li |
III II
joissa kaavoissa R^ ja n on määritelty edellä ja Rg on a 1 empi a 1 kyy1i.
Sellaisia kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on etyyli, valmistettiin kuumentamalla sopivasti substituoitu-jen aniliinien ja dietyy1ietoksimety1eenima1onaatin seosta 5 77452 niin, että muodostui välituotteena ani1inoakrylaattι, ja syklisoimalla tämän jälkeen korkeassa lämpötilassa kiehuvassa 1luottimeesa, kuten difenyylioksidissa, siten kuin Price ja Roberts ovat esittäneet, J. Amer. Chem. Soc. 68, 1204-8. Reaktiota voidaan esittää seuraavalla yhtälöllä: — CoHc OoC —, _ alhainen + C2H50CH = C(C02C2H5>2 lämpö \r—C02C2H5 <Rl)rTt I] Π nh2
214-250 C H
V V^2° IV
OH
co2C2H5 (Rl>n-f i|
I 1 I
Muita kaavan I mukaisia estereitä voidaan valmistaa käyttäen tavanomaisia uudelleenesteröimismenetelmiä.
Sellaisilla yhdisteillä, jotka ovat edullisia tehokkuutensa johdosta estämään mahahapon erittymistä ja/tai käsiteltäessä tai estettäessä sulatushaavautumien muodostumista imettäväisissä, on kaava nhr2 .—x/v C02R3 R1 jossa kaavassa
Rj on alempi alkyyli, fenyyli, alempi alkoksi, alempi al-kyylitio, halogeeni, trifluorimetyyli, syano tai dialkyy-1iamino, e 77452 R2 on alempi alkyyli, fenyyli, fenyy1i-alempi alkyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoituna 1-3 radikaalilla, jotka ovat alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyyli-tio, halogeeni, syano, karbamoyyli, karboksi, asetyyli, trifluorimetyy1i tai nitro,
Rg on alempi alkyyli, metoksi- alempi alkyyli, dimetyyli- amino- alempi alkyyli tai allyyli, ja näiden farmaseuttisesti sopivat additiosuolat.
Es ime rklk si etyy11-8-metoks i-4-2-metyy1i f enyy11)ami-no?-3-kino1iinikarboksylaattι-hydrokloridin vaikutus histamiinin avulla aikaansaatuun mahahapon erittymiseen todettiin olevan yli 43 % tehokkaamman kuin etyy1i-6-metok-s i -4 -2 -me tyy 11 f enyy 11)amino7-3-kinoliinikarboksylaat in puolta annostusmäärää käytettäessä.
Käyttäen edellä esitettyä menetelmää, jonka ovat kuvanneet Price ja Roberts, valmistettiin seuraavat kaavan II mukaiset etyyli-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksylaatit dietyyli-etoksimetoksimalonaatista ja tunnetuista aniliinijohdannaisista seuraavasti:
Etyyli-4-hydroksi-8-metoksi-3-kinoli inikarboksylaatti 2-me- o tokslani1iinista, sp. 243-246 C.
Etyy1i-4-hydroks i-8-etoks i-3-kinoliinikarboksylaatti o 2-etoksianili inistä, sp. 198-200 C.
Etyy1i-4-hydroks1-5,8-dimetoks i-3-k inoli inikarboksylaatt i o 2,5-dimetoksiänl1iinistä, sp. 197-199,5 C.
Etyy1i-4-hydroksi-8-metoksi-5-metyyli-3-kinoli inikarboksy- o laatti 2-metoksl-5-metyy1iani1iinista, sp. 180-182 C.
Etyy1i-4-hydroksi-8-metyyli-3-kinoliinikarboksylaatti 2-me- o tyy1iani1iinista, sp. 271-274 C.
7 77452
Etyy1i-4-hydroka i-8-t ri fluor imetyy1i-3-k ino1iinikarboksy- o laatti 2-trifluorimetyylianiliinista, ep. 211-213,5 C.
Etyyli-4-hydroke i-8-metyylit io-3-kino1iinikarbokeylaatti o 2-metyylitioaniliinieta, ep. 201-204 C.
Etyyli-4-hydrokei-8-kloori-3-kinoliinikarbokeylaatti o 2-kloorianiliinieta, ep. 255-259 C.
Etyyli-4-hydrokei-6,8-dimetyyli-3-kinoli inikarbokaylaatt i 2,4-dimetyylianiliiniata.
Etyy1i-4-hydrokei-8-eyano-3-k inoli inikarbokeylaatti 2-eyano- o aniliinieta, ep. 234-236 C.
Etyyli-4-hydrokei-8-dimetyyliamino-3-kinoli inikärbokeylaat- o ti 2-dimetyyliaminoaniliinieta, ep. 176-180 C.
Valmistustavassa 1 on eeitetty ee eynteettinen menetelmä, jota käytettiin valmietettaeeea kaavan II mukaieia 4-kloori-yhdieteitä, jotka ovat lähtöaineita valmietettaeeea kaavan I mukaisia yhdisteitä.
77452
Valmistustapa 1
Etyyli-4-kloori-8-metoks i-3-kinoli inikarboksylaatti Sekoitettua seosta, jossa oli etyyli-4-hydroksi-8-metoksikino-liini-3-karboksylaattia 66,63 g (0,269 moolia) ja fosforioksi-kloridia (350 ml), kuumennettiin siksi, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut, ja tämän jälkeen palautusjäähdytyslämpctilas-sa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lämpötilaan alle 100°C väkevöitiin seos pyörivässä haihduttajassa. Jäännösöljy liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja liuos kaadettiin jää-vesi-seokseen (800 ml). Seos neutraloitiin 6N natriumhydroksidiliuoksella ja kiinteä tuote uutettiin peräkkäin 450 ml, 250 ml ja 100 ml erillä metyleenikloridia. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja.väkevöitiin, jolloin saatiin 68,16 g raakatuotetta. Tämä raakatuote liuotettiin 500 ml:aan kuumaa tolueenia ja suodatettiin liukenemattoman materiaalin pienen määrän poistamiseksi. Tolueeni-liuos suodatettiin kerroksen lävitse, jossa oli 250 g fluori-siliä, ja tämän jälkeen lisättiin 2 litraa tolueenia ja 4 litraa kloroformia. Puhdistettu liuos väkevöitiin, jolloin saatiin 64,17 g öljyä (89 %), joka kiteytyi vaaleahkoksi kiinteäksi aineeksi jäähdytettäessä. Tämän kiinteän aineen sp. oli 7 5 - 7 7 ° C .
Analyysi laskettu yhdisteelle C13H12N03C1: C 58,77; H 4,55; N 5,27 ’ todettu : C 58,58; H 4,61; N 5,33.
9 77452
Valmistustavat 2-12 Käyttäen valmistusmenetelmää 1 ja käyttäen vastaavaa kaavan III mukaista etyyli-4-hydroksi-3-kinoliinikarbokeylaattia valmistettiin seuraavat etyyli-4-kloorikinoliini-3-karbok-sylaatit ja niitä käytettiin välittömästi.
