FI77452B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77452B FI77452B FI800910A FI800910A FI77452B FI 77452 B FI77452 B FI 77452B FI 800910 A FI800910 A FI 800910A FI 800910 A FI800910 A FI 800910A FI 77452 B FI77452 B FI 77452B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- ethyl
- quinolinecarboxylate
- amino
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Description
77452
Menetelmä farmaseuttisesti käyttöJcelpoisten 4-amino-3-kmo-1iinikarboksyy1ihappoestereiden vaImistamieekaι - Förfarande för framställning av farmaceutiekt användbara 4-amino-3-ki-nolinkarboxylayraeatrar
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen 4-amino-3-kinoliinikarboksyylihappoesterin, jolla on kaava I
. NHR? [^r3-C02R3 1
<Rl>rT+ M J
8 1 tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi , jossa R^ on ainakin kinoliinirungon 8-asemaesa oleva alempi alkyy-li, fenyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni, trifluorimetyyli, syano tai dialkyyliamino, R2 on alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli- alempi alkyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla 1-3 ryhmän substituoima, jotka ryhmät ovat alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni, syano, hydrokei, karbamoyyli, karboksi, asetyyli, tr1 f luorimetyy1i tai nitro, R3 on alempi alkyyli, matoksi- alempi alkyyli, dimetyyli-amino- alempi alkyyli tai allyyli ja n on 1 tai 2 (edellyttäen, että kun n on kaksi, niin kaksi R^-ryhmää voivat olla samanlaisia tai erilaisia). Yhdisteet 2 7 7 4 5 2 ovat 4-amino-3-kmol i inikarboksyy 1 ihappoeetere i ta , jotka pienentävät mahahapon erittymistä, jota stimuloivat sellaiset aineet, kuten histamiini, tetragaetrιim ja ruoka, ja jotka ovat sellaisinaan käyttökelpoisia estettäessä tai käsiteltäessä imettäväisten sulatushaavaumia.
Määrättyjen 4-anilino-3-kmoli im ka rboksyy 1 ihappoee t er e iden ja niiden 6-kloorijohdannaisten diureettinen ja depressiota poistava aktiivisuus on esitetty US-patentissa 3 470 186 ja aikakausjulkaisussa J.Med.Chem. 1969, 12<6>, 1096-7.
Kermack ym. ovat esittäneet aikakausjulkaisussa J.Chem.Soc. 1951 1389-92 6-substituoιtujen 4-ani1ιηο-3-kino1iinikarbok-syylihappojen ja niiden estereiden valmistuksen. Sen ym. ovat esittäneet aikakausjulkaisussa 0. Indian Chem. Soc. 34, 906-9 (1957) 7-substιtuoιtujen 4-amino-3-kinolιmikarbok-syylihappoamidien valmistukeen. Elslager ym. ovat esittäneet aikakausjulkaisussa J.Med.Pharm.Chem. 5, 546-58 (1962) 4-ani 1 ιηο-7-kloori-3-kmoliinikarboksyy 1 ihapon ja sen etyy-liesterin valmistuksen.
4-amino-3-kmoliinikarboksyylihappojen ja niiden estereiden mahahapon erittymistä estävää ja mahahaavan muodostumista vastustavaa vaikutusta ei ole esitetty ennen tätä keksintöä.
Menetelmälle kaavan I mukaisen farmakologisesti aktiivisen 4-amino-3-k mo 1iinikarboksyy1ihappoeeterin tai sen farmakologisesti aktiivisen suolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen
Cl _C02R3 11 jossa R^ ja n on määritelty kuten edellä ja Rg on alempi alkyyli, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 3 77452 r2nh2 jossa R2 on määritelty kuten edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote, jossa R3 on alempi alkyyli ja, jos tarvitaan, tuote muutetaan sellaiseksi, jossa R3 on motoksi- alempi alkyyli, dimetyy1iamino- alempi alkyyli tai al-lyyli ja, jos tarvitaan, muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmakologieesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Mahahapon ja kloorivetyhapon erittymistä vastustava vaikutus sellaisissa rotissa, joiden mahaportti oli sidottu kiinni, todettiin annosteltaessa kaavan I mukaisia 4-ammo- 3-kino1iinikarboksyy1ihappoestereitä oraalisesti, subkutaa-nisesti, intraperitoneaalisesti, intraduodenaalisesti ja intravenööttisesti. Tehokas mahahaavan muodostumisen pieneneminen voitiin myös todeta rotissa, joiden mahaportti oli sidottu kiinni. Edellä esitettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden todettiin myös pienentävän mahahapon erittymistä, joka oli aikaansaatu esimerkiksi käyttäen histamiinia, tet-ragastninia ja metakoliinia. Mahahapon erittyminen Heiden-hain-pussikoirissa, jota erittymistä oli stimuloitu ravinnon avulla, pieneni myös.
Muita keksinnön päämääriä ja etuja ilmenee alan asiantuntijalle ja muille seuraavaeta keksinnön parhaan toteuttamismuodon kuvauksesta ja oheen liitetyistä patenttivaatimuksista .
Termi "alempi alkyyli", jota käytetään tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa, käsittää suorat ja haarautuneet radikaalit, joissa on 1-8 hiiliatomia, joista esimerkkejä ovat sellaiset ryhmät kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tertiäärinen butyyli, amyyli, isoamyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli yms.
4 7 7452
Tyypi llieiä " fenyyllalempi alkyylι"-radikaaleja ovat bent-syyli ( fenyy1imetyy1i), α-metyylibentayy1i, fenyy1ietyy1ι, fenyylipropyyli, fenyy1ibutyy1ι yme.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sopivista 4-kloori- 3-kιηο1iinikarboksyy1ihappoestereistä seuraavalla tavalla:
Cl nhr2 _ CO2R3 -CC>2^3
r2NH2,<R1>S--I
I I I
joissa kaavoissa R^, Rg ja n on määritelty edellä ja Rg on a 1empi a 1kyy1i.
Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan klooraamalla vastaavia 4-hydroksi-3-kmo 1iinikarboksyy1ihappoestereitä fosfori oks ik lor id i 1 la yleensä käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet Kermack & Storey, J. Chem. Soc. 1951, s. 13Θ9-92.
Tämä valmistustapa on seuraava: OH Cl COgRg COgRg <R1 5n—h- I P0C13 <Rl>n~f- li |
III II
joissa kaavoissa R^ ja n on määritelty edellä ja Rg on a 1 empi a 1 kyy1i.
Sellaisia kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on etyyli, valmistettiin kuumentamalla sopivasti substituoitu-jen aniliinien ja dietyy1ietoksimety1eenima1onaatin seosta 5 77452 niin, että muodostui välituotteena ani1inoakrylaattι, ja syklisoimalla tämän jälkeen korkeassa lämpötilassa kiehuvassa 1luottimeesa, kuten difenyylioksidissa, siten kuin Price ja Roberts ovat esittäneet, J. Amer. Chem. Soc. 68, 1204-8. Reaktiota voidaan esittää seuraavalla yhtälöllä: — CoHc OoC —, _ alhainen + C2H50CH = C(C02C2H5>2 lämpö \r—C02C2H5 <Rl)rTt I] Π nh2
214-250 C H
V V^2° IV
OH
co2C2H5 (Rl>n-f i|
I 1 I
Muita kaavan I mukaisia estereitä voidaan valmistaa käyttäen tavanomaisia uudelleenesteröimismenetelmiä.
Sellaisilla yhdisteillä, jotka ovat edullisia tehokkuutensa johdosta estämään mahahapon erittymistä ja/tai käsiteltäessä tai estettäessä sulatushaavautumien muodostumista imettäväisissä, on kaava nhr2 .—x/v C02R3 R1 jossa kaavassa
Rj on alempi alkyyli, fenyyli, alempi alkoksi, alempi al-kyylitio, halogeeni, trifluorimetyyli, syano tai dialkyy-1iamino, e 77452 R2 on alempi alkyyli, fenyyli, fenyy1i-alempi alkyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoituna 1-3 radikaalilla, jotka ovat alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyyli-tio, halogeeni, syano, karbamoyyli, karboksi, asetyyli, trifluorimetyy1i tai nitro,
Rg on alempi alkyyli, metoksi- alempi alkyyli, dimetyyli- amino- alempi alkyyli tai allyyli, ja näiden farmaseuttisesti sopivat additiosuolat.
