PL78769B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 10H-tieno[3,2-c] [1] benzazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 10H-tieno<3,2-c (l)ben- zazepiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe alkilowa, alkoksy- lowa lub alkilomerkapto, zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla, a R2 oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa lub hydroksyalkilowa, zawierajace 1—4 atomów wegla, przy czym grupa hydroksyalkilo- wa moze ponadto byc acetylowana lub oznacza grupe alkoksyalkilowa, zawierajaca najwyzej 6 atomów wegla.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w so¬ le i odwrotnie z soli wyodrebniac wolne zasady.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie l/przez reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe dajaca sie odszczepiac z wodorem aminowym, ze zwiazkami o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, albo 2) przez re¬ akcje cyklizacji zwiazków o wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R8 oznacza grupe ochronna dajaca sie odszczepiac lub posiada jedno ze zna¬ czen podanych dla R2, i ewentualnie nastepnie zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, alkiluje sie, hydroksyalkiluje lub alko- ksyalkiluje wzglednie wytworzone zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksyalki¬ lowa, ewentualnie acetyluje sie i tak wytworzo¬ ne zwiazki o wzorze 1 ewentualnie nastepnie prze¬ prowadza w sole addycyjne z kwasami.Sposób podany w ustepie 1 mozna przepro¬ wadzic nastepujaco. Zwiazki o wzorze 2, w któ- 5 rych grupa reaktywna zwiazana jest z atomem wegla kowalencyjnie lub jonowo i moze oznaczac grupe aminowa, podstawiona ewentualnie jedna lub dwiema grupami alkilowymi, atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, grupe sulfhydrylowa, gru¬ lo pe alkoksylowa lub alkilotio o 1—5 atomach we¬ gla, na przyklad grupe metoksylowa lub mety- lotio, grupe aralkilotio ewentualnie aktywowana przez podstawniki, na przyklad grupe p-nitroben- zylotio lub grupe tozylowa, poddaje sie reakcji 15 ze zwiazkami o wzorze 3, korzystnie w obojetnym organicznym rozpuszczalniku, na przyklad w ksy¬ lenie, dioksanie itp. w temperaturze 50—170°C.Czas trwania reakcji wynosi okolo 2—20 godzin.Jezeli reaktywna grupa X oznacza ewentualnie 20 podstawiona grupe aminowa, wtedy reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu, na przyklad kwasu p-toluenosulfo- nowego lub kwasu siarkowego, lub tez stosuje sie jako produkty wyjsciowe sole addycyjne z 25 kwasami zwiazków o wzorze 2, w którym X oz¬ nacza grupe aminowa ewentualnie podstawiona.Mozna jednak równiez jako kwasny katalizator stosowac sól o kwasnym odczynie, na przyklad chlorek amonowy. W takim przypadku jako sro- 10 dowisko reakcyjne mozna stosowac równiez nad- 78 76978 769 3 miar zwiazków o wzorze 3 zamiast rozpuszczal¬ nika.Reakcje prowadzi sie korzystnie ogrzewajac mie¬ szanine reakcyjna w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 2—6 godzin. W tym przypadku nie jest ko- 5 nieczne stosowanie wyodrebnionego zwiazku o wzorze 2.Sposób podany w punkcie 2) mozna prowadzic nastepujaco: Zwiazki o wzorze 4 poddaje sie cyklizacji przez ogrzewanie w ciagu 1—46 godzin w temperatu¬ rze 50—150°C w obecnosci srodka kondensujace- go, na przyklad chlorku cynkowego, chlorku gli¬ nowego, czterochlorku cynowego, kwasu polifos- forowego, pieciosiarczku fosforu, tlenochlorku fos¬ foru lub pieciotlenku fosforu. Jezeli w zwiazkach o wzorze 4, R3 oznacza grupe ochronna, wtedy moze ona oznaczac zwlaszcza grupe dajaca sie odszczepiac hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie, na przyklad grupe karboalkoksylowa, zwlaszcza grupe karboetoksylowa lub grupe karbobenzoksy- lowa. Zamkniecie pierscienia mozna prowadzic w cieklym srodowisku reakcyjnym bez dodatkowego rozpuszczalnika, w innych przypadkach korzystne jest stosowanie obojetnego organicznego rozpusz¬ czalnika, takiego jak benzen, ksylen lub toluen.Korzystnie zwiazki o wzorze 4 ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu okolo 20 godzin w obec¬ nosci tlenochlorku fosforu lub w obecnosci tleno¬ chlorku fosforu i pieciotlenku fosforu.Odpowiednio do wybranych warunków reakcji poddaje sie cyklizacji zwiazki o wzorze 4 z hy¬ drolitycznie odszczepialna grupa R3, na przyklad z grupa karboetoksylowa, przy jednoczesnej hy¬ drolizie tej grupy, bezposrednio do zwiazków 11- -/1-piperazynylowych/. Inne odszczepialne grupy R3, na przyklad grupe karbobenzooksylowa, od- szczepia sie w znany sposób, na przyklad hydro¬ genolitycznie, po zakonczonej cyklizacji.Nastepujace po tym alkilowanie, hydroksyalki- lowanie i alkoksyalkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna prowadzic nastepujaco.Alkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna prowadzic albo droga reakcji z reaktywnymi estrami odpowied¬ nich alkanoli albo za pomoca tak zwanego redu¬ kujacego alkilowania, to znaczy droga reakcji z odpowiednimi aldehydami w obecnosci katalitycz¬ nie aktywowanego wodoru lub w obecnosci srod¬ ka redukujacego, na przyklad kwasu mrówkowego.Celem przeprowadzenia reakcji z reaktywnymi estrami odpowiednich alkanoli rozpuszcza sie zwia¬ zki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wo¬ doru, korzystnie w obojetnym organicznym rozpu¬ szczalniku, zadaje wytworzony roztwór srodkiem wiazacym kwas, na przyklad weglanem potaso¬ wym i reaktywnymi estrami odpowiednich alka¬ noli, i tak wytworzona mieszanine reakcyjna o- grzewa w ciagu 1—4 godzin w temperaturze od temperatury pokojowej (okolo 25°C) do tempera¬ tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Do reakcji tej jako reaktywne estry mozna stosowac estry alkanoli z organicznymi lub nieorganicznymi kwa¬ sami, na przyklad z kwasem toluenosulfonowym 4 lub kwasami chlorowcowodorowymi. Zamiast srod¬ ków wiazacych kwas mozna stosowac nadmiar zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru. Jako organiczny obojetny rozpuszczalnik 5 w gre wchodzi przy tym na przyklad aceton lub izopropanol.Redukujace alkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna pro¬ wadzic na przyklad rozpuszczajac zwiazki o wzo¬ rze 1 w 90% kwasie mrówkowym, dodajac do wytworzonego roztworu odpowiedni aldehyd i tak wytworzona mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 5—20 godzin w temperaturze 50—150°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej.Hydroksyalkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna prowa¬ dzic stosujac sposób omówiony przy alkilowaniu, a mianowicie poddajac reakcji te zwiazki o wzo¬ rze 1 z monoestrami odpowiednich glikoli. Inny sposób polega na tym, ze zwiazki te o wzorze 1 traktuje sie w obojetnym organicznym rozpusz¬ czalniku, na przyklad w toluenie, odpowiednimi tlenkami alkilenowymi, przy czym reakcje korzyst¬ nie prowadzi sie w rurze zatopionej (cisnienio¬ wej), ogrzewajac w temperaturze 80—120°C w ciagu 3—7 godzin.Alkoksyalkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna prowa¬ dzic stosujac sposób omówiony dla alkilowania, a mianowicie poddajac te zwiazki o wzorze 1 re¬ akcji z reaktywnymi estrami alkoholi o wzorze HO-alkoksyalkil.Wytworzone wyzej opisanymi sposobami zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hy- droksyalkilowa, mozna acetylowac traktujac je re¬ aktywnymi pochodnymi kwasu octowego, na przy¬ klad bezwodnikiem kwasu octowego, w zasado¬ wym organicznym rozpuszczalniku, na przyklad w pirydynie.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku mozna wyodrebniac w znany spo¬ sób, na przyklad przez wytracanie z mieszaniny reakcyjnej, odparowanie mieszaniny reakcyjnej, wytworzenie soli itp. i oczyszczac w znany spo¬ sób, na przyklad droga krystalizacji. Tak wytwo¬ rzone zwiazki o wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami.Stosowane w punkcie 1 jako produkty wyjscio¬ we zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza atom chlorowca, grupe alkoksylowa lub grupe sulfhy- drylowa lub grupe alkilomerkapto, mozna wytwo¬ rzyc, zadajac w znany sposób zwiazki o wzorze 5, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, srodkiem chlorowcujacym, na przyklad srodkiem chlorujacym, takim jak tlenochlorek fosforu lub pieciochlorek fosforu, zwlaszcza w obecnosci ka¬ talitycznych ilosci dwumetyloaniliny lub dwume- tyloformamidu lub tez traktujac zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym X oznacza chlorowiec, alkoho¬ lanem metalu alkalicznego lub przeprowadzajac zwiazki o wzorze 5 w znany sposób w tiolaktamy, to znaczy w zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe sulfhydrylowa i alkilujac te zwiaz¬ ki w znany sposób. Traktujac zwiazki o wzorze 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6078 5 2, w którym X oznacza atom chlorowca, amonia¬ kiem lub nizszymi jedno- lub dwualkiloaminami, wytwarza sie zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe aminowa, która ewentualnie moze byc jedno- lub dwualkilowana.Te ze zwiazków o wzorze 2, w których X ma znaczenie inne, niz grupa aminowa ewentualnie jedno- lub dwualkilowana, atom chlorowca, gru¬ pa alkoksylowa, sulfhydrylowa lub alkilomerkapto, mozna wytworzyc w znany sposób.Zwiazki o wzorze 5 mozna wytworzyc na przy¬ klad przez cyklizacje zwiazków o wzorze 6, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci tlenochlorku fosforu i pieciotlenku fosforu lub zwlaszcza kwasu polifosforowego.Zwiazki o wzorze 6 mozna wytworzyc na przy¬ klad przez dzialanie fosgenem na zwiazki o wzo¬ rze 7, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie.. Zwiazki o wzorze 7 wytwarza sie na przyklad droga redukcji zwiazków o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzo¬ rze 8 sa znane lub tez mozna je wytworzyc w znany sposób.Zwiazki o wzorze 4 stosowane jako produkty wyjsciowe w sposobie opisanym w punkcie 2 mo¬ zna wytworzyc na przyklad traktujac zwiazki o wzorze 7 fosgenem lub tiofosgenem i poddajac wy¬ tworzony izocyjanian lub izotiocyjanian reakcji z piperazyna lub pochodna piperazyny o wzorze 3.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku sa w temperaturze pokojowej trwalymi, ewentualnie krystalicznymi, zasadowy¬ mi zwiazkami, które mozna przeprowadzic droga reakcji z odpowiednimi nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami w sole addycyjne z kwasami.Korzystnie stosuje sie kwasy organiczne, takie ja1! kwas toluenosulfonowy, malonowy, burszty¬ nowy, jablkowy, maleinowy, winowy i inne, oraz kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowco- wodorowe, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i inne.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku odznaczaja sie korzystnymi wlas¬ ciwosciami farmakodynamicznymi. Zwiazki o wzo¬ rze 1 powoduja u myszy w dawkach 0,5—5 mg doustnie silne zahamowanie aktywnosci biegania (stwierdzono za pomoca metody Caviezera i Bail- loda, Pharm. Acta Helv. 33,465—484 (1958)) i u królika w dawkach 0,5—5 mg/kg dozylnie zaha¬ mowanie elektroencefalograficznej reakcji pobu¬ dzenia (przy zastosowaniu metody Stille i wspól¬ pracowników, Int. J. Neuropharmacology 4,375— 391 (1965)). Zwiazki niepodstawione w pierscie¬ niu wykazuja wyrazne oddzialywanie nasenne i znamiennie wzmagaja faze snu glebokiego (stwier¬ dzono przy zastosowaniu metody Stille i wspól¬ pracowników, Psychopharmacologia (w druku)).Na podstawie wyzej podanych wlasciwosci wska¬ zane jest stosowanie zwiazków o wzorze 1 jako srodków antypsychotycznych, uspokajajacych, na¬ sennych lub rozluzniajacych miesnie.Dawki stosowane do wyzej podanych zastoso¬ wan zaleza od stosowanego zwiazku i sposobu podawania, jak równiez od rodzaju leczenia. W za¬ sadzie uzyskuje sie zadawalajace wyniki, jak wy- 769 6 zej podano, przy podawaniu zwiazków o wzorze 1 w dawce 0,25—10 mg/kg wagi ciala zwierzecia.Dla wiekszych ssaków wskazana jest dawka dzien¬ na 5—100 mg, a dla dzialania antypsychotyczne- s. go nawet do 500 mg. Te dziennie podawana ilosc mozna równiez podawac w mniejszych dawkach 1—5 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawka jednostkowa, na przyklad table¬ tka dla podawania doustnego, moze zawierac 5— 10 100 mg substancji czynnej wraz z odpowiednimi obojetnymi farmaceutycznie srodkami pomocniczy¬ mi, takimi jak laktoza, skrobia kukurydziana, talk, stearynian magnezowy i inne. _ Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac równiez w 15 postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, posiadajacych taki sam sto¬ pien czynnosci, jak wolne zasady.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna poda¬ wac albo doustnie w postaci tabletek, granulatów, 20 kapsulek lub drazetek lub pozajelitowo w posta¬ ci roztworów injekcyjnych.Tak na przyklad tabletka sklada sie z 10 mg 4-/4-metylo-l-piperazynylo/-10H-tieno [3,2-c] [1] ben- zazepiny, 70 mg laktozy, 5 mg skrobi kukury- 25 dzianej, 5 mg talku i 0,1 mg stearynianu magne¬ zowego.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku. W przykladach podano tempera¬ tury w stopniach Celsjusza, temperatura pokojo- so wa wynosi 20—30°C, a stosowane zwykle zmniej¬ szone cisnienie wynosi, jezeli nie podano inaczej, 8—20 mm Hg.Przyklad I. 4-/4-metylo-l-piperazynylo/-10H- -tieno [3,2-c] [l]-benzazepina 35 4,0 g 2H[2-/4-metylo-i-piperazynylo/-karbonami- do-benzylo]-tiofenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin z 25 ml tlenochlorku fosforu. Skladajaca sie z dwóch warstw mieszanine reakcyjna zageszcza sie pod 40 zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc za¬ daje woda z lodem i amoniakiem i nastepnie eks¬ trahuje eterem. Po dwukrotnym przemyciu war¬ stwy eterowej woda oddziela sie zasadowe sklad¬ niki za pomoca wyczerpujacej ekstrakcji In kwa- 45 sem octowym, wydziela z ekstraktów stezonym amoniakiem i zadaje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym, saczy przez tlenek glinowy i odparowuje. Po prze- krystalizowaniu pozostalosci z eteru/eteru nafto- B0 wego otrzymuje sie 4-/4-metylo-lrpiperazynylo/- -10H-tieno[3,2-c][l] benzazepine w postaci bez¬ barwnych ziaren o temperaturze topnienia 145— 147°.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj- 6B sciowy 2-i[2-/4-metylo-l-piperazynylo/-karbonami- do-benzylo]-tiofen wytwarza sie w nastepujacy sposób. 14,8 g 2-/2-amino-fenylo/-tienonu, 23,8 g stalego wodorotlenku potasowego i 19,6 g wódziami hydra- 60 zyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin z 180 ml glikolu dwuetyle- nowego. Po rozcienczeniu mieszaniny reakcyjnej woda z lodem ekstrahuje sie eterem. Warstwe eterowa przemywa sie trzykrotnie woda, suszy 6B siarczanem sodowym i zageszcza. Otrzymuje sie78 769 8 2-/2-amino-benzylo/-tiofen w postaci jasnozóltego oleju o temperaturze wrzenia 128—130° przy 0,1 tor.Do roztworu 9,8 g tego zwiazku w 60 ml to¬ luenu wkrapla sie w temperaturze —3°, miesza- 5 jac, 46 ml 20% roztworu fosgenu w toluenie. Na¬ stepnie pozwala sie mieszaninie reakcyjnej osia¬ gnac temperature pokojowa, przepuszczajac jed¬ noczesnie strumien fosgenu i nastepnie ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu pól 10 godziny. Po odpedzeniu nadmiaru fosgenu za po¬ moca strumienia azotu zageszcza sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc destyluje. Otrzymuje sie 10,8 g 2-/2-izo- cyjaniano-benzylo/-tiofenu o temperaturze wrze- is nia 106° /0,05 tor.Roztwór 4,5 g tego zwiazku w 17 ml absolut¬ nego benzenu wkrapla sie w ciagu pól godziny do roztworu 5 g N-metylo-piperazyny w 17 ml absolutnego benzenu. Nastepnie ogrzewa sie mie- 2° szanine reakcyjna w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodniea zwrotna i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w rozcienczonym kwasie octowym, roz¬ twór saczy przez wegiel i alkalizuje, oziebiajac 25 lodem, stezonym roztworem amoniaku. Wydzie¬ lona zasade ekstrahuje sie chloroformem, ekstrak¬ ty przemywa woda, suszy siarczanem sodowym, saczy przez tlenek glinowy i odparowuje. Po prze¬ krystalizowaniu pozostalosci z acetonu/eteru naf- 30 towego otrzymuje sie 2-[2-/4-metylo-l-piperazyny- lo/-karbonamido-benzylo]-tiofen w postaci bialych igiel o temperaturze topnienia 117—119°.Przyklad II. 4-/4-metylo-l-piperazynylo/- -10H-tieno[3^-c][l]benzazepiaa 35 5.1 g 4,5-dwuwodoro-10H-tienoi[3,2-c][l] benzaze- pin-4-onu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 40 ml tlenochlorku fosforu i 1,5 ml N,N- -dwumetyloaniliny w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniej- *• szonym cisnieniem, a pozostalosc suszy dodatko¬ wo dwukrotnie ksylenem. Nastepnie zadaje sie po¬ zostalosc 10 ml absolutnego dioksanu i 30 ml N- metylo-piperazyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 4 godzin i nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda z lodem i amoniakiem i ekstrahuje eterem.Po dwukrotnym przemyciu warstwy eterowej wo¬ da, oddziela sie zasadowe skladniki za pomoca 53 wyczerpujacej ekstrakcji 1 n kwasem octowym, wydziela z ekstraktów stezonym amoniakiem i za¬ daje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie wo¬ da, suszy siarczanem sodowym, saczy przez tlenek glinowy i odparowuje. Po przekrystalizowaniu po- 55 zostalosci z eteru /eteru naftowego otrzymuje sie 4-/4-metylo-l-piperazynylo/-10H-tieno [3,2-c] [1] benzazepine w postaci bezbarwnych ziaren o tem¬ peraturze topnienia 145—147°.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy 4,5-dwuwodoro-lOH-tieno[3,2-c] [l]benza- zepin-4-on wytwarza sie nastepujaco: 10,5 g 2-/2-izocyjaniano-benzylo/-tiofenu (tempe¬ ratura wrzenia 108°/0,05 tor) ogrzewa sie, miesza¬ jac, z 105 g kwasu polifosforowego w ciagu 1 go- 65 60 dziny w temperaturze 110°. Nastepnie alkalizuje sie, oziebiajac wewnatrz i zewnatrz lodem, ste¬ zonym roztworem amoniaku i odsacza wytracony osad. Osad ten przemywa sie woda i po wysu¬ szeniu przekrystalizowuje z acetonu, traktujac je¬ dnoczesnie weglem. Otrzymuje sie 4,5-dwuwodoro- -lOH-tieno[3,2-c] [l]benzazepin-4-on w postaci zia¬ ren o temperaturze topnienia 225—236° (w tem¬ peraturze 150—200° nastepuje przemiana w jasne igly).Przyklad III. 8-chloro-4-/l-piperazynylo/- - lOH-tieno[3,2-c] [l]benzazepina Do wrzacej pod chlodnica zwrotna mieszaniny 11 g bezwodnej piperazyny i 15 ml dioksanu wkra¬ pla sie w ciagu 15 minut roztwór 3,5 g 4,8-dwu- chloro-lOH-tieno [3,2-c] [l]benzazepiny w 15 ml to¬ luenu. Ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez nastepnych 6 godzin, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, a pozostalosc przerabia w ciagu 15 minut mieszanina 20 ml kwasu octowego _lodowatego i 100 ml wody w temperaturze 60°, przy czym wieksza czesc sub¬ stancji rozpuszcza sie. Nastepnie odsysa sie czesc nierozpuszczona, odbarwia roztwór weglem i wy¬ traca z niego zasade stezonym roztworem amo¬ niaku. Uwolniona zasade zadaje sie chloroformem warstwe chloroformowa przemywa woda, suszy siarczanem sodowym i zageszcza. Po przekrystali¬ zowaniu pozostalosci z acetonu/wody w obecnos¬ ci wegla otrzymuje sie 8-chIoro-4-/l-piperazyny- I0/-IOH-tieno[3,2-c] [1] benzazepine o nieostrej tem¬ peraturze topnienia okolo 80—100°.Stosowana w powyzszym sposobie jako produkt wyjsciowy 4,8-dwuchloro-1OH-tieno[3,2-c]i [1]benza¬ zepine wytwarza sie w nastepujacy sposób: 3,0 g 8-chloro-4,5-dwuwodoro-10H-tieno[3,2-c] [1] benzazepin-4-onu, 18 ml tlenochlorku fosforu i 0,75 ml N,N-dwumetyloaniliny ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Na¬ stepnie odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i suszy trzykrotnie za pomoca ksylenu jako nosnika. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy benzen i wode z lodem, warstwe ben¬ zenowa przemywa woda i wodnym roztworem kwasnego weglanu potasowego, suszy siarczanem sodowym i zageszcza. Po przekrystalizowaniu po¬ zostalosci z benzenu/eteru naftowego otrzymuje sie krysztaly o temperaturze topnienia 135—140°.Przyklad IV. 7-chloro-4-/l-piperazynylo/- -lOH-tieno[3,2-c] [l]benzazepina 3,0 g 7-chloro-4,5-dwuwodoro-10H-tieno [3,2-c] [1] benzazepin-4-onu, 18 ml tlenochlorku fosforu i 0,75 ml N,N-dwumetyloaniliny ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Na¬ stepnie odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i trzykrotnie suszy ksylenem. Po¬ zostalosc skladajaca sie z 4,7-dwuchloro-lOH-tie- no[3,2-c}[l]benzazepiny zadaje sie 30 ml toluenu i wytworzona mieszanine wkrapla do wrzacego roztworu 15 ml bezwodnej piperazyny w 15 ml dioksanu. Nastepnie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po przero¬ bieniu jak w przykladzie III otrzymuje sie 7- -chloro-4-/l-piperazynylo/-!OH-tieno [3,2-c] [l]ben-78 769 10 zazepine w postaci krysztalów o temperaturze to¬ pnienia 155—157° (z acetonu).Stosowany w przykladach III i IV jako pro¬ dukt wyjsciowy * 8-chloro- wzglednie 7-ehloro-4,5- -dwuwodoro-10H-tieno[3,2-c]|l]benzazepin-4-on mo¬ zna wytworzyc w nastepujacy sposób: 6 g kwasu N-p-toluenosulfonylo-5-chloro-/wzgle- dnie 4-chloro/antrantiowego i 10 ml chlorku tio- nylu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 11/2 godziny. Po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem do sucha przekrystali- zowuje sie pozostalosc z chlorku metylenu/eteru naftowego. Wytworzony chlorek kwasu N-p-tolu- -enosulfonylo-5-chloro-antranilowego topi sie w tem¬ peraturze 134—136, chlorek kwasu N-p-tolueno- sulfonylo-4-chloro-antranilowego topi sie w tem¬ peraturze 135—140°.Do mieszaniny 7 g drobno sproszkowanego chlor¬ ku kwasu N-p-toluenosulfonylo-5-chloro-/wzgled¬ nie 4-chloro/-antranilowego i 3,4 g tiofenu w 25 ml dwusiarczku wegla wkrapla sie powoli w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna roztwór 6 g chlorku cynowego w 10 ml dwusiarczku we¬ gla. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie jesz¬ cze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje wo¬ da z lodem i kwasem solnym i wytrzasa z octa¬ nem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemywa sie 2 n kwasem solnym, woda i nasyconym wo¬ dnym roztworem kwasnego weglanu potasowego, suszy siarczanem sodowym i zageszcza. Pozosta¬ losc po odparowaniu rozdziela sie pomiedzy eter i 1 n wodny roztwór wodorotlenku sodowego.Wodny alkaliczny roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym i odsacza wytracony osad. Pozo¬ stalosc na saczku przemywa sie woda i przekry- stalizowuje z octanu etylu/eteru naftowego. 2-/-p- -toluenosulfonamido-5-chloro-fenylo/-tienon topi sie w temperaturze 164—167°, a 2-/2-p-toluenosul- fonamido-4-chloro-fenylo/-tienon topi sie w tem¬ peraturze 140—141°. 8,4 g 2-/2-p-toluenosulfonamido-5-chloro-/wzgle- dnie 4-chloro/-fenylo/-tienonu miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej z 100 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 4 godzin. Nastepnie wylewa sie produkt reakcji na lód i wytworzona miesza¬ nine alkalizuje, oziebiajac, stezonym wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego. Powstaje przy tym osad, który zadaje sie eterem. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie woda, suszy siarczanem so¬ dowym i zageszcza, przy czym otrzymuje sie po¬ zostalosc. Po przekrystalizowaniu z eteru/eteru na¬ ftowego w obecnosci wegla i tlenku glinowego 2-/2-amino-5-chlorofenylo/-tienon w temperaturze topi sie 97—98°, a 2-/2-aminor-4-chloro-fenylo/-tie- non w temperaturze 66—72°. ' 15,5 g 2-/2-amino-5-chloro-/lub 4-chloro-/-feny- lo/-tienonu, 23,8 g stalego wodorotlenku potaso¬ wego i 19,6 g wodzianu hydrazyny w 160 ml gli¬ kolu dwuetylenowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po rozcien¬ czeniu mieszaniny reakcyjnej woda z lodem eks¬ trahuje sie eterem. Warstwe eterowa przemywa :sie trzykrotnie woda, suszy siarczanem sodowym i zageszcza. Otrzymuje sie 2-/2-amino-5-chloro- -benzylo/-tiofen o temperaturze wrzenia 150—'157°/ 0,1 tor i 2-/2-amino-4-chlórobenzylo/-tiofen o tem¬ peraturze wrzenia 137—I40°/0,05 tor. 5 Do roztworu 11 g 2-/2-amino-5-chloro-/lub 4- -chloro-/-benzyIo/-tiofenu w 60 ml toluenu wkra¬ pla sie w temperaturze —3°, mieszajac, 46 ml 20% roztworu fosgenu w toluenie. Nastepnie po¬ zwala sie mieszaninie reakcyjnej osiagnac tempe- io rature pokojowa przepuszczajac strumien fosgenu, po czym ogrzewa sie jeszcze pól godziny do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po odpedzeniu nad¬ miaru fosgenu za pomoca strumienia azotu, zage¬ szcza sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym 15 cisnieniem i destyluje pozostalosc. Otrzymuje sie 2-/2-izocyjaniano-5-chloro-benzylo/-tiofen o tempe¬ raturze 137—139°/0,1 tor i 2-/2-izocyjaniano-4-chlo- ro-benzylo/-tiófen o temperaturze wrzenia 124— 125°/0,05 tor. 20 Przez zamkniecie pierscienia w 2-/2-izocyjania- no-5-chloro-/lub 4-chloro/-benzylo/-tiofenie, stosu¬ jac sposób opisany w zwiazku z przykladem II, wytwarza sie 8-chloro-4,5-dwuwodoro-10H-tieno [3,2-cHl]benzazepin-4-ori o temperaturze topnienia 25 280—281° /po przekrystalizowaniu z dioksanu/ace¬ tonu i 7-chloro-4,5-dwuwodoro-10H-tienoi3,2rC][l] benzazepin-4-on o temperaturze topnienia 264— 266° (po przekrystalizowaniu z acetonu).Przyklad V. 8-chloro-4-[4-/2-acetoksyetylo/- so -1-piperazynylo]-1OH-tieno[3,2-c] [1]benzazepina 0,1 g 8- chloro-4^[4-/2-hydrok$yetylo/-l-pipera- zynylo]-10H-tieno[3,2-c][l] benzazepiny ogrzewa sie z 2 ml bezwodnika kwasu octowego w ciagu 15 minut na lazni parowej i nastepnie pozostawia 85 przezT2 — dnia w temperaturze pokojowej. Wy¬ tracony krystaliczny osad zmieszany z 20 ml wo¬ dy i pozostawiony przez pewien czas w tempe¬ raturze pokojowej przechodzi ponownie do roz- 40 tworu. Prawie klarowny roztwór saczy sie i alr kalizuje stezonym roztworem amoniaku.Wytracona zasade zadaje sie eterem, roztwór ete¬ rowy przemywa woda i suszy siarczanem sodo¬ wym. Samorzutnie krystalizujaca pozostalosc po 45 odparowaniu oczyszcza sie w roztworze chlorofor¬ mowym za pomoca zasadowego tlenku glinowego i po ponownym odparowaniu przekrystalizowuje z eteru naftowego. 8-chloro-4-[4-/2-acetoksyetylo/- -l-piperazynylo]-10H-tieno[3,2-c] [1]benzazepina, g0 otrzymana w postaci bezbarwnych pryzmatów to¬ pi sie w temperaturze 185—189°.Przyklad VI. 8-chloró-4-/4-metylo-l-pipera- zynylo/-10H-tieno[3,2-c][1]benzazepina Do roztworu 12,7 g 8-chloro-4-/l-piperazynylo/- 55 -10H-tieno[3,2-c][l]benzazepiny w 80 ml toluenu wkrapla sie, energicznie mieszajac, w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 20 minut roztwór 3,1 g jodku metylu w 20 ml toluenu. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze pokojowej odsysa sie go wytracona sól i przemywa toluenem. Niezbyt za- tezony roztwór toluenowy klaruje sie za pomo¬ ca zasadowego tlenku glinowego i nastepnie od¬ parowuje do sucha. Wytworzona pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z acetonu/eteru naftowego. Tak 65 wytworzona 8-chloro-4-/4-metylo-l-piperazynylo/-78 769 11 12 rym Ri i R2 maja znaczenie podane w ponizszej- tablicy. PL

Claims (6)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych lOH- -tieno[3,2-c][l]benzazepiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe al¬ kilowa, alkoksylowa lub alkilomerkapto o 1—4 a- tomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym grupa hydroksyalkilowa moze byc jeszcze dodatkowo acetylowana lub oznacza grupe alkoksyalkilowa zawierajaca najwyzej 6 a- tomów wegla, znamienny tym, ze zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe dajaca sie odszczepiac z wo¬ dorem aminowym, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej poda¬ ne znaczenie, albo zwiazki o wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R8 oznacza odszczepialna gru¬ pe ochronna lub posiada jedno ze znaczen poda¬ nych dla R2, poddaje sie cyklizacji i zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, ewentualnie nastepnie alkiluje sie, hydroksyalki- luje lub alkoksyalkiluje lub tez wytworzone zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hy¬ droksyalkilowa, ewentualnie acetyluje i tak otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie nastepnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.

2. Przyklad VIII IX X XI XII XIII Ri H 7—CH8 7—CH8 7—Cl 7—Cl 8—Cl R2 —C/CH8/8 CH8 —CHa—CH2—OH CH8 —CH*—CH2—OH —CHg—CH2—OH Temperatura topnienia rozpuszczalnik 147—176°C (maleinian) 180—181°C z An/Pe 169—171°C z An/Pe 184—185°C z An 192—194°C z AcOEt 202—203°C z AcOEt W powyzszej tablicy oznaczaja: An = aceton, Pe = eter naftowy, Ac OET = octan etylu. 10H-tieno[3,2-c][l]benzazepina topi sie w tempe¬ raturze 193—195°.

3. Przyklad VII.

4. -/4-metylo-l-piperazynylo/- -!OH-tieno[3,2-c] [1] benzazepina 5,4 g 4-amino-10H-tieno[3,2-c][l]benzazepiny, 1,5 5 g chlorku amonowego i 30 ml N-metylo-pipera- zyny ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w malym autoklawie z mieszadlem w temperaturze 175°. Mase poreakcyjna wyplukuje sie za pomoca 120 ml metanolu i odparowuje do sucha pod zmniej- 10 szonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie rozcien¬ czonym kwasem solnym, odsacza nierozpuszczalna substancje, przesacz odbarwia weglem i alkalizu- je stezonym roztworem amoniaku. Wytracona zywice zadaje sie eterem, roztwór 15 eterowy przemywa woda, suszy siarczanem sodo¬ wym i zageszcza. Pozostalosc zadaje sie 1 n kwa¬ sem octowym, roztwór ponownie odbarwia we¬ glem i alkalizuje stezonym roztworem amoniaku. Po ekstrakcji eterem i przeróbce jak w pierw- 20 szym etapie, otrzymuje sie bardziej czysta surowa zasade, która nastepnie oczyszcza sie jeszcze w roztworze eterowym za pomoca zasadowego tlen¬ ku glinowego. Po przekrystalizowaniu z eteru/e¬ teru naftowego otrzymuje sie 4-/4-metylo-l-pipe- razynylo/-10H-tieno[3,2-c][l]benzazepine o tempe- 25 raturze topnienia 144—147°. Postepujac w sposób opisany w poprzednich przykladach i stosujac odpowiednie, wytworzone wedlug poprzednich przykladów, produkty wyjs- 30 ciowe, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w któ-KI. 12p,6 78 769 MKP C07d 99/06 WZÓR 1 N = C- ch: WZÓR 2 HN N — R, WZÓR 3 N N — R, ch: WZÓR 4KI. 12p,6 78 769 MKP C07d 99/06 NH — CO- WZÓR

5. .NCO WZÓR

6. .NH WZÓR 7 R; V- NH2 'CO~"^ WZÓR 8 CZY fELNIA Urzedu Patentowego ftfrLitj IzeciHoy- ej [urn] Zaklady Typograficzne Lódz, zam. 299/75 — 110 egz_ Cena 10 zl PL