PL125030B1 - Method of manufacture of novel derivatives of 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid - Google Patents

Method of manufacture of novel derivatives of 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
PL125030B1
PL125030B1 PL1980222993A PL22299380A PL125030B1 PL 125030 B1 PL125030 B1 PL 125030B1 PL 1980222993 A PL1980222993 A PL 1980222993A PL 22299380 A PL22299380 A PL 22299380A PL 125030 B1 PL125030 B1 PL 125030B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl ester
title compound
preparing
amino
preparation
Prior art date
Application number
PL1980222993A
Other languages
English (en)
Other versions
PL222993A1 (pl
Inventor
Harry R Munson
Reevis S Alphin
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of PL222993A1 publication Critical patent/PL222993A1/xx
Publication of PL125030B1 publication Critical patent/PL125030B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 4-aminochinolino- karboksjHowego-3, oraz ich farmaceutycznie dozwo¬ lonych Sfcli addycyjnych.Nowe iwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku Umniejszaja wydzielanie soków zoladko¬ wych stytftulowane przez substancje pobudzajace wydzielanie, takie jak histamina, tetragastryna oraz pozywienie i jako takie sa uzyteczne w zapo¬ bieganiu i leczeniu wrzodu trawiennego u ssaków.J. W. Hanifin w opisie patentowym. Stanów Zje¬ dnoczonych nr 3 470186 oraz w J. Med. Chem., 12(6), 1096—1097 (1969) ujawnil, ze pewne estry fcwasu 4-anilmochinoimokarboksylowego^ a -takze 6-chloropochodne przejawiaja aktywnosc moczope¬ dna i antydepresyjna.Kermack i wsp. w J. Chem. Soc., 1389—1392(1951) ujawnili wytwarzanie 6-podstawionych pochodnych kwasu 4-anilinochinolinakarboksylowego-3 i jego estrów, Sen i wsp. ujawnili w J. Indian. Ch^tn.Soc, 34,. 906—908 (1957) wytwarzanie 7-podstawio- nych amidów kwasu 4-aminochinolinokarboksylo- wego-3 Elslager i wsp. ujawnili w J. Med. Pharm.Chem. 5, 546—558, (1962) wytwarzanie kwasu 4 ani- lino-7-chlorochinolinokarbokisylowego-3 i jego estru etylowego.Dotychczas nie znane byly zwiazki wykazujace aktywnosc przeciwwydzielnicza i przeciwwrzodowa pochodnych kwasu 4^aminochinolinokarboksylowe- go-3 i ich estrów. 10 15 30 Obecnie w odróznieniu od znanych zwiazków stwierdzono, ze nowe zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc prze¬ ciwwydzielnicza, a mianowicie hamuja wydziela¬ nie kwasów trawiennych wskutek tego moga byc stosowane do leczenia wrzodów trawiennych u ssa¬ ków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku przedstawia wzór ogólny 6, w którym Ri oznacza grupe niskoalkilowa, fenylowa, O-nisko- alkilowa, S-niskoalkilowa, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, cyjanowa i dwualkiloaminowa, R« oznacza grupe niskoalkilowa, fenylowa, fenylo- niskoalkilowa lub fenylowa podstawiona 1—3 rod¬ nikami, takimi jak grupa niskoalkilowa, O-nisko- alkilowa, S-niskoalkilowa, atom chlorowca, grupa cyjanowa, ikarbamylowa, karboksylowa, acetylowa, trójfluorornetylowa i nitrowa, a R* oznacza atom wodoru, grupe niskoalkilowa, niskoalkilodwumety- loaminowa, niskoalkiloniskoalkoiksylowa i allilowa.Wynalazek obejmuje swym zakresem takze spo¬ sób wytwarzania farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych zwiazków o wzorze ogólnym 6.Wplyw przeciwiwydzielniczy wyrazajacy sie zmniejszonym wydzielaniem soków zoladkowych i kwasu solnego wykazano przez podanie estrów po¬ chodnych kwasu 4-aminochinolinokarboksylowego- -3, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, szczurom z podwiazanym odzwiernikiem doustnie, podskórnie, dootrzewno, dodwunastniczo i dozylnie. 125 030125 030 U szczurów z podwiazanym odzwiernikiem wyka¬ zano takze skuteczne zmniejszenie owrzodzenia.Wykazano takze, ze jak to wyzej podano, zwiazki o wzorze ogólnym 1 zmniejszaja wydzielanie so¬ ków zoladkowych stymulowane przez, na przyklad, histamine, tetragastryne i chlorek acetylo-p-mety- lochinoliny. Zmniejszone bylo takze wydzielanie soków zoladkowych u psów z malym zoladkiem Heidenhaina stymulowane przez pozywienie.Termin „grupa niskoalkilowa" uzywany w ni¬ niejszym opisie obejmuje rodniki o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym o nie wiecej niz 8 atomach wegla wlacznie, takie jak metyl, etyl, propyl, izo¬ propyl, butyl, izobutyl, III-rzed. butyl, amyl, izo- amyl, heksyl, heptyl, oktyl itp.Przykladami rodników objetych terminem „gru¬ pa fenyloniskoalkilowa" sa benzyl (fenylometyl), a-metylobenzyl, fenyloetyl, fenylopropyl, fenylobu- tyl itp.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochod¬ nych kwasu 4-aminochinolinokaxboksylowego-3 o wzorze ogólnym 6, oraz ich farmaceutycznie dozwo¬ lonych soli addycyjnych polega na tym, ze ogrzewa sie mieszanine odpowiednio podstawionych pochod¬ nych aniliny z etoksymetylenomalonianem etylu z utworzeniem zwiazku posredniego w postaci anili- noakrylanu, który nastepnie poddaje .sie cyklizacji w srodowisku rozpuszczalnika o wysokiej tempera¬ turze wrzenia, takiego jak eter fenyIowy metoda opisana przez Price i Robertisa w J. Amer. Chem.Soc., 68, 1204^1208, zgodnie^ze' schematem 3, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie,- a nastepnie odpowiedni ester kwasu 4-hydroksychinolinokarbo- ksylowegOH3 poddaje sile chlorowaniu za pomoca tlenochlorku fosforowego metoda opisana ogólnie przez Hermacka i (Storey^a w J. Chem. Soc., 1389^- —1392 (1951), zgodnie ze schematem 2, w którym 10 15 20 25 30 Ri ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza gru¬ pe niskoalkilowa, po czym otrzymany ester kwasu 4-chlorochinolinokarboksylowego-3 o wzorze ogól¬ nym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2NH2, w którym Rg ma wyzej podane znaczenie, zgodnie ze schematem 1, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe nisko¬ alkilowa.Kwasy o wzorze ogólnym 6, w którym R3 ozna¬ cza atom wodoru, mozna wytwarzac w zwykly spo¬ sób za pomoca hydrolizy z estrów, w których wzo¬ rze R3 oznacza grupe niskoalkilowa. Inne estry zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac w zwykly sposób za pomoca ppwtórnej estryfika- cji.I tak na przyklad stwierdzono ;ze wplyw^chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 8-metoksy-4-[{2- -metylofenylo/amino]-ohinolinokarboksylowego-3 na indukowane histamina wydzielanie soków zolad¬ kowych jest ó ponad 43P/o bardziej skuteczny niz wplyw estru etylowego kwasu 6-metoksy-4-[(2-me- tylofenylo/amino]-chinolinokarboksylQwego-3 i to przy dawkowaniu o polowe mniejszym.Wplyw pochodnych kwasu 4-aminochinolinokar- boksylowego-3 i ich estrów na wydzielanie soków zoladkowych bada sie na szczurach i psach. Mierzy sie zahamowanie wydzielania, a wyniki wyraza sie jako procent zahamowania wytwarzania kwasu wchodzacego w. skladl soków zoladkowych. Badanie dzialania przeciwwrzodowego równiez przeprowa- :dza sie na szczurach. Wyniki badan z uzyciem ko¬ rzystnych zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku opisane sa ponizej. Inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja, w jednym lub kilku omawianych4 testach dzialanie ilosciowo podobne. r Wplyw zwiazku wytworzonego sposobem stymulowane wydzielanie wyzej opisanym w przykladzie I na o-- soków zoladkowych ^' Gatunek Szczur2) Szczur2) Szczur2) Szczur2) Pies8) Pies8) Dawka (^mol/kg) 0,3—3,1 0,3—10,7 0,3—8,1 0,9—8,1 2,7 i 8,1 32,4 Sposób podawania IV ID IV IV IV PO Czynnik stymulujacy Histamina Histamina Tetragastryna Chlorek acetylo- p-metylocholiny Pozywienie Pozywienie Zahamowanie *) K%) 43—96 40—70 27—85 25—76 50 i 83 56 | W powyzszej tablicy uzyto nastepujacych ozna¬ czen: • 1) Zahamowanie mierzy sie iloscia wytworzonych kwasów wchodzacych w sklad soków zoladkowych. 2) Szczury bada sie wedlug zmodyfikowanej metody Ghosha i Shielda, Brit.J. Pharmacol., 13, 54^61 (1958). 