2) Etyyli-4-kloori-8-etokei-3-kinoliinikarboksylaatti 3) Etyyli-4-kloori-5,8-dimetoks i-3-k inoliinikarboksy-laat t i 4) Etyyli-4-kloori-8-metoksi-5-metyy1i-3-kinoliinikar-boksylaatti 5) Etyyli-4-kloori-8-fenyyli-3-kinoliinikarboksylaatt i 6 > Etyy1i-4-kloori-8-metyy1i-3-kino 1iinikarboksylaatti 7) Etyyli-4-kloori-8-trifluorimetyy1i-3-kinoli inikarbok-sylaatt i 8) Etyyli-4-kloori-8-metyy1 it io-3-kinoli inikarboksylaat-t i 9) Etyyli-4,8-dikloori-3-kinoiiinikarboksylaatt i 10) Etyyli-4-kloori-6,8-dimetyy1i-3-kinoliinikarboksy-laatti 11) Etyy1i-4-kloori-8-syano-3-kinoliinikarboksylaatti 12) Etyy1i-4-kloori-8-< dimetyy1iamino>-3-kinoli inikarbok-sylaatti.
Yleinen menetelmä esillä olevan keksinnön mukaisten este-reiden valmistamiseksi, joilla on kaava I <Rg=alempi alkyy-li), on saattaa sopiva 4-kloori-3-kinoliinikarboksyylihap-poeeteri reagoimaan vastaavan amiinin kanssa polaarisessa, aproottisessa 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, jota seuraa reaktio ohutkerroskromatografiaa käyttäen, ja modifioimalla lämpötila ja aika siten, että reaktio tapahtuu täydellisesti. Muutamissa tapauksissa voidaan reagoivaa amiinia käyttää reaktioliuottimena. Uudel-leenkiteyttämisessä voidaan käyttää erilaisia liuottimia.
10 774 5 2
Vapaan emäksen valmistamiseksi suolasta liuotetaan tämä suola ja lisätään emästä, kuten natriumhydroksidia, ja vapaa emäs uutetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen. Muiden suolojen valmistamiseksi sekoitetaan vapaa emäs hapon, kuten fosforihapon tai rikkihapon, alkoholi1iuoksen kanssa.
Seuraavassa on esitetty keksinnön mukaisten estereiden yleinen valmistus. Seuraavat esimerkit 1 ja 2 esittävät yleisesti esteriyhdisteiden valmistusta. Esimerkkien 3-59 ja 60-66 mukaiset esterit valmistettiin myös saattamalla vastaava amiini reagoimaan sopivan etyy1i-4-kloori-3-kino-1iinikarbokeylaatin kanssa, joka oli saatu valmistusmenetelmistä 1-12. Esimerkit 67-70 ja 75 kuvaavat sellaisten este-reiden valmistusta, joissa R3 on alempi alkyyli, alempi al-kyy1i-dimetyy1lamino, alempi alkyyli-alempi alkoksi tai al-lyyli, uude1leenesteröimällä sellaisia eetereitä, joissa R3 on alempi alkyyli. Esimerkit 71-74 kuvaavat edelleen keksinnön mukaisten estereiden vapaiden emästen muuttamista happo-additlosuo1oikseen. Saadut fysikaaliset arvot ja analyysit on esitetty taulukoissa 1 ja 2.
11 77452
Esimerkki 1
Etvvli-8-metoks i-4-/(2-metvvlif envvli)amino/-3-kinoliini-karboksvlaatti-hvdrokloridi
Liuokseen, jossa oli 5,31 g <19,98 mmoolia) etyyli-4-kloori- 8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaattia liuotettuna 40 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin 2,15 g <20,06 mmoolia) o-toluidiinia liuotettuna 40 ml:aan tetrahydrofuraania. Tätä o liuosta sekoitettiin kosteudelta suojaten lämpötilassa 60 C 18 tuntia. Keltainen kiinteä sakka suodatettiin ja pestiin isopropyy1ieetteri1lä. Saanto 7,13 g <95,7 %). Tuote kiteytettiin kolmasti uudelleen metyleenikloridietyyliasetaatis- o ta, sp. 191-193,5 C.
Analyysi laskettu yhdisteelle jCl^Og : C 64,43; H 5,68; N 7,51 todettu : C 64,36; H 5,65; N 7,62 .
Esimerkki 2
Etyyli-4-< fenvvliamino)-8-metokei-3-kinoliinikarboksv-laatt i
Liuokseen, jossa oli 6,0 g <22,5 mmoolia) etyyli-4-kloo-ri-8-metokei-3-kinoliinikarboksylaattia 80 ml:eea tetrahyd-rofuraania, lisättiin 2,3 g <24,8 mmoolia) aniliinia 60 ml:saa tetrahydrofuraania. Tätä liuosta kuumennettiin lyhyen aikaa ja sen seistyä 10 minuuttia alkoi saostua keltaista kiinteätä ainetta.
12 77452
Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin pyörivässä haihduttajassa. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan metanolia ja pH tehtiin hieman emäksiseksi, pH 8 (natriumbikarbonaatilla) . Sitten lisättiin vettä (700 ml), ja tämän jälkeen muodostui öljyä, joka jähmettyi, ja kun liuosta seisotettiin edelleen, kiteytyi lisää kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ilman avulla, jolloin saatiin 6,9 g (95 %) raakatuotetta. Tämä kiinteä aine liuotettiin 300 ml:aan kuumaa iso-oktaania ja liuosta käsiteltiin hiilellä ja se suodatettiin. Suodoksen tilavuus pienennettiin 150 ml:ksi. Jäähdyttämisen jälkeen erottui vaaleankeltaisia neulasia 6,5 g (89 %), sp. 120-121°C.
Analyysi laskettu yhdisteelle C. ηΗπ oNn0_. : C 70,79 ; H 5,63; N 8,69 1 y 1 o A 3 todettu : C 70,91; H 5,65; N 8,77.
Esimerkit 3-59 3. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyyli fenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaatti saatiin neutraloitaessa esimerkin 1 mukainen tuote.
4. Etyy1i-8-metoksi-4-/(2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattisulfaatti (1:1) saatiin esimerkin 3 mukaisesta tuotteesta ja rikkihaposta.
5. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattifosfaatti (1:1) saatiin esimerkin 3 mukaisesta tuotteesta ja fosforihaposta.
6 . Etyyli-8-metoksi-4- (fenyyliamino) -3-kinol.iinikarboksylaatti-hydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja aniliinistä.
7. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metoksifenyyli)amino7-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja o-anisi-d i i n i s tä.
8. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyylitiofenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-metyyli-tioanili inistä.
9. Etyyli-4-/(2-kloorifenyyli)amino7~8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-kloori-aniliinistä.
10. Etyyli-4-/(2-syanofenyyli)amino7~8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-amino-bentsonitriilistä.
13 77452 11. Etyyli-4-/(2-trifluorimetyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2- trifluorimetyylianiliinistä.
12 . Etyyli-4-{/2- (aminokarbonyyli) fenyyli./amino }-8-metoksi- 3- kinoliinikarboksylaattimonohydrokloridietanoli (5:2) saatiin valmisteesta 1 ja antraniiliamidista.
13. Etyyli-4-/(2-fluorifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-fluori-aniliinistä.
14. Etyyli-4-/(2-asetyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2'-amino-asetofenonista.
15. Etyyli-4-(butyyliamino)-8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaat-tihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja n-butyyliamiinista.
16. Etyyli-8-metoksi-4-/T3-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridimonohydraatti saatiin valmisteesta 1 ja m-toluidiinistä.
17. Etyyli-8-metoksi-4-/T4-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridimonohydraatti saatiin valmisteesta 1 ja p-toluidiinistä.
18 . Etyyli-8-metoksi-4-{/(2-metoksifenyyli)metyyli/amino} - 3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2^netoksi-bentsyyliamiinista.
19. Etyyli-8-metoksi-4-/(2,6-dimetyylifenyyli)amino/-3-kino-liinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2,6-dimetyyli-aniliinistä.
20. Etyyli-8-metoksi-4-/T2,6-dimetyylifenyyli)amino/-3-kino-liinikarboksylaattihydrobromidi saatiin esimerkin 18 mukaisesta tuotteesta ja HBristä.
21. Etyyli-8-metoksi-4-/(1-fenyylietyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattimonohydraatti saatiin valmisteesta 1 ja a-metyy-libentsyyliamiinista.
22. Etyyli-4-/(2-kloori-5-metoksifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaattihydrobromidi saatiin valmisteesta 1 ja 2-kloori-5-metoksianiliinistä.
23. Etyyli-8-metoksi-4-/(3-metyylitio)fenyyl^/amino-3-kinoliini-karboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 3-metyylimerkaptoani-liinistä.
24. Etyyli-4-bentsyyliamino-8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaat-tifosfaatti (1:1) metanolaatti (1:1) saatiin valmisteesta 1 ja 1 4 77452 bentsyyliamiinista.
25. Etyyli-8-metoksi-4-/(2,4-dimetoksifenyyli)amino/-3-kinolii-nikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2,4-dimetoksianilii-nistä.
26. Etyyli-4-/T2-etoksifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-etoksi-aniliinistä.
27. Etyyli-8-metoksi-4-/(4-metoksi-2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2-metyyli-4-metoksianiliinistä.
28. Etyyli-4-/72-etyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksvlaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2-etyylianiliinistä.
2 9. Etyyli-4-/(2-etyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattifosfaatti (1:2) saatiin esimerkin 28 mukaisesta tuotteesta ja vedettömästä H^PO^jstä.
30. Etyyli-4-/(2-etyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattisulfaatti (1:1) saatiin esimerkin 28 mukaisesta tuotteesta ja alkoholipitoisesta H^SO^stä.
31. Etyyli-4-/(2,6-dikloorifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinolii-nikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2,6-dikloorianilii-nis tä.
32. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyyli-5-nitrofenyyli)amino/-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2-metyyli-5-nitroaniliinistä.
33 . Etyyli-8-metoksi-4-{/(2-metyylifenyyli)metyyli^/amino) -3-kinoliinikarboksylaattihydrokloridietanoli (2:1) saatiin valmisteesta 1 ja o-metyylibentsyyliamiinista etanolista ja hydro-kloridista.
34. Etyyli-8-etoksi-4-/(2-metyylifenyyli)amino7-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 2 ja o-toluidii- nis tä.
35. Etyyli-8-etoksi-4-/2-(trifluorimetyylifenyyli)amino/-3-kinoliinikarboksylaattihydrobromidi saatiin valmisteesta 2 ja o-trifluorimetyyliäniliinistä.
36. Etyyli-8-etoksi-4-/(2-metoksifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 2 ja o-anisidii-nistä.
37. Etyyli-8-etoksi-4-/2-(metyylitiofenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattifosfaatti (1:1) saatiin valmisteesta 2 ja metyyli-tioaniliinistä ja alkoholipitoisesta H3P04:stä.
15 7 7452 38 . Etyyl i-5,8-dimetoksi-4-< f enyyl i ami no >-3-kinoliinikar-boksylaattihydrokloridihemihydraatti saatiin valmisteesta 3 ja aniliinietä.
39 . Etyy 1 i - 5,8-d imet oka i -4-£< 2-matyy 1 i f enyy 1 i > amino./ -3 -kinoliinikarbokeylaatti saatiin valmisteesta 3 ja o-tolui-di inistä.
40. Etyy1i-8-metoksi-4-^7 2-metoks if enyyli)amincT/-5-metyy-li-3-kinoliinikarbokeylaattidihydrokloridi saatiin valmisteesta 4 ja o-anisidiinistä.
41. Etyyli-8-metoksi-5-metyyli-4-£i2-(metyylitiofenyyli)-amino7-3-kinoliinikarboksylaattifosfaatti <2 : 3> saatiin valmisteesta 4 ja 2-metyylitioaniliinistä.
42 . Etyy 1 i-8-metokei-5-metyy 1 i-4-O. 2-metyy 1 i f enyyl i ) ami-no7-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 4 ja o-toluidiinistä.
43 . Etyyl i-4-/_2-(metyyl if enyy li >aminq7-8-trif luor imetyy 1 i- 3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 7 ja o-toluidiinistä.
44. Etyyli-4-/_( 2-metyy 1 if enyyli )amino/-8-metyy 1 it io-3-ki noliinikarbokeylaatti saatiin valmisteesta 8 ja o-toluidii-nistä.
45 . Etyyl i-4-/_< 2-motoksi f enyy 1 i >amincT/-8-metyyl it io-3-k i- noliinikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 8 ja o-toluidiinistä.
46. Etyyli-8-metyylitio-4-£c 2-metyylitiofenyyli>aminö7-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 8 ja 2-metyy- 1itioaniliinistä.
47. Etyyli-8-metyyli-4-/2-(metyylitiofenyyli)amino/-3-kinoliinikarbokeylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 6 ja 2-metyylitioaniliinistä.
48 . Etyy 1 i-4-/_< 2-met oksi f enyyli ) ami nc£?-8-me tyyli-3-kino -liinikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 6 ja o-anisidiinistä.
49 . Etyyl i-8-metyyl i-4-/_( 2-metyyl if enyyl i ) metyyli/ amino - 3-kinoliinikarboksylaattihydrobromidi saatiin valmisteesta 6 ja 2-metyylibenteyyliamiinieta.
16 77452 50 . Etyyli-8-Jcloori-4-£<2-metoJceif enyyli)aminä?-3-kino- liinikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 9 ja o-anieidiinistä .
51. Etyyli-8-syano-4-£< 2-metyylif enyyli >amin£?-3-kinolii-nikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 11 ja ani 1i inistä.
52. Etyyli-4-< fenyyliamino)-θ-fenyy1i-3-kinoliinikarboksy-laatti saatiin valmisteesta 5 ja aniliinistä.
53 . Etyyl i-4-/_< 2-karboks if enyy li >amino/-8-f enyy li-3-kino- liinikarboksylaattihydrokloridihemihydraatti saatiin valmisteesta 5 ja 2-aminobentsoehaposta.
54. Etyyli-4-bentsyyliamino-8-fenyyli-3-kinoliinikarboksy-laatti saatiin valmisteesta 5 ja bentsyyliamiinista.
55. Etyyli-4-(f enyy1iamino)-6,8-dimetyyli-3-kinoliinikar-boksylaatti saatiin valmisteesta 10 ja aniliinistä.
56. Etyyli-8-(dimetyyliamino>-4-< fenyyliamino>-3-kinolii-nikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 12 ja aniliinistä.
57. Etyyli-8-<dimetyyliamino)-4-£<2-metyylifenyyli)ami-no/-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 12 ja o-toluidiinistä.
58. Etyyli-8-syano-4-<fenyyliamino)-3-kinoliinikarboksy-laatti saatiin valmisteesta 11 ja aniliinistä.
59. Etyyli-/<2-hydrokeifenyyli>amino?-8-metoksi-3-kino- liinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja o-hydroksi- aniliinistä.
Rsimerkit 60-66 60. Etyyli-8-metyyli-4-/j2-metyylitenyyli)amino?-3-kino-liinikarbokeylaattimonohydrokloridi saatiin valmisteesta 6 ja o-toluidiinistä.
61 . Etyyli-8-metokei-4- {/.2-( 1-metyylietyyli ) f enyy li? ami no }-3-kinoliinikarbokeylaatti saatiin valmisteesta 1 ja o-isopropyylianiliinistä.
62. Etyyli-8-klo°ri-4-£<2-metyylifenyyli>amind7-3-kino- liinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 9 ja o-toluidii- nietä.
'7 77452 63 . Etyyli-£.(2-kloori-6-metyylif enyyli )amino7-8-metoksi- 3-kinoliinikarboksylaattimonohydrokloridi eaatiin valmis-teeeta 1 ja 2-kloori-6-metyylianiliinistä.
64 . Etyyli-8-met oksi-4-/.( 2,3-dimetyylif enyyli )aminö7-3-kinoliinikarbokeylaattimonoeulfaatti eaatiin valmieteeeta 1 ja 2,3-dimetyylianiliinietä.
65 . Etyyli-8-metoksi-4-/_( 2-nitrof enyy li >amina7-3-kinolii-nikarbokeylaatti eaatiin valmieteeeta 1 ja 2-nitroanilii-nietä.
66. Etyy1i-8-metoke i-4-£(2-nitrof enyyli>amino7“3-kinoli i-nikarbokeylaatti, etyylieulfaatti (1:1) etanoli < 1: i) eaatiin eeimerkin 65 mukaieeeta yhdieteeetä ja väkevästä rikkihaposta abeoluuttieeeea etanolissa.
Esimerkki 67 1-metvvlietvvli-8-metoke1-4-/72-metvvli f envvli)amino7-3-kinoliinikarbokevlaatti. monohvdrokloridi. monohvdraatti 150 ml : aan kuivaa 2-propanolia lisättiin 2 natriumpalloeta ja tämän jälkeen 5,38 g <15,99 mmoolia) etyyli-8-metokei-4-/72-metyylifenyyli)amino7"3~kinoliinikarbokeylaattia liuotettuna 50 ml:aan kuivaa 2-propanolia. Tätä liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen kosteudelta suojaten 6 tuntia, jonka ajan kuluessa 120 ml tislettä otettiin talteen Dean-Stark-lukon avulla ja heitettiin pois. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan 2,9 M kloorivetyhappoa ja tähän lisättiin 100 ml vettä. Liuos säädettiin pH-arvoon 8 1 M natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja erottunut öljy uutettiin kolmesti 100 ml :11a mety-leenikloridia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin eaatiin 4,60 g (82 X) otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä, sp. 120-o 122 C uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetoniheksaanista. Vapaa emäs liuotettiin isopropyylieetteriin ja siihen lisättiin kloorivedyn setteri1iuosta. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi-asetonista, jolloin eaatiin otsikossa mainittu yhdiste keltaisena, ki- o teisenä, kiinteänä aineena sp. 140-143 C.
18 77452
Esimerkki 6β 2- <roetoKeietYvli)-6-inetok8i-4-/72-metyvlifenvyli)amintp- 3- kinoliinikarboksvlaatti
Seuraamalla esimerkin 67 mukaista käsittelytapaa esteröi-tiin esimerkin 3 mukainen yhdiste uudelleen 2-metokeietano-lilla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 69 3-(dimetyyliamino)etyyli-6-metoksi-4-/l2-metvvlifenvvii)- ämj^rJrJunQUiniteärbgKsYlftätlri
Seuraamalla esimerkin 67 mukaista käsittelytapaa esteroi-tiin esimerkin 3 mukainen yhdiste uudelleen 2-dimetyyliami-noetanolin kanssa käyttäen natriumetoksidikatalyyttiä Ja tolueeniliuotinta, Jolloin saatiih otsikossa mainittu yhdiste .
SsimacJUU- 7-Q
3-Cdimetyyliamino>propyYli-a-metoksi-4-^l2-metYYlifenvvii) amino?-3-kino1i inikarboksvlaatti Käyttäen esimerkin 67 mukaista menetelmää esteröitiin esimerkin 3 mukainen yhdiste uudelleen 3-dimetyyliamino-i-propanolilla käyttäen tolueeniliuotinta, Jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 71 2- (dimetyyliamino)etvvii-6-metoksi-4-/< 2-metvvlifenwli)-amino/-3-kinoliinikarboksvlaatti fumaraatti (1:1.5) Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 69 mukaisesta yhdisteestä Ja fumaarihaposta.
SäifrärkKi ?? 3- <dimetyyliamino)-proPVVli-6-metoksi-4-/7 2-metyylifenvv-^-Αΐ&ίηο7-3-Κ1ηοΙΐϊηίΚ8^οΚ8νΐ88^ΐ . dihvdrokloridi . monohvdraatti
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 70 mukaisesta yhdisteestä ja kloorivedyn eetteriliuoksesta.
19 77452
Esimerkki 73
Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaatti etaanisulfonaatti (1;1) (suola)
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 3 mukaisesta yhdisteestä ja etaanisulfonihaposta absoluuttisessa etanolissa .
Esimerkki 74
Etyyli-8-metoksi-4-/T2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliinikarb-oksylaatti 2-hydroksietaanisulfonaatti (1:1) (suola)
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 3 mukaisesta yhdisteestä ja 2-hydroksietyylisulfonihaposta absoluuttisessa etanolissa.
Esimerkki 75
Allyyli-8-metoksi-4-/T2-metyylifenyyli)amino7-3-kinoliini-karboksylaatti
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 67 mukaisella menetelmällä korvaamalla kuitenkin 2-propanoli allyyli-alkoholilla.
Taulukko 1 (Esimerkit 1-74) nhr2 — CO-R-.
(R,) —H I I 3
Esimerk- R_. R_ R_ Suola Sp, °C
ki 1 2 z j 8-CH,0- 2-CH^-C.H.- CJL- HC1 191-193,5 2 8-θφ- CJl* CIH^- - 120-121 3 8-CH^O- 2-CH3-CgH4- CTHX- - 138,5-140 4 8-Qifo- 2-CH.-CfiH4- CTH^- H2S04 192,194 5 8-CHoO- 2-CH3-€gH4- CT?- ICPO. 99-102 6 8-ΟΠΟ- CJL·- C2HT- HC1 165,5-168 7 8-θφ- 22cH20-CgH4- CZHg- HC1 204-207 8 8-θφ- 2-OH^S-CgH4- CHI- HC1 275-278 9 8-CH^O- 2-01=κ:βΗ4- OT?- HC1 193-194,5 10 8-ΟΠΟ- 2-CN-CgH:- C^H^- HC1 204-206,5 2 8-ΟΠΟ- 2-CF,-CfiH4- C-H?- HC1 199-20ld 12 8-CH^0- 2-NH^OC^cH.- CHT- 1 HCl · 251-154 3 2 6 4 2 5 Q m 77452 20
Taulukko 1 (jatkuu) Q
Esimerk- iq Rj Suola Sp, C
ki 13 8-CH-.0- 2-F-O-H.- C-H,.- HCl 204-206 14 8-01,0- 2-CH,00^H.- 0ΓΗς- HCl 203-204d 15 8-CH,0- Oi,(=CH,)3 CIK- HCl 171-172d 16 8-01,0- 3-01,0.6/ tfpq- HC1-H,0 156-158d 17 8-CHoO- 4-CH3C®H^ 02Η,-- HC1-H-0 155-156d 18 8-CH3O- 2-01,0=0^,01, C,EL- - 132-137 19 8-CH-5O- 2,6(äi.)2CgH3- ώέ- - 160-163 20 8-01,0- 2,6(CH,),CfiH3- CIH,- HBr 182-184 21 8-CH,0- C,He(CH.rCH- ΟΓΗς- H,O 97-99 22 8-CH3O- 2^21-5-CH30- Cpq- HBr 160-162
CgH3_ 23 8-01,0- 3-CH,S-C,H,- C,Η,-- - 123-124,5 24 8-CH,0- CgHcCH,” CT?- Η3ΡΟ,·ΟΙ-ΟΗ 221-223 25 8·<Άΐθ- 2,ύσξθ)2- (φζ- - 3 128-131 *-6Η3 26 8-CH,0- 2-0,Η,0-αΗ.- C,H,- HCl 208d 27 8-CH30- 2-CH3-4-CT30- Cjq- “ 175-176 C6H3 28 8-01,0- 2-0,Ης-0-Η,- C,H,-- ~ 152-153 29 8-01,0- 2-CZHc“C^H4- CTHc- 2H,P04 140-142 30 8-01,0- 2-0¾-CH*- C,K- H,SO. 177-178,5 31 8-CH30- 2,^21-CgH4- CÄ- - 4 178-180 32 8-CH3O- 2-CH-3-5-NO2- C2H5" ~ 251,5-253 33 8-aqO- 2^3-C6H4Oi2- C^- HCl*1/2 197,5-198 34 δ-Ο-Η-Ο- 2-CH,-C(-H.- C,H,.- HCl 208-209 35 8-CIHcO- 2-€F,-c£h;- GIB;?- HBr 185-191d 36 8-CIH^O- 2-CH,0-C,-H.- C,H?- HCl 205-206,5 37 8-CTH^O- 2-CH,S-C^hJ- COq- H,P0. 185-190 38 5,8TCH,0},- CcHc- CIH?- HC1-I/2H-0 166-167 39 5,8(CH30),- 2^H3-CgH4- C,Hg- - 156-158d 40 5-01,-8- 2-CH,OC H - CTHc- 2HC1 183-185d
OqO* 364 2b 41 5-Oq-8- 2-CH3S-C6H4- C2H5- 1·5Η3Ρ04 204-205 CH-%0* 42 5-CH.-8- 2C„H " - 167,5-169 ΟΙ,Ο* 364 25 43 8-CF, 2-CH -CfiH4- 0,Ης- - 147-148 44 8-CH3S- 2-aq-CgH.- c,iq- - 168-170 45 8-OqS- 2-CHfo-C,H.- CTH?- HC1 169-172 46 8-OqS- 2-Oi,S-C^H4- CZHg- - 140,5-142 47 8-an- 2-CH,S-C^H4- C,H^- HCl 172-174d 48 8-Oq- 2-Oi30-CgH4- C3n- HCl 186-188 49 8-CH,- 2-Oq-C,Hpi,- CIH^- HBr 182-183 50 8-Cl- 2-01,0-C H - CHT- HCl 203-205d 51 8-CN- 2-CHZ-CgH.- C,H^ HCl 215-219 52 8-CgHr- C,Hc~ 4 C3H^- - 123-125 53 8-CcH_- 2^C00H-C-H.- C-H^- HC1-1/2H,0 213-214 54 8-COq- CcH.Oi,- 4 C,H3- - 130-131 ;* 55 6,8 ((¾) 2~ <ψ5~ ςΐξ- - 164,5-165 tl 21 77452
Taulukko 1 (jatkuu)
Esimerk- R, R, R, Suola Sp, °C
ki 1 ^ 3 56 8-(CH,)^N- CMc- C_Hn~ HC1 179-181 57 8- (CH~) IN- 2^01,-0^.- CIH3- - 110-114 58 8-CN J * CAL·- CIHc- - 194-196 59 8-CH,O- 2^0H-C,H.- COI,-- - 229-231 3 6 4 2 5 60 8-CH,- 2-CH,-C,H - C-Ης- HC1 162-164 61 8-CH3O- 2- (CH3) 2®- C^Hg- - 136-138 62 8-Cl- 2^fL-CfiH4- C-Hc- - 189-191 63 8-CH,0- 2-CH3-C^H4- C^H,- HC1 207-209 64 8-CH3O- 2,3-(^3)2- ^5- H2S04 177-181 65 8-CH 0- HL-ob.- cj,- - 180-182 66 8-CH,0- 2-NÖ2-C^H4- CIH3- C^H.CH 85-90 67 8-αφ- 2-ch,-oh*- (άίς) , hci-h-o 140-143 3 364 HC_3 2 2 68 8-CH,O- 2-CH,-C,H.- CH,0 HC1 184-187 3 3 6 4 (CL), 69 8-CH,O- 2-CH,-C,H.- (CH,) ·“ - 100-103 3 3 6 4 N(ayy 70 8-CH,0- 2-CH,-C,H.- (CK,), - 95-97,5 3 3 6 4 N(dL?,- 71 8-CH,O- 2-Oi,-C,-H.- (CH,7, N (CayT7 fumaraatti 186-189 72 8-CH,O- 2-CH,-C,H.- (CH,70 -H,O 177-180 3 3 6 4 N«J,L- .ä 73 8-CH,O- 2-CH,-C,H - C,Hc- 3 CH,CH,- 113-116 3 3 6 4 Λ soi»2 74 8-CH,O 2-CH,-C,HC-H.- HO=CH, 142-145
3 3 6 4 2 5 CH2SO20H
a Vastaa sp-arvoa 99-100°C, joka on esitetty aikakausjulkai-sussa J.Pharm.Chem.Soc. 1389 (1951).
22 774 5 2
Taulukko 2
Esimerkkien 1-74 analyyttiset arvot
Laskettu Todettu
Esim. Empiirinen ----— ,
kaava C H N C H N
1 c20H2iClN203 64.63 5.68 7.51 64.36 5-^5 7.62 2 c1BH1BN203 70.79 5-63 8.69 70.91 5-65 8.77 3 Cgo^oNzOa 71.Π 5-99 8.33 71.52 5-94 8.35 4 c2oH22N207s 55.29 5.10 6.1*5 55-68 5-02 6.½ 5 c2 dh2 3n2 O7 P 55-30 5-34 6.45 54. 92 5-37 6.53 6 c1£5h1sc1n2o3 63.60 5-34 7.81 63.25 -5 -33 7.69 7 c20¾ 1CIN2O4 61.78 -5.1*1» 7.20 61.55 5.57 7.07 8 CsoHsaClNsOaS 59-33 5-23 6.92 59.o1* 5-35 6.87 9 CieHieClaNsOa 58.03 4.61 7-12 57-89 ^-69 7-13 10 C2oHleClN303 . 62-59 4.7310.95 62.23 4.95 10.73 11 c2oHieN203F3cl 56.28 1).25 6.56 56.33 i* .34 6.60 12 CiO4HixaCl5Ni5022 59-1*1» 5-37 10.00 59-25 5-21 10.03 13 c10HleN2o3FCl 60.56 I*.8l 7-1*3 60.28 1*.87 7-32 11* c21H21N204cl 62.92 5-28 6.99 62.56 5-1*8 6.76 15 c 17¾ 3n2 o3cl 60.26 6.81) 8.26 59-39 6.80 8.20 16 c2oH23N204cl 61.1*6 5-93 7-17 6l.i*0 5-9? 7.21 17 ο80Η23ν2ο4ο1 6l. 1*6 5-93 7-17 61.73 5-76 7-33 18 caiH22N2o4 68.81* 6.05 7.65 66.61 6.0^ 7.51 19 c21h22n2o3 71.98 6.33 7-99 72.16 6.33 8.01 20 C2 iH2 3BrN2 o3 58.1*8 5.37 6.1*9 58.1*8 5-1*1 6.52 21 c2aH24N204 68.1*6 6.57 7.60 68.1*7 6.51 7-59 22 c2oH2oN2 04clBr .51-35 4-31 5-99 51-27 1* .30 6.oi 23 C2oH2ON2 03s 65.20 5.1*7 7.60 65.18 5.1*8 7.66 2i* c21¾7n2o6p 51* .08 5.8i* 6.01 51* -32 5-58 6.23 25 c21H22n2o5 65-96 5-80 7-33 66.05 5-75 . 7.26 25 c2iHsaN204ci 62.61 5.75 6.95 62.61 5.81 6.91* 27 c2iH22n2o4 68.81* 6.05 7.65 68.91 6.06 7.58 28 c2iK22n2o3 71.98 6.33 7-99 72.02 6.29 8.03 29 c21H3bN20hP2 1*6.16 5-17 5-13 1*6.07 5-22 5-12 30 c2aHs4N207s 56.21* 5.59 6.25 56.09 5-1*3 6.21* 31 C19HleN203Cl2 58.33 4.12 7.16 58.52 4.13 7.21 32 C2 0H19N3O5 62.99 5-02 11.02 63.02 5.08 11.03 33 c44H52N407cl2 64.1*6 6.39 6.83 64.09 6.22 6.96 34 C2iHa3N2o3cl 65-20 5-99 7-24 65.25 6.01 7.25 35 C21HsON203F3Br 51-97 4.15 5-77 52.22 4.14 5.89 36 c21Hs3N204cl 62.61 5-75 6.95 62.67 5-75 7.05 37 c2iHs5N2o7SP 52.50 5-75 5-83 52-03 5.35 ' 5-77 38 caoH2iClN2o4 60.37 5-57 7-01* 60.22 5-55 7.05 35 c21h22n2o4 68.81* 6.05 7.67 69-19 6.09 7.70 40 c2i«24N204cl2 57.41 5.50 6.38 57.02 5-79 6.25 41 c42H53i;4oles2P3 47-64 5.04 5.29 48.06 5-08 5-43 42 CajHaaKzOa 71-98 6-33 7-99 72.32 6.35 8.02 43 c20Hi7f3n2o2 64-17 4.58 7.48 64.16 4.62 7.49 44 c2 0¾ 0K202 s 68.16 5-72 7-95 68.19 5-75 8.14 45 CaoHa iC1n203s 59-33 5-2 3 6.92 5 9-5 5 5 - 32 6.85 46 C2OH2oN202S2 62.47 5.24 7.29 62.16 5-16 7.12 7 7 4 5 2
Taulukko 2 (jatkuu)
Esim. Empiirinen Laskettu Todettu kaava - ---
C H N C H K
47 c20H2 aNaOsSCl 61.77 5-44 7-20 61.8¾ 5-41 7.31 48 CsoHaiClNsOa 6¾ .73 5-68 7-51 64.47 5-61 7.50 49 c2iHasBrN202 60.73 5-38 6-93 60.76 5.60 6.82 50 C19Ha6N203Cl2 58.03 4.61 7.12 · 57-97 4.65 7.11 51 c2oHi7n302 72.49 3-17 12.68 72.16 5.26 12.54 52 C24H2oN202 78.24 5.47 7.60 78.22 5.47 7.50 53 C5OH44Cl2N409 65.57 4.84 6.11 66.04 5.00 6.09 54 C25Hs3N202 78.32 6.05 7.31 78.52 5.90 7.30 55 CsoHaoNsOs 74-98 6.71 8.74 75-22 6.37 8.77 56 c20H22N3o2cl 64.60 5.96 11.30 64.60 5-96 11-39 57 C21Hb3N302 72.18 6.63 12.03 72.24 6-57 12.09 58 c19Hi5n302 71.91 4.76 13.24 71.95 4.85 13.26 59 C1SH18N204 67.45 5.36 8.78 67.49 5.38 8.5Ο 60 C2 0¾ iClN202 67-32 5-93 7.85 67.22 5.92 7.83 61 c22h24n2o3 72.51 6.64 7.69 72.56 6.55 7.67 62 CiSHi7N202C1 66.90 5.03 8.22 66.60 5-14 8.20 63 C2oHsoN203C12 58.98 4.95 6.88 58.90 4.94 6.90 64 C2iH24Na07S 56.24 5.39 6.25 56.37 5-42 6.28 65 Ci9h17n305 62.12 4.66 11.44 62.05 4.66 11-54 66 C2 3¾ &N3O10S 51-20 5-42 7-79 51-20 5-35 8.01 67 c21h25cin2o4 62.30 6.22 6.92 62.49 6.23 6.94 68 C21H23C1R204 62.61 5.75 6.95 62.72 5-76 7-04 69 C22H25N303 69.64 6.64 11.07 69-73 6.64 11.07 70 c23h27n3o3 70.21 6.92 10.68 70.42 6.95 10.67 71 C2eH3iN309 60.75 5-64 7-59 60.89· 5.69 7-53 72 C23H31C12N304 57-03 6.45 8.67 57.05 6.31 8.79 73 c221½6N20eS 59.18 5 .87 6.27 59.16 5-93 6.25 74 C22Hs6N207S 57.13 5-67 6.06 57.08 5.71 6.10
M
24 77452
Farmakologiset vaikutukset
Keksinnön mukaisten 4-amino-3-kinoliinikarboksyylihappo-estereiden vaikutusta mahahapon erittymiseen tutkittiin rotissa ja koirissa. Erittymisen estyminen mitattiin ja ilmoitettiin prosentteina mahahapon muodostumisesta. Mahahaavan esto-kokeet suoritettiin myös rottien avulla. Näiden tutkimusten tulokset, käyttäen erästä keksinnön mukaista edullista yhdistettä, on esitetty seuraavassa. Muut keksinnön mukaiset yhdisteet aikaansaavat kvalitatiivisesti samankaltaisia vaikutuksia yhdessä tai useammassa tällaisessa kokeessa.
Taulukko 3
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen vaikutus stimuloituun mahahapon erittymiseen
Laji Annos Tapa Stimuloimisaine Estyminen^ (^,umoolia/kg) (%)
Rotta2 0,3-3,1 IV Histamiini 43-96
Rotta2 0,3-10,7 ID Histamiini 40-70
Rotta2 0,3-8,1 IV Tetragastriini 27-85
Rotta2 0,9-8,1 IV Metakoliini 25-76
Koira^ 2,7 ja 8,1 IV Ravinto 50 ja 83 3
Koira 32,4 PO Ravinto 56 ^Estyminen mitattiin mahahapon erittymisen perusteella.
2
Rotat tutkittiin käyttäen sen menetelmän muunnosta, jonka ovat esittäneet Ghosh ja Shield, 1958, Brit.J.Pharmacol. 13:54-61.
3
Koirat olivat Heidenhain-pussikoiria.
Esimerkin 1 mukaista yhdistettä annosteltiin rotille, joiden mahaportti oli sidottu kiinni ja joiden mahahapon erittymistä ei keinotekoisesti kiihdytetty. Käytetyt annokset olivat 33-134 ^umoolia/kg ja hapon erittyminen estyi 38-55 %.
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen estovaikutuksia mahahapon aiheuttamaan mahahaavaan tutkittiin rotissa käyttäen Shay ym. menetelmää, 1945, Gastroenterology 5:43-61. Suoja mahahaavan kehittymistä vastaan todettiin 4-90 %:ksi käytettäessä annoksia 12-198 yumoolia/kg.
25 77452
Tehokkaita määriä edellä esitettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella eläimille terapeuttisissa tarkoituksissa histamiinin stimuloiman hapon muodostumisen säätämiseksi ja sulatushaavautumien estämiseksi tai niiden parantamiseksi imettäväisissä, käyttäen tavanomaisia farmaseuttisten aineiden annostustapoja tavanomaisissa annostusmuodoissa, kuten oraalisesti liuoksena, emulsioina, suspensioina, pillereinä, tabletteina, rakeina, pallosina, kapseleina yms. yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantajien kanssa, ja parenteraalisesti steriilien liuosten tai seosten muodossa.
Käytetty farmaseuttinen kantaja voi olla esimerkiksi joko kiinteä aine tai neste. Esimerkkejä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti, steariinihappo yms. Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, arrakkiöljy, vesi ja mikä hyvänsä parenteraalisesti sopiva neste.
Vaikkakin erittäin pienet määrät keksinnön mukaisia aktiivisia aineita ovat tehokkaat kysymyksen ollessa mahahapon aiheuttaman vähäisemmän ärsytyksen terapiasta, tai kysymyksen ollessa annostelusta sellaisille kohteille, joilla on alhainen ruumiinpaino, sisältävät annosyksiköt tavallisesti aktiivista aineosaa määrässä 2-6 mg/kg. Annosyksiköt voivat vaihdella välillä 100-500 mg aktiivista ainetta ja ovat edullisesti aikuiselle ihmiselle 200-500 mg. Aktiivinen aineosa annostellaan edullisesti yhtä suurina annoksina 1-4 kertaa vuorokaudessa. Päivittäinen annostus vaihtelee välillä noin 100 ja 1200 mg, edullisimmin välillä noin 300 ja 900 mg/vrk. Välttämätöntä on ainoastaan se, että aktiivista ainetta on tehokas määrä so. niin, että sopiva tehokas annos on riittävä käytetyssä annostusmuodossa. Tarkat yksittäiset annokset sekä päivittäiset annokset määräytyvät luonnollisesti tavanomaisten lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin toimesta.
Useat muunnokset ja ekvivalentit ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle, ja ne voidaan tehdä keksinnön mukaiseen menetelmään joutumatta pois keksinnön piiristä, jonka määrittelevät seuraavat patenttivaatimukset.

Claims (5)

  1. 26 77452
  2. 1. Menetelmä farmakologieeeti aktiivisen 4-amino-3-kino-1iinikarboksyy1ihappoeeterin, jolla on kaava I HHR2 c°2R3 1 B 1 tai sen farmakologieeeti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R^ on ainakin kinoliinirungon 8-asemaesa oleva alempi alkyy-li, fenyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni, trifluorimetyyli, ayano tai dialkyyliamino, R2 on alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli- alempi alkyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla 1-3 ryhmän substituoima, jotka ryhmät ovat alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni, syano, hydroksi, karbamoyyli, karbokei, aaetyyli, tr ifluorimetyyli tai nitro, R3 on alempi alkyyli, matoksi- alempi alkyyli, dimetyyli-amino- alempi alkyyli tai allyyli ja n on 1 tai 2 (edellyttäen, että kun n on kaksi, niin kaksi R^-ryhmää voivat olla samanlaisia tai erilaisia), tunnettu siitä, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen Cl C02R3 II <Rl>n—J jossa Rj^ ja n on määritelty kuten edellä ja R3 on alempi alkyyli, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava r2nh2 27 7745 2 jossa R2 on määritelty kuten edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote, joeea R3 on alempi alkyyli ja, jos tarvitaan, tuote muutetaan eellaieekei, jossa R3 on matoksi- alempi alkyyli, dimetyy1iamino- alempi alkyyli tai allyyli ja, jos tarvitaan, muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1 ja R^ on kinoliinirungon 6-aeemaeea.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1 ja Rj on kinoliinirungon 6-aeemaeea oleva matoksi, R3 on etyyli ja R2 on fenyyli, joka voi olla 1-2 ryhmän substituoima, jotka ryhmät ovat C^-C3~alkyyli, C^-C3-alkoksi, C^-C3~alkyylitio, halogeeni, syano, hydr-oksi, karbamoyyli, karboksi, asetyyli, tr ifluorometyyli tai nitro, tai R2 on fenyyli- C^-C^-alkyyli, joka voi olla C1-C3-alkyylin tai C1~C3-alkoksin substituoima. 28 7 7 4 5 2
  5. 1. Pörfarande för frametällning av en farmakologiekt akti v 4-amino-3-kinolinkarboxylayraeeter med formeIn I 5 e^S>^^C02R3 I «X>B-- il Γ A n 7 Lv. /X2 N/ β 1 eller ett farmakologiekt acceptabelt ealt därav, väri Rj betecknar lägre alkyl, fenyl, lägre alkoxi, lägre alkyl tio, halogen, frifluormetyl, cyano eller dialkylamino i ätminetone kinolinetommene 8-poeition, Rg betecknar lägre alkyl, fenyl eller fenyl- lägre alkyl där fenylgruppen kan vara eubetituerad med 1-3 grupper, vilka utgöree av lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyltio, halogen, cyano, hydroxi, karbamoyl, karboxi, acetyl, tri-fluormetyl eller nitro, Rg betecknar lägre alkyl, metoxi- lägre alkyl, dimetylami-no- lägre alkyl eller allyl och n betecknar 1 eller 2 (föruteatt att dä n är tvä, kan de tvä R^-grupperna vara lika eller olika), kännetecknat av att en förening med formeln II Cl -co2R3 11 <R, >-—Γ I väri R^ och n har ovan angiven betydelee och Rg betecknar lägre alkyl, omeättee med en förening med formeln r2NH2 väri Rg har ovan angiven betydelee för erh&llande av en produkt med formeln I där Rg betecknar lägre alkyl, och
FI800910A 1979-03-26 1980-03-24 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar. FI77452C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2398179A 1979-03-26 1979-03-26
US2398179 1979-03-26
US06/127,153 US4343804A (en) 1979-03-26 1980-03-04 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
US12715380 1980-03-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800910A7 FI800910A7 (fi) 1980-09-27
FI77452B FI77452B (fi) 1988-11-30
FI77452C true FI77452C (fi) 1989-03-10

Family

ID=26697875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800910A FI77452C (fi) 1979-03-26 1980-03-24 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4343804A (fi)
JP (1) JPH02117663A (fi)
AR (1) AR230268A1 (fi)
AT (1) AT372373B (fi)
AU (1) AU528388B2 (fi)
BR (1) BR8001779A (fi)
CA (1) CA1147338A (fi)
CH (1) CH644105A5 (fi)
DE (1) DE3011490A1 (fi)
DK (1) DK156056C (fi)
EG (1) EG15009A (fi)
ES (1) ES489887A0 (fi)
FI (1) FI77452C (fi)
FR (1) FR2452485B1 (fi)
GB (1) GB2047244B (fi)
GR (1) GR68006B (fi)
HK (1) HK67983A (fi)
IE (1) IE49577B1 (fi)
IL (1) IL59628A (fi)
IN (1) IN151446B (fi)
IT (1) IT1133079B (fi)
MX (1) MX6264E (fi)
NL (1) NL8001752A (fi)
NO (1) NO153927C (fi)
NZ (1) NZ193252A (fi)
PH (1) PH16416A (fi)
PL (1) PL125030B1 (fi)
PT (1) PT71008B (fi)
SE (1) SE435837B (fi)
SG (1) SG33683G (fi)
YU (1) YU41702B (fi)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610981D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Quinoline amides
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
GB8804445D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804447D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804444D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804446D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804443D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804448D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5432182A (en) * 1989-02-23 1995-07-11 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Compounds substituted quinoline derivatives
CA2011086A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
DE3917233A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5362743A (en) * 1993-03-09 1994-11-08 Pfizer Inc. Aminoquinoline derivatives
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
AU682051B2 (en) * 1993-08-10 1997-09-18 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK receptor ligands
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
KR0169813B1 (ko) * 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US6875769B2 (en) * 1996-05-23 2005-04-05 Pfizer Inc. Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
BRPI9914164B8 (pt) 1998-09-29 2021-05-25 American Cyanamid Co compostos de 3-ciano quinolina
NZ519380A (en) * 1999-12-28 2004-10-29 Eisai Co Ltd Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
US6521618B2 (en) * 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
KR101078098B1 (ko) 2003-01-14 2011-10-28 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된장애의 예방 및 치료
SI1606261T1 (sl) 2003-03-10 2010-03-31 Nycomed Gmbh Novi postopek za pripravo roflumilasta
AR045697A1 (es) * 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US8663694B2 (en) * 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
WO2011022216A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted pyridine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use to treat oxidative stress
CN108558740B (zh) 2010-01-27 2021-10-19 艾尼纳制药公司 S1p1受体调节剂及其盐的制备方法
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
HUE060476T2 (hu) 2015-06-22 2023-03-28 Arena Pharm Inc (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra
DK3538512T3 (da) * 2016-11-11 2021-07-05 Bayer Animal Health Gmbh Nye anthelmintiske quinolin-3-carboxamid-derivater
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
EP3700527A4 (en) * 2017-10-25 2021-03-10 Children's Medical Center Corporation PAPD5 INHIBITORS AND METHOD OF USING THEM
CA3099610A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Bayer Animal Health Gmbh New quinoline derivatives
US12156866B2 (en) 2018-06-06 2024-12-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
EP3959197A4 (en) 2019-04-24 2022-10-12 Children's Medical Center Corporation PAPD5 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470186A (en) * 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
JPS4838712A (fi) * 1971-09-18 1973-06-07

Also Published As

Publication number Publication date
ATA156480A (de) 1983-02-15
PL222993A1 (fi) 1981-01-30
SG33683G (en) 1985-03-29
NO153927B (no) 1986-03-10
PT71008B (en) 1981-06-25
PL125030B1 (en) 1983-03-31
CA1147338A (en) 1983-05-31
DK156056C (da) 1989-11-06
IL59628A0 (en) 1980-06-30
IL59628A (en) 1983-06-15
GR68006B (fi) 1981-10-26
NO800858L (no) 1980-09-29
CH644105A5 (fr) 1984-07-13
PH16416A (en) 1983-09-29
NO153927C (no) 1986-06-18
FR2452485A1 (fr) 1980-10-24
FR2452485B1 (fr) 1986-09-12
YU41702B (en) 1987-12-31
HK67983A (en) 1983-12-23
GB2047244B (en) 1983-02-23
US4343804A (en) 1982-08-10
AU528388B2 (en) 1983-04-28
JPH02117663A (ja) 1990-05-02
DK156056B (da) 1989-06-19
AR230268A1 (es) 1984-03-01
AU5684880A (en) 1980-10-02
GB2047244A (en) 1980-11-26
IT8067465A0 (it) 1980-03-26
YU84480A (en) 1983-10-31
NL8001752A (nl) 1980-09-30
SE435837B (sv) 1984-10-22
DK128380A (da) 1980-09-27
BR8001779A (pt) 1980-11-18
PT71008A (en) 1980-04-01
IT1133079B (it) 1986-07-09
ES8103048A1 (es) 1981-02-16
DE3011490A1 (de) 1981-03-12
NZ193252A (en) 1984-04-27
FI800910A7 (fi) 1980-09-27
AT372373B (de) 1983-09-26
DE3011490C2 (fi) 1988-12-22
FI77452B (fi) 1988-11-30
IE800605L (en) 1980-09-26
EG15009A (en) 1985-03-31
IE49577B1 (en) 1985-10-30
ES489887A0 (es) 1981-02-16
IN151446B (fi) 1983-04-23
SE8002292L (sv) 1980-09-27
MX6264E (es) 1985-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77452C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar.
DE3486043T2 (de) Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen.
DE69322033T2 (de) Kondensierte Pyridin Derivate als Hemmer von Effekten freier Radikaler
DE3781195T2 (de) Substituierte benzamidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende medikamente.
NZ227125A (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions
IE46849B1 (en) Pyridopyrimidines
HU186909B (en) Process for producing heterocyclic carboxamides
DE69330497T2 (de) Chinazolin-derivate
SK99795A3 (en) Imidazopyrimidines, method of their preparation, treating with their contents and use
EP0019811A1 (de) Pyrimidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
DE2740588A1 (de) Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
Khodarahmi et al. Synthesis of some new quinazolinone derivatives and evaluation of their antimicrobial activities
JPS582948B2 (ja) コウウイルスセイチカン １ ３− ジメチル −１ｈ− ピラゾロ （ ３，４ｄ ） キノリンルイ
US4209519A (en) Anti-leishmanial lepidine derivatives
US4529728A (en) 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity
KR870000279B1 (ko) 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법
KR840000768B1 (ko) 4-아미노-3-퀴놀린카복실산 및 에스테르의 제조방법
US20100286163A1 (en) Indolo[3,2-c]quinoline compounds
CA1161757A (en) 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters- antisecretory, anti-ulcer compounds
CS216527B2 (cs) Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů
NL8002119A (nl) Aminoisochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
IE54618B1 (en) Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido (1,4) benzodiazepines
DE68910253T2 (de) Substituierte Imidazo[2,1-b]chinazolin-5(3H)-one und entsprechende tricyclische Verbindungen.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: A.H. ROBINS CO INCORPORATED