Es ime rklk si etyy11-8-metoks i-4-2-metyy1i f enyy11)ami-no?-3-kino1iinikarboksylaattι-hydrokloridin vaikutus histamiinin avulla aikaansaatuun mahahapon erittymiseen todettiin olevan yli 43 % tehokkaamman kuin etyy1i-6-metok-s i -4 -2 -me tyy 11 f enyy 11)amino7-3-kinoliinikarboksylaat in puolta annostusmäärää käytettäessä.
Käyttäen edellä esitettyä menetelmää, jonka ovat kuvanneet Price ja Roberts, valmistettiin seuraavat kaavan II mukaiset etyyli-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksylaatit dietyyli-etoksimetoksimalonaatista ja tunnetuista aniliinijohdannaisista seuraavasti:
Etyyli-4-hydroksi-8-metoksi-3-kinoli inikarboksylaatti 2-me- o tokslani1iinista, sp. 243-246 C.
Etyy1i-4-hydroks i-8-etoks i-3-kinoliinikarboksylaatti o 2-etoksianili inistä, sp. 198-200 C.
Etyy1i-4-hydroks1-5,8-dimetoks i-3-k inoli inikarboksylaatt i o 2,5-dimetoksiänl1iinistä, sp. 197-199,5 C.
Etyy1i-4-hydroksi-8-metoksi-5-metyyli-3-kinoli inikarboksy- o laatti 2-metoksl-5-metyy1iani1iinista, sp. 180-182 C.
Etyy1i-4-hydroksi-8-metyyli-3-kinoliinikarboksylaatti 2-me- o tyy1iani1iinista, sp. 271-274 C.
7 77452
Etyy1i-4-hydroka i-8-t ri fluor imetyy1i-3-k ino1iinikarboksy- o laatti 2-trifluorimetyylianiliinista, ep. 211-213,5 C.
Etyyli-4-hydroke i-8-metyylit io-3-kino1iinikarbokeylaatti o 2-metyylitioaniliinieta, ep. 201-204 C.
Etyyli-4-hydrokei-8-kloori-3-kinoliinikarbokeylaatti o 2-kloorianiliinieta, ep. 255-259 C.
Etyyli-4-hydrokei-6,8-dimetyyli-3-kinoli inikarbokaylaatt i 2,4-dimetyylianiliiniata.
Etyy1i-4-hydrokei-8-eyano-3-k inoli inikarbokeylaatti 2-eyano- o aniliinieta, ep. 234-236 C.
Etyyli-4-hydrokei-8-dimetyyliamino-3-kinoli inikärbokeylaat- o ti 2-dimetyyliaminoaniliinieta, ep. 176-180 C.
Valmistustavassa 1 on eeitetty ee eynteettinen menetelmä, jota käytettiin valmietettaeeea kaavan II mukaieia 4-kloori-yhdieteitä, jotka ovat lähtöaineita valmietettaeeea kaavan I mukaisia yhdisteitä.
77452
Valmistustapa 1
Etyyli-4-kloori-8-metoks i-3-kinoli inikarboksylaatti Sekoitettua seosta, jossa oli etyyli-4-hydroksi-8-metoksikino-liini-3-karboksylaattia 66,63 g (0,269 moolia) ja fosforioksi-kloridia (350 ml), kuumennettiin siksi, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut, ja tämän jälkeen palautusjäähdytyslämpctilas-sa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lämpötilaan alle 100°C väkevöitiin seos pyörivässä haihduttajassa. Jäännösöljy liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja liuos kaadettiin jää-vesi-seokseen (800 ml). Seos neutraloitiin 6N natriumhydroksidiliuoksella ja kiinteä tuote uutettiin peräkkäin 450 ml, 250 ml ja 100 ml erillä metyleenikloridia. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja.väkevöitiin, jolloin saatiin 68,16 g raakatuotetta. Tämä raakatuote liuotettiin 500 ml:aan kuumaa tolueenia ja suodatettiin liukenemattoman materiaalin pienen määrän poistamiseksi. Tolueeni-liuos suodatettiin kerroksen lävitse, jossa oli 250 g fluori-siliä, ja tämän jälkeen lisättiin 2 litraa tolueenia ja 4 litraa kloroformia. Puhdistettu liuos väkevöitiin, jolloin saatiin 64,17 g öljyä (89 %), joka kiteytyi vaaleahkoksi kiinteäksi aineeksi jäähdytettäessä. Tämän kiinteän aineen sp. oli 7 5 - 7 7 ° C .
Analyysi laskettu yhdisteelle C13H12N03C1: C 58,77; H 4,55; N 5,27 ’ todettu : C 58,58; H 4,61; N 5,33.
9 77452
Valmiatuatavat 2-12 Käyttäen valmiatuamenetelmää 1 ja käyttäen vastaavaa kaavan III mukaista etyyli-4-hydrokei-3-kinoliinikarbokeylaattia valmistettiin seuraavat etyyli-4-kloorikinoliini-3-karbok-aylaatit ja niitä käytettiin välittömästi.
2) Etyyli-4-kloori-8-etokei-3-kinoliinikarboksylaatti 3) Etyyli-4-kloori-5,8-dimetoks i-3-k inoliinikarboksy-laat t i 4) Etyyli-4-kloori-8-metoksi-5-metyy1i-3-kinoliinikar-boksylaatti 5) Etyyli-4-kloori-8-fenyyli-3-kinoliinikarboksylaatt i 6 > Etyy1i-4-kloori-8-metyy1i-3-kino 1iinikarboksylaatti 7) Etyyli-4-kloori-8-trifluorimetyy1i-3-kinoli inikarbok-aylaatt i 8) Etyyli-4-kloori-8-metyy1 it io-3-kinoli inikarboksylaat-t i 9) Etyyli-4,8-dikloori-3-kinoiiinikarboksylaatt i 10) Etyyli-4-kloori-6,8-dimetyy1i-3-kinoliinikarboksy-laatti 11) Etyy1i-4-kloori-8-syano-3-kinoliinikarboksylaatti 12) Etyy1i-4-kloori-8-< dimetyy1iamino>-3-kinoli inikarbok-sylaatti.
Yleinen menetelmä esillä olevan keksinnön mukaisten este-reiden valmistamiseksi, joilla on kaava I <Rg=alempi alkyy-li), on saattaa sopiva 4-kloori-3-kinoliinikarboksyylihap-poesteri reagoimaan vastaavan amiinin kanssa polaarisessa, aproottisessa 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, jota seuraa reaktio ohutkerroskromatografiaa käyttäen, ja modifioimalla lämpötila ja aika siten, että reaktio tapahtuu täydellisesti. Muutamissa tapauksissa voidaan reagoivaa amiinia käyttää reaktioliuottimena. Uudel-leenkiteyttämisessä voidaan käyttää erilaisia liuottimia.
10 774 5 2
Vapaan emäksen valmistamiseksi suolasta liuotetaan tämä suola ja lisätään emästä, kuten natriumhydroksidia, ja vapaa emäs uutetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen. Muiden suolojen valmistamiseksi sekoitetaan vapaa emäs hapon, kuten fosforihapon tai rikkihapon, alkoholi1iuoksen kanssa.
Seuraavassa on esitetty keksinnön mukaisten estereiden yleinen valmistus. Seuraavat esimerkit 1 ja 2 esittävät yleisesti esteriyhdisteiden valmistusta. Esimerkkien 3-59 ja 60-66 mukaiset esterit valmistettiin myös saattamalla vastaava amiini reagoimaan sopivan etyy1i-4-kloori-3-kino-1iinikarbokeylaatin kanssa, joka oli saatu valmistusmenetelmistä 1-12. Esimerkit 67-70 ja 75 kuvaavat sellaisten este-reiden valmistusta, joissa R3 on alempi alkyyli, alempi al-kyy1i-dimetyy1lamino, alempi alkyyli-alempi alkoksi tai al-lyyli, uude1leenesteröimällä sellaisia eetereitä, joissa R3 on alempi alkyyli. Esimerkit 71-74 kuvaavat edelleen keksinnön mukaisten estereiden vapaiden emästen muuttamista happo-additlosuo1oikseen. Saadut fysikaaliset arvot ja analyysit on esitetty taulukoissa 1 ja 2.