3) Uzywa sie psów z malym zoladkiem Heidenhaina IV dozylnie ID dodwunastniczo PO doustnie Zwiazek wytworzony sposobem wyzej opisanym mulowania wydzielania soków zoladkowych. Uzy- w przykladzie 1 podaje sie szczurom z podwiaza- wa sie dawek wynoszacych od 33 do 134 \imoli/kg. nym odzwiernikiem z pominieciem sztucznego sty- *5 Wytwarzanie kwasu wchodzacego w sklad soków5 125 030 6 zoladkowych jest przy tym hamowane w 38— —55"/©.Dzialanie przeciwwrzodowe w zoladku zwiazku wytworzonego sposobem wyzej opisanym w przy¬ kladzie I bada sie na szczurach wedlug metody Shaya i wsp., Gastroenterology, 5, 43—61 (1945)- 4^-90M ochrone przed uszkodzeniem zapewniaja dawki 12—198 [imoli/kg.Skuteczne ilosci wyzej opisanych zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna podawac zwierzeciu w zastosowaniu terapeutycznym majacym na celu zmniejszenie wydzielania kwasu zaleznego od stymulacji histamina, lub zwalczania wrzodu tra¬ wiennego u ssaków, zgodnie ze zwyklymi sposo¬ bami podawania leków, w zwyklych postaciach, takich jak, w przypadku podawania droga do¬ ustna, roztwory, emulsje, zawiesiny, pigulki, ta¬ bletki, kolaczyki, tabletki do ssania, granulki, kap¬ sulki itp., w farmaceutycznie dozwolonych nosni¬ kach, oraz, w przypadku podawania droga poza¬ jelitowa, jalowe roztwory lub mieszaniny.Mozna zastosowac stale jak i ciekle nosniki far¬ maceutyczne. Przykladami nosników stalych sa: laktoza, sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezowy, kwas ste¬ arynowy, ilp. Przykladami nosników cieklych sa: syrop, olej arachidowy, oliwa, woda lub jakakol¬ wiek ciecz dozwolona do podawania pozajelito¬ wego.Aczkolwiek skuteczne sa bardzo male ilosci zwiazków czynnych wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, wtedy, kiedy wymagana jest mniej intensywna terapia, np. przy podraznieniu blony sluzowej zoladka, lub w przypadkach po¬ dawania pacjentom o niskiej wadze ciala, to jed¬ nak w dawkowaniu jednostkowym zwykle ilosc skladnika czynnego zapewnia w organizmie po¬ ziom 2-h6 mg/kg. Ilosc skladnika czynnego w dawkowaniu jednostkowym moze miescic sie w zakresie od 100 do 500 mg skladnika czynnego, korzystnie dla czlowieka doroslego od 200 do 500 mg. Zwiazek czynny korzystnie podaje sie w rów¬ nych dawkach 1—4 razy dziennie. Dzienny rezim dawkowania przewiduje podawanie w zakresie od okolo 100 do okolo 1200 mg, najkorzystniej od okolo 300 do 900 mg/dzien. Jedynie niezbedne jest, aby ilosc skladnika czynnego byla iloscia skutecz¬ na, to znaczy, aby uzyskac odpowiednio skuteczny poziom, zgodnie z zastosowana postacia. Dokladny indywidualny rezim dawkowania, jak równiez da^ wka dzienna, beda oczywiscie okreslone w sposób odpowiadajacy wymaganiom zasad medycznych przez lekarza lub lekarza weterynarii.Sposobem wedlug wynalazku z dwuetyloetoksy- metoksyimalonianu etylu i aniliny lub jej zna¬ nych pochodnych wytworzono nastepujace estry etylowe pochodnych kwasu 4^hydroksychtinolino- karboksylowego-3 o wzorze 3.Ester etylowy kwasu 4-hydroksychinolinokarbo- ksylowego-3, z aniliny. Tempratura topnienia 280—283°C.Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-8-metoksychi- nolinokarboksylowego-3, z 2-metoksyaniliny. Tem¬ peratura topninia 243—246°C.Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-8-etoksychino- linokarboksylowego-3, z 2-etoksyaniliny. Tempera¬ tura topnienia 198—200°C.Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-5,8-dwuimeto- ksychinolinokarboksylowego-3, z 2,5-dwumetoksy- 5 aniliny. Temperatura topnienia 197—199,5aC.Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-8-imetoksy-5- metylochinolinokarboksylowego-3, z 2-metoksy-5- -metyloaniliny. Tempratura topnienia 180—182°C.Ester etylowy kjwasu4-hydroksy-8-fenylochinoli- 10 nokarboksylowego-3, z 2-aminodwufenylu. Tempe¬ ratura topnienia 250—252,5°C.Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-8-metylochino- linokarboksylowego-3, z 2-metyloaniliny. Tempera¬ tura topnienia 271—274°C. 15 Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-8-trójfluorome- tylochinolinokarboksylowego-3, z 2-trójfluorome- tyloaniliny. Temperatura topnienia 211—213j5°C.Ester etylowy kwasu 4-hydrokisyH8-metylotioch- inolinokarboksylowego-3, z 2-metylotioaniliny. 2° Temperatura topnienia 201—204°C.Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-8Hchlorochinoli- nokarboksylowego-3, z 2-chloroaniliny. Temperatu¬ ra topnienia 255—259°C.Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-6,0-«dwumetylc*- 25 chinolinokarboksylowego-3, z 2,4-dwumetyloanili- ny.Ester etylowy kwiasu 4-hydroksy-6-metoksychi- nolinokarboksylowego-3, z 4-metoksyaniliny. Tem¬ peratura topnienia 283—287°C. 30 Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-8-cyjanochinoli- nokarboksylowego-3, z 2-cyjanoaniliny. Temperatu¬ ra topnienia 234—236°C.Ester etylowy kwasu 7-tmetoksychinolinokarbo- ksylowego-3, z 3-metoksyaniliny.'Temperatura top- 35 nienia 280—282,5°C.Ester etylowy kwasu 4-hydroksy-8-dwumetylo- aminochinolinokarboksylowego-3, z 2-dwumetylo- aminoaniliny. Temperatura topnienia 176—180°C.W p. Preparat 1 opisano sposób postepowania 40 zastosowany w celu wytworzenia 4-chloropochod- nych o wzorze 2, stanowiacych zwiazki wyjsciowe uzywane do wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1. 45 Preparat 1 Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 4- K:hloro-8-metoksychinoIinokarboksylowego-3.Mieszanine 66,63 g (0,269 mola) estru etylowego 50 kwasu 4-hydroksy-8-metoksychinolinokarboksylo- wego-3 i 350 ml tlenochlorku fosforowego ogrze¬ wa sie przy mieszaniu az do calkowitego rozpu¬ szczenia sie substancji stalych, po czym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Po 55 oziebieniu do temperatury ponizej 100°C miesza¬ nine zateza sie w wyparce obrotowej. Oleista po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i otrzy¬ many roztwór wlewa do 800 ml mieszaniny wody i lodu. Otrzymana mieszanine zobojetnia sie za w pomoca 6 N roztworu wodorotlenku sodowego i otrzymany staly produkt poddaje ekstrakcji ko¬ lejno 450 ml, 250 ml i 100 iml porcjami chlorku metylenu. Ekstrakty laczy sie, przemywa woda, suszy bezwodnym siarczanem magnezowym i za- •5 teza, otrzymujac 68,16 g surowego produktu. Pro-7 125 030 8 dukt ten rozpuszcza sie w 500 ,ml goracego toluenu i saczy w celu usuniecia wystepujacych w nie¬ wielkiej ilosci substancji nierozpuszczalnych. Roz¬ twór toluenowy saczy sie przez zloze 250 g Flo- risil, które nastepnie przemywa sie 2 litrami to¬ luenu i 4 litrami chloroformu. Oczyszczony roz¬ twór zateza sie, w wyniku czego otrzymuje sie 64,17 g pozostalosci w postaci oleju (89P/o), który przy oziebianiu krystalizuje, przechodzac w cialo stale o barwie bialawej, o temperaturze topnienia 75—77°C.Analiza elementarna: Obliczono (dla ^aHi^OaCl) :C 58,77; H4,55; N5,a7.Znaleziono : C 58,58; H 4,61; N 5,33.Preparaty B-^15 Proces prowadzi sie w sposób jak wyzej poda¬ no w p. Preparat 1, z ta róznica, ze stosuje sie odpowiednie inne, wyzej wymienione, estry ety¬ lowe kwasu 4-hydroksychinolinokarboksylowego-3, o wzorze ogólnym 3, w wyniku czego otrzymuje sie nastepujace estry etylowe kwasu 4Hchlorochinoli- nokarboksylowego-3, których nastepnie uzywa sie bezposrednio: 2) Ester etylowy kwasu 4-chlorochinolinokarboksy- lowego-3, 3) Ester etylowy kwasu 4-chloro-8-etoksychinolino- karboksylowego-3, 4) Ester etylowy kwasu 4-chloro-5,8^dwumetoksy- chmolmokarboifcsylowego-3, 5) Ester etylowy kwasu 4-chloro-8-metoksy-5-me- tylochinolinokarboksylowego-3, 6) Ester etylowy kwasu 4Hchloro-8-fenylochinoli- nokarboksylowego-3, 7) Ester etylowy kwasu 4-chloro-8-metylochinoli- nokarboksylowego-3, 8) Ester etylowy kwasu 4Hchloro-8-trójfluoromety- loohdnolilnokarbc4csylowego^3, 9) Ester etylowy kwasu 4-chloro-8-metylotiochino- linokarboksylowego-3, 10) Ester etylowy kwasu 4,8^dwuchlorochinolino- karboksylowego-3, 11) Ester etylowy kwasu 4-chloro-6,8-dwumetylo- chinolinokarboksylowego-3, 12) Ester etylowy kwasil 4-chloro-6-metoksychino- linokarboksylowego-3, 13) Ester etylowy fcwiasu 4-chloro-8-cyjanochinoli- nokarboksylowego-3, 14) Ester etylowy kwasu 4-chloro-7-metoksychino- linokarboksylowego-3, 15) Ester etylowy kwasu 4-chloro-8- amino) chinolinokarboksylowego-3.Ogólny sposób wytwarzania estrów o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe niskoalki- lowa, polega na tym, ze poddaje sie odpowiedni ester kwasu 4-chlorochinolinokarboksylowego-3 reakcji z odpowiednia amina w srodowisku po¬ larnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak czterowodorofuran lub dioksan, kontrolujac postep reakcji metoda chromatografii cienkowarstwowej i modyfikujac temperature i czas reakcji w celu uzyskania jej zajscia do konca. W niektórych przy¬ padkach jako rozpuszczalnika tworzacego srodo¬ wisko reakcji uzywa sie aminy bedacej substratem reakcji. Do krystalizacji istosowac mozna rózne rozpuszczalniki. 