PL80193B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych 4-aminoalkiloamino-5,6,7,8- -czterowodoropirydo[4',3':4,5]tieno[2,2-d]pirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 4-aminoalkiloamino-5,6,7,8-czterowodo- ro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyn o wzorze 1, w którym alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy laczacy grupe Ro poprzez 2—5 atomów wegla z ato¬ mem azotu w polozeniu 4, Ro oznacza nizsza gru¬ pe monoalkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkile- noaminowa, oksaalkilenoaminowa, azaalkilenoami- nowa lub tiaalkilenoaminowa, R± oznacza nizszy rodnik alkilowy lub atom wodoru, R2, R'2, R8 i R's stanowia niezaleznie od siebie jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, ewentualnie podstawione rodniki fenylowe lub nizsze fenyloalkilowe, lub atomy wodoru, R4 ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy lub atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub ewentualnie podstawiony nizszy rodnik fenyloal- kilowy, a Rn oznacza nizszy rodnik alkilowy, alke- nylowy, cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub niz¬ szy fenyloalkilowy, lub atom wodoru, ewentualnie w postaci ich soli. Zwiazki o takiej budowie che¬ micznej nie byly dotychczas znane, przy czym stwierdzono, ze wykazuja one cenne wlasciwosci farmakologiczne.Do podstawników krancowo polozonej grupy aminowej Ro zalicza sie zwlaszcza rodnik mety¬ lowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, prosty lub rozgaleziony i w dowolnym polozeniu zwiazany rodnik butylowy, pentylowy, heksylowy lub hepty- 25 30 Iowy, rodnik 1,4-butylenowy, 1,5-pentylenowy, 1,5- -heksylenowy, 1,6-heksylenowy, 2,5-heksylenowy, 1,7-heptylenowy, 2,7-heptylenowy, 2,6-heptylenowy, 3-oksapentylenowy-l,5, 3-tiapentylenowy-l,5, 2,4- -dwumetylo-3-tiapentylenowy-l,5, 3-azapentyleno- wy-1,5, nizszy 3-alkilo-3-azapentylenowy-l,5, taki jak 3-metylo-3-azapentylenowy-l,5, 3-oksaheksyle- nowy-1,6, lub 3-azaheksylenowy-l,6.Nizszy rodnik alkilenowy alk, laczacy oba ato¬ my azotu stanowi zwlaszcza prosty lub rozgale¬ ziony rodnik alkilenowy o korzystnie co najwyzej 6 atomach wegla, laczacy oba atomy azotu poprzez 2—5, zwlaszcza poprzez 2—3, korzystnie poprzez 2 atomy wegla, taki jak rodnik 1,2-etylenowy, 1,3-propylenowy, 1,4-butylenowy, 1,5-pentylenowy, 2,4-butylenowy, 2,5-pentylenowy, 1,2-propylenowy, 2,3-propylenowy lub 3,4-butylenowy.Rodnik Rt stanowi korzystnie atom wodoru, a moze oznaczac równiez, np. nizszy rodnik alki¬ lowy, taki jak jeden z omówionych.Grupa aminowa Ro stanowi zwlaszcza nizsza grupe monoalkiloaminowa lub korzystnie nizsza grupe dwualkiloaminowa, ewentualnie nizej zalki- lowana przy pierscieniowym atomie wegla grupe pirolidynowa, piperydynowa, piperazynowa, nizsza N'-alkilopiperazynowa, tiomorfolinowa lub morfo- linowa.Do podstawników R* R'2, R» i R4 zalicza sie zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie za¬ wierajacy 1—6 atomów wegla, taki jak rodnik 80 19380193 3 metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, pro¬ sty lub rozgaleziony i w dowolnym polozeniu zwia¬ zany rodnik butylowy, pentylowy lub heksylowy, rodnik fenylowy lub nizszy fenyloalkilowy, taki jak rodnik benzylowy, fenyloetylowy lub fenylo- propylowy, przy czym czesc aromatyczna rodnika moze byc podstawiona. Jako podstawniki rodnika fenylowego lub aromatycznej czesci rodnika fe- nyloalkilowego wystepuja przede wszystkim nizsze rodniki alkilowe, takie jak omówione wyzej, niz¬ sze grupy alkoksylowe, takie jak grupa metoksy- lowa, etoksylowa, propoksylowa lub butoksylowa, grupy metylenodwuoksylowe, atomy chlorowca, ta¬ kie jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupy trójfluorometylowe, hydroksylowe, nitrowe, amino¬ we, acyloksylowe lub acyloaminowe, przy czym rodniki acylowe wywodzace sie szczególnie z na- : syconych kwasów karboksylowych o korzystnie co najwyzej 8-atomach wegla, zwlaszcza nizszych kwa¬ sów alkanokarboksylowych, takich jak kwas octo¬ wy, propionowy lub maslowy, lub nizszych kwasów fenylo-alkano-karboksylowych, takich jak kwas benzoesowy lub fenylooctowy, moga byc równiez podstawione, np. tak jak podano wyzej dla rodni¬ ków fenylowych.Jako podstawniki R4 w polozeniu -5 moga nowe zwiazki zawierac nizsze rodniki alkilowe, takie jak omówione wyzej.Nowe zwiazki sa podstawione korzystnie w po¬ lozeniu -7. Zgodnie z tym jako podstawnik Rn moga one zawierac zwlaszcza nizsze rodniki alki¬ lowe, alkenylowe, cykloalkilowe, cykloalkilo-alkilo- we, lub rodniki fenylowe- lub nizsze fenyloalkilo- we, takie jak omówione wyzej.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasnosci farma¬ kologiczne, przede wszystkim dzialanie przeciw- bakteryjne i przeciwpasozytnicze. Szczególnie czyn¬ ne sa one przeciw szczepom Plasmodium, np. przeciw Plasmodium berghei, co wykazano na zwierzetach, np. na bialych myszach, którym peros podawano 4X100 do 300 mg/kg w ciagu 4 kolejnych dni. Nowe zwiazki dzialaja równiez na szczepy Plasmodium uodpornione na inne leki przeciwmalaryczne, np. na lek o nazwie Pri- maauin, i dlatego moga byc stosowane jako leki przeciwmalaryczne, szczególnie zapobiegawczo. Po¬ nadto nowe zwiazki moga byc uzyte w przypad¬ kach amebiozy, co wykazano w doswiadczeniu na chomikach infekowanych E. Histolytica, którym podawano peros dawki leku w ilosci 100—200 mg/ kg. Nowe zwiazki wykazuja równiez dzialanie przeciwzapalne i obnizajace cisnienie krwi.Nowe zwiazki wedlug wynalazku sa równiez cen¬ nymi produktami posrednimi w syntezie innych uzytecznych zwiazków, zwlaszcza czynnych farma¬ kologicznie.Na szczególne podkreslenie zasluguja zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym alk oznacza prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilenowy, laczacy podstawnik Ro poprzez 2—3 atomów wegla z ato¬ mem azotu w polozeniu -4, Ro oznacza nizsza gru¬ pe monoalkiloaminowa lub korzystnie dwualkilo- aminowa lub nizej zalkilowana przy atomie wegla grupe piperydynowa lub pirolidynowa, lub ewen¬ tualnie nizej zalkilowana przy atomie wegla grupe morfolinowa, tiomorfolinowa, piperazynowa, nizsza N^-alkilo-piperazynowa lub nizsza N'-/hydroksyalki- lo/-piperazynowa, taka jak N'-metylo- lub N'l/3- -hydroksyetylo/-piperazynowa, R± oznacza nizszy 5 rodnik alkilowy lub zwlaszcza atom wodoru, R2, R3, R'2, R'3, stanowia jednakowe lub rózne pod¬ stawniki i oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, ewentualnie podstawione, np. jak wyzej podano, ¦ rodniki fenylowe lub nizsze fenyloalkilowe, lub 10 atomy wodoru, przy czym korzystne R'2 oraz R'8 oznaczaja atomy wodoru, zas R2 i Rj sa jednym z przytoczonych wyzej podstawników, lub R2 i R'*, oznaczaja po jednym z podanych rodników, R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a przede wszyst- 15 kim atom wodoru, R5 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, ewentualnie podstawiony, np. jak podano wyzej rodnik fenyloalkilowy, taki jak rodnik ben¬ zylowy lub fenyloetylowy, a zwlaszcza atom wo¬ doru, Rn oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik 20 fenylowy, lub fenyloalkilowy, lub atom wodoru.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1 w którym Ro, Ri, R4, R5 i Rn maja wyzej podane znaczenie, R'2 i R'3 oznaczaja atomy wodoru, a podstawniki R2 i R8 stanowia jednakowe lub 25 rózne podstawniki i oznaczaja rodniki fenylowe, ewentualnie podstawione jedna, dwiema lub kil¬ koma nizszymi grupami alkilowymi, grupami trój- fluorometylowymi i/lub zwlaszcza grupami alko- ksylowymi i/lub korzystnie atomami chlorowca, 30 takimi jak atomy bromu lub zwlaszcza chloru, przy czym korzystnie co najmniej jeden podstaw¬ nik zajmuje p- polozenie.Szczególnie korzystne z powodu dobrej czynnosci przeciwmalarycznej sa zwiazki o wzorze ogólnym 35 3, w którym Ph i Ph' oznaczaja rodniki fenylowe podstawione jedna, dwoma lub wiecej grupami alkoksylowymi i/lub atomami chlorowca, zwlasz¬ cza chloru, alko oznacza prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilowy laczacy oba atomy azotu 40 poprzez 2 atomy wegla, Rn ma wyzej podane zna¬ czenie, a R6 i R7 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe.Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa cis-4-//?- -dwuetyloaminoetyloamino-6,8-bis/p-chlorofenylo/7- -metylo^e^S-czterowodoro-pirydoi;^', :4;5]-tienW 45 [2,3-d]pirymidynal, a przede; wszystkim cis-4-/^- dwumetyloaminoetyloamino/-6,8-bis/p-chlorofenylo/- -7-metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo- [4',3', :4,5]-tie- no-[2,3-d]-pirymidyna, która np. w postaci dwu- chlorowodorku podawana bialym myszom przez 50 cztery kolejne dni w dawce po 100 mg/kg w prze¬ liczeniu na wolna zasade, wykazala wyrazne dzia¬ lanie antymalaryczne. Ostatni z wymienionych zwiazków wykazuje równiez, zwlaszcza dzialanie na szczepy Plasmodium, uodpornione na dzialanie leku 55 o nazwie Chloroguin.Nowe zwiazki otrzymuje sie sposobem analogicz¬ nym do sposobów znanych. W sposobie wedlug wy¬ nalazku postepuje sie tak, ze w 4-X-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[4;3':4,5]-tieno-[2,3-d]-pirymidynie, w 60 której Rn, R2, R'2, R* R's, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza reaktywnie zestryfiko- wana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa, gru¬ pe amoniowa, merkapto lub sulfonylowa, wymienia sie podstawnik X na wyzej zdefiniowana nizsza 65 grupe aminoalkiloaminowa o wzorze -N(Ri)-alk-Ro.80193 6 Reaktywnie zestryfikowana grupa hydroksylowa, jest przede wszystkim grupa zestryfikowana silnym kwasem nieorganicznym, taka jak atom chloru lub bromu, lub grupa zestryfikowana silnym kwasem organicznym, takim jak kwasy sulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy. Jako grupy zeteryfikowane hy¬ droksylowe korzystne sa nizsze grupy alkoksylowe, np. metoksylowa i etoksylowa, lub grupy aryloal- koksylowe, takie jak grupa benzyloksylowa. Jako grupy amoniowe korzystne sa grupy trójalkiloamo- niowe, zwlaszcza nizsze grupy trójalkiloamoniowe, takie jak grupa trójmetyloamoniowa. Jako grupy merkapto, korzystne sa wolne i eteryfikowane