11 77452
Esimerkki 1
Etvvli-8-metoks i-4-/(2-metvvlif envvli)amino/-3-kinoliini-karboksvlaatti-hvdrokloridi
Liuokseen, jossa oli 5,31 g <19,98 mmoolia) etyyli-4-kloori- 8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaattia liuotettuna 40 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin 2,15 g <20,06 mmoolia) o-toluidiinia liuotettuna 40 ml:aan tetrahydrofuraania. Tätä o liuosta sekoitettiin kosteudelta suojaten lämpötilassa 60 C 18 tuntia. Keltainen kiinteä sakka suodatettiin ja pestiin isopropyy1ieetteri1lä. Saanto 7,13 g <95,7 %). Tuote kiteytettiin kolmasti uudelleen metyleenikloridietyyliasetaatis- o ta, sp. 191-193,5 C.
Analyysi laskettu yhdisteelle jCl^Og : C 64,43; H 5,68; N 7,51 todettu : C 64,36; H 5,65; N 7,62 .
Esimerkki 2
Etyyli-4-< fenvvliamino)-8-metokei-3-kinoliinikarboksv-laatt i
Liuokseen, jossa oli 6,0 g <22,5 mmoolia) etyyli-4-kloo-ri-8-metokei-3-kinoliinikarboksylaattia 80 ml:eea tetrahyd-rofuraania, lisättiin 2,3 g <24,8 mmoolia) aniliinia 60 ml:saa tetrahydrofuraania. Tätä liuosta kuumennettiin lyhyen aikaa ja sen seistyä 10 minuuttia alkoi saostua keltaista kiinteätä ainetta.
12 77452
Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin pyörivässä haihduttajassa. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan metanolia ja pH tehtiin hieman emäksiseksi, pH 8 (natriumbikarbonaatilla) . Sitten lisättiin vettä (700 ml), ja tämän jälkeen muodostui öljyä, joka jähmettyi, ja kun liuosta seisotettiin edelleen, kiteytyi lisää kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ilman avulla, jolloin saatiin 6,9 g (95 %) raakatuotetta. Tämä kiinteä aine liuotettiin 300 ml:aan kuumaa iso-oktaania ja liuosta käsiteltiin hiilellä ja se suodatettiin. Suodoksen tilavuus pienennettiin 150 ml:ksi. Jäähdyttämisen jälkeen erottui vaaleankeltaisia neulasia 6,5 g (89 %), sp. 120-121°C.
Analyysi laskettu yhdisteelle C. ηΗπ oNn0_. : C 70,79 ; H 5,63; N 8,69 1 y 1 o A 3 todettu : C 70,91; H 5,65; N 8,77.
Esimerkit 3-59 3. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyyli fenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaatti saatiin neutraloitaessa esimerkin 1 mukainen tuote.
4. Etyy1i-8-metoksi-4-/(2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattisulfaatti (1:1) saatiin esimerkin 3 mukaisesta tuotteesta ja rikkihaposta.
5. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattifosfaatti (1:1) saatiin esimerkin 3 mukaisesta tuotteesta ja fosforihaposta.
6 . Etyyli-8-metoksi-4- (fenyyliamino) -3-kinol.iinikarboksylaatti-hydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja aniliinistä.
7. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metoksifenyyli)amino7-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja o-anisi-d i i n i s tä.
8. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyylitiofenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-metyyli-tioanili inistä.
9. Etyyli-4-/(2-kloorifenyyli)amino7~8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-kloori-aniliinistä.
10. Etyyli-4-/(2-syanofenyyli)amino7~8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-amino-bentsonitriilistä.
13 77452 11. Etyyli-4-/(2-trifluorimetyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2- trifluorimetyylianiliinistä.
12 . Etyyli-4-{/2- (aminokarbonyyli) fenyyli./amino }-8-metoksi- 3- kinoliinikarboksylaattimonohydrokloridietanoli (5:2) saatiin valmisteesta 1 ja antraniiliamidista.
13. Etyyli-4-/(2-fluorifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-fluori-aniliinistä.
14. Etyyli-4-/(2-asetyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2'-amino-asetofenonista.
15. Etyyli-4-(butyyliamino)-8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaat-tihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja n-butyyliamiinista.
16. Etyyli-8-metoksi-4-/T3-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridimonohydraatti saatiin valmisteesta 1 ja m-toluidiinistä.
17. Etyyli-8-metoksi-4-/T4-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridimonohydraatti saatiin valmisteesta 1 ja p-toluidiinistä.
18 . Etyyli-8-metoksi-4-{/(2-metoksifenyyli)metyyli/amino} - 3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2^netoksi-bentsyyliamiinista.
19. Etyyli-8-metoksi-4-/(2,6-dimetyylifenyyli)amino/-3-kino-liinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2,6-dimetyyli-aniliinistä.
20. Etyyli-8-metoksi-4-/T2,6-dimetyylifenyyli)amino/-3-kino-liinikarboksylaattihydrobromidi saatiin esimerkin 18 mukaisesta tuotteesta ja HBristä.
21. Etyyli-8-metoksi-4-/(1-fenyylietyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattimonohydraatti saatiin valmisteesta 1 ja a-metyy-libentsyyliamiinista.
22. Etyyli-4-/(2-kloori-5-metoksifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaattihydrobromidi saatiin valmisteesta 1 ja 2-kloori-5-metoksianiliinistä.
23. Etyyli-8-metoksi-4-/(3-metyylitio)fenyyl^/amino-3-kinoliini-karboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 3-metyylimerkaptoani-liinistä.
24. Etyyli-4-bentsyyliamino-8-metoksi-3-kinoliinikarboksylaat-tifosfaatti (1:1) metanolaatti (1:1) saatiin valmisteesta 1 ja 1 4 77452 bentsyyliamiinista.
25. Etyyli-8-metoksi-4-/(2,4-dimetoksifenyyli)amino/-3-kinolii-nikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2,4-dimetoksianilii-nistä.
26. Etyyli-4-/T2-etoksifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 1 ja 2-etoksi-aniliinistä.
27. Etyyli-8-metoksi-4-/(4-metoksi-2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2-metyyli-4-metoksianiliinistä.
28. Etyyli-4-/72-etyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksvlaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2-etyylianiliinistä.
2 9. Etyyli-4-/(2-etyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattifosfaatti (1:2) saatiin esimerkin 28 mukaisesta tuotteesta ja vedettömästä H^PO^jstä.
30. Etyyli-4-/(2-etyylifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinoliini-karboksylaattisulfaatti (1:1) saatiin esimerkin 28 mukaisesta tuotteesta ja alkoholipitoisesta H^SO^stä.
31. Etyyli-4-/(2,6-dikloorifenyyli)amino/-8-metoksi-3-kinolii-nikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2,6-dikloorianilii-nis tä.
32. Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyyli-5-nitrofenyyli)amino/-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja 2-metyyli- 5-nitroaniliinistä.
33 . Etyyli-8-metoksi-4-{/(2-metyylifenyyli)metyyli^/amino) -3-kinoliinikarboksylaattihydrokloridietanoli (2:1) saatiin valmisteesta 1 ja o-metyylibentsyyliamiinista etanolista ja hydro-kloridista.
34. Etyyli-8-etoksi-4-/(2-metyylifenyyli)amino7-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 2 ja o-toluidii- nis tä.
35. Etyyli-8-etoksi-4-/2-(trifluorimetyylifenyyli)amino/-3-kinoliinikarboksylaattihydrobromidi saatiin valmisteesta 2 ja o-trifluorimetyyliäniliinistä.
36. Etyyli-8-etoksi-4-/(2-metoksifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 2 ja o-anisidii-nistä.
37. Etyyli-8-etoksi-4-/2-(metyylitiofenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaattifosfaatti (1:1) saatiin valmisteesta 2 ja metyyli-tioaniliinistä ja alkoholipitoisesta H3P04:stä.
15 7 7452 38 . Etyyl i-5,8-dimetoksi-4-< f enyyl i ami no >-3-kinoliinikar-boksylaattihydrokloridihemihydraatti saatiin valmisteesta 3 ja aniliinietä.