5 W celu wytworzenia z soli wolnej zasady, sól rozpuszcza sie, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie zasade, taka jak wodorotlenek sodowy i wolna zasade ekstrahuje isie odpowiednim roz¬ puszczalnikiem organicznym. W celu wytworzenia w innych jeszcze soli, wolna zasade miesza sie z alkoholowym roztworem kwasu, takiego jak kwas fosforowy lub siarkowy.Powyzsze uwagi stanowia ogólny opis sposobu wytwarzania estrów zwiazków o wzorze ogólnym 15 1. Przyklady I i II ogólnie objasniaja wytwarza¬ nie tych estrów. Estry wytwarzane sposobem we¬ dlug przykladów III — LXXI i LXXIV — LXXX wytwarza sie takze poddajac odpowiednia amine reakcji z odpowiednim estrem etylowym kwasu 20 4^chlorochinolinokarboksylowego-3, otrzymanym wedlug opisu podanego w p.p. Preparat 1—15.Przyklady LXXXI — LXXXIV i LXXXIX obja¬ sniaja wytwarzanie estrów, w których wzorze R3 oznacza grupe niskoalkilowa, niskoalkilodwumety- loaminowa, niskoalkiloniskoalkoksylowa lub alli- lowa, za pomoca powtórnej estryfikacji estrów, w których wzorze R3 oznacza grupe niskoalkilowa.Wytwarzanie kwasów o wzorze ogólnym 1, w któ- w rym R3 oznacza atom wodoru, i ich soli, objasnia¬ ja plrzyklady LXXII i LXXIII, w.których ester hy¬ drolizowany jest do kwasu. Mozna takze wytwa¬ rzac sole metali kwasów, takie jak sole metali alkalicznych, zwyklymi metodami, prowadzac re- jg akcje z udzialem zasady zawierajacej metal alka¬ liczny, po czym nastepuje wydzielenie 6oli.Przyklady LXXXV — LXXXVIII objasniaja przeksztalcenie estrów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w postaci wolnych zasad w ich 40 kwasne sole addycyjne. Uzyskane dane fizyczne i wyniki analizy elementarnej podano w poniz¬ szych tablicach I i II. Zamieszczonych przykladów nie nalezy rozumiec jako ograniczenia widma zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna- 45 lazku objetych wzorem ogólnym 1.Przyklad I. Sposób wytwarzania chlorowo¬ dorku estru etylowego (kwasu 8-metofosy-44K2-me- tylofenylo) amino] óhdnolinokarboksyiloweea-3i.Do roztworu 5,31 g (19,98 milimola) estru, etylo¬ wego kwasu 4-chloro-8-metoksychmolinokaTboksy- lowego-3 w 40 ml czterowodorofuranu dodaje sie roztwór 2,15 g (20,06 milimola) o-toluidyny w 40 ml czterowodorofuranu. Otrzymany roztwór mie¬ sza sie w temperaturze 606C, w.ciagu 18 godzin, z zabezpieczeniem przed wilgocia. Utworzony osad o barwie zóltej odsacza sie i przemywa eterem izopropylowym. Wydajnosc 7,13 g (95,7*/»). Produkt ten krystalizuje sie 3 razy z mieszaniny chlorek metylenu i octanu etylu, w wyniku czego otrzy¬ muje sie zwiazek o temperaturze topnienia 191— —193,5°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^iClN^a :C 64*43; H5,68; N7„51 « znaleziono :C 64,36; H5t66; N7,62.9 125 030 10 Przyklad II. Sposób wytwarzania estru ety¬ lowego kwasu 4-(fenyloamino)-8-metoksychinolino- karboksylowegó-3.Do roztworu 6,0 g (22,5 milimola) estru etylowe¬ go kwasu 4-chloro-8-metoksychinolinokarboksylo- wego-3 w 80 ml czterowodorofuranu dodaje sie 2,3 g (24,8 milimola) aniliny w 60 ml czterowodo- rofuranu. Otrzymany roztwór ogrzewa sie krótko i po odstawieniu na 10 minut rozpoczyna sie wy¬ tracac cialo stale o barwie zóltej. Otrzymana mie¬ szanine (pozostawia sie na 18 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, po czym rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie w wyparce obrotowej.Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml metanolu, po czym roztwór lekko sie alkalizuje (pH 8) przy uzyciu wodoroweglanu sodowego. Nastepnie dodaje sie 700 ml wody. Utworzony oleisty produkt ze¬ stala sie, a po odstawieniu wykrystalizowuje do¬ datkowa ilosc ciala stalego. Osad odsacza sie i su¬ szy na powietrzu, w wyniku czego otrzymuje sie 6,9 g (95ty*) surowego produktu, który rozpuszcza sie w 300 ml goracego izooktanu, po czym dodaje sie wegiel drzewny i calosc isaczy. Nastepnie objetosc przesaczu zmniejsza sie do 150 ml i po oziebieniu wydziela 6,5 g <89P/iO igiel o barwie bladozóltej, o temperaturze topnienia 120—121°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^HigNjOa : C 70,7»; H 5,613; N 8,69 Znaleziono : C 70,91; H 5,65; N 8,77.Przyklad III. Sposób wytwarzania estru ety¬ lowego kwasu 8-metoksy-4-f(2-metylofenylo) ami¬ no] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie przez zobo¬ jetnienie zwiazku wytworzonego sposobem wyzej opisanym w przykladzie I.Przyklad IV. Sposób wytwarzania siarczanu estru etylowego kwasu 8-metoksy-4-[(2-meJ;ylofe- nylo) amino] chinolinokarboksylowego-3 (1 :1).Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wytworzonego sposobem wyzej opisanym w przy¬ kladzie II i kwasu siarkowego.Przyklad V. Sposób wytwarzania fosforanu estru etylowego kwasu 8-metoksy-4-|](2-metylofe- nylo) amino] chinolinokarboksylowego-3 (1 :1).Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w przy¬ kladzie III i kwasu fosforowego.Przyklad VI. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 8-metoksy-4-(fe- nyloamino) chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i aniliny.Przyklad VII. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 8-metoksy-4-[(2- -metoksyfenylo) amino] chinolinokarboksylowego- -3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i o-anizydyny.Przyklad VIII. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 8-metoksy-4-[(2- -metylotiofenylo) amino] — chinolinokarboksylo¬ wego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie-ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p* Pre¬ parat 1 i 2-metylotioaniliny.Przyklad IX. Sposób wytwarzania chlorowo- 5 dorku estru efylowego kwasu 4-[(2-chlorofenylo) amino] -8-metoksychinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wytworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 2-chloroaniliny. io Przyklad X. Sposób wytwarzania chlorowo¬ dorku estru etylowego kwasu 4-f(2-cyjanofenylo) amino]-8-metoksychinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ is parat 1 i 2-aminobenzonitrylu.Przyklad XI. Sposób wytwarzania chlorowo¬ dorku estru etylowego ikwasu 4-[(2-trójfluoromety- lofenylo) amino]-8-metoksychinolinokarboksylowe- go-3. 20 Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 1 i 2-trójfluorometyloaniliny.Przyklad XII. Sposób wytwarzania zwiazku z etanolem jednochlorowodorku estru etylowego 25 kwasu 4-{[2-(aminoikarbonylo) fenylo] amino}-8- metoksychinolinokarboksylowego-3 (5 :2).Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 1 i antranilamidu. 30 Przyklad XIII. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4-[(2-fluorofenylo) amino]-8-metoksychinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre- 35 parat 1 i 2-fluoroaniliny.Przyklad XIV. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4-[(2-acetylofeny- lo) amino]-8-metoksychinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy- 40 tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 2,-aminoacetorenonu.Przyklad XV. Sposób wytwarzania chlorowo¬ dorku estru etylowego .kwasu 4-(butyloamino)-8- -metoksyehinolinokarboksylowego-3. 45 Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i n-butyloaminy.Przyklad XVI. Sposób wytwarzania jedno- wodziianu chlorowodorku estru etylowego kwasu 50 8-metoksy-4-[(3-metylofenylo) amino] chinolinokar¬ boksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i m-toluidyny.M Przyklad XVII. Sposób wytwarzania jedno- wodzianu chlorowodorku estru etylowego kwasu S-metoksy^-ift^Hineityltofenylo) amino] chinolino¬ karboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy- 60 tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i p-toluidyny.Przyklad XVIII. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-metotosy-4-{[2-metoksyfenylo) metylo] amino} chimolinokarboksylowego-3.« Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy-11 125 030 12 tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 2-metoksybenzyloaminy.Przyklad XIX. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-metoksy-4-i[(2,6-dwumetylofeny- lo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 2,6-dwumetyloaniliny.Przyklad XX. Siosób wytwarzania bromo- wodorku estru etylowego kwasu 8-metoksy-4-[(2,6- -dwumetylofenylo) amino] chinolinokarboksylowe¬ go-3. s Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w przy¬ kladzie XVIII i bromowodoru.Przyklad XXL Sposób wytwarzania jedno- wodzianu estru etylowego kwasu 8-metoksy-4-i[(l- -fenyloetylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i a-metylobenzyloaminy.Przyklad XXII. Sposób wytwarzania bromo- wodorku estru etylowego kwasu 4-|(2-chloro-5-me- toksyfenylo) amino] -8-metoksychinolinokarboksy- lowego-3. ^ Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 1 i 2-chloro-5-metoksyaniliny.Przyklad XXIII. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-metoksy-4- [(3-metylotio) feny- lo] aminochinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 3-metylomerkaptoaniliny.Przyklad XXIV. Sposób wytwarzania zwia¬ zku z metanolem (1 :1) fosforanu (1 :1) estru ety¬ lowego kwasu 4-berizyloamino-8-metoksychinolino- karboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i benzyloaminy.Przyklad XXV. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-metoksy-4- i[(2,4-dwumetoksy- fenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w*p. Pre¬ parat 1 i 2,4-dwumetoksyaniliny.Przyklad XXVI. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4- i[(2-etoksyfeny- lo) amino] -8-metoksychinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 2-etoksyaniliny.Przyklad XXVII. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-metoksy-4- [4-metoksy-2-mety- lofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 2-metylo-4-metoksyaniliny* Przyklad XXVIII. Sposób wytwarzania esttru etylowego kwasu 4- p2-etylofenylo) amino] -8nme- toksychinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 1 i 2-etyloaniliny.Przyklad XXIX. Sposób wytwarzania fosfo¬ ranu estru etylowego kwasu 4- [(2-etylofenylo) amino] 8-metoksychinolinokarboksylowego-3 (1 : 2).Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy- 5 tworzonego sposobem wyzej opisanym w przykla¬ dzie XXVIII i bezwodnego kwasu fosforowego.Przyklad XXX. Sposób wytwarzania siarcza¬ nu estru etylowego kwasu 4- |K2-etylofenylo) ami¬ no] -8-metoksychinolinokarboksylowego-3 (1 :1). .10 Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w przykla¬ dzie XXVIII i kwasu siarkowego w alkoholu.Przyklad XXXI. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 4- [(2,6-dwuchlorofenylo) amino] 15 -8-metoksychinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 1 i 2,6-dwuchloroaniliny.Przyklad XXXII. Sposób wytwarzania estru 20 etylowego kwasu 8-metoksy-4- r(2-metylo-5-nitro- fenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 1 i 2-metylo-5-nitroaniliny.» Przyklad XXXIII. Sposób wytwarzania zwia¬ zku z etanolem chlorowodorku estru etylowego kwasu 8-metoksy-4- {[(2-metylofenylo) metylo] amino} chinolinokarboksylowego-3 (2 :1).Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy- 30 tworzpnego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i O-metylotoenzyloamdny, etanolu i chlo¬ rowodoru.Przyklad XXXIV. Sposób wytwarzania cjilo- rowodorku estru etylowego kwasu 8-etoksy-4- [(2- 35 -metylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 3 i o-toluidyny.Przyklad XXXV. Sposób wytwarzania bro- 40 mowodorku estru etylowego kwasu 8-etoksy-4- [2-{trójfluorometylofenylo) amilno]-chimolinokarbo^ ksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wytworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre- 45 parat 3 i o-trójfluorometyloaniliny.Przyklad XXXVI. Sposób wytwarzania chlo¬ rowodorku estru etylowego kwasu 8-etoksy-4- [(2- -metoksyfenylo) amino] chinolinokarboksylowego- -3. 50 Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 3 i o-anizydyny.Przyklad XXXVII. Sposób wytwarzania 55 fosforanu estru kwasu 8-etoksy-4- ([2- nylo) amino] chinolinokarboksylowego-3 (1 :1).Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze. zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 3, metylotioaniliny i kwasu fosforowego w 60 alkoholu.Przyklad XXXVIII. Sposób wytwarzania pólwodzianu chlorowodorku estru etylowego kwa¬ su 5,8-dwumetoksy-4- (fenyloamino) chinolinokar¬ boksylowego-3.W Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy-18 125030 14 tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 4 i aniliny.Przyklad XXXIX. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 5,8^dwumetoksy-4- [<2^metylo- fenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 4 i o-toluidyny.Przyklad XL .Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru kwasu 7-metoksy-4- [K2-metylofe- nylo) amino] chinolinokarbok'sylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 14 i o-toluidyny.- Przyklad, XLI. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 4-(fenyloamino)-6-metoksychino- linokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 12 i aniliny.Przyklad XLII. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 6-metoksy-4- [(2-metylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 12 i o-toluidyny.Przyklad XLIII. Sposób wytwarzania dwu- chlorowodorku estru etylowego kwasu 8-metoksy- -4-[<2-metoksy!fenylo) amlino] -5-metyiochinolino- karboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 5 i o-anizydyny.Przyklad XLIV. Siposób wytwarzania fosfo¬ ranu estru etylowego kwasu 8-metoksy-5-metylo- -4- [2-(metylotiofenylo) amino] chinolinokarboksy¬ lowego-3 (2:3).Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 5 i 2-metylotioaniliny, Przyklad XLV. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-metoksy-5-metyIo-4- [(2-mety¬ lofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 5 i o-toluidyny.Przyklad XLVI. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 4- '[2n(metylofenylo) amino] us¬ trójfluorometylochinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 8 i o-toluidyny.Przyklad XLVII. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 4- [(2-metylofenylo) amino] -8- metylotiochinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 9 i o-toluidyny.Przyklad XLVIII. Sposób wytwarzania chlo¬ rowodorku estru etylowego kwasu 4- [(2-metoksy- fenylo) , amino] 8-metylotiochinplinokarboksylowe- go-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 9 i o-toluictyny.Przyklad XLIX .Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-metylotio-4- [(2-metylotiofeny- lo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy- 6 tworzonego isposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 9 i 2-metylotioatiiliny.Przyklad L .Siposób wytwarzania chlorowo¬ dorku estru etylowego kwasu 8-metylo-4-[2-(me- tylotiofenylo) amino] chdinólkiokarbolksylowego-3. 