gru¬ py merkapto, takie jak grupa metylomerkapto, etylo- merkapto lub grupy aryloalkilomerkapto, jak gru¬ pa benzylomerkapto. Jako grupy sulfonylowe ko¬ rzystne sa nizsze grupy alkilosulfonowe, takie jak grupa metylosulfonylowa.Wymiane podstawnika X na nizsza grupe ami- noalkiloaminowa o wzorze -N(-Ri)-alk-Ro prowadzi sie, np. na drodze reakcji z odpowiednia nizsza; wykazujaca przy atomie azotu co najmniej jeden atom wodoru, aminoalkiloamina o wzorze Ri-NH- -alk-Ro, w którym Ri, Ro i alk maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w sposób znany, korzystnie w podwyzszonej temperaturze stosujac w razie potrzeby nadmiar nizszej aminoalkiloami- ny. Reakcje mozna przeprowadzac w srodowisku rozcienczalnika, ewentualnie w naczyniu zamknie tym pod cisnieniem i/lub w atmosferze gazu obo¬ jetnego.W otrzymanych zwiazkach, mozna w ramach de¬ finicji produktów koncowych wprowadzac, zmie¬ niac lub odszczepiac podstawniki. I tak na przyklad w otrzymanych nizszych 4-/aminoalkiloamino/-5,6, 7,8-czterowodoro-pirydo [4',3':4,5]tieno [2,3-d]-piry- midynach, wykazujacych przy atomie azotu w po¬ lozeniu -4 lub przy atomie azotu grupy aminowej krancowo polozonej w grupie aminoalkiloaminowej co najmniej jeden atom wodoru mozna te grupy aminowe podstawiac, np. podstawnikami omówio¬ nymi dla nizszych grup 4-aminoalkiloaminowych.Podstawienie nastepuje na drodze reakcji z re¬ aktywnym estrem odpowiedniego alkoholu, lub za pomoca zwiazku epoksydowego. Reaktywne estry sa to zwlaszcza estry kwasów silnych nieorganicznych i organicznych, korzystnie kwasów chlorowcowodo- rowych, takich jak chlorowodór, bromowodór, lub jodowodór, kwas siarkowy, lub kwasów arylosulfo- nowych, trakich jak kwas benzenosulfonowy, p-bro- mobenzenosulfonowy lub p-toluenosulfonowy. Re¬ akcja zachodzi w sposób znany, korzystnie woBec zasadowego srodka kondensujacego.Podstawienie wyzej wymienionych grup amino¬ wych moze byc równiez prowadzone redukcyjnie, np. na drodze reakcji z odpowiednia pochodna kar- bonylowa, taka jak odpowiedni aldehyd czy keton i nastepnej lub równoczesnej redukcji tak otrzy¬ manego produktu kondensacji. Wskazane pochodne karbonylowe mozna stosowac równiez w postaci reaktywnych pochodnych wywodzacych sie z grupy karbonylowej, takich jak acetale, etery enolowe lub estry enolowe. Redukcje prowadzi sie w sposób znany, np. za pomoca katalizatorów, takich jak platyna, pallad, nikiel, a takze za pomoca kwasu mrówkowego. Otrzymana jako produkt kondensacji zasada Schiffa moze tez byc redukowana miesza¬ nym wodorkiem metali lekkich, takim jak wodo¬ rek sodowó-borowy lub wodorek glinowy-litowy. 5 Omówione reakcje zachodza w znany sposób, ko¬ rzystnie w warunkach stosowanych w reakcjach analogicznych.W otrzymanych zwiazkach, które przy rodniku aromatycznym zawieraja wolna grupe wodorotle- 10 nowa, mozna te grupe zeteryfikowac lub zacyto¬ wac. Acylowanie prowadzi sie w znany sposób, np. na drodze reakcji z kwasami karboksylowymi, korzystnie z ich reaktywnymi pochodnymi, np. ta¬ kimi jak podane nizej. Eteryfikacje prowadzi sie 15 w znany sposób, np. na drodze reakcji z reaktyw¬ nym estrem alkanolu, korzystnie wobec mocnej za¬ sady.W otrzymanych zwiazkach, które zawieraja acy- lowana grupe hydroksylowa (mozna rozszczepic te ?o grupe) do wolnej grupy hydroksylowej. Acylowa- nymi grudami hydroksylowymi sa, np. grupy omó¬ wione wyzej. Rozszczepianie prowadzi sie, np. hy- drolitycznie, katalizujac w razie potrzeby kwasem lub zasada, np. wodorotlenkiem sodowym. 25 W otrzymanych zwiazkach, które przy pierscieniu aromatycznym wykazuja grupy alkoksylowe, mozna te grupy przeprowadzic w wolne grupy hydroksy¬ lowe, na przyklad na drodze hydrolizy, przede wszystkim stosujac mocne kwasy, takie jak jodo- 30 wodór lub bromowodór, i ewentualnie w obecnosci halogenków metali lekkich, takich jak chlorek lub bromek glinowy, a takze w obecnosci chlorowo¬ dorku pirydyny, lub chlorku glinowego w pirydy¬ nie. 35 W otrzymanych zwiazkach, zawierajacych dajace sie nitrowac grupy arylowe, mozna te grupy zni- trowac. Nitrowanie prowadzi sie w znany sposób, np. zadajac mieszanina stezonych kwasów siarko¬ wego i azotowego, lub mieszanym bezwodnikiem kwasu azotowego i kwasu karboksylowego, np. pro¬ stego kwasu alkanokarboksylowego, takiego jak kwas octowy.W otrzymanych zwiazkach, zawierajacych grupy 45 nitroarylowe, mozna te grupy zredukowac do grup aminoarylowych, np. zelazem i kwasem solnym, lub stosujac katalitycznie zaktywowany wodór, taki jak wodór w obecnosci katalizatora uwodornienia, np. w obecnosci platyny, niklu, palladu, tlenku 50 platynowego, niklu Raney'a lub palladu osadzonego na weglu.W otrzymanych zwiazkach, zawierajacych grupy aminoarylowe, mozna te grupy aminowe acylowac.Acylowanie zachodzi na drodze reakcji, np. z kwa- 55 sem karboksylowym, korzystnie z jego reaktywna pochodna. Takimi reaktywnymi pochodnymi grupy karboksylowej sa, np. halogenki kwasowe, takie jak chlorki, dalej estry, a zwlaszcza estry z niz¬ szymi alkanolami, takimi jak metanol lub etanol, 60 estry cyjanometylowe, proste lub mieszane bezwod¬ niki, np. mieszane bezwodniki z monoalkilowymi estrami kwasu weglowego, takie jak weglan jedno- etylowy lub jednoizobutylowy.W otrzymanych zwiazkach acyloaminowych, moz- 65 na reszte acylowa odszczepic w sposób znany* np. 4080193 "V 7 na drodze hydrolizy, korzystnie w obecnosci kwas¬ nych lub zasadowych katalizatorów.W otrzymanych zwiazkach, które w polozeniu -7 zawieraja grupe dajaca sie odszczepic redukcyjnie, np. grupe a-aryloalkilowa, taka jak grupa benzy¬ lowa, mozna te grupe redukcyjnie odszczepic, np. w podany wyzej sposób.W otrzymanych zwiazkach, które w polozeniu -7 zawieraja atom wodoru, atom ten mozna wymienic na ewentualnie podstawiona grupe weglowodorowa.Wymiana ta nastepuje w sposób znany, np. na drodze reakcji z reaktywnym estrem odpowiednie¬ go alkoholu, np. jednego z alkoholi podanych wy¬ zej. Wymiana moze równiez nastapic w wyniku reakcji z odpowiednim zwiazkiem karbonylowym, takim jak aldehyd lub keton, z nastepna lub rów¬ noczesna redukcja tak otrzymanego produktu kon¬ densacji. Jako srodki redukcyjne mozna stosowac substancje omówione wyzej dla reakcji redukcyj¬ nego podstawienia.Nastepujace po sobie przemiany moga byc pro- "wadzone pojedyncze lub lacznie oraz w dowolnej kolejnosci.Zaleznie od warunków postepowania oraz od produktów wyjsciowych, produkt koncowy otrzy¬ muje sie w postaci wolnej, lub w postaci soli ad¬ dycyjnych z kwasami. I tak np. otrzymuje sie sole zasadowe, obojetne lub mieszane, jak równiez ich pólwodziany, jednowodziany, seskwiwodziany lub poliwodziany. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna przeprowadzic w wolne zwiazki w znany sposób, np. za pomoca srodków zasado¬ wych, takich jak alkalia lub wymieniacze jonowe.Ponadto otrzymane wolne zasady, moga tworzyc z kwasami nieorganicznymi i organicznymi sole.Do otrzymywania soli stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli dopusz¬ czalnych farmakologicznie. Jako takie kwasy sto¬ suje sie, np. chlorowcowodory, kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, ali- cykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrów¬ kowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolo- wy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askor¬ binowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogro- nowy, fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoeso- wy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy, metanosulfonowy, elanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etyleno- sulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosul- fonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy, oraz ami¬ nokwasy, takie jak metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Omówione oraz inne sole nowych zwiazków, jak np. pikryniany, mozna stosowac do oczyszczania otrzymywanych wolnych zasad. Wolne zasady prze¬ prowadza sie w sole, sole wyodrebnia sie i prze¬ prowadza powtórnie w wolne zasady. Poniewaz nowe zwiazki w postaci wolnej i w postaci swych soli sa scisle ze soba zwiazane, nalezy w calosci opisu wynalazku pod pojeciem wolnych zasad ro¬ zumiec i ich sole.Nowe zwiazki moga wystepowac, w zaleznosci od uzytych produktów wyjsciowych oraz sposobu 8 postepowania, w postaci enancjomerów, racematów lub mieszanin izomerów (mieszanin racematów).Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) moga byc rozdzielone na czyste stereoizomeryczne race- 5 maty (diastereoizomery) na podstawie ich róznych wlasnosci fizyko-chemicznych, np. na drodze chro¬ matograficznej i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielic na enan- ciomery w znany sposób, np. na drodze krystali- 10 zacji z optycznie czynnego rozpuszczalnika, przy pomocy mikroorganizmów, lub na drodze reakcji z optycznie czynnym kwasem i rozdzialu otrzyma¬ nych w ten sposób soli, na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci na diastereomery, z któ- 15 lych nastepnie dzialaniem odpowiednich srodków wyodrebnia sie enancjomery. Szczególnie uzytecz¬ nymi optycznie czynnymi kwasami sa, np. postacie D- i L- kwasu winowego, dwu-o-toluilowinowego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfonowego lub 20 chinowego. Korzystne jest wyodrebnianie izomeru bardziej czynnego.Jezeli w czasie trwania reakcji zachodzi izome¬ ryzacja, wówczas po zakonczonej reakcji, ewentual¬ nie przeprowadza sie powtórny rozdzial, np. w.po- 25 dany wyzej sposób.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez ta¬ kie warianty postepowania, w których jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie produkt posredni otrzymany na dowolnym etapie sposobu i prowadzi brakujace etapy sposobu, lub w których zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w warunkach reakcji, lub w których skladnik reakcji stosuje sie ewentualnie w postaci soli.Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku stosuje 35 sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do otrzymania omówionych we wstepie opisu grup produktów koncowych, a zwlaszcza zwiazków szczególnie wyróznionych lub uznanych za ko- w rzystne. Zwiazki wyjsciowe sa znane, lub w przy¬ padku gdy sa nowe, moga byc wytwarzane zna¬ nymi sposobami.I tak np. wskazana jako korzystny substrat 4- chlorowco- lub 4-merkapto-5,6,7,8-czterowodoro 45 [4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyne, otrzymac mozna przeprowadzajac grupe hydroksylowa w odpowied¬ niej 4-hydroksy-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5] tieno[2,3-d]-pirymidynie w chlorowiec lub w grupe merkaptanowa. 50 Przeprowadzenie grupy hydroksylowej w chlo¬ rowiec nastepuje w znany sposób, na przyklad za¬ dajac chlorowcopochodna siarki, a w szczególnosci iosforu, na przyklad pieciochlorkiem fosforu, tleno¬ chlorkiem fosforu, trójchlorkiem fosforu lub odpo- 55 wiednimi bromkami. Reakcje prowadzi sie w znany sposób, ewentualnie w obecnosci trzeciorzedowej zasady, takiej jak trójetyloamina lub dwumetylo- amina.Przeprowadzenie grupy wodorotlenowej w wolna 60 grupe merkapto zachodzi w sposób znany, np. na drodze reakcji ze srodkiem wprowadzajacym siar¬ ke, takim jak pieciosiarczek fosforu.W otrzymanych zwiazkach, które w polozeniu -4 zawieraja atom chlorowca, taki jak chlor lub broni, 65 mozna ten atom wymienic na zeteryfikowana gru- 15 2080 193 9 pe hydroksylowa, lub ewentualnie na zeteryfiko- wana grupe merkapto, zwlaszcza na drodze reakcji zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub wolna, lub ze zwiazkiem o wzorze HZ', w którym Z' oznacza zeteryfikowana grupe merkapto. Zwiazek o wzorze HZ' stosuje sie korzystnie w postaci jego soli, ta¬ kiej jak sole z metalem, zwlaszcza sole z metalem alkalicznym, takie jak sole sodowe lub potasowe, wzglednie reakcje prowadzi sie w obecnosci srod¬ ków kondensujacych tworzacych takie sole.Otrzymane zwiazki, które w polozeniu -4 zawie¬ raja wolna grupe merkapto, mozna zeteryfikowac w znany sposób. Eteryfikacja nastepuje, np. na drodze reakcji z reaktywnym estrem odpowiednie¬ go alkoholu, np. estrem mocnego kwasu nieorga¬ nicznego lub organicznego, takiego jak chlorowco¬ wodór, np. chlorowodór, bromowódór lub jodowo- dór, kwas siarkowy, lub z kwasem arylosulfono- wym, takim jak kwas benzeno-, p-bromobenzeno-, lub p-toluenosulfonowy, przy czym korzystnie po¬ stepowanie prowadzi sie wobec zasad, takich jak wodorotlenki metali alkalicznych, albo stosuje sie zwiazek 4-merkapto w postaci jego soli z metalem, np. soli metalu alkalicznego, takich jak sole sodo¬ we czy potasowe.Odpowiednie pochodne 4-amoniowe mozna otrzy¬ mac na drodze reakcji pochodnej 4-chlorowcowej z trzeciorzedowa amina, taka jak trójmetyloamina. 4-Hydroksy-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4'.3' :4,5]/ /tieno[2j3-d]pirymidyny mozna otrzymac z pochod¬ nej 2-amino-3-Z"-4,5,6,7-czterowodorojtieno[2,3-c] pirydyny, gdzie Z" oznacza wolna lub wykazujaca grupe keto, funkcyjnie przeksztalcona grupe kar¬ boksylowa, np. zestryfikowana grupe karboksylowa, taka jak grupa karbalkoksylowa lub karbamylowa, w reakcji z reaktywna pochodna kwasowa kwasu karboksylowego, zdolna do zamkniecia pierscienia pirymidynowego, taka jak ester, amid, chlorowiec (np. chlorek), iminoeter, bezwodnik lub nitryl, pod warunkiem, ze przynajmniej podstawnik Z" lub funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa wspomnianego kwasu karboksylowego wykazuja je¬ den atom azotu. 2-amino-3-Y''-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]piry- dyny, w których Y" oznacza wolna lub funkcjo¬ nalnie przeksztalcona grupe karboksylowa, na przy¬ klad grupe TT lub grupe cyjanowa, mozna otrzy¬ mac, kondensujac wewnatrz czasteczkowo pipery- dyne, która w polozeniu -3 zawiera wolna grupe merkaptanowa, a w polozeniu -4 zawiera grupe o wzorze ogólnym 5, w którym Y" ma wyzej po¬ dane znaczenie.Kondensacja zachodzi w znany sposób, korzystnie wobec rozpuszczalnika, takiego jak woda, a zwlasz¬ cza rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dwu- metyloformamid lub prosty alkohol, taki jak me¬ tanol lub etanol, korzystnie w obecnosci srodka kondensujacego, takiego jak organiczna amina, np. piperydyna, trójmetyloamina lub trójetyloamina, korzystnie chlodzac w zwyklej lub podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w atmosferze azotu i/lub w naczyniu zamknietym pod cisnieniem. Korzystne jest takie prowadzenie wewnatrzczasteczkowej kon¬ densacji, aby produkt wyjsciowy powstawal in situ. 10 Omówione tienopirydyny mozna, np. otrzymac w reakcji piperydonu-4, który w polozeniu -3 za¬ wiera wolna grupe merkapto ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 6, w którym Y" oznacza grupe jak 5 podano wyzej. Przy tym przejsciowo powstaje omówiona wyzej piperydyna o wzorze 7, która nastepnie kondensuje sie w omówiony wyzej spo¬ sób do 2-amino-3-Y"-4,5,6,7-czterowodoro-tieno [2,3-c]pirydyny.Reakcja skladników nastepuje w znany sposób, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak woda, lub zwlaszcza w obecnosci rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dwumetyloformamid, lub nizszego alkanolu, takiego jak metanol lub etanol, oraz korzystnie w obecnosci srodka kondensujace¬ go, takiego jak organiczna amina, jak np. pipery¬ dyna lub trójmetyloamina, korzystnie chlodzac w pokojowej lub lekko podwyzszonej temperatu¬ rze, a w razie potrzeby w atmosferze azotu i/lub w naczyniu zamknietym pod cisnieniem.Inny sposób postepowania w celu otrzymania omawianych tienopirydyn, w którym wyzej opisane piperydyny o wzorze 17 tworza sie in situ, polega na tym, ze 3-chlorowco-piperydyne, np. 3-chloro-, lub 3-bromo-piperydyne, która w polozeniu -4 zawiera grupe o wzorze ogólnym 7, zadaje sie siarkowodo¬ rem, korzystnie w postaci jego soli.Jako sole siarkowodoru stosuje sie sole metalu alkalicznego, takie jak kwasne siarczki metalu alkalicznego, np. wodny roztwór kwasnego siarczku sodowego. Reakcja zachodzi w znany sposób, ko¬ rzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik organiczny, mieszajacy sie z woda, np. w obecnosci dioksanu lub czterowodorofuranu i korzystnie chlodzac, lub w zwyklej, lub lekko podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w atmo¬ sferze azotu i/lub w naczyniu zamknietym, pod cisnieniem.Szczególnie korzystna modyfikacja sposobu otrzy¬ mywania 2-amino-3-Y"-4,5,6,7-czterowodoro-tieno [2,3-c]pirydyn polega na tym, ze piperydon-4 za¬ daje sie równoczesnie lub nastepnie zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym Y" ma wyzej po¬ dane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w znany spo¬ sób, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik polarny, np. niskiego alkanolu, takiego jak metanol lub etanol, lub dwumetylofor- mamidu i korzystnie w obecnosci zasadowego srod¬ ka kondensujacego, takiego jak zasada organiczna, np. dwuetyloamina, trójetyloamina, piperydyna lub morfolina, w temperaturze zwyklej lub lekko pod¬ wyzszonej, ewentualnie w atmosferze azotu i/lub w naczyniu zamknietym, pod cisnieniem.W otrzymanych zwiazkach mozna sposobem we¬ dlug wynalazku wprowadzac, zmieniac lub odszcze- piac podstawniki. I tak np. w otrzymanych 2-ami- no-3-Y"-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydynach mozna przeksztalcic podstawnik Y" w inny.Grupy cyjanowe mozna przeprowadzic w grupy karbamylowe lub karboksylowe, na przyklad na drodze hydrolizy, na przyklad w obecnosci silnej zasady, takiej jak wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, lub w obec¬ nosci silnego kwasu, np. kwasu mineralnego, ta- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 193 11 12 kiego jak kwas solny, ewentualnie z dodatkiem srodka utleniajacego, takiego jak kwas azotowy.Zestryfikowane grupy karboksylowe i karbamy- lowe mozna w znany sposób, np. na drodze hydro¬ lizy, korzystnie stosujac mocna zasade lub mocny kwas, np. jeden z wyzej podanych, przeprowadzic w wolne grupy karboksylowe. Jezeli zachodzi po¬ trzeba, mozna w reakcji hydrolizy grup karbamy- lowycludodawac srodek utleniajacy, taki jak kwas azotowy.Grupy cyjanowe mozna tez w znany sposób, np. na drodze alkoholizy, np. w reakcji z odpowiednim alkoholem, np. w obecnosci kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy i korzystnie w obec¬ nosci chlorku amonowego, przeksztalcic w zestry¬ fikowane grupy karboksylowe.Wolne i estryfikowane grupy karboksylowe moz¬ na tez w znany sposób przeksztalcic w grupy kar- bamylowe, np. na drodze reakcji z amoniakiem i ewentualnie odwodnienia powstalej przejsciowo soli amonowej. Wolne grupy karboksylowe mozna w znany sposób estryfikowac, np. w reakcji z od¬ powiednim alkoholem, korzystnie w obecnosci kwa¬ su, takiego jak kwas mineralny, np. kwasu siarkowego lub chlorowodoru, lub w reakcji z od¬ powiednim zwiazkiem dwuazowym, np. dwuazoal- kanem.Wolne grupy karboksylowe mozna równiez w zna¬ ny sposób przeprowadzac w chlorki kwasowe lub bezwodniki, np. w reakcji z chlorowcopochodnymi siarki lub fosforu, takimi jak chlorek tionylu, pie- ciochlorek fosforu lub trójbromek fosforu, lub w reakcji z halogenkami kwasowymi, jak estry kwasu chloromrówkowego. Te ugrupowania halo- genkowe lub bezwodnikowe, mozna nastepnie w znany sposób przeprowadzic w ugrupowania estrowe lub karbamylowe, na drodze reakcji z od¬ powiednim alkoholem, ewentualnie w obecnosci srodków wiazacych kwasy, takich jak organiczne lub nieorganiczne zasady, lub w reakcji z amonia¬ kiem.Zwiazki zawierajace wolna grupe karboksylowa mozna otrzymywac w wolnej postaci lub w postaci soli z zasadami. Otrzymane zwiazki kwasowe moz¬ na na drodze reakcji z odpowiednim zwiazkiem zasadowym przeprowadzic w znany sposób w sole, zwlaszcza w sole dopuszczalne farmakologicznie, np. w sole z zasadami organicznymi, lub w sole metali. Do soli metali, zaliczaja sie zwlaszcza sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe. Z tych soli mozna sposobami znanymi otrzymac wolne kwasy. Sole te moga równiez slu¬ zyc do oczyszczania nowych zwiazków, np. na dro¬ dze przeprowadzenia kwasu w sól, wyodrebniania i nastepnego uwolnienia kwasu.Otrzymane 2-amino-3-Y"-4,5,6,7-czterowodoro-tie- no-[2,3-c]pirydyny