39 . Etyy 1 i - 5,8-d imet oka i -4-£< 2-matyy 1 i f enyy 1 i > amino./ -3 -kinoliinikarbokeylaatti saatiin valmisteesta 3 ja o-tolui-di inistä.
40. Etyy1i-8-metoksi-4-^7 2-metoks if enyyli)amincT/-5-metyy-li-3-kinoliinikarbokeylaattidihydrokloridi saatiin valmisteesta 4 ja o-anisidiinistä.
41. Etyyli-8-metoksi-5-metyyli-4-£i2-(metyylitiofenyyli)-amino7-3-kinoliinikarboksylaattifosfaatti <2 : 3> saatiin valmisteesta 4 ja 2-metyylitioaniliinistä.
42 . Etyy 1 i-8-metokei-5-metyy 1 i-4-O. 2-metyy 1 i f enyyl i ) ami-no7-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 4 ja o-toluidiinistä.
43 . Etyyl i-4-/_2-(metyyl if enyy li >aminq7-8-trif luor imetyy 1 i- 3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 7 ja o-toluidiinistä.
44. Etyyli-4-/_( 2-metyy 1 if enyyli )amino/-8-metyy 1 it io-3-ki noliinikarbokeylaatti saatiin valmisteesta 8 ja o-toluidii-nistä.
45 . Etyyl i-4-/_< 2-motoksi f enyy 1 i >amincT/-8-metyyl it io-3-k i- noliinikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 8 ja o-toluidiinistä.
46. Etyyli-8-metyylitio-4-£c 2-metyylitiofenyyli>aminö7-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 8 ja 2-metyy- 1itioaniliinistä.
47. Etyyli-8-metyyli-4-/2-(metyylitiofenyyli)amino/-3-kinoliinikarbokeylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 6 ja 2-metyylitioaniliinistä.
48 . Etyy 1 i-4-/_< 2-met oksi f enyyli ) ami nc£?-8-me tyyli-3-kino -liinikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 6 ja o-anisidiinistä.
49 . Etyyl i-8-metyyl i-4-/_( 2-metyyl if enyyl i ) metyyli/ amino - 3-kinoliinikarboksylaattihydrobromidi saatiin valmisteesta 6 ja 2-metyylibenteyyliamiinieta.
16 77452 50 . Etyyli-8-Jcloori-4-£<2-metoJceif enyyli)aminä?-3-kino- liinikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 9 ja o-anieidiinistä .
51. Etyyli-8-syano-4-£< 2-metyylif enyyli >amin£?-3-kinolii-nikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 11 ja ani 1i inistä.
52. Etyyli-4-< fenyyliamino)-θ-fenyy1i-3-kinoliinikarboksy-laatti saatiin valmisteesta 5 ja aniliinistä.
53 . Etyyl i-4-/_< 2-karboks if enyy li >amino/-8-f enyy li-3-kino- liinikarboksylaattihydrokloridihemihydraatti saatiin valmisteesta 5 ja 2-aminobentsoehaposta.
54. Etyyli-4-bentsyyliamino-8-fenyyli-3-kinoliinikarboksy-laatti saatiin valmisteesta 5 ja bentsyyliamiinista.
55. Etyyli-4-(f enyy1iamino)-6,8-dimetyyli-3-kinoliinikar-boksylaatti saatiin valmisteesta 10 ja aniliinistä.
56. Etyyli-8-(dimetyyliamino>-4-< fenyyliamino>-3-kinolii-nikarboksylaattihydrokloridi saatiin valmisteesta 12 ja aniliinistä.
57. Etyyli-8-<dimetyyliamino)-4-£<2-metyylifenyyli)ami-no/-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 12 ja o-toluidiinistä.
58. Etyyli-8-syano-4-<fenyyliamino)-3-kinoliinikarboksy-laatti saatiin valmisteesta 11 ja aniliinistä.
59. Etyyli-/<2-hydrokeifenyyli>amino?-8-metoksi-3-kino- liinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja o-hydroksi- aniliinistä.
Esimerkit 60-66 60. Etyyli-8-metyyli-4-/j2-metyylitenyyli)amino?-3-kino-liinikarboksylaattimonohydrokloridi saatiin valmisteesta 6 ja o-toluidiinistä.
61 . Etyyli-8-metokei-4- {/.2-( 1-metyylietyyli ) f enyy li? ami no }-3-kinoliinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 1 ja o-isopropyylianiliinistä.
62. Etyyli-8-klo°ri-4-£<2-metyylifenyyli>amind7-3-kino- liinikarboksylaatti saatiin valmisteesta 9 ja o-toluidii- nietä.
Il '7 77452 63 . Etyyli-£.(2-kloori-6-metyylif enyyli )amino7-8-metoksi- 3-kinoliinikarboksylaattimonohydrokloridi eaatiin valmis-teeeta 1 ja 2-kloori-6-metyylianiliinistä.
64 . Etyyli-8-met oksi-4-/.( 2,3-dimetyylif enyyli )aminö7-3-kinoliinikarbokeylaattimonoeulfaatti eaatiin valmieteeeta 1 ja 2,3-dimetyylianiliinietä.
65 . Etyyli-8-metoksi-4-/_( 2-nitrof enyy li >amina7-3-kinolii-nikarbokeylaatti eaatiin valmieteeeta 1 ja 2-nitroanilii-nietä.
66. Etyy1i-8-metoke i-4-£(2-nitrof enyyli>amino7“3-kinoli i-nikarbokeylaatti, etyylieulfaatti (1:1) etanoli < 1: i) eaatiin eeimerkin 65 mukaieeeta yhdieteeetä ja väkevästä rikkihaposta abeoluuttieeeea etanolissa.
Esimerkki 67 1-metvvlietvvli-8-metoke1-4-/72-metvvli f envvli)amino7-3-kinoliinikarbokevlaatti. monohvdrokloridi. monohvdraatti 150 ml : aan kuivaa 2-propanolia lisättiin 2 natriumpalloeta ja tämän jälkeen 5,38 g <15,99 mmoolia) etyyli-8-metokei-4-/72-metyylifenyyli)amino7"3~kinoliinikarbokeylaattia liuotettuna 50 ml:aan kuivaa 2-propanolia. Tätä liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen kosteudelta suojaten 6 tuntia, jonka ajan kuluessa 120 ml tislettä otettiin talteen Dean-Stark-lukon avulla ja heitettiin pois. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan 2,9 M kloorivetyhappoa ja tähän lisättiin 100 ml vettä. Liuos säädettiin pH-arvoon 8 1 M natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja erottunut öljy uutettiin kolmesti 100 ml :11a mety-leenikloridia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin eaatiin 4,60 g (82 X) otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä, sp. 120-o 122 C uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetoniheksaanista. Vapaa emäs liuotettiin isopropyylieetteriin ja siihen lisättiin kloorivedyn setteri1iuosta. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi-asetonista, jolloin eaatiin otsikossa mainittu yhdiste keltaisena, ki- o teisenä, kiinteänä aineena sp. 140-143 C.
18 77452
Esimerkki 6β 2- <reetokeietvvli)-8-metokei-4-/l2-metvYlifenvvli)amintp- 3- kinoliinikarboksvlaatti
Seuraamalla esimerkin 67 mukaista käsittelytapaa esteröi-tiin esimerkin 3 mukainen yhdiste uudelleen 2-metokeietano-lilla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 69 3-(dimetyyliamino)etyyli-6-metoksi-4-/l2-metvvlifenvvii)- ämj^rJrJUnQUiniteärbgKsYlftätlri
Seuraamalla esimerkin 67 mukaista käsittelytapaa esteroi-tiin esimerkin 3 mukainen yhdiste uudelleen 2-dimetyyliami-noetanolin kanssa käyttäen natriumetoksidikatalyyttiä Ja tolueeniliuotinta, Jolloin saatiih otsikossa mainittu yhdiste .
SsimacJUU- 7-Q
3-Cdimetwllamino) pr opyyli-S-metoks 1-4-/^7 2-metyylif envvii > amino?-3-kino1i inikarboksvlaatii Käyttäen esimerkin 67 mukaista menetelmää esteröitiin esimerkin 3 mukainen yhdiste uudelleen 3-dimetyyliamino-i-propanolilla käyttäen tolueeniliuotinta, Jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 71 2- <dimetyyliamino)etvyii-6-metokei-4-/<2-metvvlifenvvii)-amino/-3-kinoliinikarboksvlaatti fumaraatti <1;1.5) Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 69 mukaisesta yhdisteestä Ja fumaarihaposta.
SäifrärkKi ?? 3- <dimetyyliamino)-propyvli-e-metokai-4-/72-metvvlifenvv-l·i-)_-_aι^ίino7-3-kinQl·iinikaΓboksyl·aatti . dihvdrokloridi . monohvdraatti
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 70 mukaisesta yhdisteestä ja kloorivedyn eetteriliuoksesta.
Il 77452 19
Esimerkki 73
Etyyli-8-metoksi-4-/(2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliini-karboksylaatti etaanisulfonaatti (1;1) (suola)
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 3 mukaisesta yhdisteestä ja etaanisulfonihaposta absoluuttisessa etanolissa .
Esimerkki 74
Etyyli-8-metoksi-4-/T2-metyylifenyyli)amino/-3-kinoliinikarb-oksylaatti 2-hydroksietaanisulfonaatti (1:1) (suola)
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 3 mukaisesta yhdisteestä ja 2-hydroksietyylisulfonihaposta absoluuttisessa etanolissa.
Esimerkki 75
Allyyli-8-metoksi-4-/T2-metyylifenyyli)amino7-3-kinoliini-karboksylaatti
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin esimerkin 67 mukaisella menetelmällä korvaamalla kuitenkin 2-propanoli allyyli-alkoholilla.
Taulukko 1 (Esimerkit 1-74) nhr2 — CO-R-.
(R,) —H I I 3
Esimerk- R_. R_ R_ Suola Sp, °C
ki 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 z j 8-CH,0- 2-CH^-C.H.- CJL- HC1 191-193,5 2 8-θφ- CJl* CIH^- - 120-121 3 8-CH^O- 2-CH3-CgH4- CTHX- - 138,5-140 4 8-Qifo- 2-CH.-CfiH4- CTH^- H2S04 192,194 5 8-CHoO- 2-CH3-€gH4- CT?- ICPO. 99-102 6 8-ΟΠΟ- CJL·- C2HT- HC1 165,5-168 7 8-θφ- 22cH20-CgH4- CZHg- HC1 204-207 8 8-θφ- 2-OH^S-CgH4- CHI- HC1 275-278 9 8-CH^O- 2-01=κ:βΗ4- OT?- HC1 193-194,5 10 8-ΟΠΟ- 2-CN-CgH:- C^H^- HC1 204-206,5 11 8-ΟΠΟ- 2-CF,-CfiH4- C-H?- HC1 199-20ld 12 8-CH^0- 2-NH^OC^cH.- CHT- 1 HCl · 251-154 3 2 6 4 2 5 Q m 20 77452
Taulukko 1 (jatkuu) Q
Esimerk- iq Rj Suola Sp, C
ki 13 8-CH-.0- 2-F-O-H.- C-H,.- HCl 204-206 14 8-01,0- 2-CH,00^H.- 0ΓΗς- HCl 203-204d 15 8-CH,0- Oi,(=CH,)3 CIK- HCl 171-172d 16 8-01,0- 3-01,0.6/ tfpq- HC1-H,0 156-158d 17 8-CHoO- 4-CH3C®H^ 02Η,-- HC1-H-0 155-156d 18 8-CH3O- 2-01,0=0^,01, C,EL- - 132-137 19 8-CH-5O- 2,6(äi.)2CgH3- ώέ- - 160-163 20 8-01,0- 2,6(CH,),CfiH3- CIH,- HBr 182-184 21 8-CH,0- C,He(CH.rCH- ΟΓΗς- H,O 97-99 22 8-CH3O- 2^21-5-CH30- Cpq- HBr 160-162
CgH3_ 23 8-01,0- 3-CH,S-C,H,- C,Η,-- - 123-124,5 24 8-CH,0- CgHcCH,” CT?- Η3ΡΟ,·ΟΙ-ΟΗ 221-223 25 8·<Άΐθ- 2,ύσξθ)2- (φζ- - 3 128-131 *-6Η3 26 8-CH,0- 2-0,Η,0-αΗ.- C,H,- HCl 208d 27 8-CH30- 2-CH3-4-CT30- Cjq- “ 175-176 C6H3 28 8-01,0- 2-0,Ης-0-Η,- C,H,-- ~ 152-153 29 8-01,0- 2-CZHc“C^H4- CTHc- 2H,P04 140-142 30 8-01,0- 2-0¾-CH*- C,K- H,SO. 177-178,5 31 8-CH30- 2,^21-CgH4- CÄ- - 4 178-180 32 8-CH3O- 2-CH-3-5-NO2- C2H5" ~ 251,5-253 33 8-aqO- 2^3-C6H4Oi2- C^- HCl*1/2 197,5-198 34 δ-Ο-Η-Ο- 2-CH,-C(-H.- C,H,.- HCl 208-209 35 8-CIHcO- 2-€F,-c£h;- GIB;?- HBr 185-191d 36 8-CIH^O- 2-CH,0-C,-H.- C,H?- HCl 205-206,5 37 8-CTH^O- 2-CH,S-C^hJ- COq- H,P0. 185-190 38 5,8TCH,0},- CcHc- CIH?- HC1-I/2H-0 166-167 39 5,8(CH30),- 2^H3-CgH4- C,Hg- - 156-158d 40 5-01,-8- 2-CH,OC H - CTHc- 2HC1 183-185d
OqO* 364 2b 41 5-Oq-8- 2-CH3S-C6H4- C2H5- 1·5Η3Ρ04 204-205 CH-%0* 42 5-CH.-8- 2C„H " - 167,5-169 ΟΙ,Ο* 364 25 43 8-CF, 2-CH -CfiH4- 0,Ης- - 147-148 44 8-CH3S- 2-aq-CgH.- c,iq- - 168-170 45 8-OqS- 2-CHfo-C,H.- CTH?- HC1 169-172 46 8-OqS- 2-Oi,S-C^H4- CZHg- - 140,5-142 47 8-an- 2-CH,S-C^H4- C,H^- HCl 172-174d 48 8-Oq- 2-Oi30-CgH4- C3n- HCl 186-188 49 8-CH,- 2-Oq-C,Hpi,- CIH^- HBr 182-183 50 8-Cl- 2-01,0-C H - CHT- HCl 203-205d 51 8-CN- 2-CHZ-CgH.- C,H^ HCl 215-219 52 8-CgHr- C,Hc~ 4 C3H^- - 123-125 53 8-CcH_- 2^C00H-C-H.- C-H^- HC1-1/2H,0 213-214 54 8-COq- CcH.Oi,- 4 C,H3- - 130-131 ;* 55 6,8 ((¾) 2~ <ψ5~ ςΐξ- - 164,5-165
II
21 77452
Taulukko 1 (jatkuu)
Esimerk- R, R, R, Suola Sp, °C
ki 1 ^ 3 56 8-(CH,)^N- CMc- C_Hn~ HC1 179-181 57 8- (CH~) IN- 2^01,-0^.- CIH3- - 110-114 58 8-CN J * CAL·- CIHc- - 194-196 59 8-CH,O- 2^0H-C,H.- COI,-- - 229-231 3 6 4 2 5 60 8-CH,- 2-CH,-C,H - C-Ης- HC1 162-164 61 8-CH3O- 2- (CH3) 2®- C^Hg- - 136-138 62 8-Cl- 2^fL-CfiH4- C-Hc- - 189-191 63 8-CH,0- 2-CH3-C^H4- C^H,- HC1 207-209 64 8-CH3O- 2,3-(^3)2- ^5- H2S04 177-181 65 8-CH 0- HL-ob.- cj,- - 180-182 66 8-CH,0- 2-NÖ2-C^H4- CIH3- C^H.CH 85-90 67 8-αφ- 2-ch,-oh*- (άίς) , hci-h-o 140-143 3 364 HC_3 2 2 68 8-CH,O- 2-CH,-C,H.- CH,0 HC1 184-187 3 3 6 4 (CL), 69 8-CH,O- 2-CH,-C,H.- (CH,) ·“ - 100-103 3 3 6 4 N(ayy 70 8-CH,0- 2-CH,-C,H.- (CK,), - 95-97,5 3 3 6 4 N(dL?,- 71 8-CH,O- 2-Oi,-C,-H.- (CH,7, N (CayT7 fumaraatti 186-189 72 8-CH,O- 2-CH,-C,H.- (CH,70 -H,O 177-180 3 3 6 4 N«J,L- .ä 73 8-CH,O- 2-CH,-C,H - C,Hc- 3 CH,CH,- 113-116 3 3 6 4 Λ soi»2 74 8-CH,O 2-CH,-C,HC-H.- HO=CH, 142-145
3 3 6 4 2 5 CH2SO20H
a Vastaa sp-arvoa 99-100°C, joka on esitetty aikakausjulkai-sussa J.Pharm.Chem.Soc. 1389 (1951).
22 774 5 2
Taulukko 2
Esimerkkien 1-74 analyyttiset arvot
Laskettu Todettu
Esim. Empiirinen ----— ,
kaava C H N C H N
1 c20H2iClN203 64.63 5.68 7.51 64.36 5-^5 7.62 2 c1BH1BN203 70.79 5-63 8.69 70.91 5-65 8.77 3 Cgo^oNzOa 71.Π 5-99 8.33 71.52 5-94 8.35 4 c2oH22N207s 55.29 5.10 6.1*5 55-68 5-02 6.½ 5 c2 dh2 3n2 O7 P 55-30 5-34 6.45 54. 92 5-37 6.53 6 c1£5h1sc1n2o3 63.60 5-34 7.81 63.25 -5 -33 7.69 7 c20¾ 1CIN2O4 61.78 -5.1*1» 7.20 61.55 5.57 7.07 8 CsoHsaClNsOaS 59-33 5-23 6.92 59.o1* 5-35 6.87 9 CieHieClaNsOa 58.03 4.61 7-12 57-89 ^-69 7-13 10 C2oHleClN303 . 62-59 4.7310.95 62.23 4.95 10.73 11 c2oHieN203F3cl 56.28 1).25 6.56 56.33 i* .34 6.60 12 CiO4HixaCl5Ni5022 59-1*1» 5-37 10.00 59-25 5-21 10.03 13 c10HleN2o3FCl 60.56 I*.8l 7-1*3 60.28 1*.87 7-32 11* c21H21N204cl 62.92 5-28 6.99 62.56 5-1*8 6.76 15 c 17¾ 3n2 o3cl 60.26 6.81) 8.26 59-39 6.80 8.20 16 c2oH23N204cl 61.1*6 5-93 7-17 6l.i*0 5-9? 7.21 17 ο80Η23ν2ο4ο1 6l. 1*6 5-93 7-17 61.73 5-76 7-33 18 caiH22N2o4 68.81* 6.05 7.65 66.61 6.0^ 7.51 19 c21h22n2o3 71.98 6.33 7-99 72.16 6.33 8.01 20 C2 iH2 3BrN2 o3 58.1*8 5.37 6.1*9 58.1*8 5-1*1 6.52 21 c2aH24N204 68.1*6 6.57 7.60 68.1*7 6.51 7-59 22 c2oH2oN2 04clBr .51-35 4-31 5-99 51-27 1* .30 6.oi 23 C2oH2ON2 03s 65.20 5.1*7 7.60 65.18 5.1*8 7.66 2i* c21¾7n2o6p 51* .08 5.8i* 6.01 51* -32 5-58 6.23 25 c21H22n2o5 65-96 5-80 7-33 66.05 5-75 . 7.26 25 c2iHsaN204ci 62.61 5.75 6.95 62.61 5.81 6.91* 27 c2iH22n2o4 68.81* 6.05 7.65 68.91 6.06 7.58 28 c2iK22n2o3 71.98 6.33 7-99 72.02 6.29 8.03 29 c21H3bN20hP2 1*6.16 5-17 5-13 1*6.07 5-22 5-12 30 c2aHs4N207s 56.21* 5.59 6.25 56.09 5-1*3 6.21* 31 C19HleN203Cl2 58.33 4.12 7.16 58.52 4.13 7.21 32 C2 0H19N3O5 62.99 5-02 11.02 63.02 5.08 11.03 33 c44H52N407cl2 64.1*6 6.39 6.83 64.09 6.22 6.96 34 C2iHa3N2o3cl 65-20 5-99 7-24 65.25 6.01 7.25 35 C21HsON203F3Br 51-97 4.15 5-77 52.22 4.14 5.89 36 c21Hs3N204cl 62.61 5-75 6.95 62.67 5-75 7.05 37 c2iHs5N2o7SP 52.50 5-75 5-83 52-03 5.35 ' 5-77 38 caoH2iClN2o4 60.37 5-57 7-01* 60.22 5-55 7.05 35 c21h22n2o4 68.81* 6.05 7.67 69-19 6.09 7.70 40 c2i«24N204cl2 57.41 5.50 6.38 57.02 5-79 6.25 41 c42H53i;4oles2P3 47-64 5.04 5.29 48.06 5-08 5-43 42 CajHaaKzOa 71-98 6-33 7-99 72.32 6.35 8.02 43 c20Hi7f3n2o2 64-17 4.58 7.48 64.16 4.62 7.49 44 c2 0¾ 0K202 s 68.16 5-72 7-95 68.19 5-75 8.14 45 CaoHa iC1n203s 59-33 5-2 3 6.92 5 9-5 5 5 - 32 6.85 46 C2OH2oN202S2 62.47 5.24 7.29 62.16 5-16 7.12
II
7 7 4 5 2
Taulukko 2 (jatkuu)
Esim. Empiirinen Laskettu Todettu kaava - ---
C H N C H K
47 c20H2 aNaOsSCl 61.77 5-44 7-20 61.8¾ 5-41 7.31 48 CsoHaiClNsOa 6¾ .73 5-68 7-51 64.47 5-61 7.50 49 c2iHasBrN202 60.73 5-38 6-93 60.76 5.60 6.82 50 C19Ha6N203Cl2 58.03 4.61 7.12 · 57-97 4.65 7.11 51 c2oHi7n302 72.49 3-17 12.68 72.16 5.26 12.54 52 C24H2oN202 78.24 5.47 7.60 78.22 5.47 7.50 53 C5OH44Cl2N409 65.57 4.84 6.11 66.04 5.00 6.09 54 C25Hs3N202 78.32 6.05 7.31 78.52 5.90 7.30 55 CsoHaoNsOs 74-98 6.71 8.74 75-22 6.37 8.77 56 c20H22N3o2cl 64.60 5.96 11.30 64.60 5-96 11-39 57 C21Hb3N302 72.18 6.63 12.03 72.24 6-57 12.09 58 c19Hi5n302 71.91 4.76 13.24 71.95 4.85 13.26 59 C1SH18N204 67.45 5.36 8.78 67.49 5.38 8.5Ο 60 C2 0¾ iClN202 67-32 5-93 7.85 67.22 5.92 7.83 61 c22h24n2o3 72.51 6.64 7.69 72.56 6.55 7.67 62 CiSHi7N202C1 66.90 5.03 8.22 66.60 5-14 8.20 63 C2oHsoN203C12 58.98 4.95 6.88 58.90 4.94 6.90 64 C2iH24Na07S 56.24 5.39 6.25 56.37 5-42 6.28 65 Ci9h17n305 62.12 4.66 11.44 62.05 4.66 11-54 66 C2 3¾ &N3O10S 51-20 5-42 7-79 51-20 5-35 8.01 67 c21h25cin2o4 62.30 6.22 6.92 62.49 6.23 6.94 68 C21H23C1R204 62.61 5.75 6.95 62.72 5-76 7-04 69 C22H25N303 69.64 6.64 11.07 69-73 6.64 11.07 70 c23h27n3o3 70.21 6.92 10.68 70.42 6.95 10.67 71 C2eH3iN309 60.75 5-64 7-59 60.89· 5.69 7-53 72 C23H31C12N304 57-03 6.45 8.67 57.05 6.31 8.79 73 c221½6N20eS 59.18 5 .87 6.27 59.16 5-93 6.25 74 C22Hs6N207S 57.13 5-67 6.06 57.08 5.71 6.10
M
77452 24
Farmakologiset vaikutukset
Keksinnön mukaisten 4-amino-3-kinoliinikarboksyylihappo-estereiden vaikutusta mahahapon erittymiseen tutkittiin rotissa ja koirissa. Erittymisen estyminen mitattiin ja ilmoitettiin prosentteina mahahapon muodostumisesta. Mahahaavan esto-kokeet suoritettiin myös rottien avulla. Näiden tutkimusten tulokset, käyttäen erästä keksinnön mukaista edullista yhdistettä, on esitetty seuraavassa. Muut keksinnön mukaiset yhdisteet aikaansaavat kvalitatiivisesti samankaltaisia vaikutuksia yhdessä tai useammassa tällaisessa kokeessa.
Taulukko 3
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen vaikutus stimuloituun mahahapon erittymiseen
Laji Annos Tapa Stimuloimisaine Estyminen^ (^,umoolia/kg) (%)
Rotta2 0,3-3,1 IV Histamiini 43-96
Rotta2 0,3-10,7 ID Histamiini 40-70
Rotta2 0,3-8,1 IV Tetragastriini 27-85
Rotta2 0,9-8,1 IV Metakoliini 25-76
Koira^ 2,7 ja 8,1 IV Ravinto 50 ja 83 3
Koira 32,4 PO Ravinto 56 ^Estyminen mitattiin mahahapon erittymisen perusteella.
2
Rotat tutkittiin käyttäen sen menetelmän muunnosta, jonka ovat esittäneet Ghosh ja Shield, 1958, Brit.J.Pharmacol. 13:54-61.
3
Koirat olivat Heidenhain-pussikoiria.
Esimerkin 1 mukaista yhdistettä annosteltiin rotille, joiden mahaportti oli sidottu kiinni ja joiden mahahapon erittymistä ei keinotekoisesti kiihdytetty. Käytetyt annokset olivat 33-134 ^umoolia/kg ja hapon erittyminen estyi 38-55 %.
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen estovaikutuksia mahahapon aiheuttamaan mahahaavaan tutkittiin rotissa käyttäen Shay ym. menetelmää, 1945, Gastroenterology 5:43-61. Suoja mahahaavan kehittymistä vastaan todettiin 4-90 %:ksi käytettäessä annoksia 12-198 yumoolia/kg.
Il 25 77452
Tehokkaita määriä edellä esitettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella eläimille terapeuttisissa tarkoituksissa histamiinin stimuloiman hapon muodostumisen säätämiseksi ja sulatushaavautumien estämiseksi tai niiden parantamiseksi imettäväisissä, käyttäen tavanomaisia farmaseuttisten aineiden annostustapoja tavanomaisissa annostusmuodoissa, kuten oraalisesti liuoksena, emulsioina, suspensioina, pillereinä, tabletteina, rakeina, pallosina, kapseleina yms. yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantajien kanssa, ja parenteraalisesti steriilien liuosten tai seosten muodossa.
Käytetty farmaseuttinen kantaja voi olla esimerkiksi joko kiinteä aine tai neste. Esimerkkejä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti, steariinihappo yms. Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, arrakkiöljy, vesi ja mikä hyvänsä parenteraalisesti sopiva neste.
Vaikkakin erittäin pienet määrät keksinnön mukaisia aktiivisia aineita ovat tehokkaat kysymyksen ollessa mahahapon aiheuttaman vähäisemmän ärsytyksen terapiasta, tai kysymyksen ollessa annostelusta sellaisille kohteille, joilla on alhainen ruumiinpaino, sisältävät annosyksiköt tavallisesti aktiivista aineosaa määrässä 2-6 mg/kg. Annosyksiköt voivat vaihdella välillä 100-500 mg aktiivista ainetta ja ovat edullisesti aikuiselle ihmiselle 200-500 mg. Aktiivinen aineosa annostellaan edullisesti yhtä suurina annoksina 1-4 kertaa vuorokaudessa. Päivittäinen annostus vaihtelee välillä noin 100 ja 1200 mg, edullisimmin välillä noin 300 ja 900 mg/vrk. Välttämätöntä on ainoastaan se, että aktiivista ainetta on tehokas määrä so. niin, että sopiva tehokas annos on riittävä käytetyssä annostusmuodossa. Tarkat yksittäiset annokset sekä päivittäiset annokset määräytyvät luonnollisesti tavanomaisten lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin toimesta.
Useat muunnokset ja ekvivalentit ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle, ja ne voidaan tehdä keksinnön mukaiseen menetelmään joutumatta pois keksinnön piiristä, jonka määrittelevät seuraavat patenttivaatimukset.
Claims (5)
- 26 77452
- 1. Menetelmä farmakologieeeti aktiivisen 4-amino-3-kino-1iinikarboksyy1ihappoeeterin, jolla on kaava I HHR2 c°2R3 1 B 1 tai sen farmakologieeeti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R^ on ainakin kinoliinirungon 8-asemaesa oleva alempi alkyy-li, fenyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni, trifluorimetyyli, ayano tai dialkyyliamino, R2 on alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli- alempi alkyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla 1-3 ryhmän substituoima, jotka ryhmät ovat alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni, syano, hydroksi, karbamoyyli, karbokei, aaetyyli, tr ifluorimetyyli tai nitro, R3 on alempi alkyyli, matoksi- alempi alkyyli, dimetyyli-amino- alempi alkyyli tai allyyli ja n on 1 tai 2 (edellyttäen, että kun n on kaksi, niin kaksi R^-ryhmää voivat olla samanlaisia tai erilaisia), tunnettu siitä, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen Cl C02R3 II <Rl>n—J jossa Rj^ ja n on määritelty kuten edellä ja R3 on alempi alkyyli, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava r2nh2 II 27 7745 2 jossa R2 on määritelty kuten edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote, joeea R3 on alempi alkyyli ja, jos tarvitaan, tuote muutetaan eellaieekei, jossa R3 on matoksi- alempi alkyyli, dimetyy1iamino- alempi alkyyli tai allyyli ja, jos tarvitaan, muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1 ja R^ on kinoliinirungon 6-aeemaeea.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1 ja Rj on kinoliinirungon 6-aeemaeea oleva matoksi, R3 on etyyli ja R2 on fenyyli, joka voi olla 1-2 ryhmän substituoima, jotka ryhmät ovat C^-C3~alkyyli, C^-C3-alkoksi, C^-C3~alkyylitio, halogeeni, syano, hydr-oksi, karbamoyyli, karboksi, asetyyli, tr ifluorometyyli tai nitro, tai R2 on fenyyli- C^-C^-alkyyli, joka voi olla C1-C3-alkyylin tai C1~C3-alkoksin substituoima. 28 7 7 4 5 2
- 1. Pörfarande för frametällning av en farmakologiekt akti v 4-amino-3-kinolinkarboxylayraeeter med formeIn I 5 e^S>^^C02R3 I «X>B-- il Γ A n 7 Lv. /X2 N/ β 1 eller ett farmakologiekt acceptabelt ealt därav, väri Rj betecknar lägre alkyl, fenyl, lägre alkoxi, lägre alkyl tio, halogen, frifluormetyl, cyano eller dialkylamino i ätminetone kinolinetommene 8-poeition, Rg betecknar lägre alkyl, fenyl eller fenyl- lägre alkyl där fenylgruppen kan vara eubetituerad med 1-3 grupper, vilka utgöree av lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyltio, halogen, cyano, hydroxi, karbamoyl, karboxi, acetyl, tri-fluormetyl eller nitro, Rg betecknar lägre alkyl, metoxi- lägre alkyl, dimetylami-no- lägre alkyl eller allyl och n betecknar 1 eller 2 (föruteatt att dä n är tvä, kan de tvä R^-grupperna vara lika eller olika), kännetecknat av att en förening med formeln II Cl -co2R3 11 <R, >-—Γ I väri R^ och n har ovan angiven betydelee och Rg betecknar lägre alkyl, omeättee med en förening med formeln r2NH2 väri Rg har ovan angiven betydelee för erh&llande av en produkt med formeln I där Rg betecknar lägre alkyl, och II
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2398179A | 1979-03-26 | 1979-03-26 | |
| US2398179 | 1979-03-26 | ||
| US06/127,153 US4343804A (en) | 1979-03-26 | 1980-03-04 | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
| US12715380 | 1980-03-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800910A FI800910A (fi) | 1980-09-27 |
| FI77452B true FI77452B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77452C FI77452C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=26697875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800910A FI77452C (fi) | 1979-03-26 | 1980-03-24 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4343804A (fi) |
| JP (1) | JPH02117663A (fi) |
| AR (1) | AR230268A1 (fi) |
| AT (1) | AT372373B (fi) |
| AU (1) | AU528388B2 (fi) |
| BR (1) | BR8001779A (fi) |
| CA (1) | CA1147338A (fi) |
| CH (1) | CH644105A5 (fi) |
| DE (1) | DE3011490A1 (fi) |
| DK (1) | DK156056C (fi) |
| EG (1) | EG15009A (fi) |
| ES (1) | ES8103048A1 (fi) |
| FI (1) | FI77452C (fi) |
| FR (1) | FR2452485B1 (fi) |
| GB (1) | GB2047244B (fi) |
| GR (1) | GR68006B (fi) |
| HK (1) | HK67983A (fi) |
| IE (1) | IE49577B1 (fi) |
| IL (1) | IL59628A (fi) |
| IN (1) | IN151446B (fi) |
| IT (1) | IT1133079B (fi) |
| MX (1) | MX6264E (fi) |
| NL (1) | NL8001752A (fi) |
| NO (1) | NO153927C (fi) |
| NZ (1) | NZ193252A (fi) |
| PH (1) | PH16416A (fi) |
| PL (1) | PL125030B1 (fi) |
| PT (1) | PT71008B (fi) |
| SE (1) | SE435837B (fi) |
| SG (1) | SG33683G (fi) |
| YU (1) | YU41702B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8610981D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
| GB8621425D0 (en) * | 1986-09-05 | 1986-10-15 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| GB8804447D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804446D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804444D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804448D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804445D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804443D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5432182A (en) * | 1989-02-23 | 1995-07-11 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Compounds substituted quinoline derivatives |
| CA2011086A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-17 | Karl-Heinz Geiss | 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom |
| DE3917233A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Basf Ag | 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel |
| GB8918265D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5362743A (en) * | 1993-03-09 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Aminoquinoline derivatives |
| US5556863A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-17 | Astra Aktiebolag | Compound for gastric acid secretion inhibition |
| IS4164A (is) * | 1993-06-11 | 1994-12-12 | Ab Astra | Efnasambönd sem hindra flæði magasýru |
| AU682051B2 (en) * | 1993-08-10 | 1997-09-18 | James Black Foundation Limited | Gastrin and CCK receptor ligands |
| US5650415A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
| KR0169813B1 (ko) * | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체 |
| US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| US6875769B2 (en) * | 1996-05-23 | 2005-04-05 | Pfizer Inc. | Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| US6251912B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
| US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| BR9914164A (pt) | 1998-09-29 | 2001-06-26 | American Cyanamid Co | Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
| CA2395772C (en) * | 1999-12-28 | 2010-09-28 | Eisai Co., Ltd. | Sulfonamide-containing heterocyclic compounds |
| US6521618B2 (en) * | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
| US6576644B2 (en) * | 2000-09-06 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| RS20050532A (en) | 2003-01-14 | 2007-12-31 | Arena Pharmaceuticals Inc., | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| EP1606261B1 (en) | 2003-03-10 | 2009-11-04 | Nycomed GmbH | Novel process for the preparation of roflumilast |
| MXPA06000554A (es) * | 2003-07-14 | 2006-07-03 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo fusionados como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. |
| JP5383183B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2014-01-08 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 |
| WO2011022216A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyridine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use to treat oxidative stress |
| EP4148045A1 (en) | 2010-01-27 | 2023-03-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
| SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
| CN108349891B (zh) | 2015-06-22 | 2022-04-05 | 艾尼纳制药公司 | 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐 |
| SI3538512T1 (sl) * | 2016-11-11 | 2021-09-30 | Bayer Animal Health Gmbh | Novi antihelmintični kinolin-3-karboksamidni derivati |
| WO2018151873A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| US20210177827A1 (en) * | 2017-10-25 | 2021-06-17 | Children`S Medical Center Corporation | Papd5 inhibitors and methods of use thereof |
| MX2020011873A (es) | 2018-05-09 | 2021-01-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Nuevos derivados de quinolina. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3470186A (en) * | 1967-06-02 | 1969-09-30 | American Cyanamid Co | Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters |
| JPS4838712A (fi) * | 1971-09-18 | 1973-06-07 |
-
1980
- 1980-03-04 US US06/127,153 patent/US4343804A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-14 IL IL59628A patent/IL59628A/xx unknown
- 1980-03-22 GR GR61513A patent/GR68006B/el unknown
- 1980-03-24 FR FR8006516A patent/FR2452485B1/fr not_active Expired
- 1980-03-24 FI FI800910A patent/FI77452C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-24 AT AT0156480A patent/AT372373B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-24 IE IE605/80A patent/IE49577B1/en unknown
- 1980-03-24 MX MX808722U patent/MX6264E/es unknown
- 1980-03-25 ES ES489887A patent/ES8103048A1/es not_active Expired
- 1980-03-25 DK DK128380A patent/DK156056C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 NL NL8001752A patent/NL8001752A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-25 SE SE8002292A patent/SE435837B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 NZ NZ193252A patent/NZ193252A/en unknown
- 1980-03-25 NO NO800858A patent/NO153927C/no unknown
- 1980-03-25 PT PT71008A patent/PT71008B/pt unknown
- 1980-03-25 DE DE19803011490 patent/DE3011490A1/de active Granted
- 1980-03-25 CH CH234080A patent/CH644105A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 BR BR8001779A patent/BR8001779A/pt unknown
- 1980-03-25 PL PL1980222993A patent/PL125030B1/pl unknown
- 1980-03-25 IN IN345/CAL/80A patent/IN151446B/en unknown
- 1980-03-25 EG EG80174A patent/EG15009A/xx active
- 1980-03-25 GB GB8009991A patent/GB2047244B/en not_active Expired
- 1980-03-25 PH PH23804A patent/PH16416A/en unknown
- 1980-03-26 YU YU844/80A patent/YU41702B/xx unknown
- 1980-03-26 AR AR280455A patent/AR230268A1/es active
- 1980-03-26 IT IT67465/80A patent/IT1133079B/it active
- 1980-03-26 AU AU56848/80A patent/AU528388B2/en not_active Ceased
- 1980-03-26 CA CA000348417A patent/CA1147338A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-06-13 SG SG336/83A patent/SG33683G/en unknown
- 1983-12-15 HK HK679/83A patent/HK67983A/xx unknown
-
1989
- 1989-09-26 JP JP1250369A patent/JPH02117663A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77452B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar. | |
| FI103889B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£3,2-c|-kinoliini-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0322133B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| IE46849B1 (en) | Pyridopyrimidines | |
| DK164280B (da) | 1h-imidazooe4,5-caaquinolin eller derivat deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| SK99795A3 (en) | Imidazopyrimidines, method of their preparation, treating with their contents and use | |
| NZ264763A (en) | Aminoquinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| DE2740588A1 (de) | Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten | |
| JPS582948B2 (ja) | コウウイルスセイチカン １ ３− ジメチル −１ｈ− ピラゾロ （ ３，４ｄ ） キノリンルイ | |
| US4529728A (en) | 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity | |
| KR870000279B1 (ko) | 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법 | |
| PL141540B1 (en) | Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide | |
| KR840000768B1 (ko) | 4-아미노-3-퀴놀린카복실산 및 에스테르의 제조방법 | |
| DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
| US8273760B2 (en) | Indolo[3,2-c]quinoline compounds | |
| CA1161757A (en) | 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters- antisecretory, anti-ulcer compounds | |
| CS216527B2 (cs) | Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů | |
| NL8002119A (nl) | Aminoisochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| IE54618B1 (en) | Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido (1,4) benzodiazepines | |
| Fur et al. | Optimized and convergent synthesis of potent anti-malarial aminoquinoline compounds: easy access to analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS CO INCORPORATED |