10 Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p* Pre¬ parat 7 i 2-metylotioaniliny..Przyklad LI. Sposób wytwarzania chlorowo¬ dorku estru etylowego kwasu 4- [(2-metoksyfeny- 15 lo] amino] -8-metylochinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 7 i o-anizydyny.Przyklad LII. Sposób wytwarzania bromo- 20 wodorku estru etylowego kwasu 8-metylo-V [(2- metylofenylo) metylo] aminochinolinokarboksylo- wego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre- 25 parat 7 i 2-tmetylobenzyloaminy.Przyklad LIII. Siposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 8-chloro-4- [(2- metoksyfenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy- 30 tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 10 i o-anizydyny.Przyklad LIV. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 8-cyjano-4- [(2- -metylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3. 35 Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 13 i aniliny.Przyklad LV .Sposób wytwarzania estru ety¬ lowego kwasu 4- 4° karboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 6 i aniliny.Przyklad LVI. Sposób wytwarzania pólwo- 45 dzianu chlorowodorku estru etylowego kwasu 4- [(2^karboksyfenylo) amino] -8-fenylochinolinokar- boksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre- 50 parat 6 i kwasu 2-aminobenzoesowego.Przyklad LVII. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 4-benzyloamino-8-fenylochinoli- nokarboksylowego - 3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy- 55 tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 6 i banzyloaminy. ' v Przyklad LVIII. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 4-(fenyloamino)-6,8-dwumetylo- chinolinokarboksylowego-3. w Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 11 i aniliny.Przyklad LIX. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 4-(fenyloamino)-chinolinokar- •5 boksylowego-3.15 125 030 16 Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 2 i aniliny.Przyklad LX. Sposób wytwarzania chlorowo¬ dorku estru etylowego kwasu 4-(fenyloamino) chi- nolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 2 i aniliny.Przyklad LXI .Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4-benzyloamino- chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 2 i benzyloaminy.Przyklad LXII. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4- [(2-metylofe¬ nylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego 7 sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 2 i o-toluidyny.Przyklad LXIII. Sposób wytwarzania chlo¬ rowodorku estru etylowego kwasu 4- [2-(trójflu- orometylofenylo) amino] chinolinokarboksylowe¬ go-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego -sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 2 i 2-trójfluorometyloaniliny.Przyklad LXIV. Sposób wytwarzania chlo¬ rowodorku estru etylowego kwasu 4- [(2-metoksy- fenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 2 i o-anizydyny.Przyklad LXV. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4- [(2-metylotiofe- nylo) amino] chinoHnokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 2 i 2-metylotioaniliny.Przyklad LXVI. Sposób wytwarzania chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4- [4^metoksy-2- -metylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 2 i 2^metylo-4-metoksyaniliny.Przyklad LXVII. Sposób wytwarzania chlo¬ rowodorku estru etylowego kwasu 4- [{2-chlorofe- nylo) amino] chinolinakarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 2 i 2-chloroaniliny.Przyklad LXVIII. Sposób wytwarzania chlo¬ rowodorku estru etylowego kwasu 8-(dwumetylo- amino)- 4 -(fenyloamino) chinolinokarboksylowego- -3. , Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem opisanym w p. Preparat 15 i aniliny.Przyklad LXIX. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-(dwumetyloajmirio)- 4- (j(2-me- tylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 15 i o-toluidyny.Przyklad LXX. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-cyjano- 4 -(fenyloamino) chino¬ linokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 13 i aniliny.Przyklad LXXI. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu [(2-hydroksyfenylo) amino] -8- metoksychinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre- 15 parat 1 i o-hydroksyaniliny.Przyklad LXXII. Sposób wytwarzania kwa¬ su 8-metoksy-4-[(2-metylofenylo) amino] chinoli¬ nokarboksylowego-3.Mieszanine 15,00 g (0,0445 mola) estru etylowego * kwasu 8-metoksy- 4- [(2-metylofenylo) amino] chi¬ nolinokarboksylowego-3, 100 ml 3 N roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i 100 ml etanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w, ciagu 16 godzin. Na¬ stepnie mieszanine rozciencza sie 300 ml wody i 25 zakwasza do pH 6,8 6 N roztworem kwasu solnego.Osad wydziela sie przez odsaczenie, przemywa ko¬ lejno woda i acetonem i suszy na powietrzu w cia¬ gu okolo 11/2 godziny, w wyniku czego otrzymuje sie 13,41 g <98°/») tytulowego zwiazku, o tempera- 30 turze topnienia 272°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla CisHieNgOa : C 70,112; H 5,32; N 9,09. znaleziono : C 70,10; H 5,27; N 9,00. 35 Przyklad LXXIII. Sposób wytwarzania chlo¬ rowodorku kwasu 8-metoksy- 4- [(2-metylofenylo- amino] chinolinokarboksylowego-3. 4,35 g kwasu 8-metoksy- 4- [(2-metylofenylo) amino] chinolino¬ karboksylowego-3, wytworzonego sposobem wyzej 4Q opisanym w przykladzie LXXII, rozciera sie ze 100 ml goracego bezwodnego etanolu.Pb oziebieniu mieszaniny, osad odsacza sie i su¬ szy na powietrzu, w wyniku czego otrzymuje sie 3,87 g osadu, który zawiesza sie w 25 ml bezwo- 49 dnego etanolu, po czym dodaje w nadmiarze roz¬ twór chlorowodoru' w eterze. 'Otrzymuje sie prze¬ zroczysty roztwór. Po dodaniu eteru izopropylowe¬ go tworzy sie osad o barwie zóltej, który wyodre¬ bnia sie, przekrystalizowuje z mieszaniny bezwo- «o dnego etanolu i eteru izopropylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 3,14 g tytulowego zwiazku, o temperaturze topnienia 257°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla CisHiTNtOaCl :C 02,70; H4,97; N8,12. 55 znaleziono : C 62,53; H 4,93; N 8,118.Przyklad LXXIV. Sposób wytwarzania jed- nochlorowodorku estru etylowego kwasu 8-mety- lo- 4- [(2-metylofenylo) amino] chinolinokarbo- • bsylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Prepa¬ rat 7 i o-toluidyny.Przyklad LXXV. Sposób wytwarzania estru •5 etylowego kwasu 8-metoksy^- 4- {[(2H(l-metyloety-12S 030 17 18 lo) fenylo] amino} chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i o-izopropyloaniliny.Przyklad LXXVI. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-chloro- 4- [{2-metylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 10 i o-toluidyny.Przyklad LXXVII. Sposób wytwarzania jed- nochlorowodorku estru etylowego kwasu (K2-chlo- ro-6-metylofenylo) amino] -8Hmetoksychinolinokar- boksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 2-chloro-6-metyloaniliny.Przyklad LXXVIII. Sposób wytwarzania je- dnosiarczanu estru etylowego kwasu 8-metoksy- 4- [(2,3-dwumetylofenylo) amino] chinolinokarbo¬ ksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 2,3-dwumetyloaniliny.Przyklad LXXIX. Sfposób wytwarzania estru etylowego kwasu 8-metoksy- 4- [(2-nitrofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w p. Pre¬ parat 1 i 2-nitroaniliny.Przyklad LXXX. Sposób wytwarzania zwia¬ zku z etanolem (1 :1) etylosiarczanu (1 :1) estru etylowego kwasu 8-metoksy- 4- [K2-nitrofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w przy¬ kladzie LXXIX i stezonego kwasu siarkowego w etanolu bezwodnym.Przyklad LXXXI. Sposób wytwarzania jed- nowodzianu jednochlorowodorku estru 1-metylo- etylowego kwasu 8-metoksy- 4- i[(2^metylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Do 150 ml suchego propanolu-2 dodaje sie 2 ka¬ walki sodu, po czym 5,38 g (15,99 milimola) estru etylowego kwasu 8-metoksy- 4- [K2-metylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3, rozpuszczonego w 50 ml suchego propanolu-2. Otrzymany roztwór miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, z za¬ bezpieczeniem przed wilgocia, w ciagu 6 godzin.W tym czasie zbiera sie w nasadce Dean-Starke'a 120 ml destylatu, który odrzuca sie.Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie, a po¬ zostalosc rozpuszcza w 50 ml 2,9 M kwasu sol¬ nego, po czym dodaje 100 ml wody. pH otrzyma¬ nego roztworu doprowadza sie do 8 1 M wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i wydzielony oleisty produkt poddaje sie ekstrakcji 3 razy po 100 ml chlorku metylenu. Otrzymane ekstrakty laczy sie i suszy siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie, otrzymujac 4,60 g (82P/n) zwiazku tytulowego w postaci wolnej za¬ sady, o temperaturze topnienia 120—122°C, po krystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu.Otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w eterze izopropylowym i dodaje roztwór eterowy chloro¬ wodoru. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i acetonu, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek tytulowy, w postaci krysta¬ licznego ciala stalego o barwie zóltej, o tempera¬ turze topnienia 140—143°C.Przyklad LXXXII. Sposób wytwarzania estru 2-metoksyetylowego kwasu 8-metoksy- 4- [(2-me¬ tylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.W sposób jak wyzej opisano w przykladzie LXXXI, zwiazek wytworzony sposobem wyzej opi¬ sanym w przykladzie III poddaje sie powtórnej estryfikacji przy uzyciu 2-metoksyetanolu, w wy¬ niku czego otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Przyklad LXXXIII. Sposób wytwarzania estru 3- toksy- 4- [(2-metylofenylo) amino] -chinolinokarbo-: ksylowego-3.W sposób podobny do sposobu wyzej opisanego? w przykladzie LXXXI, zwiazek wytworzony spo- ] sobem wyzej opisanym w przykladzie III poddaje sie powtórnej estryfikacji przy uzyciu 2-dwume- tyloaminoetanolu, zastepujacego etanolan sodowy; jako katalizator, i toluenu, w wyniku czego otrzy¬ muje si£ zwiazek tytulowy.Przyklad LXXXIV. Sposób wytwarzania estru 3-(dwumetyloamino) propylowego kwasu 8- nmetoksy- 4- [{2-metylofenylo) amino] chinolino¬ karboksylowego-3.W sposób podobny do sposobu wyzej opisanego w przykladzie LXXXI, zwiazek wytworzony spo-; sobem wyzej opisanym w przykladzie III poddaje; sie powtórnej estryfikacji przy uzyciu 3-dwume-' tyloaminopropaholu-1, zastepujacego toluen jako1 rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje sie; zwiazek tytulowy.Przyklad LXXXV. Sposób wytwarzania fu-i maranu estru 2-(dwumetyloamino) etylowego kwa¬ su 8-metoksy- 4- i[(2-metylofenylo) amino] chino¬ linokarboksylowego-3 (1 :1,5).Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w przykla¬ dzie LXXXIII i kwasu fumarowego.Przyklad £XXXVI. Sposób wytwarzania je¬ dnowodzianu dwuchlorowodorku estru 3-(dwume- tyloamino) propylowego kwasu 8-metoksy- 4- p2- -metylofenylo) amino] chinolinokarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wytworzonego sposobem wyzej opisanym w przy¬ kladzie LXXXIV i chlorowodoru w roztworze ete¬ rowym.Przyklad LXXXVII. Sposób wytwarzania so¬ li etanosulfonianu estru etylowego kwasu 8-meto¬ ksy- 4- [<2-mety\lofenylo) amino] chfinolinokarbo- ksylowego-3 (1 :1).Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w przykla¬ dzie III i kwasu etanosulfonowego w etanolu bez¬ wodnym.Przyklad LXXXVIII. Sposób wytwarzania soli 2-hydróksyetanosulfonianu estru etylowego kwasu 8-metoksy- 4- [(2-metykfenylo) amino] chi¬ nolinokarboksylowego-3 (1 : 1). 10 15 20 25- 30 25 40 45 50 55 60125 030 19 20 Tablica I (Przyklady I — LXXXVIII) Wzór 1 Przyklad 1 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV lxv XVI XVII XVIII 1 XDC 1 xx | XXI | xxn | XXIII XXIV | XXV | XXVI | XXVII 1 XXVIII | XXIX | xxx | XXXI 1 xxxii XXXIII | XXXIV | | xxxv 1 | XXXVI | XXXVII | XXXVIII | XXXIX | XL | XLI | XLII XLIII XLIV Ri 2 8-CHaO- | 8-CHsO- 8-CHjO- 8-CH3O- 8-CH3O- 8-CH30- 8-CH30- 8-CH3O- 8-CHaO- 8-CHjO- 3-CH3O- a-CHaO- 8-CHaO- 8-CH3O- 8-CH3O- 8-CH3O- 8-CH3O- 8-CH,0- 8-CHK- 8-CHiO- 8-CHsO- 8-GH&- 8-CH3O- 8-CHsO- 8-CHjO- 8-CH3O- 8-CH3O- 8-CH3O- 8-CH3O- 8-CH3O- 8-CHiO- 8-CH3O- 8-CH3O- 8-C»EbO- 8-CAO- 8-CftO- S-C^O 5,8 (CH£»J 5,8 (CHaQ)J 7-CHjO- 6-CH^O- 6-CH9O- | 5-CHr -8-CH3O- 5-CHr- -8-CH5O- ¦ R« 3 2-CH3-C6H4- C«H5 2-CHj-C^Itt- 2-CH3-C6H*- 2-CH3-C6H4- C«H5 2-CH3O-C6H4- 2-CHaS-C6H4- 2-Cl-C6H4- 2-CN-C6H4- 2-CF3-C6H4- 2-NH2OC-C6H4- 2-F-C6H4 2-CH3CO-C6H4- CHaf-CH^a- 3-CH3C«H4- 4-CH3CeH4- 2-CH30-C6H4CHJ- 2,6 (CH&C«H3- 1 '2,6 (CHaJiCeHa- CeHsCCHaJCH- 2-C1-5-CH30-C«Hj 3-CHSS-C6H4- , OtHgGHa- 2,4 (CHjOfe-CeHa- 2-0^1^0-06114- 2-CH3-4-CH0O-C6H3- 2-dHc-C6H4- 2-OjH5-CeH4~ , 2*OaHg-06H4- 2,6-Cl-CeH3- 2-CH3-5-NOJ-C6H3- 2-CH3-C6H4CH2- 2-CH3-C6H4- 2-CF3-C6H4- 2-GH30-C«H4- 2-CH3S-C«H4- CeHa- 2-CHa-CeH4- 2-CHs-CtHr- CH*- 2-CH3-C8H4- 2-CH3O-CH4- 2^CHsS-C6H4- R* ¦ 4 CaU- CaH*- CaH5- CaH,- CaU- CaU- CA- C*H*- CaU- CaU- CJ3*- C,Hi- C^b- C,H5- CiU- C1H5- CjHr- CjHj- CA- C1H5- C2H5- CiU- CaH«- CaH5- CjHflr CA- C2H- CjH6- C2He- CaU- CaU- CiU- C2H- CiH,- c*h*- CA- CH5- CaH,- CiHe- CiH,- CiU- ...CiU- CjH- CiH,- S61 5 HC1 — — H*SO< H3PO4 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 1 HC1. 0,4 C3H5OH !Sci BCl UC1 HC1.H20 HC1.H*0 — 1 HBr H*0 HBr — H3PO4.CH3OH *— HC1 — — 1H^P04 TWSOi '¦.»— , . 1— HCl.1/2 CjHbOH HC1 HB* HC1 H3PO4 HCL1/2 H^O — HC1 .. — HC1 2 HC1 11/2 H,P04 Temlparatura topntoia., 6 191—193,5 120—121 138,5—140 192—194 99—102 165,5^168 204^-207 275-^278. 193—194,5 204^-206,5 199—201 (rozkl.) | 251—254 204—206 | 203-^204 (rozkl.) | 171—172 (rozkl.) | 156—158 (rozkl.) | 155—156 (rozkl.) | 132—137 | 160—163 | 182—184 | ' 97—99 / 1 160—162 | 123—124,5 x | 221—223 128—131 208 (rozklad) 175—i76 152-^153 140—142 177—178,5 | 178—180 | 251,5—253 | 197,5—198 208—209 1 185—191 (rozkl.) | 205—206,5 j 185—190 | 166—167 | 156—158 (rozkl.) | 147—159 (rozkl.) j 99,5—102,5 ; | 193 (rozklad) | 183^185 (rozkl.) 204—205125 030 Tablica I c.d. 1 1 XLV | XLVI | XLVII | XLVIII | XLIX 1 L 1 LI | LII | LIII | LTV | LV | LVI | Lvn | LVIII | LIX | LX | LXI | LXII LXIII | LXIV- | LXV 1 LXVI | LXVII | LXVIII | LXIX | LXX | LXXI | LXXII | LXXIII [ LXXIV \ LXXV | LXXVI | LXXVII | LXXVIII | LXXEX | LXXX | LXXXI | LXXXII LXXXIII 1 LXXXIV LXXXV LXXXVI LXXXVII LXXXVIII 1 1 2 1 5-CHj- | -8-CHsO- 8-CFjr [ 8-CHjS- 8-CH3S- 8-CHjS- 8-CHs- 8-CHs- 8-CHs- 8-C1- 8-CN- 8-CA- 8-CA- 8-CA- 6,8 (CH)r *" h;- E- «- Hr H- H- Hr H- 8-(CH,)»N- S^CHdiN- 8-CN 8-CHsO- 8-CHaO- 8-CHsO- 8-CHj- 8-CH3O- 8-C1 8-CH3O- 8-CHsO- 8-CH3O- 8-CHjO- 8-CH,0- 8-CHsO- 8-CHsO- 8-CHjO- 8-CH3O- 8-CHjO- 8-CH5O- 8-CHjO- 1 3 2-CH3-C6H4- 2-CH3-C6H4- 2-CH3-C6H4- 2JCHsOC«H4- 2-CH*S^CeH4- B-CHjS-Celfc- 2-OH/M^H4- 2-CH3-C«H4CHi- fc-CHjO-CeHi- «JHr^CeH4- CeH,- 2-COOH-CeH4- CeHsCH,- CA- CH,- CH,- CH»CH,- 2-CH,-C^H4- 2-CFr-CtHr 2-CHjO-Crfl4- 2-CH^-C«H4- 2-CH»-4-OCH,-CH»- 2-CI-C6H4- CH«- 2-CHs-C«H4- CH,- 2-OH-CH4- 2-CHrCeH4- 2-CH,-ClH«- 2-CHJ-C6H4- 2-(CHj)^;H-C»H4- 2-CHi-CH«- 2-CH»-C&4- 2,3n(CH^-ClH,- 2-NOi-CH«- 2-NO,-CH<- 2-CH,-QH,- 2-CH,-CeH<- 2-CH,-CH«- 2-CHj-CHr- 2-CHj-CHr- 2-CH3-COI4- 2-CHr^^Hl- 2-CHK«l4- | 4' | 6 | 6 CH,- CH,- CH,- CH,- CH»- CH,- CH»- CH»- CH«- CH»- CH»- CH»- CH5- CH,- CH«- CH»- CH«- CH»- CH»- CH»- CH,- CH.- CH,- CH,- CH,- CH,- C»H»- H H CA- Cft- CiH,- CH,- CA- CH,- CH,- (CH&HC- CHsHCHsk- (CHjfcN (CHA (CH&N (CH&N (CH,), (CH&N «CjHi)b CU¬ CH.