mozna poddac acylowaniu w gru¬ pie aminowej w polozeniu -2. Jako srodki acylu- jace stosuje sie kwasy karboksylowe, np. alifatycz¬ ne, aromatyczne, aryloalifatyczne, cykloalifaryczne lub cykloalifatyczno-alifatyczne, korzystnie w po¬ staci ich funkcyjnych pochodnych, takich jak ha¬ logenki, zwlaszcza chlorki, bezwodniki, np. proste 15 35 50 55 60 65 lub mieszane bezwodniki, lub bezwodniki typu ke¬ tenu.Grupa acylowa stanowi przede wszystkim grupe alkanoilowa, zwlaszcz nizsza grupe alkanoilowa; taka jak grupa acetylowa, benzoilowa, lub fenylo- alkanoilowa.Nastepnie, mozna analogicznie przeprowadzic wy¬ zej omówione przeksztalcenia podstawników przy grupach aromatycznych i/lub wprowadzic lub od- szczepic podstawione grupy weglowodorowe, lub dajace sie odszczepic podstawniki, takie jak po¬ dane wyzej, w pirydo-tieno-pirymidynach niepod- stawionych w polozeniu -7 i/albo w tienopirydy- nach niepodstawionych w polozeniu -6, w wyszcze¬ gólnionych polozeniach, na przyklad, w sposób opisany wyzej. Otrzymane mieszaniny racematów i/lub mozna przeprowadzac w sposób analogiczny do wyzej podanego.Rozdzielenie otrzymanych mieszanin racemicz- nych i/lub racematów mozna prowadzic w sposób podany wyzej.Zwiazki z grupami zasadowymi mozna otrzymac w postaci wolnej lub w postaci soli z kwasami.Wolne zwiazki i sole mozna wzajemnie prze¬ ksztalcac.Nowe, farmakologicznie czynne zwiazki moga znalezc zastosowanie, np. w preparatach farma¬ ceutycznych, które moga zawierac je w postaci wolnej lub ewentualnie w postaci soli, szczególnie soli dopuszczalnych farmakologicznie, w mieszani¬ nie z nosnikiem stalym lub plynnym, organicznym lub nieorganicznym, stosownym do podawania je¬ litowego i pozajelitowego. Do sporzadzania tych preparatów uzywa sie takich substancji, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak np. woda, ze¬ latyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, steary¬ nian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole ben¬ zylowe, guma, glikole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki leków. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga miec postac, np. tabletek, drazetek, kapsulek, czopków lub forme plynna, jako roz¬ twory, np. wyciag lub syrop, zawiesiny lub emulsje.Preparaty te sa jalowione i/lub zawieraja srodki pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, wzglednie srodki ulatwia¬ jace rozpuszczanie, czy sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub zwiazki buforowe. Moga one rów¬ niez zawierac inne wartosciowe terapeutycznie zwiazki. Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie metodami stosowanymi powszechnie.Nowe zwiazki mozna stosowac równiez w we¬ terynarii, na przyklad w jednej z postaci podanych wyzej, lub w postaci karmy lub dodatku do kar¬ my. W tym przypadku stosuje sie wypelniacze i srodki rozcienczajace, wzglednie karme.Zwiazki wykazujace dzialanie bakteriobójcze lub grzybobójcze moga znalezc zastosowanie jako srod¬ ki dyzenfekcyjne lub konserwujace, np. do dezyn¬ fekcji skóry, narzedzi srodków opatrunkowych, bielizny itp., jak równiez do dezynfekcji lub kon¬ serwowania zywnosci i karmy. Zwiazki te mozna stosowac oddzielnie lub w mieszaninie ze stoso¬ wanymi wypelniaczami i nosnikami.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób80 193 13 14 wedlug wynalazku. W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 4,8 g 4-chloro-7-metylo-5,6,7,8- -czterowodoropirydyno[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidy¬ ny mieszajac ogrzewa sie w temperaturze 100° w ciagu 5 godzin z 25 ml "P-dwuetyloamino-etylo- aminy, a nastepnie odparowuje roztwór reakcyjny do sucha i wygotowuje czesciowo krystaliczny osad z 300 ml eteru naftowego. Z czesci rozpuszczalnej w eterze naftowym krystalizuje 4-/p-dwuetyloami- no-etyloamino/-7-metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo [4',3':4,5]tieno[2,3-d] pirymidyna o wzorze 9 i o tem¬ peraturze topnienia 81—83°, która po przekrysta- lizowaniu z eteru naftowego wykazuje temperature topnienia 87—89°. 190 mg powyzszej zasady rozpuszcza sie w eta¬ nolu i zadaje 0,6 ml 2N etanolowego chlorowo¬ doru. Po dodaniu acetonu odsacza sie wydzielone krysztaly. Otrzymany dwuchlorowodorek 4-/|3-dwu- etyloamino-etyloamino/-7-metylo-5,6,7,8-czterowodo- ro-pirydo[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]pirymidyny wykazuje* temperature topnienia 259—262°C.Stosowana jako surowiec wyjsciowy 4-chloro-7- -metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5] tieno[2,3- -d]pirymidyne otrzymuje sie nastepujaco: do 56,5 g l-metylo-piperydonu-4, 42 g cyjanoacetamidu i 17,5 g siarki w 150 ml etanolu dodaje sie mieszajac 50 ml morfoliny, ogrzewa w ciagu 3 godzin na lazni ole¬ jowej do temperatury 45°C, pozostawia na noc, chlodzi lodem i odsacza krysztaly. Otrzymuje sie 2-amino-3-karbamylo-6-metylo-4,5,6,7-czterowodoro- -tieno[2,3-c]pirydyne o temperaturze topnienia 187— 190°. 12.6 g powyzszego amidu rozpuszcza sie na go¬ raco w etanolu i zadaje 29 ml 2,IN etanolowego chlorowodoru, ochladza i odsacza chlorowodorek 2-amino-3-karbamylo-6-metylo-4,5,6,7-czterowodoro- -tieno[2,3-c]pirydyny o temperaturze topnienia 221°C. 36' g 2-amino-3-karbamylo-6-me1ylo-4,5,6,7-cztero- wodoro-tieno[2,3-c]pirydyny ogrzewa sie z 200 ml formamidu na lazni olejowej w temperaturze 175— 180°C w ciagu 5 godzin, chlodzi lodem, odsacza wydzielone krysztaly i przemywa mala iloscia eta¬ nolu, acetonu i eteru. Otrzymuje sie 4-hydroksy-7- -metylo-5,6,7,8-czterowodoropirydo[4',3' :4,5]tieno[2,3- -djpirymidyne o wzorze 10 i o temperaturze top¬ nienia 224—226°. 14.7 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 340 ml absolutnego etanolu, zadaje 33,5 ml 2N etanolo¬ wego chlorowodoru, odsacza wydzielone krysztaly, krystalizuje z mieszaniny etanol-woda i przemywa etanolem i estrem. Otrzymuje sie wodzian chloro¬ wodorku 4-hydroksy-7-metylo-5,6,7,8-czterowodoro- pirydo[4',3' :4,51tieno[2,3-d]pirydyny o temperaturze topnienia 315—317°. 13 g wodzianu chlorowodorku 4-hydroksy-7-me- tylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d] pirymidyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin z 200 ml tlenochlorku fosforu, odsacza osad, rozpuszcza w 400 ml goracej wody i saczy. Roztworem 2n wodorotlenku sodowego zo¬ bojetnia sie przesacz do odczynu o wartosci pH=7,5, odsacza wydzielone krysztaly i krystalizuje z mie¬ szaniny metanol-woda. Otrzymuje sie 4-chloro-7- -metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3' :4,5] tieno[2,3 -djpirymidyne o wzorze 11 i o temperaturze top¬ nienia 112—114°. 5 15 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego etanolu, dodaje 31,4 ml 2n etanolowe¬ go chlorowodoru, chlodzi, odsacza wydzielone krysz¬ taly i przemywa acetonem. Otrzymuje sie mono- chlorowodorek 4-chloro-7-metylo-5,6,7,8-czterowodo- 10 ro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyny o tempera¬ turze topnienia 324° z rozkladem.W celu wytworzenia pierscienia pirymidynowego na drodze kondensacji mozna równiez stosowac zwiazki otrzymywane w podany nizej sposób.Do zawiesiny 226 g l-metylo-piperydonu-(4), 226 g estru cyjanooctowego i 70 g siarki w 600 ml absolutnego etanolu mieszajac dodaje sie kroplami 200 ml morfoliny w ten sposób, aby temperatura 20 nie przekraczala 60°C. Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°C, mierzonej wewnatrz mieszaniny reakcyjnej, chlodzi, odsacza wydzielone krysztaly, rozpuszcza je w chlorofor¬ mie, dodaje eteru naftowego i odsacza wydzielone 25 krysztaly. Otrzymuje sie 2-amino-3-karbetoksy-6- -metylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyne o temperaturze topnienia 101—102°. 0,287 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 4 ml etanolu, zadaje 1,2 ml etanolowego chlorowodoru, 30 chlodzi i odsacza wydzielone krysztaly. Otrzymuje sie chlorowodorek 2-amino-3-karbetoksy-6-metylo- -4,5,6,7-czterohydro-tieno[2,3-c]pirydyny o tempera¬ turze topnienia 243—245°. 12 g 2-amino-3-karbetoksy-6-metylo-4,5,6,7-czte- 30 rohydro-tieno[2,3-c]pirydyny ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w 70 ml metanolu i 70 ml 2n wo¬ dorotlenku sodowego w ciagu 30 minut, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, zobojetnia 2n kwasem solnym i odsacza wydzielone krysztaly. Otrzymuje sie 2-amino-3-karboksy-6-metylo-4,5,6,7-czterowodo- ro-tieno[2,3-c]pirydyne o temperaturze topnienia 169° z rozkladem.Przyklad II. 17 g surowego chlorowodorku 45 cis-4-chloro-6,8-bis-/p-chlorofenylo/-7-metylo-5,6,7,8- -czterowodoro-pirydo[4^3^4,5]tieno[2,3-d]pirymidyny dodaje sie do 70 ml dwuetyloamino-etyloaminy, ogrzewa w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna, odparowuje do sucha, luguje pozostalosc 95% eta- 60 nolem i odsacza krysztaly. Otrzymuje sie cis-4/p- -dwuetyloamino/-6,8-bis-/p-chlorofenylo/-7-metylo- 5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piry- midyne o wzorze 12 i temperaturze topnienia 177— 179°C. Po krystalizacji z chlorku metylenu tempe- 55 ratura topnienia podnosi sie do 179—181°. 540 mg powyzszej zasady zawiesza sie przy ogrzaniu w 5 ml metanolu, zadaje 1,1 ml 2n eta¬ nolowego roztworu chlorowodoru i dodaje eteru w celu zapoczatkowania krystalizacji. Odsaczone eo krysztaly krystalizuje sie z mieszaniny etanol-eter.Otrzymuje sie dwuchlorowodorek cis-4-/p-dwume- tyloamino - etyloamino/- 6,8-bis -/p-chlorofenylo/-7- -metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3' :4,5]tieno[2,3 -d]pirymidyny o temperaturze topnienia 240i—245° as z rozkladem. 4080 193 15 Stosowana jako substancja wyjsciowa, cis-4-chlo- ro-6,8 - bis-/p-chlorofenylo/ -7-metvlo-5.6*7.8-cztero- wodoro-pirydo[4',3' :4,5] tieno[2,3-d]pirymidyne, otrzy¬ muje sie w podany nizej sposób.Do 61 ml 8,2n etanolowego roztworu metylo- aminy skrapla sie w temperaturze —20° 30 g lo¬ dowatego kwasu octowego w 50 ml absolutnego etanolu, silnie chlodzac dodaje mieszanine 29 g acetonu i 140,5 g aldehydu p-chlorobenzoesowego, miesza w ciagu 7 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, odsacza wydzielone krysztaly i przemywa eta¬ nolem. Otrzymuje sie l-metylo-2,6-bis-/p-chlorofe- nylo/-piperydon-/4/ o temperaturze topnienia 142°! Do zawiesiny 500 g l-metylo-2,6-bis-/p-chlorofe- nylo/-piperydónu-/4/, 126 g cyjanoacetonidu i 48 g siarki w 3 1 absolutnego etanolu, dodaje sie 150 mi morfoliny, ogrzewa w ciagu 2 godzin pod chlod¬ nica zwrotna, chlodzi, odsacza wydzielone kryszta¬ ly i przemywa etanolem i eterem. Otrzymuje sie cis-2-amino-3-karbamylo-5,7-bis-/p-chlorofenylo/-6- -metylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyne o wzorze 13 i temperaturze topnienia 236°. 179 g cis-2-amino-3-karbamylo-5,7-bis-/p-chlorofe- nylo/-6-metylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno [2,3-c] piry¬ dyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin z 1030 ml bezwodnika octowego i 1030 ml ortomrówczanu etylowego zateza do suchosci, ogrze¬ wa pozostalosc do wrzenia z 1,5 1 etanolu, chlodzi i odsacza wydzielone krysztaly. Otrzymuje sie 4-hydroksy-6,8-bis-/p-chlorofenylo/-7-metylo-5,6,7,8- -czterowódoro-pirydo[4',3' :4,5Jtieno [2,3-d]pirymidyne o wzorze 14 i o temperaturze topnienia 301—304°. 15 g 4-hydroksy-6,6-bis-/p-chlorofenylo/-7-mety- lo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3' :4,5] tieno[2,3-d]pi¬ rymidyny ogrzewa sie przez 3 i pól godziny pod chlodnica zwrotna z 450 ml tlenochlorku fosforu, pozostawia w ciagu 12 godzin w temperaturze po¬ kojowej, odsacza wydzielone krysztaly i przemywa acetonem i eterem naftowym. Otrzymuje sie su¬ rowy chlorowodorek 4-chloro-6,8-bis-/p-chlorofeny- lo/-7-metyIo-5,6,7,8-czterowodoTO-pirydo [4',3* :4,5]tie¬ no[2,3-d] pirymidyny. W celu wydzielania wolnej zasady, zadaje sie chlorowodorek woda i równa objetoscia nasyconego roztworu weglanu sodowego, ekstrahuje chloroformem, odparowuje chloroform i rozciera pozostalosc z mala iloscia absolutnego etanolu. Otrzymuje sie wolna zasade o wzorze 15 i temperaturze topnienia 148—150°.Przyklad III. 19,5 g cis-4-chloro-6,8-bis-feny- ló-7-metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3f :4,5]tieno [2,3-d]pirymidyny oraz 100 ml P-dwuetyloamino- -etyloaminy ogrzewa sie w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 50 ml absolutne¬ go etanolu, odsacza krysztaly i krystalizuje z mie¬ szaniny chlorek metylenu — eter naftowy. Otrzy¬ muje sie cis-4-/0^dwuetylóamino-etyloamino/-6,8- r bisntenylo^7 - metylo-5,6,7,8-czterowodoro - pirydo [4',3';4,4]tieno[2,3-d]pirymidyne o wzorze 16 i o tem¬ peraturze topnienia 172^-173,5^ Stosowana jako substancja wyjsciowa cis-4-chlo- ro^6,8-bis-fenylO-7-metylo^5,6,7^8-czterowodoro-piry- do[4/,3':4,5]tienoE2,3-d]pirymidyne otrzymuje sie w nastepujacy sposób: r- 16 . Do 134 ml 8,2 N etanolowego roztworu metylo- aminy wkrapla sie w temperaturze —20° 60 ml lodowatego kwasu octowego w 100 ml absolutnego etanolu, a nastepnie przy dobrym chlodzeniu, do- 5 daje sie 212 g aldehydu benzoesowego i 58 g ace¬ tonu. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 0°, w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, saczy wydzielone krysztaly, przemywa dobrze etanolem i krystalizuje z mieszaniny chlo¬ rek metylenu —-eter. Otrzymuje sie l-metylo-2,6- -bis-fenylo-piperydon-/4/ o temperaturze topnienia 151—153°.Do zawiesiny 13 g l-metylo-2,6-bis-fenylo-pipe- rydonu-/4/, 4,2 g cyjanoacetamidu i 1,8 g siarki w 100 ml absolutnego etanolu dodaje sie 5 ml morfoliny, ogrzewa pod chlodnica zwrotna 1,5 go¬ dziny, chlodzi, odsacza wydzielone krysztaly, prze¬ mywa zimnym etanolem i krystalizuje z miesza¬ niny chloroform — eter naftowy. Otrzymuje sie cis-2-amino-3-karbamylo-5,7-bis-fenylo-6-metylo-4, 5,6,7-czterowodoro-tieno-[2,3-c]pirydyne o tempera¬ turze topnienia 203—205°. 145 g cis-2-amino-3-karbamylo-5,7-bis-fenylo-6- -metylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyny, 1000 ml ortomrówczanu i 1000 ml bezwodnika octo¬ wego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna, odparowuje do sucha, rozciera pozostalosc z 400 ml absolutnego etanolu, odsacza krysztaly i krystalizuje z dwumetyloformamidu. Otrzymuje sie 4-hydroksy-6,8-bis-fenylo-7-metylo-5,6,7,8-cztero- wodoro-pirydo[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]pirymidyne o wzo¬ rze 17 i o temperaturze topnienia 288—291°. 104 g 4-hydroksy-6,8-bis-fenylo-7-metylo-5,6,7,8- -czterowodoro-pirydo[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]pirymidyny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrot¬ na z 1500 ml tlenochlorku fosforu, odparowuje do sucha, pozostalosc miesza z 800 g lodowatej wody, odsacza osad, miesza z etanolem i odsacza krysz¬ taly. Krysztaly proszkuje sie, zawiesza w wodzie, dodaje nasyconego roztworu sody,% ekstrahuje chlo¬ roformem, suszy, oddestylowuje chloroform, a po¬ zostalosc krystalizuje z malej ilosci absolutnego etanolu. Otrzymuje sie cis-4-chloro-6,8-bis-fenylo- -7-metylo-5,6;7^-czterowodoro - pirydo[4',3':4,5]tieno [2,3^-d]pirymidyne o temperaturze topnienia 156— 157°.Przyklad IV. 4 g cis-4-chloro-6,8-bis-fenylo- -7-metylo-5,6,7,8-czterohydro - pirydo [4',3':4,5]-tieno 50 [2,3-d]pirymidyny ogrzewa sie w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna z 20 ml p-dwumetyloamino- -etyloaminy, odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i krystalizuje z metanolu. Otrzy¬ muje sie , cis-4-/p-dwumetyloamino-etyloamino/-6, 55 8-bis-fenylo^-metylo-S^^^-czterohydro-pirydo^.S': :4,5]tieno[2,3-d]pirymidyne o wzorze 18 i o tempe¬ raturze topnienia 190—191°.Przyklad V. 20 g cis-4-chloro-6,8-bis-/p-chlo- rofenylo/-7^metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo-[4',3': 60 :4,5]tieno[2,3-d]pirymidyny ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 10 minut w 70 ml dwume- tyloamino-etyloaminy, odparowuje do sucha, osad luguje 95% etanolem, odsacza -wydzielone krysztaly i krystalizuje z mieszaniny chlorek metylenu-eta- 65 nol. Otrzymuje'sie cis^4-/|3-dwumetyloamino-etylo- 15 20 25 30 35 4017 amino/ -6,8-bis/ -p-chlorofenylo/ -7-metylo - 5,6,7,8 - -czterowodoro-pirydo[4',3' :4,5] tieno[2,3-d]pirymidyne o wzorze 19 i o temperaturze topnienia 180—182°.Przyklad VI. 10 g cis-4-ehloro-6,8-bis/p-chlo- rofenylo/-7-metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3': .4,3]tieno[2,3-d]pirymidyny ogrzewa sie w ciagu 15 minut z 35 ml |3-morfolino-etyloaminy w tem¬ peraturze 145°, ochladza, dodaje 50 ml 95% eta¬ nolu, odsacza wydzielone krysztaly i krystalizuje z mieszaniny chlorek metylenu — eter naftowy.Otrzymuje sie cis-4-/|3-mórfolino-etyloamino/-6,8- -bis-/p-chlorofenylo/-7-metylo-5,6,7,8-czterowodoro- -pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyne o wzorze 20 i o temperaturze topnienia 196—197°.Przyklad VII. 8 g cis-4-chloro-6,8-bis-/p-chlo- rofenylo/-7-metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3': :4,5]tieno[2,3-d]pirymidyny oraz 30 ml N,N,N'-trój- etylo-etyleno-dwuaminy ogrzewa sie na uprzednio podgrzanej lazni olejowej w temperaturze 145° w ciagu 15 minut, chlodzi, dodaje 40 ml i odsacza wydzielone krysztaly. Otrzymuje sie cis-4-[N-/(3- -dwuetyloaminoetylo/-etyloamino]-6,8-bis-chlorofe- nylo/ -7-metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5] tieno[2,3-d]pirymidyne o wzorze 21 i o temperatu¬ rze topnienia 153—154°.Przyklad VIII. W reakcji 4-chloro-7-izopro- pylo-5,6,7,8-czterohydro - pirydo[4',3':4,5]tieno [2,3-d] pirymidyny z (3-dwumetyloaminoetyloamina w wa¬ runkach analogicznych jak podano w przykladach poprzednich, otrzymuje sie 4-(|3-dwumetyloamino- etyloamino)-7-izopropylo-5,6,7,8-czterowodoropiry- do[4'3':4,5] tieno[2,3-d] pirymidyne o wzorze 22.Stosowana jako substancja wyjsciowa 4-chloro-7- -izopropylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4'3' :4,5]tie¬ no [2,3-d]pirymidyne mozna otrzymac w podany ni¬ zej sposób.Do zawiesiny 14,1 g l-izopropylo-piperydonu/4/, 8,4 g cyjanoacetamidu i 3,5 g siarki w 30 ml abso¬ lutnego etanolu mieszajac dodaje sie kroplami 10 ml morfoliny, miesza w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 40°, w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°, chlodzi, zadaje 250 ml wody, ekstrahuje chlo- loformem, wyciag chloroformowy przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, oddestylowuje chloroform, pozostalosc wygotowuje z 400 ml ete¬ ru, przesaczony wyciag eterowy zateza mocno i kry¬ stalizuje z mieszaniny eter-eter naftowy. Otrzy¬ muje sie 2-amino-3-karbamylo-6-izopropylo-4,5,6,7- -czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyne o temperaturze topnienia 112—114°.Na drodze przemiany tego amidu z formamidem w sposób analogiczny jak podano' w poprzednich przykladach, otrzymuje sie 4-hydroksy-7-izopropy- lo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d] pi¬ rymidyne.Przeprowadzenie tego zwiazku w chlorowodorek i reakcja tego ostatniego z tlenochlorkiem fosforu, w sposób analogiczny jak podano w poprzednich przykladach, daje 4-chloro-7-izopropylo-5,6,7,8-czte- rowodoro-pirydo[4/,3/:4,5]tieno[2,3-d]pirymidyne, któ ra nastepnie mozna w znany sposób przeksztalcic w chlorowodorek.Opisana wyzej 2-amino-3-karbamylo-6-benzylo- -4,5:6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyne mozna 193 18 takze otrzymac na drodze hydrolizy odpowiedniej 3-cyjanowej pochodnej, która otrzymuje sie np. w sposób podany nizej.Do 28,2 g l-izopropylo-piperydonu-/4/, 13,2 g 5 malenodwunitrylu i 7 g siarki w 60 ml absolut¬ nego etanolu ciagle mieszajac dodaje sie kroplami 20 ml morfoliny, mieszanie kontynuuje sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°, odsacza wydzielone krysztaly i krystalizuje z izopropanolu. Otrzymuje io sie 2-amino-3-cyjano-6-izopropylo-4,5,6,7-czterowo- dóro-tieno[2,3-c]pirydyne o temperaturze topnienia 174—175°. 15,5 g otrzymanej zasady rozpuszcza sie na go¬ raco w etanolu, dodaje 70 ml In etanolowego roz- 15 tworu chlorowodoru, odsacza wydzielone krysztaly •i krystalizuje z mieszaniny etanol — woda. Otrzy¬ muje sie chlorowodorek 2-amino-3-cyjano-6-izopro- pylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyny o tem¬ peraturze topnienia 222—223°. 20 Przyklad IX. W reakcji 4-chloro-7-izobutylo- -5,6,7,8-czterowodóro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piry¬ midyny z (3-pirolidynoetyloamina, przeprowadzonej analogicznie, jak podano w przykladzie poprzed¬ nim, otrzymuje sie 4-/|3-pirolidynoetyloamino/-7- 25 -izobutylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo [4',3':4,5]tieno [2,3-d]pirymidyne o wzorze 23.Stosowana jako substancja wyjsciowa 4-chloro- -7-izobutylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5]tie¬ no[2,3-d]pirymidyne otrzymuje sie w podany nizej 30 sposób.Do zawiesiny 31 g l-izobutylo-piperydonu-/4/t 13,2 g malonodwunitrylu i 7 g siarki w 60 ml absolutnego etanolu mieszajac wkrapla sie 20 ml morfoliny, miesza nastepnie w ciagu 3 godzin 35 w temperaturze 40°, chlodzi, odsacza produkt, roz¬ puszcza na goraco w absolutnym etanolu i zadaje etanolowym roztworem chlorowodoru. Po oziebie¬ niu w lodzie odsacza sie krysztaly i krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie wodzian chlorowodorku 40 2-amino-3-cyjano-6-izobutylo-4,5,6,7 - czterowodoro- -tieno[2,3-c]pirydyny o temperaturze topnienia 208— 209°.Na drodze hydrolizy tak otrzymanego nitrylu do odpowiedniego amidu, oraz jego reakcji z forma¬ midem w sposób jak podano w poprzednim przy¬ kladzie, otrzymuje sie 4-hydroksy-7-izobutylo-5,(T,7, 8-czterowodoro-pirydo[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]pirymidy¬ ne. Przeprowadzenie tej ostatniej w chlorowodorek i nastepna reakcja z tlenochlorkiem fosforu, w spo¬ sób analogiczny jak podano w poprzednich przy¬ kladach, daje 4-chloro-7-izobutylo-5,{$,7,8-czterowo^ doro-pirydo[4',3':4,5Jtieno[2,3-d]pirymidyne, która moze byc przeksztalcona w chlorowodorek w zna¬ ny sposób. 55 W celu kondensacji prowadzacej do utworzenia pierscienia pirymidynowego mozna stosowac dal¬ sze zwiazki, których sposób otrzymywania podano nizej. 60 Do zawiesiny 18,5 g l-izobutylo-piperydonu-/4/, 13,5 g estru etylowego kwasu cyjanooctowego i 4,17 g siarki w 30 ml absolutnego etanolu, mie¬ szajac dodaje sie kroplami 17 ml morfoliny, mie¬ sza w ciagu nastepnych 3 godzin w temperaturze 65 40°, wylewa mieszanine reakcyjna do wody, od-80193 19 sacza wydzielone krysztaly i krystalizuje z mie¬ szaniny etanol — woda. 15 g tak otrzymanych krysztalów rozpuszcza sie na cieplo w absolutnym etanolu, zadaje 53 ml In etanolowego roztworu chlorowodoru i wyodrebnia chlorowodorek 2-ami- 5 no-3-karbetoksy-6-izobutylo-4,5,6,7-czterowodoro-tie- no[2,3-c]pirydyny o temperaturze topnienia 205— 206°.Przyklad X. W reakcji 4-chloro-7-drugorze- dowy-butylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydó[4',3' :4,5]tie- 10 no[2,3-d]pirymidyny z e-piperydynopentyloamina w sposób analogiczny jak podano w poprzednich przykladach, otrzymuje sie 4-/e-piperydynoetylo- amino/-7-drugorzedowy - butylo-5,6,7,8-czterowodo- ro-pirydo[4^3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyne o wzorze 15 24.Stosowana jako substancja wyjsciowa 4-chloro- -7-II-rz.-butylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5] tieno[2,3-d]pirymidyna moze byc otrzymana jak j ... 20 podano nizej.Do zawiesiny 15,5 g l-II-rz.-butylo-piperydonu- -/4/, 8,4 g cyjanoacetamidu i 3,5 g siarki w 30 ml absolutnego etanolu, mieszajac wkrapla sie 10 ml morfoliny, miesza w ciagu 3 godzin w temperatu¬ rze 40°, nastepnie w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze 60°, chlodzi i zadaje 300 ml wody. Po chwili wydziela sie produkt zywiczny i zóltawe krysztaly.Krysztaly oddziela sie, rozpuszcza w eterze, oczysz¬ cza weglem aktywowanym, saczy i wydziela przez dodanie eteru naftowego 2-amino-3-karbamylo-6- -drugorzedowy-butylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3- -c] pirydyne o temperaturze topnienia 127—129°.Na drodze reakcji tego amidu z formamidem, w sposób analogiczny jak podano w poprzednich przykladach, otrzymuje sie 4-hydroksy-7-drugorze- dowy-butylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5] tie¬ no[2,3-d] pirymidyne.Przeprowadzenie tego zwiazku w chlorowodorek i reakcja tego ostatniego z tlenochlorkiem fosforu, 40 w sposób analogiczny jak podano w poprzednich przykladach, daje 4-chloro-7-drugorzedowy-butylo- -czterowodoro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyne, która nastepnie w znany sposób mozna przepro¬ wadzic w chlorowodorek. 45 W celu kondensacji prowadzacej do utworzenia pierscienia pirymidynowego mozna ponadto stoso¬ wac zwiazek, który otrzymuje sie w podany nizej sposób.Do zawiesiny 31 g l-II-rz.-butylo-piperydonu-/4/, 50 22,6 g estru etylowego kwasu cyjanooctowego i 7 g siarki w 60 ml etanolu, mieszajac wkrapla sie 20 ml morfoliny, miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 40°, wylewa mieszanine reakcyjna do wocly i dekantuje wode z nad wydzielonego ' 55 oleju. Po dodaniu malej ilosci metanolu nastepuje krystalizacja. Odsaczane krysztaly krystalizuje sie z mieszaniny etanol-woda. 20 g tak otrzymanej zasady rozpuszcza sie na goraco w etanolu i za¬ daje 35,5 ml 2n etanolowego roztworu chlorowo- eó doru. Krystalizuje chlorowodorek 2-amino-3-karbo- etoksy - 6 - II - rz.- butylo-4,5,6,7 -czterowodoro-tieno [2,3-c]pirydyny o temperaturze topnienia 195—197°.Opisana wyzej 2-amino-3-karbamylo-6-II-rz.-bu- tylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyna moze 65 20 byc równiez otrzymana na drodze hydrolizy odpo¬ wiedniej pochodnej 3-cyjanowej, która otrzymuje sie w podany nizej sposób.Do zawiesiny 15,5 g l-II-rz.-butylo-piperydonu- -/4/, 6,6 g malonodwunitrylu i 3,5 g siarki w 30 ml absolutnego etanolu mieszajac wkrapla sie 10 ml morfoliny, miesza w temperaturze 40° w ciagu 3 go¬ dzin, chlodzi, odsacza wydzielony produkt, rozpusz¬ cza w 2n kwasie solnym, ekstrahuje chloroformem, suszy i oddestylowuje chloroform. Otrzymana po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chloroform- eter naftowy oraz z wody. Otrzymuje sie 2-amino- -3-cyjano-6-II-rz.- butylo-4,5,6,7-czterowodoro - tieno [2,3-c]pirydyne o temperaturze topnienia 124—126°.Przyklad XI. W reakcji 4-chloro-7-benzylo- -5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5] tieno[2,3-d]piry¬ midyny z P-dwumetyloaminopropyloaminy, prowa¬ dzonej w sposób analogiczny jak podano w po¬ przednich przykladach, otrzymuje sie 4-/|3-dwu- metyloaminopropyloamino/-7-benzylo-5,6,7,8-cztero- wodoro-pirydo[4'3':4,5] tieno[2,3-d]pirymidyne o wzo¬ rze 25. Stosowana jako substancja wyjsciowa 4- -chloro-7-benzylo-5,6,7,8-czterowodoro - pirydo[4',3' : :4,5] tieno [2,3-d] pirymidyne mozna otrzymac w spo¬ sób podany nizej.Do zawiesiny 95 g l-benzylo-piperydonu-/4/, 42 g cyjanoacetamidu i 16 g siarki w 200 ml absolutnego etanolu mieszajac wkrapla sie 50 ml morfoliny, miesza w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze lazni 60°, chlodzi, wylewa mieszanine reakcyjna do 1000 ml wody i dekantuje wode z nad wydzie¬ lonego zywicowatego osadu. Osad zadaje sie woda i 2n kwasem solnym, odsacza nierozpuszczony proszkowaty produkt i wygotowuje w metanolu.Jest to nierozpuszczalny chlorowodorek 2-amino-3- -karbamylo-6-benzylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3- -c]pirydyny o temperaturze topnienia 226° (z roz¬ kladem). Z przesaczu, po zadaniu eterem, mozna otrzymac dalsze ilosci chlorowodorku.W reakcji tego amidu z formamidem, w sposób analogiczny jak podano w poprzednich przykla¬ dach, otrzymuje sie 4-hydroksy-7-benzylo-5,6,7,8- czterowodoro-pirydo[4',3' :4,5] tieno[2,3-d]pirymidyne.Zwiazek ten, po przeprowadzeniu w chlorowo¬ dorek, zadany tlenochlorkiem fosforu w sposób analogiczny, jak podano w poprzednich przykla¬ dach, daje 4-chloro-7-benzylo-5,8,7,8-czterohydro [4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyne, która nastepnie mozna przeprowadzic w chlorowodorek w znany sposób.W celu kondensacji prowadzacej do utworzenia pierscienia pirymidynowego mozna dalej stosowac zwiazki, które otrzymuje sie w podany nizej spo¬ sób.Do zawiesiny 18,9 g l-benzylo-piperydonu-/4/, 11,3 g cyjanooctanu etylowego i 3,5 g siarki w 30 ml absolutnego etanolu, mieszajac wkrapla sie 10 ml morfoliny, miesza w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 40°, chlodzi woda i lodem, odsacza wy¬ dzielone krysztaly i krystalizuje z izopropanolu.Otrzymuje sie 2-amino-3-karbetoksy-6-benzylo-4,5, 6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyne o temperatu¬ rze topnienia 112—113,5°.80193 21 15, 8g powyzszej zasady rozpuszcza sie na goraco w etanolu, zadaje 50 ml In etanolowego roztworu chlorowodoru, odsacza wydzielone krysztaly i kry¬ stalizuje z etanolu. Otrzymuje sie chlorowodorek 2-amino-3-karbetoksy-6-benzylo-4,5,6,7-czterowodo- ro-tieno[2,3-c]pirydyny o temperaturze topnienia 219—222°. 15,8 g 2-amino-3-karbetoksy-6-benzylo-4,5,6,7- -czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 30 ml metanolu i 70 ml 2n wodorotlenku sodowego w ciagu 3 godzin, zateza do polowy objetosci, zakwasza 2n kwasem solnym, odsacza wydzielony produkt, luguje 100 ml etanolu i odsacza. Otrzymuje sie chlorowodorek 2-amino- -3-karboksy- 6 -benzylo - 4,5,6,7-czterowodoro - tieno [2,3-c]pirydyny o temperaturze topnienia 200° z rozkladem.Wyzej opisana 2-amino-3-karbamylo-6-benzylo-4, 5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyne mozna tez otrzymac na drodze hydrolizy odpowiedniej po¬ chodnej 3-cyjanowej. Te ostatnia mozna otrzymac np. w nizej podany sposób.Do zawiesiny 18,9 g l-benzylo-piperydonu-/4/, 6,6 g malonodwunitrylu i 3,5 g siarki w 30 ml etanolu, mieszajac wkrapla sie 10 ml morfoliny, miesza nastepnie w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze 40° i wykrystalizowany produkt reakcji kry¬ stalizuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 2-amino-3- -cyjano-6-benzylo-4,5,6,7-czterowodoro - tieno [2,3-c] pirydyne o temperaturze topnienia 152—153°. 15 g powyzszej zasady rozpuszcza sie na goraco w etanolu, zadaje 51 ml In etanolowego roztworu chlorowodoru i otrzymuje krystaliczny chlorowo¬ dorek 2-amino-3-karbetoksy-6-benzylo-4,5,6,7-cztero- wodoro-tieno[2,3-c] pirydyne o temperaturze topnie¬ nia 240—241° (z rozkladem).Przyklad XII. 2,3 g 2,7-dwumetylo-4-hydrok- sy-6,8-dwufenylo-5,6,7,8-czterowodoro - pirydo [4',3' : :4,5] tieno[2,3-d] pirymidyny, 50 ml tlenochlorku fos¬ foru i 0,5 ml trójetyloaminy ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna, odparowuje cal¬ kowicie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza pozostalosc w chlorku metylenu i wylewa do ochlo¬ dzonego lodem wodnego roztworu amoniaku. Na¬ stepnie oddziela sie warstwe chlorku metylenu, warstwe wodna ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy polaczone wyciagi i odparowuje do sucha.Otrzymana pozostalosc, która zawiera 2,7-dwume- tylo-4-chloro-6,8-dwufenylo-5,6,7,8-czterowodoro-pi- rydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d] pirymidyne, ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 15 ml dwumetyloaminoetylo- aminy w ciagu 10 minut, odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, zadaje pozostalosc woda, od¬ sacza wydzielone krysztaly, rozpuszcza je w abso¬ lutnym etanolu i zadaje nadmiarem etanolowego chlorowodoru. Po dodaniu eteru odsacza sie wy¬ dzielone krysztaly i krystalizuje z mieszaniny eta- nol-eter. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek 2,7-dwu- metylo-4-/p - dwumetyloaminoetyloamino/-6,8-dwu- fenylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5]tieno [2,3- -d]pirymidyny o wzorze 26 i o temperaturze top¬ nienia 215° (z rozkladem).Stosowana jako produkt wyjsciowy 2,7-dwum© tylo-4-hydroksy-6,8-dwufenylo-5,6,7,8-czterowodoro- 22 -pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyne mozna otrzy¬ mac w podany nizej sposób. 72,7 g 2-amino-3-karbamylo-5,7-dwufenylo-6-me- tylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyny oraz s 500 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, chlodzi do temperatury 0°, odsacza wydzielone krysztaly i roz¬ dziela chromatograficznie na kolumnie wypelnionej 1 kg zelu krzemionkowego (produkcji np. firmy io Merck) granulacji 0,05—0,2 mm, stosujac miesza¬ nine chloroform : octan etylu = 9:1. Frakcje srod¬ kowe zebrane razem krystalizuje sie z mieszaniny chlorek metylenu — eter naftowy. Otrzymuje sie 2,7 - dwumetylo - 4 - hydroksy-6,8-dwufenylo-5,6,7,8- 15 -czterowodoro-pirydo[4',3':4,5] tieno[2,3-d]pirymidyne o temperaturze topnienia 255—256°.Dalsze surowce wyjsciowe, w których wolna lub estryfikowana grupa karboksylowa, moze byc w znany sposób przeprowadzana w grupe karba- 20 mylowa, mozna np. otrzymac w podany nizej sposób.Do 12 g 2-amino-3-karbetoksy-6-metylo-4,5,6,7- -czterowodoro-tieno[2,3-c] pirydyny w 30 ml lodo¬ watego kwasu octowego mieszajac dodaje sie 10 ml 25 chlorku acetylu, miesza nadal w ciagu 10 minut w temperaturze 70°, zateza, zadaje woda i alkali- zuje nasyconym roztworem weglanu sodowego do odczynu o wartosci pH=9. Wydzielony produkt odsacza sie i krystalizuje z mieszaniny chloro- 30 form — eter naftowy. Otrzymuje sie 2-acetyloami- no-3-karbetoksy-6-metylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno [2,3-c]pirydyne o temperaturze topnienia 140—142°. 15 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 125 ml absolutnego etanolu i zadaje 53 ml In etanolowego 35 roztworu chlorowodoru. Po dodaniu eteru krysta¬ lizuje chlorowodorek 2-acetylo-amino-3-karbetoksy- -6-metylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyny o temperaturze topnienia 204—206°. 7 g 2-acetyloamino-3-karbetoksy-6-metylo-4,5,6,7- 40 -czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyny, 35 ml 2n wodo¬ rotlenku sodowego i 35 ml metanolu ogrzewa sie sie w ciagu 30 minut pod cl^odnica zwrotna, za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem wytworzonym za pomoca strumieniowej pompki wodnej i zadaje 45 pozostalosc 35 ml 2n kwasu solnego. Po chwili wykrystalizowuje 2-acetyloamino-3-karboksy-6-me- tylo-4,5,6,7-czterowodoro-tieno[2,3-c]pirydyna o tem¬ peraturze topnienia 215—218°. 15 g powyzszego produktu miesza sie z 40 ml 2n kwasu solnego, a z powstalego poczatkowo kla¬ rownego roztworu wytracaja sie nastepnie kryszta¬ ly, które po odsaczeniu przekrystalizowuje sie z wody. Otrzymuje sie chlorowodorek 2-acetyloami- no-3-karboksy-6-metylo - 4,5,6,7-czterowodoro - tieno [2,3-c]pirydyny o temperaturze topnienia 274°.Tabletki zawierajace 100 mg substancji czynnej mozna sporzadzic w podany nizej sposób. 60 l tabletka zawiera: chlorowodorek-4/p-dwumetyloamino/ /-6,8-/-bis-/p-chlorofenylo/-7-me- tylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo [4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirydyny 100 mg 65 laktoza 50 mg80 193 23 24 skrobia pszeniczna koloidalny kwas krzemowy talk stearynian magnezowy 74 mg 13 mg 12 mg 1 mg lacznie 250 mg Chlorowodorek 4-/p-dwumetyloaminoetyloamino/ -8,8-bis-/p-chlorofenylo/-7-metylo-5,6,7,8-czterowo- doro-pirydo[4'3':4,5] tieno[2,3-d]pirymidyny miesza sie z laktoza, czescia skrobi i koloidalnym kwasem krzemowym i przesiewa. Dalsza czesc skrobi roz¬ rabia sie z woda na lazni wodnej na klej i ugnia¬ ta razem z przesianym proszkiem az do otrzymania slabo plastycznej masy. Mase te przeciera sie przez sito o oczkach okolo 3 mm, suszy i otrzymany granulat przeciera powtórnie przez sito. Nastepnie dodaje sie pozostala skrobie, talk i stearynian magnezowy, miesza i z tak otrzymanej miesza¬ niny wytlacza sie tabletki o ciezarze 250 mg za¬ wierajace ryse przelomowa. Tabletki tak sporza¬ dzone nadaja sie zwlaszcza do stosowania terapeu¬ tycznego.Tabletki zawierajace 10 mg substancji czynnej mozna sporzadzic w podany nizej sposób. 1 tabletka zawiera: chlorowodorek-4-/p-dwumetyloamino etyloamino/6,8-/-bis-/p-chlorofenylo- -7-metylo-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo [4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyny 10,0 mg skrobia pszeniczna 29,5 mg laktoza 50,0 mg koloidalny kwas krzemowy 5,0 mg talk 5,0 mg stearynian magnezowy 0,5 mg lacznie 100,0 mg Chlorowodorek 4-/p-dwumetyloaminoetyloamino/ -6,8-bis/p-chlorofenylo/-7-merylo-5,6,7,8-czterowodo- ro-piiydo[4',3^4,5]tieno[2,3-d]piiymidyny miesza sie z czescia skrobi, laktoza, koloidalnym kwasem krzemowym i przesiewa. Dalsza czesc skrobi za¬ rabia sie 5 czesciami wody na lazni wodnej na klej i ugniata razem z przesianym proszkiem na malo plastyczna mase. Tak otrzymana mase prze¬ ciera sie przez sito o wielkosci otworu okolo 3 mm, suszy i przeciera przez sito powtórnie. Nastepnie dodaje sie reszte skrobi, talk i stearynian magne¬ zowy, miesza i z tak otrzymanej mieszaniny wy¬ tlacza sie tabletki o ciezarze 100 mg. Tabletki tak sporzadzone nadaja sie zwlaszcza do celów profi¬ laktycznych. PL PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 11 Sposób wytwarzania nowych 4-aminoalkilo- amino-5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3- -d]pirymidyn o wzorze 1, w którym alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy laczacy grupe Ro poprzez 2—5 atomów wegla z atomem azotu w polozeniu -4, Ro oznacza nizsza grupe monoalkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkilenoaminowa, oksaalkileno- aminowa, azaalkilenoaminowa lub tiaalkilenoamino- wa, Rt oznacza nizszy rodnik alkilowy lub atom wodoru, R2, R'2, R3 i R's stanowia niezaleznie od siebie jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja nizsze rodniki alkilowe, ewentualnie podsta¬ wione rodniki fenylowe lub nizsze fenyloalkilowe, lub atomy wodoru, R4 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy lub atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, 5 nizszy rodnik alkilowy lub ewentualnie podstawio¬ ny nizszy rodnik fenyloalkilowy, a Rn oznacza nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy, cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub nizszy fenyloalkilowy, lub 10 atom wodoru, ewentualnie w postaci ich soli, znamienny tym, ze w 5,6,7,8-czterowodoro-pirydo [4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidynie o wzorze 2, w któ¬ rym Rn, R2, R'2, R«, R's, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza reaktywnie zestryfi- 15 kowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa, grupe amoniowa, merkapto lub sulfonylowa, pod¬ stawnik X wymienia sie na wyzej omówiona niz¬ sza grupe aminoalkiloaminowa o wzorze -N(-Ri)- -alk-Ro, i w razie potrzeby w otrzymanych zwiaz- 20 kach w zakresie definicji produktu koncowego wprowadza, przeksztalca lub odszczepia sie pod¬ stawniki, i/lub otrzymane mieszaniny izomerów rozszczepia sie na czyste izomery -cis i -trans i/lub otrzymane racematy rozszczepia sie na enancjo- 25 mery i/lub otrzymane wolne zasady przeksztalca sie w ich sole lub otrzymane sole przeksztalca sie w wolne zasady.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3' :4,51tieno[2,3-d]piry- 30 midyne o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca lub zeteryfikowana grupe merkapto, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z nizsza aminoalki- loamina o wzorze Ri-NH-alk-Ro, w którym wszyst- 35 kie podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze 5,6,7,8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5]tieno [2,3-d]pirymidyne o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza atom chloru lub grupe metylomerkapto, a po- 40 zostale podstawniki maja znaczenie podane w za¬ strzezeniu 1, poddaje sie reakcji z nizsza amino- alkiloamina o wzorze Ri-NH-alk-Ro, w którym wszystkie podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, zna¬ mienny tym, ze w otrzymanym zwiazku, którego nizsza grupa aminoalkiloaminowa przy atomie azo¬ tu w polozeniu -4 lub przy atomie azotu kran¬ cowo polozonej grupy aminowej wykazuje co naj¬ mniej jeden atom wodoru, podstawia sie te grupe aminowa, wykazujaca przy atomie azotu co naj¬ mniej jeden atom wodoru.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, g5 znamienny tym, ze w otrzymanym zwiazku, za¬ wierajacym w polozeniu -7 rodnik dajacy sie od- szczepiac na drodze redukcji, odszczepia sie ten rodnik.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, 60 lub 5, znamienny tym, ze w otrzymanym zwiazku zawierajacym w polozeniu -7 atom wodoru, wy¬ mienia sie ten atom wodoru na ewentualnie pod¬ stawiony rodnik weglowodorowy.

