DE3011490A1

DE3011490A1 - 4-amino-3-chinolincarbonsaeure und derivate davon, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihreverwendung

Info

Publication number: DE3011490A1
Application number: DE19803011490
Authority: DE
Inventors: Reevis Stancil Richmond Va. Alphin; Harry Randall Munson Jun.
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1979-03-26
Filing date: 1980-03-25
Publication date: 1981-03-12
Also published as: IE800605L; NO153927C; CA1147338A; SE8002292L; IT1133079B; EG15009A; GB2047244B; PH16416A; SG33683G; DK156056C; SE435837B; PL222993A1; PT71008A; GR68006B; IT8067465A0; FI77452B; ATA156480A; PT71008B; AT372373B; IE49577B1

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPJF DIPL.-ING. SCHWABE DR DIR. SANDMAiR

PATENTANWÄLTE

Postfach 860245 · 8000 München 86 3 0 1 1 A 9 0

' Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf und Partner, P.O.Box 860245,8000 München 86 '

Ihr Zeichen Unser Zeichen Mauerkircheratraße 45

Yourref. Ourref. 30 786 8000 MÜNCHEN 80 O R USm 4QQn

Anwaltsakte-Nr.: 30 786

A. H. ROBINS COMPANY, INC. Richmond, Virginia / USA

4-Amino-3-chinolincarbonsäure und Derivate davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung

^X/R 130011/0578 ~^/2~

• (089)988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850

988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift OxIc: HYl¹O I)H MM

988274 TELEX: Bayer. Vereinsbank München 453100 (BLZ 70070270) 983310 0524560BERGd Postscheck München 65343-808 (Bl.Z 70010080)

Case 379-CIP

"^- 301H90

Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Ester, neue pharmazeutische Zubereitungen und deren Verwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung gewisse 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Ester, welche die durch sekretionsanregende Mittel, wie Histamin, Tetragastrin und Nahrungsmittel angeregte Magensekretion herabsetzen, und als solche für die Verhütung oder die Behandlung von Magengeschwüren bei Säugetieren brauchbar sind. Gewisse dieser Verbindungen sind neu.

Die diuretische und antidepressive Aktivität von gewissen 4-Anilino-3-chinolincarbonsäureestern und deren 6-Chlorderivaten wurde von Hanifin, J.W. in der US-Patentschrift 3 470 186 und in J. Med. Chem., 1969, 12(6), 1096 bis 1097, offenbart.

Kermack et al. scheinen in J. Chem. Soc, 1951, 1389 bis 1392 die Herstellung von in 6-Stellung substituierten 4-Anilino-3-chinolincarbonsäuren und deren Estern zu offenbaren. Sen et al. scheinen in J. Indian Chem. Soc, 34, 906 bis (1957) die Herstellung von in 7-Stellung substituierten 4-Amino-3-chinolincarbonsäureamiden zu offenbaren. Eislager et al. beschreiben in J. Med. Pharm. Chem., 5, 546 bis 558 (1962) die Herstellung von 4-Anilino-7-chlor-3-chinolincarbonsäure und ihres Äthylesters.

13001 1/0578

Vor dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung wurden antisekretorische oder Antiulcer-Aktivitäten für 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Ester nicht beschrieben.

Die zur Inhibierung der Sekretion von Chlorwasserstoffsäure und der Behandlung von Magengeschwüren bei Säugetieren brauchbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Ester, welche die nachfolgende allgemeine Formel I

aufweisen, in welcher

R¹ Niedrigalkyl, Phenyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano und/oder Dialkylamino,

R² Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl und/oder Phenyl, das durch 1 bis 3 Reste substituiert ist, die Niedrigalkyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carbamoyl, Carboxy, Acetyl, Trifluormethyl und/

oder Nitro sind,

3
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino,

Niedrigalkyl-niedrigalkoxy und/oder Allyl,
η Ο, 1 oder 2 bedeutet,

und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze derselben.

13001 ί/0578

-At-

Die antisekretorische Wirkung des herabgesetzten Flusses von Magensaft und Chlorwasserstoffsäure bei Ratten mit Pylorusligatur wurde nach der oralen, subkutanen, intraperitonealen, intraduodenalen und intravenösen Verabreichung der Ester der 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren der vorliegenden Erfindung anschaulich gezeigt. Eine wirksame Verringerung der ülceration wurde ebenfalls bei Ratten mit Pylorusligatur demonstriert. Es wurde ferner auch für die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I gezeigt, daß sie eine beispielsweise durch Histamin, Tetragastrin und Methacholin induzierte Magensekretion verringern. Die Magensäurebildung bei Hunden mit "Heidenhain-Beutel" (Heidenhain pouch), die durch Nahrungsmittelzufuhr stimuliert worden waren, war ebenfalls herabgesetzt.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Steuerung der überschüssigen Magensäurebildung bei Säugetieren zu schaffen, welches die Verabreichung einer, die Säure reduzierende Menge einer Verbindung

12 3

der allgemeinen Formel I, in welcher die Reste R , R , R und der Index η die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, umfaßt.

Weiterhin wird ein neues Verfahren zur Behandlung von Säugetieren gegen Magengeschwürbildung geschaffen, welches die

- /5 ί 3 0 O 1 1 / 0 5 ? 8

301U9O

Verabreichung einer wirksamen Menge, die eine ein Magengeschwür inhibierende Menge einer ^Amino-S-chinolincarbon-

säure oder deren Esterverbindung der allgemeinen Formel I,

12 3
in welcher die Reste R , R , R und der Index η die gleiche

Bedeutung wie oben besitzen, umfaßt.

Weiterhin ist vorgesehen, neue 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Ester zu schaffen, die hinsichtlich ihrer Kontrollwirkung auf die Bildung von Magengeschwüren wirksam sind.

Es sollen ferner pharmazeutische Zubereitungen für verschiedene Verabreichungswege von gewissen Verbindungen der vorliegenden Erfindung geschaffen werden, die geeignete pharmazeutische Träger enthalten.

Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung, sowie die beste Arbeitsweise, um die vorliegende Erfindung zu verifizieren, ergeben sich für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung und den nachfolgenden Ansprüchen.

Der Ausdruck "Niedrigalkyl" , wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, umfaßt geradkettige und verzweigtkettige Reste von bis zu 8 Kohlenstoffatomen einschließ lich, wobei Beispiele derartiger Gruppen Methyl, Äthyl, Pro-

13Ö011/OS7S

pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen sind.

Repräsentative Reste für die "Phenylniedrigalkyl"-Reste sind Benzyl (Phenylmethyl), a-Methylbenzyl, Phenyläthyl, Pheny1-propyl, Phenylbutyl, und dergleichen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus geeigneten 4-Chlor-3-chinolincarbonsäureestern hergestellt, wie dies durch die nachfolgende Gleichung gezeigt wird;

NHR

^C02^R

(H)

(I)

worin die Reste R¹, R² und der Index η die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und der Rest R Niedrigalkyl ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Chlorieren von geeigneten 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäureestern mit Phosphoroxychlorid gewöhnlich nach dem von Kermack & Storey, J. Chem. Soc, 1951, Seiten 1389 bis 1392, beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reaktion läuft nach der nachstehenden Gleichung ab

130ÖH/ÖS78

-U-

(III)

(II)

wobei in den Formeln der Rest R und der Index η die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, und der Rest R Niedrigalkyl bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R Äthyl ist, werden durch Erhitzen einer Mischung von geeignet substituierten Anilinen und Diäthyläthoxymethylenmalonat unter Bildung eines Anilinacrylats als Zwischenverbindung und anschließender Cyclisierung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diphenyloxid hergestellt, wie dies von Price und Roberts in J. Amer. Chem. Soc, 68, 1204 bis 1208, beschrieben wurde. Die Reaktion wird durch die nachfolgende Gleichung wiedergegeben;

5^C2°2^C\_c/^CO2^C2^H5

Il

Mildes

NH₂ H₅C₃O

Erwärmen

(V)

130011/0570

-JS-

H₅C₂O₂C CO₂C₂H₅

214° bis 25O°C.

CO₂C₂H₅

(III)

3
Säuren (R = H) der vorliegenden Erfindung können aus den Estern (R = Niedrigalkyl) durch übliche Hydrolyseverfahren, und andere Ester der vorliegenden Erfindung können durch übliche Verfahren der Umesterung hergestellt werden.

Die wegen ihrer Wirksamkeit für die Kontrolle der Magensekretion und/oder der Behandlung oder Verhinderung von Magengeschwüren bei Säugetieren bevorzugten Verbindungen haben die nachstehende allgemeine Formel

,2

NHR'

in welcher

R Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl und/oder Phenyl, das durch 1 bis 3 Reste substituiert ist, die Niedrigalkyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Acetyl, Trifluormethyl und/oder Nitro sind,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino,

Niedrigalkyl-niedrigalkoxy und/oder Allyl bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze derselben.

Beispielsweise wurde gefunden, daß Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid bei durch Histamin induzierter Magensekretion über 43 % wirksamer ist als Äthyl-6-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat bei der Hälfte des Dosierungsspiegels.

Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens von Price und Roberts wurden die nachfolgenden Äthyl-4-hydroxy-3-chinolincarboxylate der allgemeinen Formel II aus Diäthyläthoxymethoxymalonat und Anilin, oder bekannten Anilinderivaten, wie folgt hergestellt:

- /10 -

13ÖÖ11/0S78

301H90

&thyl-4-hydrochinolin-3-carboxylat aus Anilin; Schmelzpunkt 280° bis 283°C.

Äthyl^-hydroxy-e-methoxy-S-chinolincarboxylat aus 2-Methoxyanilin; Schmelzpunkt 243° bis 246°C.

Äthyl-4-hydroxy-8-äthoxy-3-chinolincarboxylat aus 2-Äthoxyanilin; Schmelzpunkt 198° bis 200°C.

Äthyl-4-hydroxy-5,8-dimethoxy-3-chinolincarboxylat aus 2,5-Dimethoxyanilin? Schmelzpunkt 197° bis l99_f5°C. Äthyl-4-hydroxy-8-methoxy-5-methyl-3-chinolincarboxylat aus 2-Methoxy-5-methylanilin; Schmelzpunkt 180° bis 182°C. Äthyl-4-hydroxy-8-phenyl-3-chinolincarboxylat aus 2-Aminobiphenyl; Schmelzpunkt 250° bis 252,5°C.

Äthyl-4-hydroxy-8-methyl-S-chinolincarboxylat aus 2-Methylanilin; Schmelzpunkt 271° bis 274°C.

Äthyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat aus 2-Trifluormethylanilin; Schmelzpunkt 211° bis 213,5°C. Äthyl-4-hydroxy-8-methylthio-3-chinolincarboxylat aus 2-Methylthioanilinj Schmelzpunkt 201° bis 2O4°C. Äthyl-4-hydroxy-8-chlor-3-chinolincarboxylat aus 2~Chloranilin; Schmelzpunkt 255° bis 259°C.

Äthyl-4-hydroxy-6,8-dimethyl-3-chinolincarboxylat aus 2,4-Dimethylanilin.

Äthyl-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxylat aus 4-Methoxyanilin; Schmelzpunkt 283° bis 287°C.

Äthyl-4-hydroxy-8-cyano-3-chinolincarboxylat aus 2-Cyanoanilin; Schmelzpunkt 234° bis 236°C.

- /11 -

130011/0578

Äthyl-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxylat aus 3-Methoxyanilin; Schmelzpunkt 280° bis 282,5⁰C.

Äthyl^-hydroxy-e-dimethylamino-S-chinolincarboxylat aus 2-Dimethylaminoanilin; Schmelzpunkt 176° bis 18O°C.

Das Herstellungsverfahren 1 erläutert den für die Herstellung der 4-Chlorverbindungen der allgemeinen Formel II/ welche die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien sind, angewandten Syntheseweg.

Herstellungsverfahren 1 Äthyl-4-chlor--8-methoxy-3-chinolincarboxylat

Eine gerührte Mischung von Äthyl-4-hydroxy-8-methoxychinolin-3-carboxylat (66,63 g; 0,269 Mol) und Phosphoroxychlorid (350 ml) wurde solange erwärmt, bis sich der Feststoff aufgelöst hatte und anschließend 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf unterhalb 100°C wurde die Mischung in einem Drehverdampfer eingeengt. Das zurückbleibende öl wurde in 100 ml Aceton aufgelöst und die Lösung auf eine Mischung von Eis/Wasser (800 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit 6n-Natrlumhydroxidlösung neutralisiert und das feste Produkt nacheinander mit Methylenchlorid-Anteilen zu 450 ml, 250 ml und 100 ml extrahiert. Die Extrak-

- /12 -

130Ö11/0S78

te wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 68/16 g Rohprodukt erhielt. Dieses Rohprodukt wurde in 500 ml heißem Toluol gelöst und zur Entfernung einer geringen Menge von unlöslichem Material filtriert. Die Toluollösung wurde durch ein Bett von 250 g Fluorisil filtriert, gefolgt von 2 1 Toluol und 4 1 Chloroform. Die gereinigte Lösung wurde eingeengt und man erhielt 64,17 g eines Öls (89 %), das beim Abkühlen zu einem beinahe weißen Feststoff auskristallisierte. Der Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 75° bis 77 C. Analyse für C₁₃H₁₂NO₃Cl:

Berechnet: C 58_f77 %, H 4,55 %, N 5,27 %; Gefunden : C 58,58 %, H 4,61 %, N 5,33 %.

Herstellungsverfahren 2 bis 15

Unter Verwendung der Arbeitsweise von Herstellungsverfahren 1 und Einsetzen geeigneter, oben angeführter Äthyl-4-hydroxy-3-chinolincarboxylate der allgemeinen Formel III wurden die nachfolgenden A'thyl-4-chlor-chinolin-3-carboxylate hergestellt und direkt verwendet.

(2) Äthyl-4-chlor-3-chinolincarboxylat;

(3) Äthyl-4-chlor-8-äthoxy-3-chinolincarboxylat;

(4) Äthyl-4-chlor-5,S-dimethoxy-S-chinolincarboxylat;

(5) Äthyl-4-chlor-8-methoxy-5-methyl-3-chinolincarboxylat;

(6) Äthyl-4-chlor-8-phenyl-3-chinolincarboxylat;

- /13 -

13001 i/0578

(7) ÄM:hyl-4-chlor-8-methyl-3--chinolincarboxylat;

(8) Äthyl^-chlor-e-trifluormethyl-S-chinolincarboxylat;

(9) Ä^hyl^-chlor-e-methylthio-S-chinolincarboxylat;

(10) Äthyl-4,e-dichlor-S-chinolincarboxylat;

(11) Ä'thyl-4-chlor-6,e-dimethyl-S-chinolincarboxylat;

(12) Ä'thyl^-chlor-e-methoxy-S-chinolincarboxylat;

(13) Äthyl-4-chlor-8-cyano-3-chinolincarboxylat;

(14) Äthyl-4-chlor-7-methoxy-3-chinolincarboxylat;

(15) Äthyl-4-chlor-8- (dimethylaird.no) -S-chinolincarboxylat

Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel I (R = Niedrigalkyl) der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man einen geeigneten 4-Chlor-3-chinolincarbonsäureester mit einem geeigneten Amin in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, umsetzt, die Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt und die Temperatur und die Zeit zur Vervoll ständigung der Reaktion modifiziert. In manchen Fällen kann das reagierende Amin als Reaktionslösungsmittel verwendet werden. Für das Umkristallisieren können viele verschiedene Lösungsmittel verwendet werden. Zur Herstellung der freien Base aus einem Salz wird das Salz gelöst und eine Base, wie Natriumhydroxid zugesetzt, und die freie Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extraktiv aufgenommen. Zur Herstellung von zusätzlichen Salzen wird die freie Base

- /14 -

130011/0578

-**- 301H90

-ΛΙ-

itiit einer alkoholischen Lösung einer Säure, beispielsweise Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gemischt.

Die vorstehende Anleitung ist eine allgemeine Beschreibung für die Herstellung der erfindungsgemäßen Ester. Die folgeenden Beispiele 1 und 2 erläutern ganz allgemein die Herstellung der Esterverbindungen. Die Ester der Beispiele 3 bis 71 und 74 bis 80 wurden ebenfalls durch umsetzen des geeigneten Amins mit dem geeigneten Äthyl-4-chlor-3-chinolincarboxylat, ausgewählt aus den Herstellungsverfahren 1 bis 15, hergestellt. Die Beispiele 81 bis 84 und 89 erläutern die Herstellung von Estern, in denen R Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino, Niedrigalkyl-niedrigalkoxy oder Allyl ist, durch Umesterung von Estern, in denen R Niedrigalkyl ist. Die Herstellung von Säuren und deren Säuresalze der allgemeinen Formel I (R = H) wird in den Beispielen 72 und 73 erläutert, worin der Ester zur Säure hydrolysiert wird. Metallsalze der Säuren, wie beispielsweise Alkalimetallsalze, können ebenfalls mittels üblicher Verfahren durch Umsetzen mit einer Alkalimetallbase und Isolieren der Salze erhalten werden. Die Beispiele 85 bis 88 erläutern die Umwandlung der freien Basen von Estern dieser Erfindung in ihre Säureadditionssalze. Die physikalischen Daten und die erhaltenen Analysen sind in den Tabellen I und II niedergelegt.

- /15 -

130011/0573

Die nachfolgenden Beispiele dienen, wie bereits oben erwähnt, lediglich zur detaillierten Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sollen diese in keiner Weise einschränken.

Beispiel 1

Ä'thyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 5,31 g (19,98 mMol) von Äthyl-4-chlore-methoxy-S-chinolincarboxylat, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuren, wurden 2,15 g (20,06 mMol) o-Toluidin, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, zugegeben. Die Lösung wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei 60°C 18 Stunden lang gerührt. Der gelbe feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropyläther gewaschen; Ausbeute 7,13 g (95,7 %). Das Produkt wurde dreimal aus Methylenlorid: Äthylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt 191° bis 193,5°C.

Analyse für C₂₀H₂₁₂

Berechnet: C 64,43 %, H 5,68 %, N 7,51 %; Gefunden : C 64,36 %, H 5,65 %, N 7,62 %.

Beispiel 2 Äthy1-4-(phenylamino)-S-methoxy-S-chinolincarboxylat

Zu einer Lösung von 6,0 g (22,5 mMol) Äthyl-4-chlor-8-meth-

oxy-3-chinolincarboxylat in 80 ml Tetrahydrofuran wurden

- /16 -

13ÖÖ11/Q578

3011430

2,3 g (24,8 mMol) Anilin in 60 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde kurz erwärmt und nach Stehenlassen während eines Zeitraums von 10 Minuten begann ein gelber Feststoff auszufallen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gehalten. Das Lösungsmittel wurde in einem Dreh-■ verdampfer abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 m.¹. Methanol gelöst und der p„-Wert leicht basisch (p„-Wert 8) mit Natriumbicarbonat gemacht. Wasser (700 ml) wurde zugegeben, worauf sich ein öl bildete, das sich verfestigte und nach Stehenlassen einen zusätzlichen auskristallisierten Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet undkan erhielt 6,9 g (95 %) Rohmaterial. Der Feststoff wurde in 300 ml heißem Isooctan gelöst, die Lösung mit Tierkohle versetzt und filtriert. Das Volumen des Filtrats wurde auf 150 ml eingeengt. Nach Abkühlen wurden blaßgelbe Nadeln abgetrennt; 6,5 g (89 %); Schmelzpunkt 120° bis 121°C.
Analyse für C₁₉H₁₈N₂O₃:

Berechnet: C 70,79 %, H 5,63 %, N 8,69 %; Gefunden : C 70,91 %, H 5,65 %, N 8,77 %.

Beispiele 3 bis 71

3. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat durch Neutralisation von Beispiel 1.

4. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarb-

- /17 -

13001 1/0578

-**- 301U90

- U-

oxylat.Sulfat (1:1) aus Beispiel 3 und Schwefelsäure.

5. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Phosphat (1:1) aus Beispiel 3 und Phosphorsäure.

6. Äthyl-8-methoxy-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und Anilin.

7. Äthyl-8-methoxy-4-C(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat .Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und o-Änisidin.

8. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat . Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Methylthioanilin.

9. Äthyl-4-[(2-chlorphenyl)-amino]-e-methoxy-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Chloranilin.

10. Äthyl-4-[(2-cyanophenyl)-amino]-e-methoxy-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Aminobenzonitril.

11. Äthyl-4-[(2-trifluormethylphenyl)-amino]-8-methoxy~3-chinollncarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Trifluormethylanilin.

12. Äthyl-4-{[2-(aminocarbonyl)-phenyl]-amino}-8-methoxy-3-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid-äthanol (5:2) aus Herstellungsverfahren 1 und Anthranilamid.

13. Äthyl-4-C(2-fluorphenyl)-amino]-8-methoxy-3-chinolincarboxylat . Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Fluoranilin.

- /18 -

130011/0578

«$-s iw

32. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methyl-5-nitrophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Methyl-5-nitroanilin.

33. Äthyl-8-methoxy-4-{[(2-methylphenyl)-methyl]-amino}-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid-äthanol (2:1) aus Herstellungsverfahren 1 und o-Methylbenzylamin, Äthanol und Hydrochlorid.

34. Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 3 und o-Toluidin.

35. Äthyl-8-äthoxy-4-[2-(trifluormethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrobromid aus Herstellungsverfahren 3 und o-Trifluormethylanilin.

36. Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 3 und o-Anisidin.

37. Äthyl-8-äthoxy-4-[2-(methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Phosphat (1:1) aus Herstellungsverfahren 3 und Methylthioanilin und alkoholischer HgEO₄.

38. Äthyl-5,8-dimethoxy-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid-hemihydrat aus Herstellungsverfahren 4 und Anilin.

39. Äthyl-5,8-dimethoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 4 und o-Toluidin.

- /21-13001 1/0578

-;u- 301U90

-Jf-

40. Äthyl-7-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 14 und o-Toluidin.

41. Äthyl-4-(phenylamino)-ö-methoxy-S-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 12 und Anilin.

42. Äthyl-6-methoxy-4-[ (2-methy!phenyl) -amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 12 und o-Toluidin.

43. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-5-methy1-3-chinolincarboxylat.Dihydrochlorid aus Herstellungsverfahren 5 und o-Anisidin.

44. Äthyl-8-methoxy-5-methyl-4-[2-(methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Phosphat (2:3) aus Herstellungsverfahren 5 und 2-Methylthioanilin.

45. Athyl-e-methoxy-B-methyl^-E (2-methylphenyl) -amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 5 und o-Toluidin.

46. Äthyl-4-[2-(methy!phenyl)-amino]-8-trifluormethy1-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 8 und o-Toluidin.

47. Äthyl-4-[(2-methylphenyl)-amino]-8-methylthio-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 9 und o-Toluidin·

48. Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-8-methylthio-3-chinolincarboxylat . Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 9 und o-Toluidin.

49. Äthyl-8-methylthio-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 9 und 2-Methylthioanilin.

- /22 -

130011/0578

50. Äthyl-8-methyl-4-[2-(methylthiophenyl)-amino]-3-chinollncarboxylat.Hydrochloric! aus Herstellungsverfahren 7 und 2-Methylthioanilin.

51. Äthyl-4-[ (2-methoxyphenyl)-amino]-e-methyl-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 7 und o-Anisidin.

52. Äthyl-8-methyl-4-[(2-methylphenyl)-methyl]-amino-3-chinolincarboxylat.Hydrobromid aus Herstellungsverfahren 7 und 2-Methylbenzylamin.

53. Äthyl-8-chlor-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 10 und o-Anisidin.

54. Äthyl-8-cyano-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 13 und Anilin.

55. Äthyl-4-(phenylamino)-e-phenyl-S-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 6 und Anilin.

56. Äthyl-4-[(2-carboxyphenyl)-amino]-8-phenyl-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid-hemihydrat aus Herstellungsverfahren 6 und 2-Aminobenzoesäure.

57. Äthyl-4-benzylamino-8-phenyl-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 6 und Benzylamin.

58. Äthyl-4-(phenylamino)-6,e-dimethyl-S-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 11 und Anilin.

- /23 -

130011/0578

59. Äthyl-4-(phenylamino)-S-chinollncarboxylat aus Herstellungsverfahren 2 und Anilin.

60. Äthyl-4-(phenylamino)-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und Anilin.

61. Äthyl-4-benzylamino-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und Benzylamin.

62. Äthyl-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und o-Toluidin.

63. Äthyl-4-[2-(trifluormethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und 2-Tri-

fluormethylanilin.

64. Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat . Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und o-Anisidin.

65. Äthyl-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat. Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und 2-Methylthioanilin.

66. Äthyl-4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und 2-Methyl-4-methoxyanilin.

67. Äthyl-4-[(2-chlorphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 2 und 2-Chloranilin.

68. Äthyl-8-(dimethylamino)-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat .Hydrochlorid aus Herstellungsverfahren 15 und Anilin.

69. Äthyl-8-(dimethylamino)-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 15 und o-Toluidin.

- /24 -

130Ö11/0576

-«- 30T149Ö

-3ft-

70. Äthyl-8-cyano-4-(phenylamino)-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 13 und Anilin.

71. Äthyl-[(2-hydroxyphenyl)-amino]-S-methoxy-S-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und o-Hydroxyanilin.

Beispiel 72 8-Methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarbonsäure

Eine Mischung von Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino] -3-chinolincarboxylat (15,00 g; 0,0445 Mol), 100 ml 3n-Natriumhydroxidlösung und 100 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit ßn-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen ρ -Wert von 6,8 angesäuert. Der Niederschlag

wurde durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und an der Luft etwa 1,5 Stunden lang getrocknet. Das Gewicht des Feststoffs betrug 13,41 g (98 %);

Schmelzpunkt 272°C (Zers.).

Analyse für C₁₈H₁₆N₂O₃:

Berechnet: C 70,12 %, H 5,23 %, N 9,09 %; Gefunden : C 70,10 %, H 5,27 %, N 9,09 %.

Beispiel 73

8-Methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarbonsäure.Hydrochlorid

Eine Portion der 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chi-

- /25-

130011/0578

-:»- 301Η90

-33-

nolincarbonsäure, 4,35 g aus Beispiel 72, wurde mit 100 ml heißem absoluten Äthanol trituriert. Nach Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und man erhielt nach Trocknen an der Luft 3,87 g. Der Feststoff wurde in 25 ml absolutem Äthanol suspendiert und ätherische Chlorwasserstoff lösung im Überschuß zugegeben. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Der Zusatz von Isopropylather lieferte einen gelben Niederschlag, der gesammelt und aus absolutem Äthanol-Isopropyläther umkristallisiert wurde. Man erhielt 3,14 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 257°C (Zers.).
Analyse für C₁₈H₁₇N₂O₃Cl:

Berechnet: C 62,70 %, H 4,97 %, N 8,12 %; Gefunden : C 62,53 %, H 4,93 %, N 8,18 %.

Beispiele 74 bis 80

74. Äthyl-8-methyl-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid aus Herstellungsverfahren 7 und o-Toluidin.

75. Äthyl-8-methoxy-4-{[2-(1-methyläthyl)-phenyl]-amino}-3-dhinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und o-Isopropylanilin.

76. Äthyl-8-chlor-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 10 und o-Toluidin.

77. Äthyl-[(2-chlor-6-methylphenyl)-amino]-S-methoxy-S-chi-

- /26 -

130011/0578

nolincarboxylat.Monohydrochlorid aus Herstellungsverfahren und 2-Chlor-6-methylanilin.

78. Äthyl-8-methoxy-4-[(2,3-dimethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monosulfat aus Herstellungsverfahren 1 und

2,3-Dimethy!anilin.

79. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-nitrophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat aus Herstellungsverfahren 1 und 2-Nitroanilin.

80. Äthyl-8-methoxy-4-[(2-nitrophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Äthylsulfat (1:1), Äthanol (1:1) aus Beispiel 79 und konzentrierter Schwefelsäure in absolutem Äthanol.

Beispiel 81

l-Methyläthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid-monohydrat

Zu 150 ml trockenem 2-Propanol wurden 2 Natriumpellets, gefolgt von Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat (5,38 g; 15,99 mMol), gelöst in 50 ml trockenem 2-Propanol, zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und unter Ausschluß von Feuchtigkeit 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit 120 ml Destillat in einer Dean-Starke-Falle gesammelt und verworfen wurden. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 50 ml 2,9 molarer Chlorwasserstoff säure gelöst und 100 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mittels 1-molarem wässerigen Bicarbonat auf einen p_H-

- /27 -

130011/057S

Wert von 8 eingestellt und das öl, welches sich abschied, dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und man erhielt 4,60 g (82 %■) der freien Base der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 120° bis 122°C nach ümkristallisation aus Aceton-Hexan.

Die freie Base wurde in Isopropyläther gelöst und ätherische Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Aceton umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als gelbkristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 140° bis 143°C erhielt.

Beispiel 82

2-(Methoxyäthyl)-8-methoxy-4-[(methy!phenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat

Nach dem Verfahren von Beispiel 81 wurde die Verbindung von Beispiel 3 mit 2-Methoxyäthanol unter Bildung der Titelverbindung umgeestert.

- /28 -

130011/0S78

-28-

301H9Q

Beispiel 83

3- (Dimethylamine) -äthyl-8-methoxy-4-[ (2-methy!phenyl) -amino] 3-chinolincarboxylat

Bei einem ähnlichen Verfahren, wie das in Beispiel 81 beschriebenen, wird die Verbindung von Beispiel 3 mit 2-Dimethylaminoäthanol unter Bildung der Titelverbindung umgeestert, wobei man Natriumäthoxidkatalysator und Toluollösungsmittel einsetzt.

Beispiel 84 .

3-(Dirnethylamino)-propyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino] -3-chlnolincarboxylat

Nach einem ähnlichen Verfahren, wie das in Beispiel 81 beschriebene, wird die Verbindung von Beispiel 3 mit 3-Dimethylamino-l-propanol unter Bildung der Titelverbindung umgeestert, wobei man Toluo!lösungsmittel einsetzt.

Beispiel 85

2-(Dimethylamine)-äthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino ]-3-chinolincarboxylat«Fumarat (1; 1,5)

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 83 und Fumarsäure hergestellt.

- /29 -

13ÖÖ11/0S78

-ae- 301H9Q

Beispiel 86

3-(Dimethylamine)-propyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino] -S-chinolincarboxylat.Dihydrochlorid-monohydrat

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung des Beispiels 84 und ätherischem Chlorwasserstoff hergestellt.

Beispiel 87

Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Äthansulfonat (1;I)(SaIz)

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 3 und Äthansulfonsäure in absolutem Äthanol hergestellt.

Beispiel 88

Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-3-chinollncarboxylat.2-Hydroxyäthansulfonat (1;1)(Salz)

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 3 und 2-Hydroxyäthylsulfonsäure in absolutem Äthanol hergestellt.

Beispiel 89

Allyl-8-methoxy-4-[(2-methy!phenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat

Nach einem ähnlichen Verfahren, wie das von Beispiel 81, wurde die Titelverbindung unter Ersatz von 2-Propanol durch Allylalkohol hergestellt.

- /30 -

13001 1/0578

Tabelle I (Beispiele 1 bis 88)

NHR²

1300	Beispiel Nr.	R¹	R²	R³	Salz	Fp. (⁰C)	4
	1	8-CH₃O-	2-CH₃-CgH₄-	C₂H₅-	HCl	191-193,5
0578	2 3 4	οο οο οο I I I Ω Ω Ω te te te U) U) U) I O O O	2-CH₃-CgH₄- 2-CH₃-CgH₄-	^C2^H5"	H₂SO₄	120-121 138,5-140 192-194
	5	8-CH₃O-		C₂H₅-	H₃PO₄	99-102
	6	8-CH₃O-	CgH₅-	^C2^H5"	HCl	165,5-168
	7	8-CH₃O-	2-CH₃O-C₆H₄-	C₂H₅-	HCl	204-207	CO σ
	8	8-CH₃O-	2-CH₃S-CgH₄-	^C2^H5"	HCl	275-278
	9 10	8-CH₃O- 8-CH₃O-	2-Cl-CgH₄- 2-CN-CgH₄-	C₂H₅- ^C2^H5~	HCl HCl	193-194,5 204-206,5	CD CD
	11	8-CH₃O-	2-CF₃-CgH₄-	^C2^H5"	HCl	199-201*
ι	12 13	8-CH₃O- 8-CH₃O-	2-NH₂OC-CgH₄- 2-F-CgH₄-	^C2^H5" ^C2^H5"	IHCLO^C₂H₅OH HCl	251-254 204-206
U)

	Beispiel Nr.	R¹	R²	R³	Salz	&	\	CO
	14	8-CH₃O-	2-CH₃CO-CgH₄-	C₂H₅-	HCl	203-204*		O i
	15	8-CH₃O-	CH₃("CH₂)₃-	C₂H₅-	HCl *	171-172*
	16	8-CH₃O-	3-CH₃C₆H₄-	C₂H₅-	HCLH₂O	156-158*		co \
	17	8-CH₃O-	4-CH₃C₆H₄-	C₂H₅-	HCLH₂O	155-156*
	18	8-CH₃O-	2-CH₃O-CgH₄CH₂-		-	132-137
	19	8-CH₃O-	2,6(CH₃)0C₆H₃-	C₂H₅-	-	160-163
co	20	8-CH₃O-	2,6(CH₃J₂CgH₃-	C₂H₅-	HBr	182-184
O	21	8-CH₃O-	CgH₅(CH₃)CH-	^C2^H5"	H₂O	97-99
—A	22	8-CH₃O-	2-01-5-CH₃O-CgH₃-		HBr	160-162
O	23	8-CH₃O-	3-CH₃S-CgH₄-	^C2^H5~	-	123-124,5
CJT -4 OO	24 25	8-CH₃O- 8-CH₃O-	CgH₅CH₂- 2,4 (CH₃O)₂-C₆H₃-	C₂H₅- C₂H₅-	H₃PO₄-CH₃OH	221-223 128-131
	26	8-CH₃O-	2-C₂H₅O-C₆H₄-		HCl	208*
	27	8-CH₃O-	2-CH₃-4-CH₃O-CgH₃-	C₂H₅-	-	176-176
	28	8-CH₃O-	²~^C2^H5~^C6^H4~	^C2^H5"	-	152-153
	29	8-CH₃O-	²~^C2^H5"^C6^H4"	C₂H₅-	2H₃PO₄	140-142
	30	8-CH₃O-	2-C₂H₅-C₆H₄-	C₂H₅-	H₂SO₄	177-178,5
	31	8-CH₃O-	2,6-Cl-CgH₃-		-	178-180
	32	8-CH₃O-	2-CH₃-5-NO₂-CgH₃-	C₂H₅-	-	251,5-253
	33	8-CH₃O-	2-CH₃-CgH₄CH₂-	^C2^H5"	HCL 1/2C₂H₅OH	197,5-198
- /32	34	8-C₂H₅O-	2-CH₃-CgH₄-	C₂H₅-	HCl	208-209

Beispiel
Nr.

Salz

Fp. (⁰C)

	I	35	8-C₂H₅O
	u> U)	36	8-C₂H₅O
	37	8-C₂H₅O
	38	5,8(CH₃O)₂
	39	5,8(CH₃O)₂
	40	7-CH₃O-
13001	41 42 43	6-CH₃O- 6-CH₃O- 5-CH₃-8-CH₃O
	44	5-CH₃-8-CH₃O
ο cn ■<* 00,	45 46 47	5-CH₃-8-CH₃O 8-CF₃- 8-CH₃S-
	48	8-CH₃S-
	49	8-CH₃S-
	50	8-CH₃-
	51	8-CH3-
	52	8-CH3-
	53	8-C1-
	54	8-CN-
55	⁸"^C6^H5-

2-CF₃-C₆H₄-2-CH₃O-C₆H₄.

2-CH₃S-C₆H₄-

2-CH₃-CgH₄-

2-CH₃O-CgH₄-

2-CH₃S-C₆H₄-

2-CH₃-C₆H₄-

2-CH₃O-C₆H₄-

2-CH₃S-C₆H₄-

2-CH₃O-C₆H₄-

2-CH₃-CgH₄CH₂-

2-CH₃O-CgH₄-

C₂H₅- ·	HBr	185-191*	CO
C₂H₅-	HCl	205-206,5	CD
C₂H₅-	^H3^PO4	185-190	ii
C₂H₅-	HCl.1/2H₂O	166-167
^C2^H5"	-	156-158*	CO
^C2^H5"	HCl	147-159*	.CD
^C2^H5~	-	99,5-102,5
^C2^H5-	HCl	193*
^C2^H5~	2HCl	183-185*
^C2^H5~	1.5H₃PO₄ ·	204-205
C₂H₅-	-	167,5-169
	-	147-148 *
C₂H₅-	-	168-170
C₂H₅-	HCl	169-172
^C2^H5"	-	140,5-142
C₂H₅-	HCl	172-174*
C₂H₅-	HCl	186-188
C₂H₅-	HBr	182-183
	HCl	203-205*
^C2^H5"	HCl	215-219
		123-125
2 5

Beispiel Nr.

R^J

Salz

(⁰C)

	56	8-CgH₅-	2-COOH-CgH₄-	^C2^H5
	57 58 59	6,8 (CH₃J₂- H-	^C6^H5^CH2~ ^C6^H5"	C₂H₅ C₂H₅
	60	H-		C₂H₅
130	61 62	H- H-	C₆H₅CH₂- 2-CH₃-C₆H₄-	C₂H₅ C₂H₅
ο	63	H-	2-CF₃-C₆H₄-
1/057	64 65 66	H- TT ·■ H-	2-CH₃S-CgH₄- 2-CH₃-4-OCH₃-CgH₃-	C₂H₅ C₂H₅
co	67	TJ MB	2-Cl-C₆H₄-	C₂H₅
	68	8-(CH₃J₂N-	C₆H₅-	C₂H₅
	69	8-(CH₃J₂N-	2-CH₃-CgH₄-	C₂H₅
	70	8-CN	^C6^H5"	^C2.^H5
	71	8-CH₃O-	2-OH-CgH₄-	C₂H₅
	72	8-CH₃O-	2—CH^- C s- Η/ —	H
	73	8-CH₃O-	2-CH₃-C₆H₄-	H
	74	8-CH₃-	2-CH₃-C₆H₄-	C₂H₅
	75	8-CH₃O-	2-(CH₃J₂CH-CgH₄-	C₂H₅
	76	8-C1	2-CH₃-CgH₄- _	C₂H₅

HCl.1/2H₂O

HCl HCl HCl HCl HCl ECl HCl HCl HCl

HCl HCl

213-214

130-131

164,5-165

100-102**

193-195*

195,5-196

170-171*

168,5-170

172-174,5

186-187*

178-179*

204-205*

179-181

110-114

194-196

229-231

272*

257

162-164

136-138

189-191

co

CD

	Beispiel Nr.	R¹	R²	R³	Salz	(⁰C)
	77	8-CH₃O-	2-CH₃-C₆H₄-	C₂H₅-	HCl	207-209
	78	8-CH₃O-	2,3-(CH₃J₂-C₆H₃	C₂H₅-	H₂SO₄	177-181
	79	8-CH₃O-	2-NO₂-C₆H₄-	^C2^H5"	-	180-182
	80	8-CH₃O-	2-NO₂-C₆H₄-	C₂H₅-	C₃H₅OH	85-90
	81	8-CH₃O-	2-CH₃-CgH₄-	(CH₃J₂HC-	HCLH₂O	140-143
	82	8-CH₃O-	2-CH₃-CgH₄-	CH₃O(CH₂J₂-	HCl	184-187
co σ	83	8-CH₃O-	2-CH₃-CgH₄-	(CH₃)₂N(CH₂)₂-	-	100-103
ο	84	8-CH₃O-	2-CH₃-CgH₄-	(CH₃J₂N(CH₂)₃-	-	95-97,5
1	85	8-CH₃O-	2-CH₃-CgH₄-	(CH₃J₂N(CH₂) ₂-	Pumarat	186-189 _y
>»■» O	86	8-CH₃O-	2-CH₃-CgH₄-	(CH₃J₂N(CH₂)₃-	.H₂O.HCl	177-180 «
cn	87	8-CH₃O-	2-CH₃-CgH₄-	C₂H₅-	CH₃CH₂SO₂OH	113-116
OO	88	8-CH₃O-	2-CH₃-C₆H₄-	C₂H₅-	HO-CH₂CH₂SO₂OH	142-145

U) υι

* Die Verbindung schmolz unter Zersetzung,
Verglichen m:
(1951).

** Verglichen mit einem Schmelzpunkt von 99° bis 100°C, angegeben in J. Pharm. Chem. Soc,

CO ' CD

Tabelle

II

Analytische Daten der Beispiele 1 bis 88 Beispiel

Nr.

Bruttoformel Berechnet

Gefunden

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18

C₂₀H₂₁ClN₂O₃

^C2O^H2O^N2°3

^C2O^H22^N2°7^S C₂₀H₂₃N₂O₇P

^C2O^H21^C1N2°4 C₂₀H₂₁ClN₂O₃S

^C2O^H18^C1N3°3

^C2O^H18^N2°3^F3^C1

^C1O4^H112^C15^N15°22

C₁₇H₂₃N₂O₃Cl C₂₀H₂₃N₂O₄Cl C₂₀H₂₃N₂O₄Cl

^C21^H22^N2°4

64,63	5,68	7,51	64,36	5,65	7,62	mm
70,79	5,63	8,69	70,91	5,65	8,77	(S 1
71,41	5,99	8,33	71,52	5,94	8,35
55,29	5,10	6,45	55,68	5,02	6,42
55,30	5,34	6,45	54,92	5,37	6,53
63,60	5,34	7,81	63,25	5,33	7,69
61,78	5,44	7,20	61,55	5,57	7,07
59,33	5,23	6,92	59,04	5,38	6,87	OJ
58,03	4,61	7,12	57,89	4,69	7,13	CD
62,59	4,73	10,95	62,23	4,95	10,73	ii
56,28	4,25	6,56	56,33	4,34	6,60	-C- CO
59,44	5,37	10,00	59,25	5,21	10,03	σ
60,56	4,81	7,43	60,28	4,87	7,32
62,92	5,28	6,99	62,56	5,48	6,76
60,26	6,84	8,26	59,39	6,80	8,20
61,46	5,93	7,17	61,40	5,92	7,21
61,46	5,93	7,17	61,73	5,76	7,33
68,84	6,05	7,65	68,61	6,04	7,51

	I	Beispiel Nr	Bruttoformel
	co	19	C₂₁H₂₂N₂O₃
	«J	20	C₂₁H₂₃BrN₂O₃
	21	^C21^H24^N2°4
	22	^C2O^H2O^N2°4^ClBr
	23	^C2O^H2O^N2°3^S
	24	C₂₁H₂₇N₂O₈P
co O	25	C₂₁H₂₂N₂O₅
O	26	^C21^H23^N2°4^C1
—*	27	^C21^H22^N2°4
O	28	^C21^H22^N2°3
OT	29	^C21^H28^N2°11^P2
OO	30	C₂₁H₂₄N₂O₇S
	31	^C19^H16^N2°3^C12
	32	^C2O^H19^N3°5
	33	^C44^H52^N4°7^C12
	34	C₂₁H₂₃N₂O₃Cl
	35	^C21^H2O^N2°3^F3^Br
	36	C₂₁H₂₃N₂O₄Cl
	37	C₂₁H₂₅N₂O₇SP
	38	^C2O^H21^C:LN2^O4
39	C₂₁H₂₂N₂O₄

	98	Berechnet	N	Gefunden	C	H	33	N	ι
C	48	H	7,99	72,16	6,	41	8,01
71,	46	6,33	6,49	58,48	5,	51	6,52
58,	35	5,37	7,60	68,47	6,	30	7,59
68,	20	6,57	5,99	51,27	4,	48	6,04
51,	08	4,31	7,60	65,18	5,	58	7,66	ο
65,	96	5,47	6,01	54,32	5,	75	6,23
54,	61	5,84	7,33	66,06	5,	84	7,28
65,	84	5,80	6,95	62,61	5,	06	6,94	CD
62,	98	5,75	7,65	68,94	6,	29	7,68
68,	16	6,05	7,99	72,02	6,	22	8,03
71,	24	6,33	5,13	46,07	5,	43	5,12
46,	33	5,17	6,25	56,09	5,	13	6,24
56,	99	5,39	7,16	58,52	4,	08	7,21
58,	46	4,12	11,02	63,02	5,	22	11,03
62,	20	5,02	6,83	.64,09	6,	01	6,96
64,	97	6,39	7,24	65,25	6,	14	7,26
65,	61	5,?9	5,77	52,22	4/	76	5,89
51,	50	4,15	6,95	62,67	5,	35	7,05
62,	37	5,75	5,83	52,08	5/	55	5,77
52,	84	5,75	7,04	60,22	5,	09	7,05
60,	5,57	7,67	69,19	6,		7,70
68,	6,05

Beispiel Nr.

Berechnet

Gefunden

Bruttoformel

	40	^C2O^H21^N2°3^Cl
	41	C₁₉H₁₈N₂O₃
	42	^C2O^H21^N2°3^Cl
	43	C₂₁H₂₄N₂O₄Cl₂
	44	^C42^H53^N4°18^S2^P3
	45	^C21^H22^N2°3
	46	^C2O^H17^F3^N2°2
co O	47	^C2O^H2O^N2°2^S
O	48	C₂₀H₂₁ClN₂O₃S
	49	^C2O^H2O^N2°2^S2
O	50	^C2O^H21^N2°2^SC1
OT	51	C₂₀H₂₁ClN₂O₃
OO	52	^C21^H23^BrN2°2
	53	C₁₉H₁₈N₃O₃Cl₂
	54	^C2O^H17^N3°2
	55	^C24^H2O^N2°2
	56	^C5O^H44^C1₂ ^N4°9
	57	^C25^H23^N2°2
	58	^C2O^H2O^N2°2
	59	^C18^H16^N2°2

64,43 70,79 64,43 57,41 47,64 71,98 64,17 68,16 59,33 62,47 61,77 64,73 60,73 58,03 72,49 78,24 65,57 78,32 74,98 73,96

5,68 5,63 5,68 5,50 5,04 6,33 4,58 5,72 5,23 5,24 5,44 5,68 5,58 4,61 5,17 5,47 4,84 6,05 6,71 5,52

7,51

8,69

7,51

6,38

5,29

7,99

7,48

7,95

6,92

7,29

7,20

7,51

6,93

7,12

12,68

7,60

6,11

7,31

8,74

9,58

64,71
70,96
64,40
57,02
48,06
72,32
64,16
68,19
59,55
62,16
61,84
64,47
60,76
57,97
72,16
78,22
66,04
78,52
75,22
74,12

5,76 5,66 9,67 5,79 5,08 6,35 4,62 5,76 5,32 5,16 5,41 5,61 5,60 4,65 5,26 5,47 5,00 5,90 6,37 5,64

7,54 8,62 7,62 6,25 5,43 8,02 7,49 8,14 6,86 7,12 7,31 ^ 7,50 ^ 6,82 7,11 12,54 7,50 6,09 7,30 8,77^» 9,42^

Beispiel Nr.

Bruttoformel Berechnet

Gefunden

O
O

σ
cn

-J?

60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79

^C19^H16^N2°2^F3^C1

C₁₉H₁₉N₂O₂SCl ^C2O^H21^N2°3^Cl

^C21^H23^N3°2 C₁₉H₁₅N₃O₂

^C19^H18^N2°4 ^C18^H16^N2°3 ^C18^H17^N2°3^C1

2O^H21^ClN2°

2°2

22^H24^N2°3

^C2O^H2O^N2°3^Cl2 C₂₁H₂₄N₂O₇S

C₁₉H₁₇N₃O₅

65,	75	5	,21	8	,52	65,85	5	,29	8	,56
66,	56	5	,59	8	,17	66,80	5	,61	8	,12
66,	57	5	,59	8	,17	66,80	5	,70	8	,19
57,	51	4	,06	7	,06	57,85	4	,08	7	,13
63,	60	5	,34	7	,81	63,67	5	,30	7	,78
60,	87	5	,11	7	,47	60,97	5	,30	7	,39
64,	43	5	,68	7	,51	64,14	5	,70	7	,52
59,	52	4	,44	7	,71	59,26	4	,42	7	,67
64,	60	5	,96	11	,30	64,60	5	,96	11	,39
72,	18	6	,63	12	,03	72,24	6	,57	12	,09 I
71,	91	4	,76	13	,24	71,95	4	,86	13	,26 ΐ
67,	45	5	,36	8	,78	67,49	5	,38	8	,50
70,	12	5	,23	9	,09	70,10	5	,27	9	,09
62,	70	4	,97	8	,12	62,53	4	,93	8	,18
67,	32	5	,93	7	,85	67,22	5	,92	7	,83
72,	51	6	,64	7	,69	72,56	6	,55	7	,67
66,	90	5	,03	8	,22	66,60	5	,14	8	,20
58,	98	4	,95	6	,88	58,90	4	,94	6	,9Oq
56,	24	5	,39	6	,25	56,37	5	,42	6	,28^
62,	12	4	,66	11	,44	62,05	4	,66	11	,54.P- CO CD

Beispiel

Nr.

Bruttoformel Berechnet

Gefunden

80 81 82 83 84 85 86 87 88

^C23^H29^N3°1O^S

^C21^H23^C1N2°4 ^C22^H25^N3°3

C₂₈H₃₁N₃O₉

^C22^H26^N2°6^S

51,20	5,42	7,79	51,20	5,36	8,01
62,30	6,22	6,92	63,49	6,23	6,94
62,61	5,75	6,95	62,72	5,76	7,04
69,64	6,64	11,07	69,73	6,64	11,07
70,21	6,92	10,68	70,42	6,95	10,67
60,75	5,64	7,59	60,89	5,69	7,53
57,03	6,45	8,67	57,05	6,31	8,79
59,18	5,87	6,27	59,16	5,93	6,25
57,13	5,67	6,06	57,08	5,71	6,10

-AG-

Pharmakologie

Die Wirkung der erfindungsgemäßen 4-Amino-3-chinolincarbonsäuren und deren Estern auf die Magensekretion wurde bei Ratten und Hunden studiert. Die Inhibierung der Sekretion wurde gemessen und in Prozenten der Magensäureproduktion angegeben. Antiulcus-Untersuchungen wurden ebenfalls bei Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen mit einer bevorzugten Verbindung der vorliegenden Erfindung sind nachfolgend beschrieben. Andere Verbindungen dieser Erfindung zeigen qualitativ ähnliche Wirkungen in einer oder mehreren dieser Untersuchungen.

Tabelle

III

Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 auf die angeregte Magensekretion

	1	- 8,	,1	Verab	Anregungsmittel	43	Inhi-*
Spezies		-10,	,7	reichungs-		40	bierung
		~ 8,	,1	weg	Histamin	27	{%)
Ratte**	Dosis	~ 8,	,1	IV	Histamin	25	- 96
Ratte**	(μΜοΙ/kg)	und	8,1	ID	Tetragastrin	50	- 70
Ratte**	0,3	32,4		IV	Methacholin		- 85
Ratte**	0,3	IV	Nahrungsmittel	- 76
Hund***	0,3	IV	Nährungsmi tte1	und 83
Hund***	0,9	PO		56
	2,7

Fußnoten zur Tabelle siehe nächste Seite.

- /41 -

130011/057Ö

Tss. 301U90

Fußnoten zur Tabelle III:

* Die Inhibierung wurde als Produktion der Magensäure gemessen.

** Die Ratten wurden gemäß einer Modifikation des Verfahrens von Ghosh und Shield, 1958, Brt. J. Pharmacol. 13:54 bis 61 untersucht.
*** Die Hunde waren solche mit Beuteln nach Heidenhain.

Die Verbindung des Beispiels 1 wurde an Ratten mit Pylorusligatur verabreicht, die keine künstliche Anregung der Magensekretion erhalten hatten. Die verwendeten Dosen waren 33 bis 134 μΜοΙ/kg; die Säureproduktion wurde um 38 bis 55 % inhibiert.

Die Wirkungen der Verbindung von Beispiel 1 gegen Magengeschwüre wurde bei Ratten untersucht, und zwar nach dem Verfahren von Shay et al., 1945, Gastroenterology, 5:43 bis 61. Der Schutz gegen Ulcusbildung von 4 bis 90 % wurde durch Dosen von 12 bis 198 μΜοΙ/kg erzielt.

Für therapeutische Zwecke in Bezug auf die Steuerung der Saurefreisetzung infolge einer Stimulierung durch Histamin und der Kontrolle von Magengeschwüren, oder der Bekämpfung von Magengeschwüren bei Säugetieren, können wirksame Mengen der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I auf üblichen Verabreichungswegen für Pharmaka in übli-

- /42 -

130011/0578

-#. 3Q1H9Q

chen Formen, wie beispeilsweise oral in Lösung, in Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten, Pastillen, Rautenpastillen, Pellets, Kapseln und dergleichen in pharmazeutisch verträglichen Trägern, oder parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Mischungen, an das lebende Tier verabreicht werden.

Der verwendete pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Rohrzucker, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispiele von flüssigen Trägern sind Sirup, Erdnußöl (Arachisöl), Olivenöl, Wasser oder eine beliebige, parenteral verträgliche Flüssigkeit.

Obwohl für eine leichtere Therapie bei einer Magenreizung oder in Fällen der Verabreichung an Subjekte mit niedrigem Körpergewicht sehr kleine Mengen der aktiven Materialien gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam sind, enthalten Einheitsdosierungen gewöhnlich den aktiven Bestandteil in einer solchen Menge, daß dem Subjekt 2 bis 6 mg/kg zugeführt werden. Einheitsdosierungen können variierende Mengen von bis 500 mg an aktivem Mittel, vorzugsweise für einen erwachsenen Menschen von 200 bis 500 mg, enthalten. Der aktive Bestandteil wird bevorzugt in gleichen Dosen ein- bis viermal

- /43 -

130011/05 78

- 46 -

__ί7, 301Η90

pro Tag verabreicht. Die tägliche Dosis wird von etwa 100 bis etwa 1200 mg, besonders bevorzugt von etwa 300 bis 900 mg variieren. Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge darstellt, d.h. daß eine geeignete wirksame Dosierung erzielt wird, die mit der verwendeten Dosierungsform verträglich ist. Die genauen individuellen Dosierungen, als auch die Tagesdosen, werden selbstverständlich nach üblichen medizinischen Standardgrundsätzen unter der Leitung eines Arztes oder Veterinärmediziners bestimmt werden.

Die nachfolgenden Formulierungen sind repräsentativ:
1. Kapseln

Bestandteile

Aktiver Bestandteil,

z.B. Verbindung von Beispiel 1 « Äthyl-8-methoxy-4-(2-methylphenyl)-amino-3-

chinolincarboxylat.Hydrochlorid 200

Rohrzucker 100

Stärke 30

Talk 5

Stearinsäure 3

- /44 -

130011/0578

Die Bestandteile werden gemischt und in Gelatinekapseln abgefüllt.

2. Tabletten

Bestandteile Menge in mg

Bestandteile _{prQ Tablette}

Aktiver Bestandteil,

z.B. Verbindung von Beispiel 1 Äthyl-8-methoxy-4-(2-methy!phenyl) -amino-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid

Alginsäure

Calcium- und Ammoniumalginat

Stärke

Lactose

Magnesiumstearat

350	,0
20	/0
40	,0
54	,0
75	ιλ
2_	.2
721

Die Mischungen aus allen Bestandteilen mit Ausnahme des Magnesiumstearats und der Hälfte des Calcium- und Ammoniumalginats wird gemischt, mit Äthanol granuliert und durch ein Nr. 8 mesh-Sieb (Sieb mit einer Maschenweite von ca. 2,4 mm) hindurchpassiert und die Mischung 16 Stunden lang bei 14O°F (60°C) getrocknet. Das getrocknete, granulierte Material wird dann gründlich mit dem Rest des Calcium- und Ammoniumalginats

- /45 -

130011/0578

301H9Ü

und dem Magnesiumstearat gemischt und tablettiert. 3. Intravenöse Injektion

Bestandteile

Aktiver Bestandteil,

z.B. Verbindung von Beispiel 1 = Äthyl-8-methoxy-4-(2-methylphenyl)-amino-3-chinolincarboxylat.Hydro- chlorid

Wasser 2

Konservierungsmittel, z.B. Chlorbutanol

- /46 -

130011/0578

Claims

DR. BERG DIPL.-[NG. STAPF

DiPL.~ir:O. SCHWABS DR. DR. SAuDf^R

PATr-WTANvVALTG
8000 WÜN'CHÜN EO - MAUERKIKCHCRSTa 45

1 1 L Q Π

j NAOHGü.Rt£lCHT|

P 30 11 490.0
A.H. Robins Co. '
Anwaltsakte 30 786

Besonders wirksame Verbindung zur Kontrolle der Magensekretion und/oder der Behandlung oder Verhinderung von Magengeschwüren, ausgewählt aus 4 laten der allgemeinen Formel

NHS²

in welcher

130011/0578

-Z-

R¹ Nledrigalkyl, Phenyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Dialkylamino,

R Nledrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder Phenyl, das durch 1 bis 3 Reste substituiert ist, die Niedrigalkyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carbamoyl, Carboxy, Acetyl, Trifluormethyl und/ oder Nitro sind,
R Wasserstoff, Nledrigalkyl, Niedrigalkyldimethylamino,

Niedrigalkyl-niedrigalkoxy oder Allyl bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä"thyl-8-iriethoxy-4-[ (2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[ (2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

⁴· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Xthyl-8-methoxy-4-[ (2-methoxyphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge™

13QÖ11/0S7S

kennzeichnet, daß sie fithyl~8-methoxy-4-[(2-meth oxyphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

6. Verbindimg nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[ (2-inethylthiophenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.

7· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[ (2-ine thylthiophenyl) -amino3-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[(2-trifluormethylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-iaethoxy-4-[ (2-trifluormethylphenyl)-aminoJ-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-äthoxyphenyl)-amino]-8-methoay-3-chinolincarboxylat ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2~äthoxyphenyl)-

13D011/0B78

amind-e-inetho3cy-3-chinollncarb03cylat.Hydrochlorid ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch. gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-äthylphenyl)-ainlno]-8-methoxy-3-chinolincarboxylat ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä'thyl-4-[ (2-äthy!phenyl) axninol-e-inethoxy-S-chinolincarbozylat.Phosphat (1:2) ist.

14 _ Verbindung nach Anspruch 1; dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-S-methoxy-S-chinolincarboxylat ist.

15 _m- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Sthyl-8-äthoxy-4-C (2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.

16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methy!phenyl) -aminol-e-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä'thyl-8-äthoxy-4~[ (2-methoxyphenyl) -aroinol-S-chinolincarboxylat ist.

130Ö11/0S78

18. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxypheny1)-amino]-5-methyl-3-chinolincarboxylat ist.

20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[(2-ir.ethoxyphenyl)-amino]-5-methyl-3-chinolincarboxylat.Dlhydrochlorid ist.

21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-8-methyl-3-chinolincarboxylat ist.

22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-e-methyl-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

23. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methyl-4-[(2-me-.thy!phenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid ist.

130011/OS78

3011430

-t-

² 4. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä^±.yl-8-methoxy-4-{[2-(l-" methyläthyl)-phenyl]-amino}-3-chinolincarbosylat ist.

25. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-chlor-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.

26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-4-[(2-chlor-6-rae~ thylphenyl)-amino]-S-methosy-S-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid ist.

27. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-3-methoxy-4-[(2,3-dimethylpheny1)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monosulfat ist.

28. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie l-Methyläthyl-8-methoxy-4-[ (2-methylphenyl}-aminoJ-S-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid-monohydrat ist.

29. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-S-m3thoxy-4-£ (2-raethy !phenyl) -amino] -3-chinolincarbo:<ylat .Äthansulf onat (1:1)(Salz) ist.

130011/0578

nachgereicht]

301 H Λ.

30. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-methoxy-4-[ (2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.2-Hydroxyäthan-
sulfonat (1: )(Salz) ist.

.31. Verbindung nach Anspruch ¹, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ä"thyl-8-iaethoxy-4-[ (2,6-dimethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat ist.

3 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie"Äthyl-8-methoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrobromid ist.

33. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Äthyl-8-dimethylamino-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat ist.

34. Pharmazeutische Zubereitung zur Inhibierung der Sekretion von Magensäure und/oder zur Behandlung von Magengeschwür bei Säugetieren, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

130011/0578

NACHQERElOHT

-t'

NHR

in welcher

R¹ Niedrigalkyl, Phenyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl,

Halogen, Trifluoraiethyl, Cyano oder Dialkylami.no, R² Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder Phenyl, das durch 1 bis 3 Reste substituiert ist, die Niedrigalkyl, O-Niedrigalkyl, S-Niedrigalkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carbamoyl, Carboxy, Acetyl, Trifluormethyl und/ oder Nitro sind,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyldimethylainino,

Niedrigalkyl-niedrigalkoxy oder Allyl bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze derselben.

35. Zubereitung nach Anspruch 34/ dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl~8-meth— oxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.

36. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl~8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

130011/0578

j nachger£iqht|

^ 301H90

³^* Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat ist.

38. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

39. Zubereitung nach Anspruch 3 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat ist.

40. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylthiophenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

41. Zubereitung nach Anspruch "3 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung fithyl-8-methoxy-4-[(2-trifluormethylphenyl)-amino]-3-chinollncarboxylat ist.

42 · Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-C{2-trifluormethylpheny1)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

130011/0S78

" '" tNÄÖHGEREICHTJ

43. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-äthoxyphenyl)-amino]~8-methoxy-3-chinolincarboxylat ist.

44. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-äthoxyphenyl)-amino]-S-inethoxy-S-chinolincarboxylat .Hydrochlorid ist.

45. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-äthylphenyl) -amino]-S-methoxy-S-chinolincarbosiylat ist.

4g^ Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-äthylphenyD-aminoJ-S-methoxy-S-chinolincarbojiylat.Phosphat (1:2) ist.

47_# Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-e-methoxy-S-chinolincarboxylat ist.

48. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-äthoxy-4-[ (2-methy!phenyl) -axaino]-3~chinolincarboxylat ist.

130011/0S7S

ijNACHQERElCHTl

** ι J

301H90

49. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung &thyl~8-äthoxy-4-[ (2-inethylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

50. Zubereitung nach Anspruch 34., dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-äthoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.

51. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die -Verbindung Äthyl-8-äthoxy-4-t(2-methoxyphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

52. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphsnyl)-aminoJ-S-methyl-S-chinolincarboxylafc ist.

53. Zubereitung nach Anspruch 34*, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung iithyl-8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-S-methyl-S-chinolincarboxylat.Dihydrochlorid ist.

54. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch ge-

130011/0S78

j NAOHGEREICHT

kennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-e-methyl-S-chinolincarboxylat ist.

55„ Zubereitung nach Anspruch 34., dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-methoxyphenyl)-amino]-8-methyl-3-chinolincarboxylat.Hydrochlorid ist.

56. Zubereitung nach Anspruch 34,, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)-amino]-3-chlnolincarboxylat
ist.

57. Zubereitung nach Anspruch 34,, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-raethoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Hydrobromid ist.

58. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung fithyl-8-methyl-4-[ (2-methylphenyl) -amino]-S-chinollncarboxylat.Monohydrochlorid ist.

59. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-meth-

130011/0578

NACHQEREICHT

301H90

oxy-4-{ [ 2- (l-methyläthyl) -phenyl] -amino}-3-chinolincarboxy-· lat ist.

60. Zubereitung nach Anspruch 34., dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-chlor-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat ist.

61. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-4-[(2-chlor-6-methylphenyl)-amino]-S-methoxy-S-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid ist.

62. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2,3-dimethylpheny1)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monosulfat ist.

63. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 1-Methyläthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat.Monohydrochlorid-monohydrat ist.

64. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)-amino]-S-chinolincarboxylat.äthan-

130011/0578

J NACHGEREICHT

301H90

sulfonat (1:1)(Salz) ist.

65. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-methoxy-4~£ (2-methylphenyl) -amino] -S-chinolincarboxylat..2-Hydroxyäthansulfonat (1:1)(Salz) ist.

66. Zubereitung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Äthyl-8-Dimethylamino-4-C(2-methylphenyl)-amino]-3-chinolincarboxylat 1st.

13Ö011/0S78