- — —' | — hq 1 -1 | HCl 1 HCl 1 HBr HCl HCl | —' HCI.I/2H2O ""* ^ — ~~ HCl HCl Sci HCl [ HCl ~ HCl HCl HCl HCl «— ~ — ^ HCl HCl ^" — HCl HjSO* U-i GHjOH HC1AO HCl —• " V- fumaran HCLH^O CH3CHa- SO,OH HO-CHa CHaSOjOH | 1 107,5—ll©9 | 147—148 168—170 169—172 140,5—142 172—174 (rozkl.) ~~ 186—188 182—183 203—205 (rozkl.) | 215—219 123—125 213—214 | 130—131 | 164,5—165 | 100—102 (a) | 193—195 (rozkl.) | 195,5—196 | 170—171 (rozkl.) | 168,5—170 (rozkl.) | 172—174,5 | 186—187 (rozkl.) | 178—179 (rozkl.) | 204r-205 (rozkl.) | 179—181 110—114 194^-196 | 229—231 | 272 (rozklad) | 257 | 162—164 | 136—138 | 189—191 1 207—209 177—181 [ 180—182 j 85—90 j 140—143 | 184^187 j 100—103 95—97,5 186—189 177—180 113—116 142—145 (a) porównywalna z temperatura topnienia 99— W powyzszej tablicy I uzyto nastepujacych ozna- —100°C podana w J. Pharm. Chem. Soc., 1389 czen: (1951). \125 030 Tablica II Dane analityczne dotyczace przykladów I—LXXXVIII Przyklad 1 | I 1 H 1 IH | W 1 V 1 VI | VII VIII 1 IX 1 X 1 xi | XII XIII | XIV | XV | XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII | XXIX | xxx | XXXI XXXII | XXXIII XXXIV | xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV xlvi XLVII- xlviii i Wzór empiryczny 1 2 C^HaiClNaC^ C^HigNsA C^HjoNjOs | CsjoHeaN^S OjoHaNjOTP | dgHigCINaOa | C20H2iClN2O4 | CjsoHjiClNaOjS Cl9Ha8Cl2N208 CjaHisClNaOa CjoHisNaOsFaCl CKwHjiaClsNiflO^ CigHwNgOaFCl QaHfilN204Cl Cl7H28Na03Cl CssoHaaN^Cl CjoHasN^O^l C^HjaN^ (^HeaNaOs C^H^BrNaO, C^H^Nj^U 080^^0401^ CaoHaoNaOaS C^H^NaOaP Cj^^NgOg 08^2^20401 02^^204 CaiHssaNjjOa CaiHjjgNjPuPj C21H24N207S C^^NgOaCla C2oHi9N805 C44H52N407C12 CaiH^NjOaCl CaiHaoNgOsFaBr C^H^N^Cl C21H25N2O7SP CaoHalClN^ CjiH^NjO* C20H21N2O8CI Cl9Hl8N203 C20H21N2O8CI C21H24N204C12 C42H63N4018S2P« C21H22N2O8 | CaoH^F^Oa | (^HaoNjyOjS 1 C20H21C1N2O8S | 1 Obliczono 1 C 1 3 | 64,63 | 70,79 1 71,41 | 55,29 | 55,30 63,60 | 61,78 | 59,33 58,03 62,59 56,28 59,44 60,56 62,92 60,26 61,46 61,46 68,84 71,98 58,48 68,46 51,35 65,20 54,08 65,96 62,61 68,84 71,98 46,16 56,24 58,33 62,99 " 64,46 65,20 51,97 62,61 52,50 60,37 68,84 | 64,43 | 70,79 1 64,43 | 57,41 | 47,64 | 71,98 | 64,17 | 68,16 | 59,33 | 1 H 1 4 | 5,68 1 5,63 | 5,99 | 5,10 | 5,34 | 5,34 | 5,44 | 5,23 4,61 4,73 4,25 5,37 4,81 5,28 6,84 5,93 5,93 6,05 6,33 5,37 6,57 4,31 5,47 5,84 5,80 5,75 6,05 6,33 5,17 5,39 4,12 5,02 6,39 5,99 4,15 5,75 5,75 5,57 6,05 5,68 | 5,63 | 5,68 | 5,50 | 5,04 1 6,33 | 4,58 | 5,72 | 5,23 | H 1 5 | 7,51 | 8,69 | 8,33 | 6,45 |~ 6,45 | 7,81 | 7,20 | 6,92 7,12 10,95 6,56 10,00 7,43 6,99 8,26 7,17 7,17 7,65 7,99 6,49 7,60 5,99 7,60 6,01 7,33 6,95 7,65 7,99 5,13 6,25 7,16 11,02 ~~ 6,83 7,24 5,77 6,95 5,83 | 7,04 7,67 7,51 | 8,69 | 7,51 | 6,38 | 5,29 | 7,99 | 7,48 | 7,95 | 6,92 | 1 Znaleziono C 1 6 | 64,36 | 70,91 | 71,52 | 55,68 | 54,92 | 63,25 61,55 59,04 57,89 62,23 56,33 59,25 60,28 62,56 59,39 61,40 61,73 68,61 72,16 50,48 ~~6M7~ 51,27 65,18 54,32~~ 66,06 62,61 68,94 72,02 46,07 56,09 58,52 63,02 64,09 | 65,25 _52,22 62^67 52,08 _60,22 _69,19 64,71 | 70,96 | 64,40 | 57,02 | 48,06 | 72,32 1 64,16 | 68,19 59,55 | 1 H 1 7 5,65 5,65 5,94 5,02 5,37 5,33 5,57 5,38 4,69 4,95 4,34 5,2lT~ 4,87 5,48 6,80 5,92 5,76 6,04 6^3 5,41 6,51 4,30 5,48 5^1F~ 5,75 5J84 6,06 6,29 ~ 5,22 5,43 4/T3- 5^08 6,22 6,01 4,14 5,76 ~ 5^35 5^55 6,09 5,76 5,66 SM57 5,79 5,08 W5~\ 4,62 | ~~ 5,76 5^32 | 1 N 1 * 7,62 8,77 8,35 642 6,53 7,69 7,07 6,87 1 7'13 10,73 6,60 "~io,03 "7,32 1 6,76 8,20 7,21 7~33~ 7^5lT 8,01 7^59 7,66 | 6,23 7^28 6,94 7,68_ 8,03 5,12 6,24_ 7,21 11,03 6,96 7,26 5,89 5,77_ 7,05 ~7,70[ 7,54 "8,62 7,62 6,25 | 5,43 | 8,02 | 7,49 8,14 6,86~125 030 Tablica II c.d. 1 1 XLIX L LI LII LIII LIV | LV LVI | LVII LVIII | LIX | LX LXI | LXII | LXIII | LXIV | LKV | LXVI 1 LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII lxxiv LXXV LXXVI LXXVII | LXXVIII | LXXIX | LXXX LXXXI | LXXXII | LXXXIII | LXXXIV | LXXXV LXXXVI LXXXVII | LXXXVIII | 1 2 C^oHeoNgO^ Q,oH21NaOaSCl C2oH21ClN208 OaHasBrNaOj, CigHiaNjOgClg | C20H17N3O2 C24H20N2O2 C50H44CI2N4O9 | C25H23N2O2 CgoHaoNaOa Cl8Hi6N202 Cl8Hi7N202Cl dgHigCINaOa C^HigNaOaCl dgHieNjjOaFsCl Cl9Hl9ClN203 Cl9Hi9N202SCl OioHaiNPsCl CiaHi6N202Cl2 C20H22N3O2Cl C^HajNjOi Cl9Hi5Np2 Cl9Hi8N204 CiaHl6N203 Ci8Hl7N203Cl C2oH21ClNd02 C22H24N203 C^H^NaO^l C20H20N2O3CI2 CaiH^NgOTS Cl9Hi7N305 023^1^^0108 C21H25C1N204 1 ..C^H^CIN^ | C22H25N3O3 OaH^NaOs CzsHaiNaOg | CasHaiCyS^ | OaHgsNsjOeS CzaHgeN^OTS j 3 62,47 61,77 64,73 60,73 58,03 72,49 78,24 65,57 78,32 74,98 73,96 65,75 66,56 66,57 57,51 63,60 60,87 64,43 59,52 64,60 72,18 71,91 67,45 70,12 62,70 67,32 72,51 66,90 58,98 56,24 62,12 51,20 62,30 62,61 | 69,64 | 70,21 | 60,75 | 57,03 | 59,18 | 57,13 | | 4 | 5 | 5,24 | 5,44 . 1 5,68 5,58 4,61 5,17 5,47 4,84 6,05 6,71 1 5,52 5,21 5,59 5,59 4,06 1 5,34 Ml 5^68 4^44 5^96 6,63 4,76 5,36 5,23 4,97 5,93 6,64 5,03 4,95 5,39 4,66 5,42 6,22 5,75 6,64 | . 6,92 | 5,64 | 6,45 j 5,87 1 5,67 1 7,29 | 7,20 | 7,51 6,93 7,12 12^68 7,60 6,11 7,31 8,74 | 9,58 8,52 8,17 | 8,17 | 7,06 7,81 |~ 7,47 | 7,51 7,71 11,30 12,03 ri3T24 8,78 9,09 8,12 7,85 7,69 8,22 6,88 6,25 11,44 7,79 6,92 6,95 11,07 1 10,68 7,59 8,67 | 6,27 | 6,06 1 6 62,16 j 61,84 64,47 60,76 57,97 72,16 78,22 66,04 78,52 75,22 74,12 65,85 66,80 66,80 _57,85 63,67 ~ 60,97 P 64,14 59,26 64,60 72,24 71,95 67,49 70,10 62,53 67,22 72,56 66,60 58,90 56,37 62,05 _51,20 62,49 62,72 69,73 | 70,42 60,89 1 57,05 | 59,16 | 57,08 | 1 8 5,16 "5^1 5,61 5^0 4J65 5^26 5,47 5,00 5,90 6,37 5^64 5,29 5,61 5,70 4,08 W0 5^30 5/70 4,42 1 5,96 6,57 4,86 5,38 5,27 4,93 5,92 6,55 5,14 4,94 5,42 4,66 5,36 _6,23 5,76 ~~ 6,64 6,95 1 5,69 | 6,31 5,93 | 5,71 1 7 7,12 731 ^50 6,82 7,11 12,54 7,50 6,09 7,30 | 8,77 | 9,42 | 8,56 | 8,12 | 8,19 | 7,13 | 7,78 | 7,39 | 7,52 | 7,67 j 11,39 12,09 1 13,26 | 8,50 | 9,09 | 8,18 7,83 1 7,67 | 8,20 6^90— | 6,28 | ~ 11,54 | 8,01 | 6,94 | 7,04 11,07 1 10,67 7,53 | 8,79 | 6,25 6,10 | Zwiazek tytulowy otrzymuje sie ze zwiazku wy¬ tworzonego sposobem wyzej opisanym w przykla¬ dzie III i kwasu 2-hydroksyetanosulfonowego w 55 etanolu bezwodnym.Przyklad LXXXIX. Sposób wytwarzania estru allilowego kwasu 8-metoksy- 4- [(2-metylo- fenylo) amino] chinolinakarboksylowego-3.Zwiazek tytulowy otrzymuje sie w sposób po- 6Q dobny do sposobu wyzej opisanego w przykladzie LXXXI, zastepujac propanol-2 alkoholem allilo¬ wym.Dla znawców oczywiste jest, ze jest mozliwe wprowadzenie do wynalazku, bez odchodzenia od 65 jego istoty i zakresu, róznych modyfikacji i wa¬ riantów zamiennych równowaznych, dotyczacych zwiazków, srodków i sposobów i dlatego zrozu¬ miale jest, ze wynalazek ograniczony jest jedynie zakresem zalaczonego zastrzezenia.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 4-amino-chinolinokarboksylowego-3 o wzorze 6, w którym Ri oznacza grupe niskoalkilowa, fenylo- wa, O-niskoalkilowa, S-niskoalkilowa, atom chlo¬ rowca, grupe trójfluorometyIowa, cyjanowa i dwu-25 125 030 26 alklloaminowa, Rg oznacza grupe niskoalkilowa, fenylowa, fenyloniskoalkilowa lub fenylowa pod¬ stawiona 1—3 rodnikami, takimi jak grupa nisko¬ alkilowa, O-niskoalkilowa, S-niskoalkilowa, atom chlorowca, grupa cyjanowa, karbamylowa, karbo¬ ksylowa, acetylowa, trójfluorometyIowa i nitrowa, Ra oznacza atom wodoru, grupe niskoalkilowa, ni- skoalkilodwumetyloaminowa, niskoalkiloniskoalko- ksylowa i allilowa oraz ich farmaceutycznie do¬ zwolonych soli addycyjnych, znamienny tym, ze ogrzewa sie mieszanine odpowiednio podstawionych anilin i etoksymetylenomalonian etylu, przy czym otrzymuje sie przejsciowy zwiazek anilinoakry- 10 lan, który nastepnie poddaje sie cyklizacji w wy- sokowrzacym" rozpuszczalniku takim jak eter feny- lowy zgodnie ze schematem 3, w którym R± ma . wyzej podane znaczenie, a nastepnie poddaje sie chlorowaniu odpowiednie estry kwasu 4-hydroksy- -3-chinolinokarboksylowego za pomoca tlenochlor¬ ku fosforu zgodnie ze schematem 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Ra oznacza nizsza grupe alkilowa po czym odpowiednie estry kwasu 4-chloro-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R^NH2 zgodnie ze schematem 1, w którym Ri i Rj, maja wyzej podane znaczenie, a Ra oznacza nizszy alkil.NHR2 CO^ R2NH2 C02R3 WZÓR 1 SCHEMAT 1 C02R3 POCI3 WZ0R 3 WZ0R 2 SCHEMAT 2125 030 1 1 HZ rvj ^ nr o x <-\ / \—/ /{ ox ^~=«= ^HLrr- =SA_/~* ¦ ^ W - er o KI ^ CD N ^_ O) O Ci) _Q _2 "en £2 c r0 £ LO O II Q LT) + *N X o-- lO CC O ISI PL PL PL PL