7. 1. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, 65 lub 5, lub 6, znamienny tym, ze jako zwiazek 5080 193 25 wyjsciowy stosuje sie substancje otrzymana jako zwiazek posredni w dowolnym etapie sposobu i prowadzi sie brakujace etapy sposobu, albo zwia¬ zek wyjsciowy wytwarza sie w warunkach reakcji lub skladniki reakcji stosuje sie ewentualnie w po¬ staci ich soli.

8. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, lub 5, lub 6, lub 7, znamienny tym, ze w przypad¬ ku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wyrazonych wzorem 4, w którym alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, laczacy podstawnik Ro poprzez 2—3 atomów wegla z atomem azotu w polozeniu -4, Ro oznacza nizsza grupe alkiloaminowa, dwualkiloami- nowa lub nizsza zalkilowana przy atomie wegla grupe piperydynowa lub pirolidynowa lub ewen¬ tualnie nizsza zalkilowana przy atomie wegla gru¬ pe morfolinowa, tiomorfolinowa, piperazynowa niz¬ sza N'-alkilopiperazynowa lub nizsza N'-(hydroksy- alkilo)-piperazynowa, Rt oznacza nizszy rodnik alkilowy lub atoni wodoru, R2 i Rs stanowia jed¬ nakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, ewentualnie podstawione rodniki fenylowe lub nizsze fenyloalkilowe lub atomy wo¬ doru, R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub ewentualnie podstawiony nizszy rod¬ nik fenyloalkilowy, a Rn oznacza nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenylo- wy lub nizszy fenyloalkilowy lub atom wodoru, ewentualnie w postaci ich soli, w odpowiednio podstawionym zwiazku o wzorze 2, wymienia sie podstawnik X na odpowiednia nizsza grupe ami- noalkiloaminowa, i w razie potrzeby w otrzyma¬ nych zwiazkach w zakresie wyzej podanej definicji produktu wprowadza, przeksztalca lub odszczepia sie podstawniki.

9. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, lub 5, lub 6, lub 7, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wyrazo¬ nych wzorem 8, w którym alk oznacza nizszy rod¬ nik alkilenowy laczacy podstawnik Ro poprzez 2—3 atomów wegla z atomem azotu w polozeniu -4, Ro oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa, ewentual¬ nie nizej zalkilowana przy atomie wegla grupe morfolinowa, tiomorfolinowa, nizsza N'-alkilopipe- razynowa lub nizsza N'-(hydroksyalkilo)-piperazy¬ nowa, Rg i R, oznaczaja rodniki fenylowe ewen¬ tualnie podstawione nizszymi grupami alkilowymi, grupami trójfluorometylowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi i/lub atomami chlorowca, R5 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a Rn oznacza nizszy rodnik alkilowy lub ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub nizszy fenyloalki¬ lowy, ewentualnie w postaci ich soli, w odpowied¬ nio podstawionym zwiazku o wzorze 2, wymienia sie podstawnik X na odpowiednia nizsza grupe aminoalkiloaminowa, i w razie potrzeby w otrzy¬ manych zwiazkach w zakresie wyzej podanej de¬ finicji produktu wprowadza, przeksztalca lub od¬ szczepia sie podstawniki. 26

10. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, lub 5, lub 6, lub 7, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, wyra¬ zonych wzorem 8, w którym alk oznacza nizszy 5 rodnik alkilenowy laczacy podstawnik Ro poprzez 2—3 atomów wegla z atomami azotu w polozeniu -4, Ro oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa, ewentualnie nizej zalkilowana przy atomie wegla grupe piperydynowa, pirolidynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, nizsza N'-alkilopiperazynowa, lub nizsza N'-(hydroksyalkilo)-piperazynowa, Rj i R, oznaczaja rodniki fenylowe ewentualnie podstawio¬ ne atomami chloru, bromu i/lub nizszymi grupami alkoksylowymi, R5 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, a Rn oznacza nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenylo¬ wy lub nizszy fenyloalkilowy, ewentualnie w po¬ staci ich soli, w odpowiednio podstawionym zwiaz¬ ku o wzorze 2 wymienia sie podstawnik X na odpowiednia nizsza grupe aminoalkiloaminowa, i w razie potrzeby w otrzymanych zwiazkach w zakresie podanej wyzej definicji produktu wpro¬ wadza, przeksztalca lub odszczepia sie podstawniki. 13. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, lub 5, lub 6, lub 7, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania 4-/0-dwumetyloaminoetyloami- no/-6,8-bis-/p-chlorofenylo/-7-metylo-5,6,7,8-cztero- wodoro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirymidyny lub jej soli, w 4-X-6,8-bis-/p-chlorofenylo/-7-metylo-5,6,7, 8-czterowodoro-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-dlpirymidy- nie wymienia sie podstawnik X na grupe |3-dwu- metyloaminoetyloaminowa. 15 20 25 30 35 40 45 50 55

11. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, 25 lub 5, lub 6, lub 7, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, wyrazo¬ nych wzorem 3, w którym Ph i Ph' oznaczaja rod¬ niki fenylowe. podstawione jednym, dwoma lub kil¬ koma atomami chlorowca, zwlaszcza chloru, alko oznacza prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik alki¬ lenowy laczacy oba atomy azotu poprzez 2 atomy wegla, Rn oznacza ewentualnie podstawiony rod¬ nik fenylowy lub nizszy fenyloalkilowy lub zwlasz- cza nizszy rodnik alkilowy, a R6 i R7 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, ewentualnie w postaci ich soli, w odpowiednio podstawionym zwiazku o wzo¬ rze 2, wymienia sie podstawnik X na odpowiednia nizsza grupe aminoalkiloaminowa, i w razie po¬ trzeby w otrzymanych zwiazkach w zakresie po¬ danej wyzej definicji produktu wprowadza, prze¬ ksztalca lub odszczepia sie podstawniki.

12. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, lub 5, lub 6, lub 7, znamienny tym, ze w przy- 45 padku wytwarzania 4-/|3-dwuetyloaminoetyloamino/ -6,8-bis-/p - chlorofenylo/-7-metylo-5,6,7,8-cz^erowo- doro-pirydo[4',3*:4,5]tieno[2,3-d]pirymidyny lub jej soli, W; 4-X-6,8-bis-/p-chlorofenylo/-7-metylo-5,6,7, 8-czterowodoro-pirydo [4',3' :4,5] tieno [2,3-d]pirymidy- 50 nie wymienia sie podstawnik X na grupe 0-dwu- etyloaminoetyloaminowa.80 193 R' R4 RrN-alk-Ro .i-R, 2 ^2 ,N. [A/zor 1 ,• «4 'w N W2 W2 Wzór 2 HN alk0N y N ln Ph' Wzar 380 193 R4 RrN-alk-R0 N Y* N N INzór A C-N Y-CH2C-N Wzór 6 Wzór 5 / i 3 — merkafrio ~^~V ^\n__M )_ piperydyna Wzór 7 H N-olk-R0 N N R 5 N Wzór a80193 NH-mCHeN(C2H5) ch; N^ Wzór 9 OH N N CH, -Vn Wzór ID Cl ,N N W ^' \Nzór ii80 193 nh-ch*chXc2h5), CM* CH, V Cl Wzór 12 Cl CONH, CH/T^^NH, Cl- Cl Wzór 13 OH .-'¦ CH V*V 5 /\ Cl Wzo7 1480193 Cl Wzór 15 NH-CHrCHjN(C2H5)t OK rV Wzór 46 OH CH, nr1 W v Wzor i?80193 NH-CH2CH2N(CH 3/2 \Nz6r 18 CH, NH-CHe-CHt-l^ kVzor /fl nh-ch8-ch4-n3) Wzór 2080193 C2H5 Cl- C2H5 I N -CH2 CHrN HN--CH,~CH,-N CH CHs CH, CH, Wzór 22 HN-CH,-CH,-N \ /\ CH CH, CH-CH27 b N Wzór 2380193 ChU CH* CH HN- CH2-CHrCHr CH2 CHff<3 13 ui \z CH, Wzor 24 £H, HN-CHrCH^CH2N( CH, rv^V CH, Wzór 25 XK NH-CHrCHrtf Wzdr 26 PL PL