PL1980222993A 1979-03-26 1980-03-25 Method of manufacture of novel derivatives of 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid PL125030B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2398179A 1979-03-26 1979-03-26
US06/127,153 US4343804A (en) 1979-03-26 1980-03-04 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL222993A1 PL222993A1 (pl) 1981-01-30
PL125030B1 true PL125030B1 (en) 1983-03-31

Family

ID=26697875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980222993A PL125030B1 (en) 1979-03-26 1980-03-25 Method of manufacture of novel derivatives of 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4343804A (pl)
JP (1) JPH02117663A (pl)
AR (1) AR230268A1 (pl)
AT (1) AT372373B (pl)
AU (1) AU528388B2 (pl)
BR (1) BR8001779A (pl)
CA (1) CA1147338A (pl)
CH (1) CH644105A5 (pl)
DE (1) DE3011490A1 (pl)
DK (1) DK156056C (pl)
EG (1) EG15009A (pl)
ES (1) ES489887A0 (pl)
FI (1) FI77452C (pl)
FR (1) FR2452485B1 (pl)
GB (1) GB2047244B (pl)
GR (1) GR68006B (pl)
HK (1) HK67983A (pl)
IE (1) IE49577B1 (pl)
IL (1) IL59628A (pl)
IN (1) IN151446B (pl)
IT (1) IT1133079B (pl)
MX (1) MX6264E (pl)
NL (1) NL8001752A (pl)
NO (1) NO153927C (pl)
NZ (1) NZ193252A (pl)
PH (1) PH16416A (pl)
PL (1) PL125030B1 (pl)
PT (1) PT71008B (pl)
SE (1) SE435837B (pl)
SG (1) SG33683G (pl)
YU (1) YU41702B (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610981D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Quinoline amides
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
GB8804444D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804446D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804447D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804445D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804448D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804443D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5432182A (en) * 1989-02-23 1995-07-11 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Compounds substituted quinoline derivatives
CA2011086A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
DE3917233A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5362743A (en) * 1993-03-09 1994-11-08 Pfizer Inc. Aminoquinoline derivatives
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
ATE197146T1 (de) * 1993-08-10 2000-11-15 Black James Foundation Gastrin-und cck-rezeptorligande
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
KR0169813B1 (ko) * 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US6875769B2 (en) * 1996-05-23 2005-04-05 Pfizer Inc. Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
JP4537582B2 (ja) 1998-09-29 2010-09-01 アメリカン・サイアナミド・カンパニー プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換３−シアノキノリン
ATE305302T1 (de) * 1999-12-28 2005-10-15 Eisai Co Ltd Heterozyklische verbindungen mit sulfonamid- gruppen
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
US7470791B2 (en) 2003-03-10 2008-12-30 Nycomed Gmbh Process for the preparation of roflumilast
AU2004257267B2 (en) * 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
ES2421916T3 (es) * 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
WO2011022216A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted pyridine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use to treat oxidative stress
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
CN109890793B (zh) 2016-11-11 2022-11-18 拜耳动物保健有限责任公司 新的抗蠕虫药喹啉-3-甲酰胺衍生物
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
US20210177827A1 (en) * 2017-10-25 2021-06-17 Children`S Medical Center Corporation Papd5 inhibitors and methods of use thereof
PT3790874T (pt) 2018-05-09 2023-05-31 Bayer Animal Health Gmbh Derivados de quinolina antelmínticos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470186A (en) * 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
JPS4838712A (pl) * 1971-09-18 1973-06-07

Also Published As

Publication number Publication date
DE3011490A1 (de) 1981-03-12
GB2047244A (en) 1980-11-26
CA1147338A (en) 1983-05-31
SG33683G (en) 1985-03-29
CH644105A5 (fr) 1984-07-13
GR68006B (pl) 1981-10-26
PT71008B (en) 1981-06-25
NO153927C (no) 1986-06-18
FI77452B (fi) 1988-11-30
DE3011490C2 (pl) 1988-12-22
PL222993A1 (pl) 1981-01-30
US4343804A (en) 1982-08-10
FI77452C (fi) 1989-03-10
NZ193252A (en) 1984-04-27
YU84480A (en) 1983-10-31
BR8001779A (pt) 1980-11-18
NO800858L (no) 1980-09-29
EG15009A (en) 1985-03-31
NL8001752A (nl) 1980-09-30
YU41702B (en) 1987-12-31
FR2452485B1 (fr) 1986-09-12
DK156056B (da) 1989-06-19
FI800910A (fi) 1980-09-27
FR2452485A1 (fr) 1980-10-24
IN151446B (pl) 1983-04-23
IL59628A (en) 1983-06-15
IE800605L (en) 1980-09-26
IT1133079B (it) 1986-07-09
AT372373B (de) 1983-09-26
DK128380A (da) 1980-09-27
ES8103048A1 (es) 1981-02-16
HK67983A (en) 1983-12-23
IL59628A0 (en) 1980-06-30
IE49577B1 (en) 1985-10-30
NO153927B (no) 1986-03-10
AR230268A1 (es) 1984-03-01
AU528388B2 (en) 1983-04-28
MX6264E (es) 1985-02-19
SE435837B (sv) 1984-10-22
PH16416A (en) 1983-09-29
ATA156480A (de) 1983-02-15
PT71008A (en) 1980-04-01
GB2047244B (en) 1983-02-23
IT8067465A0 (it) 1980-03-26
SE8002292L (sv) 1980-09-27
DK156056C (da) 1989-11-06
AU5684880A (en) 1980-10-02
JPH02117663A (ja) 1990-05-02
ES489887A0 (es) 1981-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL125030B1 (en) Method of manufacture of novel derivatives of 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid
US4738971A (en) N-aryl-1,2-dihydro-4-substituted-1-alkyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamides
DE69530989T2 (de) Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4782067A (en) Anti-allergic composition containing zwitterionic bicyclic compounds
EP0310950A1 (en) Quinoline intermediates for the synthesis of 1H-imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amimes
US4670432A (en) Pyrazolopyridine derivatives useful in treating inflammation and allergic conditions
DE2740588A1 (de) Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
EP0151962A2 (en) Pyrazolopyridine derivatives
PL176424B1 (pl) Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy
PL96888B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych benzyloamin
EP0649839A1 (en) Isoquinolinone-, phthalazinone-, quinazolinone- and benzotriazolinone derivatives, their preparation and their use as anti-thrombotics
US4578465A (en) Phenyliperazine derivatives
PL139428B1 (en) Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones
IE840720L (en) Tetrazolylquinolinones
US4837238A (en) Pharmacologically useful pyrazolopyridines
PL116688B1 (en) Process for the preparation of trinuclear compounds with nitrogen atom in nodal position
CH653036A5 (de) Substituierte thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine.
PL80193B1 (pl)
DE2418498A1 (de) Verschmolzene pyrimidine und deren herstellung
DE3807084A1 (de) Neue benzimidazo(1,2-c)chinazoline, ihre herstellung und verwendung
KR840000768B1 (ko) 4-아미노-3-퀴놀린카복실산 및 에스테르의 제조방법
JPS62169783A (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体、その製造法およびその医薬への応用
CA1225645A (en) Substituted 9h-8-oxo-pyrimido[2,1-f]purine-2,4- diones, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
CA1161757A (en) 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters- antisecretory, anti-ulcer compounds
CS216527B2 (cs) Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů