CS216527B2 - Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů - Google Patents
Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů Download PDFInfo
- Publication number
- CS216527B2 CS216527B2 CS207380A CS207380A CS216527B2 CS 216527 B2 CS216527 B2 CS 216527B2 CS 207380 A CS207380 A CS 207380A CS 207380 A CS207380 A CS 207380A CS 216527 B2 CS216527 B2 CS 216527B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- quinolinecarboxylate
- amino
- methoxy
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- -1 methoxy, ethoxy, methylthio Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)=O)C=NC2=C1 UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- HJSCQRDGGJZGJH-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)O)=CN=C21 HJSCQRDGGJZGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 81
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DWXQUAHMZWZXHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 DWXQUAHMZWZXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BASNAOYNNASHFC-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C BASNAOYNNASHFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- RPVDYDOFURVOTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-ethylanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1CC RPVDYDOFURVOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNMTVPUUJFYTOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-8-ethoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 UNMTVPUUJFYTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBOZDELEERNECG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-8-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 BBOZDELEERNECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXCCJYWRCAJAGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C DXCCJYWRCAJAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- ULHFFAFDSSHFDA-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N ULHFFAFDSSHFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOO UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical group OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIGIGQHDHKBPAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-8-(trifluoromethyl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 CIGIGQHDHKBPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBEOYBKKSWUSBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 YBEOYBKKSWUSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXGJOLNZMYBFOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methoxy-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=CC(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C WXGJOLNZMYBFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRJUJZNGVQRIJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C CRJUJZNGVQRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYNWEIHLHVPEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1OC HCYNWEIHLHVPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNZIQHGDUXRUJS-CIGIFLASSA-N (2R,3S,5E,9R)-5-(1-hydroxyethylidene)-8,8-dimethyl-7,16-diazapentacyclo[9.6.1.02,9.03,7.015,18]octadeca-1(17),11(18),12,14-tetraene-4,6-dione Chemical compound C\C(O)=C1\C(=O)[C@@H]2[C@@H]3[C@@H](Cc4cccc5[nH]cc3c45)C(C)(C)N2C1=O CNZIQHGDUXRUJS-CIGIFLASSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQNZVKIDIPGCO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC)=C1 GEQNZVKIDIPGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N)=C1 NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 2-Isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNCZQFOJXLRDU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-ethoxycarbonyl-8-phenylquinolin-4-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=3C=CC=CC=3)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O AKNCZQFOJXLRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N)=C1 GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJXIRCMNJLIHQR-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1N HJXIRCMNJLIHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEBJJPKQITPSL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC)=CC(Cl)=C21 BIEBJJPKQITPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-o-toluidine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDIDTWFIRQELM-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-(2-methoxyethyl)-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(CCOC)=NC2=C(OC)C=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1C KCDIDTWFIRQELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFTWNYYKHEIRE-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C CSFTWNYYKHEIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LCPSOBZIRRCLCE-UHFFFAOYSA-N CCOCOC(C(=O)OCC)C(=O)OCC Chemical compound CCOCOC(C(=O)OCC)C(=O)OCC LCPSOBZIRRCLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGGMXZJILRROI-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=C(C(=CC=C1)C)NC1=NC2=C(C=CC=C2C=C1C(=O)OCC)OC Chemical compound Cl.ClC1=C(C(=CC=C1)C)NC1=NC2=C(C=CC=C2C=C1C(=O)OCC)OC YLGGMXZJILRROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- GEOOQNMJEPPBSV-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC=C1)NC1=NC2=C(C=CC=C2C=C1C(=O)OCC)OC Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)NC1=NC2=C(C=CC=C2C=C1C(=O)OCC)OC GEOOQNMJEPPBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- 240000004922 Vigna radiata Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000013986 citrus red 2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical class CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINLPSGAVZPTIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,8-dichloroquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 HINLPSGAVZPTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEXJVFTRUYGNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,3-dimethylanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1C NOEXJVFTRUYGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSKAUIBUCQZAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,6-dimethylanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=C(C)C=CC=C1C JVSKAUIBUCQZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKXWJUQDZTZQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-acetylanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C(C)=O GMKXWJUQDZTZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVSJVDRAPNFNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-carbamoylanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C(N)=O FJVSJVDRAPNFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZNSQNUZMCXSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloro-5-methoxyanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC(OC)=CC=C1Cl RRZNSQNUZMCXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLHYKPECRHGNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1Cl WDLHYKPECRHGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAOBOADHYPAZSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroanilino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1Cl YAOBOADHYPAZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQJKQVCDNMSUBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-cyanoanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C#N SQJKQVCDNMSUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZDIHIVIBCHRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-ethoxyanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OCC AMZDIHIVIBCHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGIIOSQVHPDWCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluoroanilino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1F ZGIIOSQVHPDWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZGGRHBMFVMAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methoxyanilino)-8-methylsulfanylquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(SC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC BCZGGRHBMFVMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGPZBNEPIPAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methoxyanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC KVBGPZBNEPIPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUDISUGACXXEQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylanilino)-8-methylsulfanylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(SC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C SUDISUGACXXEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFLKSDCQILRSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(benzylamino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1 OYFLKSDCQILRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKHABEKHODSDRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(benzylamino)-8-phenylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=3C=CC=CC=3)=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1 JKHABEKHODSDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBWFYVFLMJDSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(benzylamino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1 LSBWFYVFLMJDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJPCPHDRHGPWFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(butylamino)-8-methoxyquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NCCCC)=C(C(=O)OCC)C=NC2=C1OC GJPCPHDRHGPWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBKCKLQNLCIRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-anilino-5,8-dimethoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1NC1=CC=CC=C1 OKBKCKLQNLCIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVNVNONGGPJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-anilino-6,8-dimethylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC(C)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 DEFVNVNONGGPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRPUJLDSWTXFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-anilino-6-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=CC(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 TZRPUJLDSWTXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSGZZDSQOCMZNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-anilino-8-(dimethylamino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 SSGZZDSQOCMZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUNMWHTSWBCEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-anilino-8-cyanoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C#N)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 NWUNMWHTSWBCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSKONPFQZCVPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-anilino-8-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 YMSKONPFQZCVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMPCCSOZQXYIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-anilino-8-phenylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=3C=CC=CC=3)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 BUMPCCSOZQXYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSSSFWAKZGPFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-anilinoquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 ZCSSSFWAKZGPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOCJKSWVYYUBSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6,8-dimethylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C)=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 QOCJKSWVYYUBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMRUGGFGJIANG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 IXMRUGGFGJIANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVNAMDYLDOJGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-8-(dimethylamino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CN(C)C1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 JLVNAMDYLDOJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOFAUCLSGVKOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-8-cyanoquinoline-3-carboxylate Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 MHOFAUCLSGVKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWYSFNHIYGQNG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-8-methoxy-5-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C)C2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 NHWYSFNHIYGQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGVUZUNDXCMSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-8-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 PGGVUZUNDXCMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVPBLLIVVAAPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-8-phenylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C2C=1C1=CC=CC=C1 VWVPBLLIVVAAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCDLKBHFQHDWID-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,8-dimethoxy-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1NC1=CC=CC=C1C RCDLKBHFQHDWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOVQQHLWOBEKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,8-dimethoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1OC ZFOVQQHLWOBEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBJMLWAUZEZSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dimethyl-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1C AKBJMLWAUZEZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGGYIBIGOOVNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 VNGGYIBIGOOVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMSVNHWTQJVIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methoxy-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C=C(OC)C=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C MOMSVNHWTQJVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLDDWJZROMBRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 GWLDDWJZROMBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVZERGXYOKECF-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-4-(2-methoxyanilino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(Cl)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC BIVZERGXYOKECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPIUBQWPDRNCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(Cl)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C OFPIUBQWPDRNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJKGARQIWIJNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyano-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(C#N)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C IKJKGARQIWIJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXBKBFKCYONPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyano-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1C#N IOXBKBFKCYONPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPVJDPFDLGLRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-ethoxy-4-(2-methoxyanilino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OCC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC LTPVJDPFDLGLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZUEXPYKUOJJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-ethoxy-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OCC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C PIZUEXPYKUOJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGHZFJRCAQPRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-ethoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1OCC TWGHZFJRCAQPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNAFZWEKGYYQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-(1-phenylethylamino)quinoline-3-carboxylate;hydrate Chemical compound O.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC(C)C1=CC=CC=C1 MJNAFZWEKGYYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVYJAVIIUVJPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-(2-methyl-5-nitroanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C BGVYJAVIIUVJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOPISVUVHAYYRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-(2-methylsulfanylanilino)quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1SC LOPISVUVHAYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPLNDEGFDPLWPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-(2-propan-2-ylanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C(C)C OPLNDEGFDPLWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXNRZNOSOOYVJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-(3-methylanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 TXNRZNOSOOYVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQSAERRIXCOSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)methylamino]quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1OC CMQSAERRIXCOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSHTUPDVKVIMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-4-[2-(trifluoromethyl)anilino]quinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WTSHTUPDVKVIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHTWWPHPYENDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-5-methyl-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=C(C)C2=C1NC1=CC=CC=C1C NPHTWWPHPYENDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKFHECQXAUCDES-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-5-methyl-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1OC PKFHECQXAUCDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSGGTSLASBOSBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-4-(2-methylanilino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C SSGGTSLASBOSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYUYDOCMASKUMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1C HYUYDOCMASKUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJSYBLGRYMXUTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methylsulfanyl-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CSC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 CJSYBLGRYMXUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DBEYVIGIPJSTOR-FHWLQOOXSA-N fumitremorgin C Chemical compound O=C1[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]2CC(C3=CC=C(C=C3N3)OC)=C3[C@H](C=C(C)C)N21 DBEYVIGIPJSTOR-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- KEBXGLIHHLGNJH-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfanylaniline Chemical compound CSNC1=CC=CC=C1 KEBXGLIHHLGNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a esterů a nového farmaceutického využití směsí obsahujících tyto sloučeniny. Konkrétně uvedeno, se vynález týká určitých 4-amino-3-chinolink'arboxýlovýčh kyselin a esterů, které redukují žaludeční sekreci stimulovanou látkami podporujícími tuto sekreci, jako je například histamin, tetragastrin a potrava, a kterých je mdžlio použít při prevenci tvorby nebo při ošetřování žaludečních vředů u savců. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou novými sloučeninami.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, jsou účinky, konkrétně uvedeno diuretický účinek a antidepresívní účinek, určitých esterů 4-anilin-3-chinolinkarboxylových kyselin a 6-chlorderivátů těchto, sloučenin, známy, přičemž tato fakta byla publikována například J. W. Hanifinem v patentu Spojených států amerických č. 3 470 186 a v J. Med. Chem., 1969, 12 (6), 1096—7.
V J. Chem. Soc., 1951, 1389—92 uvedl Kermack a kol. přípravu 6-substituovaných 4-anilin-3-chinolinkarboxylových kyselin a esterů těchto kyselin. Sen a kol. uvedl v J. Indián Chem. Soc., 34, 906—8 (1957) přípravu 7-suhstituovaných 4-amino-3-ehinolinkarboxylových amidů. Elslager a kol. uvádí v J. Med. Pharm. Chem. 5, 548—58 (1962) přípravu 4-anilin-7-chlor-3-chinolinkarboxylových kyselin a ethylesterů těchto sloučenin.
Dosud ovšem nebyl znám a publikován antisekretický nebo protivředový účinek 4-araino-3-chinoimkarboxylových kyselin.
Sloučeninami, které se používají podle uvedeného vynálezu v novém postupu inhibování sekrece kyseliny chlorovodíkové a při léčení žaludečních vředů u savců, jsou podle vynálezu 4-amino-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich estéry.
Vynález se týká způsobu výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů obecného vzorce I
kde
Rl znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthloskupinu, halogen, trifluor216S 27 methylovou skupinu, kyanoskupinu a dimethylaminovou skupinu,
R2 znamená butylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylethyloVou nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, halogen, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acetylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu,
R3 znamená atom vodíku, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, ethyldimethylaminovou skupinu, propyldimethylaminovou skupinu, ethylmethoxyskupinu a allylovou skupinu, n je 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí. Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se na estery 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylových kysejin obecného vzorce III působí oxychloridem fosforitým
kde význam pro Ri a n je uveden výše a R3 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo allylovou skupinu. Reakční složky se zahřívají do rozpuštění a reakce se dokončí při teplotě refluxu. Vzniklý ester
4-chlor-3-chinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II se oddělí. Potom sloučenina obecného vzorce II reaguje se substituovaným aminem obecného vzorce
R2NH2 , kde význam pro R2 je uveden výše, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě místnosti po dobu 18 hodin,
Cl
(ll)
kde význam pro Ri, R2 a n je uveden výše a Rs znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo allylovou· skupinu. Sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou farmaceuticky přijatelnými kyselinami na adiční· solí, nebo se vzniklý ester hýčl· rolyzuje. '··’ -' ή
Roje substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkyldimethylaminovóu skupinu, nižší alkyl-nižší alkoxyskupinu a allylovou skupinu, n je 0, 1 nebo 2, a farmaceuticky přijatelné adiční soli výše uvedených sloučenin.
Antisekretorický účinek sníženého průtoku žaludečních šťáv a kyseliny chlorovodíkové byl prokázán na krysách, jimž byl podvázán pylorus, přičemž jim byly podány estery 4-amino-3-chtnolinkarboxylových kyselin podle uvedeného výnálezu, přičemž toto podání bylo provedeno orálně, subkutánně, intraperitoneálně, intraduodenálně a intravenózně. U krys, jimž byl podvázán pylorus, bylo rovněž prokázáno účinné snížení tvorby vředů. V případě použití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I bylo rovněž· pozorováno snížení žaludeční sekrece, která byla vyvolána například histaminem,. tetragástriném a methachinolinem. Podlé uvedeného vynálezu bylo rovněž zjištěno snížené množství produkovaných žaludečních kyselin u Heidenhainových psů, což bylo stimulováno potravou.
Z výše uvedeného je patrné, že cílem uvedeného vynálezu je navrhnout novou metodu kontroly produkce přebytečných žaludečních kyselin u savců, která by zahrnovala podávání sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém znamenají substituenty Rí, R2, R3 a n stejné skupiny, jako je uvedeno shora, v účinném množství, to znamená v množství, které inhibuje tvorbu žaludečních vředů.
Dalším cílem uvedeného vynálezu je připravit nové 4-amino-3-chinolinkarboxylové kyseliny a estery těchto kyselin, které jsou zvláště účinně pro léčení a prevenci vzniku žaludečních vředů, · ' '
V neposlední řadě je cílem uvedeného vy5 nálezu navrhnout farmaceutické směsi k dosažení výše uvedených cílů, které by obsahovaly vhodné farmaceutické nosiče, vhodné pro různé způsoby podávání určitých sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Další cíle a výhody uvedeného vynálezu budou zřejmé všem odborníkům pracujícím v daném oboru z následujícího popisu a jednotlivých provedení podle uvedeného vynálezu a z připojené definice předmětu vynálezu.
Výše uvedeným termínem „nižší alkylová skupina“, který je použit jak v popisné části, tak i v definici, se míní skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím až 8 atomů uhlíku včetně, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu, amylovou skupinu, isoamylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu a podobně.
Jako reprezentativní příklad „fenyl-nižší alkylové skupiny“ je možno uvést benzylovou skupinu (fenylmethylová skupina], a-methylbenzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenyipropylovou skupinu, fenylbutylovou skupinu a podobně.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví ze vhodných esterů 4-chlor-3-chinolinkarboxylových kyselin, což je možno znázornit následujícím reakčních schématem:
ve kterém mají Ri, R2 a n stejný význam jako je uvedeno shora, a R3 je nižší alkylová skupina.
Sloučenina obecného vzorce II se připraví chlorací vhodného esteru 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny s oxychloridem fosforitým, přičemž obecný postup přípravy je popsán a uveden Kermackem a Storeyem v J. Chem. Soc. 1951, str. 1389—92. Příslušné reakční schéma je následující:
cozr5 ve kterém mají Ri a n stejný význam jako je uvedeno shora, a R3 je nižší alkylová skupina.
Sloučenina výše uvedeného vzorce III, ve které je substituentem R3 ethylová skupina, se připraví zahříváním směsi vhodně substituovaného anilinu a dlethýlethoxymethylenmalonátu za vzniku přechodného anilinakrylátu, přičemž potom následuje cyklizace ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je například difenyloxid, což je uvedeno například Pricem a Robertsem v j. Amer. Chem. Soc. 68, 1204—8. Tato .reakce může být znázorněna následujícím reakčním schématem:
1 6 5 2 7 to
NH,
malé množství tepla ' <
(III)
Kyseliny podle uvedeného vynálezu (to znamená sloučeniny, ve kterých je R3 = H) mohou být připraveny z esterů (sloučeniny, ve kterých je R3 nižší alkylová skupina) obvyklými postupy a ostatní estery podle uvedeného vynálezu mohou být připraveny obvyklými reesterifikačními metodami.
Výhodnými sloučeninami, z hlediska jejich účinnosti při kontrolování žaludeční sekrece a/nebo léčení nebo prevence vzniku žaludečních vředů u savců, jsou sloučeniny obecného vzorce:
ve kterém znamená Ri zbytek vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, O-nižší alkylovou skupinu, S-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu a dialkylaminovou skupinu, Ra je substituční vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenybnižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupiinu substituovanou jedním až třemi substituerity vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, O-nižší alkylovou skupinu, S-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu substituovanou jedním až třemi nu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu.
R3 je substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkyldimethylaminovou skupinu, nižší alkyl-nižší alkoxyskupinu a allylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od uvedených sloučenin.
Například je možno uvést, že bylo zjištěno, že účinek hydrochloridu ethyl{8-methoxy-4- [ (2-methylf enyl j amino ] -3-chlnolinkarboxylátu} na žaludeční sekreci, vyvolanou histaminem, je o· více než 43 % větší, než je tomu u ethyl-{6-methoxy-4-[(2-methylfenylj amino ]-3-chinolinkarboxylátu}, při polovičním dávkovaném množství.
S použitím výše uvedené metody, popsané Pricem a Robertsem, se připraví následující ethyl-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu obecného vzorce II, přičemž se vychází z diethylethoxymethoxymalonátu a anilinu nebo ze známých derivátů anilinu:
ethyl- (4-hydroxychinolin-3-karboxylát), připravený z anilinu, o teplotě tání v rozmezí od 280 do 283 °C, ethyl- (4-hydr oxy-8-methoxy-3-chinolinkarboxylátj, připravený z 2-methoxyanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 243 do 246 °C, ethyl-(4-hydroxy-8-ethoxy-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-ethoxyanilinu, o
I teplotě tání v rozmezí od 198 do 200 °C, ethyl- (4-hydr oxy-5,8-dimethoxy-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2,5-dimethoxyanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 197 do 199,5 °C, ethyl- (4-hydroxy-8-methoxy-5-methyl-3-chinolinkarboxylát j připravený z 2-methoxy-5-methyIaniIinu, o teplotě tání v rozmezí od 180 do 182 CC, ethyl- (4-hydr oxy-8-f enyl-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-aminobifenylu, o teplotě tání v rozmezí od 250 do 252,5 °C, ethyl- (4-hydr oxy-8-methyl-3-chinolinkarboxylátj, připravený z 2-methylamlimi, o teplotě tání v rozmezí od 271 do 274°C, ethyl- (4-hydroxy-8-trif luormethy 1-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-trifluormethylanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 211 do 213,5 °C, ethyl- (4-hydr oxy-8-methylthio-3-chinolinkarboxylát j, připravený z 2-methylthioanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 201 do 204 °C, ethyl-(4-hydroxy-8-chlor-3-chinolinkarboxylát, připravený z 2-chíoranilinu, o teplotě tání v rozmezí od 255 do 259 °C, ethyl- (4-hydr oxy-6,8-dimethyl-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2,4-dimethylanilinu, ethyl- (4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát), připravený z 4-methoxyanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 283 do 287 °Č, ethyl- (4-hydroxy-8-kyano-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-kyanoanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 234 do 236 °C, ethyl-(4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxylát), připravený z 3-methoxyanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 280 do 282,5 Celsia, ethyl- (4-hydroxy-8-dimethylamino-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-dimethylaminoanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 176 do 180 °C.
V následujícím provedení, označeném jako Příprava 1, je ilustrována syntézní metoda použitá pro přípravu 4-chlor sloučeniny obecného vzorce II, která je výchozí sloučeninou, použitou ve vynálezu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.
Přípraval
Ethyl- (4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarboxylátj
Podle tohoto provedení se míchaná směs ethyl- (4-hydroxy-8-methoxychinolin-3-karboxylátu), v množství 66,63 gramů (oož odpovídá 0,269 molům), a oxychloridu fosforitého (v množství 350 mililitrů) zahřeje a vyčká se, dokud se veškerý pevný podíl nerozpustí, a pootom se tato směs zahřeje na teplotu zpětného chladiče, a udržuje se pří této teplotě po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu nižší než 100 °C se směs zkoncentruje v rotačním odpařováku. Tímto postupem se získá zbytková olejovitá hmo/ζ J? ?
ta, která se rozpustí >ve 100 mililitrech acetonu a získaný roztok se nalije na směs vody a ledu (v množství 800 mililitrů). Takto získaná směs se potom neutralizuje pomocí 6 N hydroxidu sodného a získaný pevný produkt se následně extrahuje methylenchloridem jednotlivými podíly o objemu 450 ml, 250 ml a 100 ml. Získané extrakty se potom spojí, promyjí se vodou, usuší se za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a zkoncentrují se, přičemž tímto postupem se získá
68,16 gramů surového produktu. Tento surový produkt se potom rozpustí v 500 mililitrech horkého toluenu a potom se roztok zfiltruje za účelem odstranění malého množství nerozpustného zbytku. Takto získaný toluenový roztok se opět zfiltruje za pomoci lože, obsahujícího 250 gramů fluorisilu, přičemž potom následuje promývání dvěma litry toluenu a čtyřmi litry chloroformu. Takto vyčištěný roztok se potom zkoncentruje za vzniku 64,17 gramů olejovité hmoty (89 procent), ze které vykrystaluje za chlazení do bělá zbarvený pevný produkt: Tato pevná hmota se počíná tavit při teplotě v rozmezí od 75 do 77 °C.
Pro CJ3H12NO3CI vypočteno:
58,77 % C, 4,55 % H, 5,27 % N, n 31 θ'ζ θ n o *
58,58 % C, 4,61 % H, 5,33 % N.
Příprava 2 až 15
V těchto provedeních se postupuje stejným způsobem jako v postupu Přípravy 1, přičemž se použijí vhodné ethyl (4-hydroxy-3-chinolinkarboxyláty) výše uvedeného obecného vzorce III, a připraví se a použijí přímo· pro další postup následující ethyl- (4-chlorchinolin-3-karboxyláty j:
(2 j ethyl- (4-chlor-3-chinolinkarboxylát), (3) ethyl-(4-chlor-8-ethoxy-3-chinolinkarboxylát), (4) ethyl- (4-chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolinkarboxylát), (5) ethyl-(4-chlor-8-methoxy-5-methyl-3-chinolinkarboxylát), (6 j ethyl- (4-chlor-8-fenyl-3-chinolinkarboxylát j, (7 j ethyl- (4-chlor-8-methyl-3-chinolinkarboxylát], (8) ethyl- (4-chlor-8-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylát), (9) ethyl- (4-chlor-8-methylthio-3-chinolinkarboxylát j, (10) ethyl-(4,8-dichlor-3-chmolinkarboxylátj, (11) ethyl- (4-chlor-6,8-dimethyl-3-chinolinkarboxylát), (12) ethyl- (4-chlor-8-methoxy~3-chinolinkarboxylát j, (13) ethyl- (4-chlor-8-kyano-3-chinolinkarboxylát), (14) ethyl- (4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarboxylát j, (15) ethyl- (4-chlor-8- [ dimethylamino ] -3-chinolinkaťboxylát).
Všeobecný postup přípravy esterů obecného vzorce I ('ve kterých je substituentem R3 nižší alkylová skupina) podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí vhodný ester kyseliny 4-chlor-3-chinolinkarhoxylové se vhodným aminem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž potom následuje chromatografická reakce prováděná v tenké vrstvě a úprava teploty a doby k úplnému dokončení reakce. V některých případech může být reakčního aminu použito jako reakčního rozpouštědla. Pro provedení rekrystalizace může být použito nejrůznějších rozpouštědel. Při postupu přípravy volné bazické sloučeniny ze soli se postupuje tak, že se sůl rozpustí a k roztoku se přidá bazická sloučenina, jako například hydroxid sodný, a volná bazická sloučenina se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla. Při přípravě adičních solí se volná bazická sloučenina smísí s alkoholickým roztokem kyseliny, například s roztokem kyseliny fosforečné nebo s roztokem kyseliny sírové.
V předchozím byl uveden všeobecný postup přípravy pro přípravu esterů sloučenin podle uvedeného vynálezu. V následujících příkladech 1 a 2 je všeobecně ilustrována příprava esterových sloučenin. Estery podle příkladů 3 až 71 a 74 až 80 se rovněž připraví reakcí vhodného aminu se vhodným ethyl- (4-chlor-3-chinolinkarboxylátem j, vybraným ze skupiny produktů, připravených podle Přípravy 1 až 15. Příklady 81 až 84 a 89 ilustrují přípravu esterů, ve kterých je substituentem R3 nižší alkylová skupina, nižší alkyldimethylaminoskuplna, nižší alkyl-nižší alkoxyskupina nebo allylová skupina, která se provádí reesterífikací esterů, ve kterých je substituentem R3 nižší alkylová skupina. Příprava kyselin a solí kyselin sloučenin obecného vzorce I (ve kterých substituentem R3 je vodík), je ilustrována pomocí příkladů 72 a 73, ve kterých je ester hydrolyzoiván na kyselinu. Kovové soli odvozené od těchto kyselin, jako jsou například soli s alkalickými kovy, mohou být rovněž připraveny obvyklými způsoby, při kterých probíhá reakce s bází alkalického kovu a vzniklá sůl se oddělí. Příklady 85 až 88 dále ilustrují konverzi volných bází esterů podle uvedeného vynálezu na jejich adiční soli s kyselinou. V dále uvedených tabulkách č. 1 a 2 jsou uvedeny fyzikální hodnoty a provedené analýzy. Uvedení následujících příkladů provedení samozřejmě neznamená omezení rozsahu uvedeného vynálezu, který je dán strukturou a postupem přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Přikladl
Ethyl-{8-methoxy-4- [ (2-methylf eny 1) aminoj -3-chinolinkarboxylát,}, hydrochlorid
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se k roztoku 5,31 gramů (což odpovídá 19,98 mmolům) ethyl-(4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarhoxylátu), rozpuštěnému ve 40 mililitrech tetrahydřofuranu, přidá 2,15 gramů (20,06 mmolu) 0-toluidinu, který je rozpuštěn ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu. Takto připravený roztok se potom míchá, za vyloučení vlhkosti, při teplotě 60 °C po dobu 18 hodin. Takto se získá žlutá pevná sraženina, která se zfiltruje a promyje se izopropyletherem. Výtěžek produktu je 7,13 gramů (95,7 °/oj. Takto připravený produkt se potom rekrystauje třikrát z methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 191 do 193,5 °C.
Pro C20H211CIN2O3 vypočteno:
64,43 % C, 5,68 % H, 7,51 % N, nalezeno:
64,36 % C, 5,65 % H, 7,62 % N.
P ř í k 1 a d 2
Ethyl- [ 4- (feny lamino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát ]
Podle tohoto příkladu provedení se k roztoku v množství 6,0 gramů (což odpovídá
22,5 mmolu) ethyl-(4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarboxylátu) v 80 mililitrech tetrahydrofuranu, přidá 2,3 gramu (24,8 mmolu) anilinu v 60 mililitrech tetrahydrofuranu. Takto připravený roztok se potom rychle zahřeje a potom se ponechá stát po dobu 10 minut, přičemž se začne srážet pevná žlutá hmota. Směs se potom udržuje při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo se potom odpaří v rotačním odpařováku. Takto získaný zbytek se rozpustí ve 200 mililitrech methanolu a hodnota pH se upraví na mírně bazickou (pH 8) za pomoci kyselého uhličitanu sodného. Potom se přidá voda v množství 700 mililitrů, přičemž se objeví olejovitá hmota, která ztuhne, a po dalším stání vy krystalu je další podíl pevné hmoty. Takto připravený pevný podíl se zfiltruje a uisuší se na vzduchu za vzniku
6,9 gramu (95 %) surového materiálu. Výše uvedeným postupem získaný pevný podíl se potom rozpustí ve 300 mililitrech horkého isooktanu a tento roztok se smísí s dřevěným uhlím a potom zfiltruje. Objem získaného filtrátu se potom sníží na 150 mililitrů. Po ochlazení vzniknou světle žlutě jéhličkovité krystalky, které se oddělí. Výsledkem postupu je 6,5 gramu produktu (89 %), o teplotě tání v irožmezí od 120 do 121 °C.
Pro CisHieNzOs vypočteno:
70,79 % C, 5,63 % H, 8,69 % N, nalezeno:
70,91 % C, 5,65 % H, 8,77 % N.
8527 získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2‘-aminoacetofenonu.
15. Ethyl- [ 4- (butylamino)-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát], hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z n-butylaminu.
P ř í k 1 a d y 3 až 71
3. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), získaný neutralizací produktu podle příkladu 1.
4. Ethy l-(8-methoxy-4- [ (2-inethy lf enyl) amino]-3-chinolinkarboxylát), ve formě sulfátu (1:1), získaný z produktu podle příkladu 3 a z kyseliny sírové.
5. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), ve formě fosfátu (1:1), získaný z produktu podle příkladu 3 a z kyseliny fosforečné.
6. Ethyl- (8-methoxy-4- (feny lamino) -3-chinolinkarboxylát], ve formě hydrochloridu, získaný z produktu podle Přípravy 1 a anilinu.
7. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-methoxy fenyl)amino)-3-chinolinkarboxylát), ve formě hydrochloridu, získaný z produktu podle Přípravy 1 a o-anisidinu.
8. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2-methylthiof enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a 2-methylťhioanilinu.
9. Ethyl-{4-[ (2-chlorfenyl)amino]-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-chlor anilinu.
10. Ethyl-{4-[ (2-kyanofenyl)amino]-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-aminobenzonitrilu.
11. Ethyl-{4- [ (2-trif luormethylf enyl) amino]-8-methO'xy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-trifluormethylanilinu.
12. Ethy 1-(4-(( 2- (aminokarbonyl)fenyl] amino)-8-methoxy-3-chinolinkar'boxylát), monohydrochloridethanol (5:2), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z anthranilamidu.
13. Ethyl-(4- [ (2-fluorfenyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-fluoranilinu.
14. Ethyl-{4- [ (2-acetylf enyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid,
16. Ethyl-(8-methoxy-4- [ (3-methylf enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), hydr ochloridmonohydrát, získaný 'z produktu podle Přípravy 1 a z m-toluidinu.
17. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (4-methylfenyl)amino) -3-chinolinkarboxylát), hydrochloridmonohydrát, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z p-toluidinu.
18. Ethyl-(8-methoxy-4-{[ (2-methoxyfenyl) methyl ] amino)-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-methoxybenzylaminu.
19. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2,6-diniethylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), získaný v produktu podle Přípravy 1 a z 2,6-dimethylanilinu.
20. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2,6-dimethylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), hydrobromid, získaný z produktu podle Příkladu 18 a z HBr.
21. Ethyl-(8-methoxy-4- [ (1-f enylethyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), monohydrát, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z a-methylbenzylaminu.
22. Ethyl-{4-[ (2-chlor-5-methoxyfenyl)amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrobromid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-chlor-5-methoxyanilinu.
23. Eethyl-(8-methoxy-4-[ (3-methylthio)fenylamino]-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 3-methylmerkaptoanilinu.
24. Ethyl- (4-benzylamino-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), fosfát (1:1), methanolát (1:1), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z benzylaminu.
25. Ethyl-(8-methoxy-4-( (2,4-dimethoxyf enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát’, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2,4-dimethoxyanilinu.
26. Ethyl-{4- [ (2-ethoxyfenyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný iz produktu podle Přípravy 1 a z 2-ethoxyanilinu.
27. Ethyl-(8-methoxy-4-[ methoxy-2-methylf enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-methyi-4-methoxyanilinu,
28. Ethyl-{4-[(2-ethylfenyl]amino]-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-ethylanilinu.
29. Ethyl-{4- [ (2-ethylf enyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát}, fosfát (1:2), získaný z produktu podle Příkladu 28 a z bezvodé kyseliny fosforečné.
30. Ethyl-{4- [ (2-ethylf enyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát}, sulfát (1:1), získaný z produktu podle příkladu 28 a z alkoholického roztoku kyseliny sírové.
31. Ethyl-{4-[(2,6-dichlorfenyl)amino]-8-metlioxy-3-chinolinkarboxylátJ, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2,6-dichloranilinu.
32. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-methyl-5-nitrofenyl) amino]-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-methyl-5-nitroanilinu.
33. Ethyl-<8-methoxy-4-{[ (2-methylfenyl )methyl]aminoj-3-chinolinkarboxylát), hydrochloridethanol (2:1), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z o-methylbenizylaminu, ethanolu a chlorovodíku.
34. Ethyl-{8-ethoxy-4-[ (2-methylfenyl)amino ] -3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 3 a z o-toluidinu.
35. Ethyl-(8-ethoxy-4-[2-(trifluormethylfenyl) amino]-3-chinolinkarboxylát}, hydrobromid, získaný z produktu podle Přípravy a z o-trifluormethylanilinu.
36. Ethyl-{8-ethoxy-4-[ (2-methoxyfenyl)amino ] -3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 3 a z o-anisidinu.
37. Ethyl-{8-ethoxy-4-[ 2- (methylthiofeny 1) amino] -3-chinolinkar'boxy lát}, fosfát (1:1), získaný z produktu podle Přípravy 3 a z methylthioanilinu a z alkoholického roztoku kyseliny fosforečné.
38. Ethyl- [ 5,8-dimethoxy-4- (feny lamino) -3-chinolinkarboxylát], hydrochlorid hemihydrát, získaný z produktu podle Přípravy a z anilinu.
39. Ethyl-{5,8-dimethoxy-4-[ (2-methylf enyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 4 a z o-toluidinu.
40. Ethyl-{7-methoxy-4-[ (2-methylfenyl )amino] -3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 14 a z o-toluidinu.
41. Ethyl- [ 4- (fenylamlno ] -6-methoxy-3-chinolinkarboxylát], získaný z produktu podle Přípravy 12 a z anilinu.
42. Ethyl-(6-methoxy-4-[ (2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 12 a z o-toluidinu.
43. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-methoxyfenyl)amino ] -5-methyl-3-chinolinkarboxylát], dihydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 5 a z o-anisidinu.
44. Ethyl-(8-methoxy-5-methyl-4- [ 2- (methylthiof enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, fosfát (2:3), získaný z produktu podle Přípravy 5 a z 2-methylthioanilinu.
45. Ethyl-{8-methoxy-5-methyl-4-[ (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 5 a z o-toluidinu.
46. Ethyl-{4-[ 2- (methylfeny 1) amino] -8-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 8 a z o-toluidinu.
47. Ethyl-{4-[ (2-methylf enyl) amino]-8-methylthio-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 9 a z o-toluidinu.
48. Ethyl-{4- [ (2-methoxyfenyl) amino ] -8-methylthio-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 9 a z o-toluidinu.
49. Ethyl-j8-methylthio-4-[ (2-methylthiof enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 9 a z 2-methylthioanilinu.
50. Ethyl-{8-methyl-4-[ 2-(methylthiof enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 7 a z 2-methylthioanilinu.
51. Ethyl-{4- [ (2-methoxyfenyl ] amino ] -8-methyl-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 7 a z o-anisidinu.
52. Ethyl-(8-methyl-4-[ (2-methylfenyl )methyl ] amino-3-chinolinkarboxylát}, hydrobromid, získaný z produktu podle Přípravy 7 a z 2-methylbenzylaminu.
53. Ethyl-(8-chlor-4-[ (2-methoxyfenyl]amino]-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 10 a o-anisidinu.
54. Ethyl-(8-kyano-4- [ (2-methylfenyl) amino]-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 13 a z anilinu.
55. Ethyl- [ 4- (fenylamino)-8-fenyl-3-chinolinkarboxylát], získaný z produktu podle Přípravy 6 a z anilinu.
218527
56. Ethyl-{4-[ (2-karboxyfenyl)amino]-8-fenyl-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid hemihydrát, získaný z produktu podle Přípravy 6 a z 2-aminobenzoové kyseliny.
57. Ethyl- (4-benzylamino-8-fenyl-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 6 a z benzylaminu.
58. Ethyl- [ 4- (fenylamino) -6,8-dhnethyl-3-chinolinkar boxylát], získaný z produktu podle Přípravy 11 a z anilinu.
59. Ethyl- [ 4- (fenylamino)-3-chinolinkarboxylát), připravený z produktu podle Přípravy 2 a z anilinu.
60. Ethyl-[4-(fenylamino)-3-chinolinkar~ boxylát], hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z anilinu.
61. Ethyl-(4-benzylamino-3-chmolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z benzylaminu.
62. Ethyl-{4-[ (2-methylfenyl) amino ]-3-chinolinkarhoxylátj, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z o-toluldinu.
63. Ethyl-(4- [ 2- (triíluormethylfenyl) amino ]-3-chinolinkarboxylátJ, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z 2-trifluormethylanilinu.
64. Ethyl-{4- [ (2-methoxyfenyl) amino ] -3-chinolínkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípraivy 2 a z o-anisidinu.
65. Ethyl-{4-[(2-methylthiofenyl)amino]-3-chinolinkarboxylátj, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z 2-methylthioanilinu.
66. Ethyl-[4-[ (4-methoxy-2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxyláť, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z 2-methyl-4-methoxyanilmu.
67. Ethy 1-(4-( (2-chlorfenyl) amino ]-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z 2-chloranilinu.
68. Ethyl-[8-(dimethylamino )-4-( fenylamino ) -3-chinolinkarboxylát ], hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 15 a z anilinu.
69. Ethyl-{8-( dimethylamino )-4-( (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 15 a z o-toluidinu.
70. Ethyl- [ 8-kyano-4- (fenylamino) -3-chinolinlkarboxylát], získaný z produktu podle Přípravy 13 a z anilinu.
71. Ethyl-{-[ (2-hydroxyf enyl) amino ]-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z o-hydroxyanilinu.
Příklad 72
Kyselina 8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl jamino ] -3-chinolinkarboxylová
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se směs ethyl-(8-methoxy-4-[ (2-methylf eny 1) amino) -3-chinolinkarboxylátu|, 15,00 gramů (což odpovídá 0,0445 molům), dále 100 mililitrů 3 N roztoku hydroxidu sodného a 100 mililitrů ethanolu, míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Tato směs se potom zředí 300 mililitry vody a okyselí se až na hodnotu pH 6,8 za pomoci 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá sraženina, která se oddělí filtrací, potom se promyje dostatečným množstvím vody a acetonu a dále se usuší na vzduchu, což probíhá po dobu 1,5 hodiny. Celková hmotnost získané pevné hmoty činí 13,41 gramu (výtěžek 98 %), a teplota tání takto získaného produktu je 272 °C (za rozkladu).
Pro C18HJ6N2O3:
vypočteno:
70,12 θ/ο C, 5,23 % H, 9,09 % N,
T*| Q 1 Π17ΡΠ Π1
70,10 % C, 5,27 % H, 9,09 % N. Příklad 73
Hydrochlorid kyseliny 8-methoxy-4-[ (2-methylf enyl) amino] -3-chinolinkarboxylové
Podle tohoto příkladu provedení se podíl kyseliny 8-methoxy-4- [ (2-methylfenyl) amino]-3-chinolinkarboxylové, v množství 4,35 gramu z příkladu 72, trituruje se 100 mililitry horkého absolutního ethanolu. Po 0chlazení se vzniklý pevný podíl oddělí filtrací a potom se usuší na vzduchu, přičemž hmotnost pevného podílu činí 3,87 gramu. Tento pevný podíl se suspenduje ve 25 mililitrech absolutního ethanolu a přidá se přebytek etherického roztoku chlorovodíku. Tímto způsobem se získá čistý roztok. Poté se přidá izopropylether, čímž se vytvoří žlutá sraženina, která se oddělí a podrobí se rekrystalizaci !z absolutního ethanolu ve směsi s isopropyletherem, za vzniku 3,14 gramu pevného podílu o hmotnosti 3,14 gramu. Teplota tání tohoto produktu je 257 C (za rozkladu).
Pro CÍ8H17N2O3CI vypočteno:
62,70 % C, 4,97 % H, 8,12 % N, nalezeno:
62,53 % C, 4,93 % H, 8,18 % N.
Příklady 74 až 80
74. Ethyl-{8-methyl-4-[ (2-methylfenyl)amino ] -3-chinolinkarboxylát), monohydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 7 a z o-toluidinu.
75. Ethyl-(8-methoxy-4-{[ 2- (1-methylethyl) fenyl] amino)-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z o-isopropylanilinu.
76. Ethyl-{8-chlor-4-[ (2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 10 a z o-toluidinu.
77. Ethyl-{[(2-chlor-6-methylfenyl)amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát) monohydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-chlor-6-methylanilinu.
78. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2,3-dimethylfenyl) amino] -3-chinolinkarboxylát), monosulfát, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2,3-diroethylanilinu.
79. Ethyl-)8-methoxy-4-[ (2-nitrofenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-nitroanilinu.
80. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-nitrofenyl]amino]-3-chinolinkarboxylát), ethylsulfát (1:1), ethanol (1:1), získaný z produktu podle příkladu 79 a z koncentrované kyseliny sírové v absolutním ethanoiu.
Příklad 81 l-methylethyl-{8-methoxy-4- [ (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), monohydrochlorid monohydrát 1 »
I ··
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se ke 150 mililitrům suchého 2-propanolu přidají 2 sodíkové pelety a potom se přidá 5,38 gramu (což odpovídá 15,99 mmolům) ethyl-[8-methoxy-4- [ (2-methylf enyl) amino ]-3-chinolinkarboxylátu), který je rozpuštěn v 50 mililitrech suchého 2-propanolu. Takto získaný roztok se potom míchá a zahřeje na teplotu zpětného chladiče za vyloučení přítomnosti vlhkosti po dobu 6 hodin, přičemž během tohoto intervalu se shromáždí v Dean-Starkovu zachycovači a odvede 120 mililitrů destilátu. Použité rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se rozpustí v 50 mililitrech 2,9 M kyseliny chlorovodíkové a 100 mililitrech vody, která se přidá po kyselině chlorovodíkové. Hodnota pH tohoto výše uvedeného roztoku se potom upraví na 8 za pomoci 1 M vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a získaná olejovitá hmota se potom oddělí a extrahuje třikrát za pomoci 100 mililitrů methylenchloridu. Výše uvedeným postupem získané spojené extrakty se potom suší za pomoci síranu hořečnatého. Použité rozpouštědlo se od20 paří, přičemž výsledkem je 4,60 gramu (výtěžek 82 %), volné bazické sloučeniny podle záhlaví tohoto příkladu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 120 do 122 °C, po rekrystalizaci ze směsi acetonu a hexanu.
Volná bazická sloučenina se potom rozpustí v isopropyletheru a potom se k této směsi přidá etherický chlorovodík. Použité rozpouštědlo se potom odpaří a získaný zbytek se rekrystaluje ze směsi methylenchloridu a acetonu, za vzniku uvedené sloučeniny v záhlaví příkladu, ve formě žluté krystalické pevné hmoty, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 140 do 143 °C.
Příklad 82
2- (methoxyethyl) -8-methoxy-4- [ (2-methy 1f enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 81, přičemž se sloučenina získaná podle příkladu 3 podrobí rekrystalizaci z 2-methoxyethanolu, za vzniku výše uvedené sloučeniny v záhlaví.
Příklad 83
3- (dimethylamino) ethyl-(8-methoxy-4- [ (2-methylf eny 1) amino ] -3-chinolinkarboxylát)
Podle tohoto příkladu se postupuje obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladu 81, přičemž se sloučenina podle příkladu 3 podrobí rekrystalizaci z 2-dimethylaminoethanolu, který zde nahrazuje ethoxid sodný jako katalyzátor a toluen jako rozpouštědlo, za vzniku sloučeniny uvedené v záhlaví.
P ř í k 1 a d 84
3- (dimethylamino) propyl-[8-methOxy-4- [ (2-methylf enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát)
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje stejným způsobem jako v postupů podle příkladu 81, přičemž se sloučenina podle příkladu 3 podrobí reesterifikacl pomocí 3-dimethylamino-l-propanolu, který zde nahrazuje toluen jako rozpouštědlo, za vzniku požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.
Příklad 85
2-(dimethylamino )ethyl-)8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), fumarát, (1:1,5)
Výše uvedená požadovaná sloučenina se podle toohoto příkladu provedení připraví ze sloučeniny získané podle příkladu 83 a z kyseliny fumarové.
Příklad 86
3-(dimethylamino)propyl-(8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl ] amino ] -3-chinolinkarboxylátj, dihydrochlorid moonohydrát
Tato požadovaná sloučenina se podle tohoto příkladu provedení připraví ze sloučeniny získané podle příkladu 84 a z etherického chlorovodíku.
Příklad 87
Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2-methy lf enyl lamino] -3-chinolinkarboxylát}, ethansulřonát (1:1) (sůl) . Tato požadovaná sloučenina se podle tohoto příkladu provedení připraví ze sloučeniny získané podle příkladu 3 a z kyseliny ethans.ulfonové v absolutním ethanolu.
Příklad 88
Ethyl-{8-methoxy-4- [ (2-methylfenyl) amino ) -3-chinolinkarboxylát!, 2-hydroxyethansulfonát (1:1) (sůl)
Tato požadovaná sloučenina se podle tohoto příkladu provedení připraví ze sloučeniny získané podle příkladu 3 a z 2-hydroxyethylsulfonové kyseliny v absolutním ethanolu.
Příklad 89
Allyl-j8-methoxy-4- [ (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 81, přičemž se zamění allylalkohol za 2-propanol, a výsledkem je požadovaná uvedená sloučenina.
·'· ·· •w,;a
S cd +-» o
a ω
H cn tí
CC c\l <
>-3
E
tí (Příklady 1 až 88) tí ed >í-( tí
Td ed
Td X3 ad cd cd cd ctí
| uo co | Ή | O | CM | 00 | Lx | co | ΙΌ Tff | ΙΩ uo | 3 N | Tfí | CO | tí Ň | r—M tí N | tí N | 3 N | Γχ | CO | Tti | 03 | CM | uo TT | CO | rH | *2 © | CO | in Ol to | o | |
| 03 | CM | Tfl | 03 | O | CO | O | rx | 03 | o | o | V3 | O | Ó | O | O | O | co | CO | 00 | co | CM | CM | co | J21> | uo | v 0- | co | |
| rH | rH | τ-H | t-H | τ—1 | rH | CM | CM | rH | CM | řn | CM | CM | ř-i | ř-4 | f-4 | rH | iH | rH | 03 | rH | rH | CM | rH | tí H | rH | iH tH | rH | |
| >S5 | >S3 | >b-3 | >t-9 | >N> | >b3 | >N3 | >N3 | >S3 | >S3 | >S1 | >K | '—' | -' | '—' | '·—' | >b5 | >N1 | >S3 | >S3 | >N | >b3 | >b3 | S *2 | *2 | *4 >b4 | |||
| cd | cd | cd | cd | ca | cd | Cd | cd | cd | H | ca | ca | Tfl | CM | QO | CO | Ctí | ca | cd | cd | cd | cd | cd | cd | S rt | cd | a ta | cd | |
| i-H | O | in | CM | 03 | If) | Tt< | in | co | O | Ή | Tí* | O CM | rx | ΙΓ3 ( | 1T3 r-H | CM | o | CM | rx | o | CO | •rH | 00 | ·—'in | CM | 2 r | 00 | |
| □3 | CM | 03 | 03 | *· | o | Cx. | 03 | o | CM | to | o | CO | co | 00 | 03 | co | CM | CM | CM | m | ir* | |||||||
| rH | rH | co co τ—1 | rH | Lij CO rH | CM | CM | rH | CM | >N Ctí | CM | CM | >N cd | >N cd | >N cd | >N cd | tH | rH | r-) | τ—1 | rH | CM | tH | OH Od | rH | »4 ťH | rH |
CO rH co uo o ts in in Μ Η Η H
E o
LO
E co □ l im£u5S5u5^u5c E 1 1 g «ΕΕΕΕΕΕο'ΕΕΕ i—4
CJ
E
| o o | to | ||||
| tm EE | | m cž | S-t (33 | E 1 | 1 § 1 | 1 § |
| 1—4 i-M ' | 1 Ε E | E | 1 E 1 | 1 E | |
| CJ CJ Ε E | o Om | CM |
to
E
O cn
-- -- m w ίο ιο irt w w ιο ιο ιο ίο ir> ιλ w tn ιη w irt
EEEEEEEEEKEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE f! N « N N N « N N « « N N Μ H PÍ N Μ N N N N N N « « N ouuouooooouooouoouuoooouuououuo ΐΛΐηΐΛίΛΏίαιηιηΐΛ 1 TU
E
4ffi eekč ^ *}< Tjf
Ε Ε Ε E r«O „ <O ® co w u CJ byl CJ CJ CJ Τ' I
I HH ι I I »-M ΓΛ m M CO F5 to to U * J '1-, r\ ri ri ΓΊ t*ť .
u o cj u
O]
CM CM CM
FE E κ-i to to ' i
SeeE ®
I U - *---*
O Γίο <O J? 'J ί® V EC <o tO E ώΰ'ίΐ^ΰΗδφ,φ,ί?
CJ o
CM CM
O
Λ *» UUE N CM CM Z
Cd
O >0
E ω
CM
EE £<?9 u m m*
E 1 » a5SgOpŠss §S^SgáGgToo9g U cqccI » C- , 'X<ncmcmN 1 cm CM u , T. CJ
CM Cd
CM
QOOaOOOOOOOOOOOOOOOaOOOOOÓQÓQQÓ to to to to K) to to ťO to to to ÍO to to to to to Kí lo ÍO to ro ιο ro to to to K> »O ΪΟ P)
EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE cjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcj
I t l I | | I 1 | | 1 I I t I I I » I I I I l t » t · ,t I t »
OOoOOOOOOOOOOOCOOOOOCOOOOOOOCOCOOOOOOOQOOOOOOOQOOOOOOOeOOOCOdO rHCMCO-^inCOt^COO^OTHCMCO^lOCOt^fipCnOrHCMťO^incOt^eÓOJQH
HrHrHrlHHHHrlr-INNCMNNNCQMNNMCO
Příklad Rl R2 R3 Sůl Teplota tání (°C)
8-CH3O- 2-CH3-5-NO2-C6H3- C2H5- — 251,5 až 253
8-CH3O- 2-CH3-C6H4CH2- C2H5- HC1.1/2 C2H5OH 197,5 až 198
8-C2H5O- 2-CH3-C6H4- C2H5- HC1 208 až 209
8-C2H5O- 2-CF3-C6H4- C2H5- HBr 185 až 191 (rozklad)
| nd | Ό | rd | Ό | •d | T3 | v | |||||||||||||||||||||
| cd | r2 | 3 | 3 | cd | cd | ra | |||||||||||||||||||||
| IO <& | O | tS | 1—4 N | 3 N | LO C\T | TO rS | 3 N | LO | CD | OO | O | CM | CM | 3 N | co | CO | 3 N | CD | LO | Ml | t—1 | LO | + 3 N | 3 SS N | O | LO M^ | |
| O | CD | CO | 0 | O | O | O | O | CO | M1 | ts | rs | M* | O | CO | CO | O | rH | CM | rH | CO | CO | O | cn 0 | ts | |||
| CM | rH | rH | f-4 | f-l | rH | 3 N | f-l | CM | rH | rH | rH | r-1 | rH | f-l | rH | τ—1 | f-l | CM | rH | CM | rH | rH | CM | f-l | Ή ÍH | rH | rH |
| >N | >N | >N | >N | —’ | >N | >N | >N | >N | >N | >N | '—' | >N | >N | ,—, | >N | >N | >N | >IM | >N | O | '—' | >N ' ' | >N | >N | |||
| Čd | cd | cd | 00 | CD | cd | O f-l | LO | cd | cd | Ctí | cd | cd | cd | M1 | cd | Ctí | LO | cd | čd | cd | Ctí | cd | ri | 10 | ra ,-t | Ctí | cd |
| LO | to | co | to | 1O rH | IO | CO _J | ΪΌ | ÍS | 00 | CD | UD | ÍS r*H | co | CM | O CM | 10 | CO | co | O | 10 | >N cd | CD r*i | UO | CM | |||
| O | co | co | r~i | σΓ CD | CO CD rH | 0 | fs. | Ml | co | CO | rj | CO | OO | rH | CM | rH | CO | M^ CO rH | 10 | ocT | ts | ||||||
| CM | rH | rd | >N cd | >tM cd | >N cd | CM | CO rH | τ—1 | rH | rH | M rH | >N Ctí | rH | rH | >N cd | CM | rH | CM | rH | 0 0 ,L-| | >N cd | »3 | co rH | rH | |||
| co | tS | co | CM | co | co | 0 | |||||||||||||||||||||
| LO | co | ts | 0 | CD | IS | ||||||||||||||||||||||
| rH | t~! | rH | rH | CM | rH | rH |
o
CM o
to
Pj to
CM rH u
to o
to o
OJ in
U to
U O PQ O O to to to to to
O to o
to to to o
to to to
ΙΛΙΛΙΟΙΟ ίη^ΙΛΙΟΙΛΙΟίηΐΛΐηίΛΙΛΙΛΙΛΙΟίΟΙΛΙΛΙΛΙΛΙΟΙΛ ΙΟΙΛίΟΙΛΙΟ to to toto' íto'to tototototototototototototototototototototototo
N N M CM CM'· <Sl CMCMCMCMCMCMCMCMCMČMCMCMCMCMCMCMCMCMCMtMCMCM o o uo zcquouuuuuuuooouuuuuouuuu
Ttl -r toto
O O
O ώ to to to to o o
04
Til tíi to to f 1 1 I I I J*? I i I.-^I ^ti Tff ·7< T i..
č*£tototoss£*?bč eor^r-tCOCOcor^r-ir^ni-THr·)^ i U Τ ι ι i ηΓΊι^^,ΚιΠ 1/5 I ÍS 10 io Λ η ΓΊ to
I I Tfi • to to to to to to to r<° t? O <£ t!, f,O<n é k lOí/roCug k^E^tototo^ J,o SggSKssgggžžSs AsgugEooíSKgfaS 99 9 o o V 1? 9 o o u ω X o 9 oO o 9 9 o o o
I 1
CM CM .' O o 04 04 <| M ™ ™C4 Μ 04 C4 .< o o o
CM CM tó tč to 'Οοοοοοΰΰβ > tO hp to tO ^-r ro , CZ) CZ) CZ)
O 1 04 04
So to m m
U U U U U r > n r d-,vjujvj tn to to i ' , ť . Mr .“ť to ítotototototo^^^t^totototototoFl^^^^to [totototototooOCOWotototoQUQOu tocoto^ t 00 00 00_ CO CD g g g CO (X) CO
LO LO |<I in io lo
04 ^
4«! Jh Jh i_Lh JJ ι ι i t i t o o o o £ £ £ £ £ s
CO 00 00 CO co
H- 2-CH3S-C6H4- C2H5- HC1 186 až 187 (rozklad)
H- 2-CH3-4-OCH3-C6H3- C2H5- HC1 178 až 179 (rozklad)
H- 2-CI-C6H4- C2H5’ HC1 204 až 205 (rozklad)
8-(CH3)2N C6H5- C2H5- HC1 179 až 181
8-(CH3)2N 2-CH3-C6H4- C2H5- — 110 až 114
COtSOOCDOrHCMCOMlLOCOISCOCDOrHCMCOMiLOCOlSCOCDOrHCMCOM^LOCOt^COO) CO CO CO CO M1 M1 M* M1 M1 M1 M1 Μ1 ΙΟ LO LO LO LO LO LO ID LO LO CD CO CO CO CO CO CO CO CO CO
Příklad Ri Rž R3 Sůl Teplota tání (°C)
8-CN C6H5- C2H5- — 194 až 196
8-CH3O- 2-OH-C6H4- C2H5- — 229 až 231
8-CH3O- 2-CH3-C6H4- H — 272 (rozklad)
8-CH3O- 2-CH3-C6H4- H HC1 257
| Mi | 00 | r-l | cn | rH | CM | co | O, | CO | UO | cn | O | CO | UO | |
| CO | CO | 05 | 0 | 00 | CO | O | Mi | 00 | O | 00 | 00 | r-l | Mi | |
| rH | r-l | rH | CM | rH | r-l | cn | rH | r-1 | rH | cn | T“í | rH | tH | rd |
| >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N |
| ctí | cd | Ctí | Ctí | Ctí | Ctí | Ctí | Ctí | Ctí | Ctí | Ctí | Ctí | ctí | Ctí | Ctí |
| CM | co | cn | l>> | O | tn | O | M1 | O | 10 | CO | !>. | CO | CM | |
| CO | co | 00 | O | CO | 00 | Mi | 00 | O | cn | 00 | r-l | Mi | ||
| rH | r-j | rH | CM | rH | rH | r-l | r-l | r-l | τ—1 | rd | r-l | tH |
o ffi °
ffiffi kpí O ffi ffi O ffi tO ffi ffi ffi O O ^OO ť u (Λ K 'tu N <M ti ffi ffi ffi
9i 4? 4? q-l 5* ffi ffi ó ó ffi ffi , ά 12, ffi, >, 4} ffi? 4} y m 1 ffi ffi ffi ( t 1 1 1 1 1 ffi ffi Q O 0 O i i «0 10 to m m 10 w 1 r t . ιλ ιλ ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi 2 z ^Zffiffi youuuuuia,2-,2<-uu
Eiffiffiffiffig o o u o o ffi 60
O
I ffi u
M
Λ ffi ffi « eo ω
I
CM . _ tji -<JI -ei ffitcuffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi co(o2u(0(0cococo(oeo(0(0<o ffiffiffiooffiffiffixtcffiffiffi ωο^ΖΖοοοοοωωω
CMCM^CMCMCMCMCMCMCMCMCMÍM cm o^oooooooooooo
Mo^zrtototototntototoh-ííotoío
ZE Uk i Uh hU ί-E Uh hU til 3h W řl· H-ι 3m 3h
CjOcoUOUOOOOOOOOO
I 1 ( I I 1 1 « I t ( t 1
00 OOCOOOOOOOCOOOOOOQOOCOCO mi in co t> t' M> ts
COmOHMCf)^in i>*t>.oooooooooooo
CO fv CO 00 co co
TABULKA 2
Analytické hodnoty z příkladů 1 až 88
| Příklad | Empirický vzorec |
| 1 | C20H21CIN2O3 |
| 2 | C19H18N2O3 |
| 3 | C20H20N2O3 |
| 4 | C20H22N2O7S |
| 5 | C20H23N2O7P |
| 6 | C19H19CIN2O3 |
| 7 | C20H21CIN2O4 |
| 8 | C20H21CIN2O3S |
| 9 | C19H18CI2N2O3 |
| 10 | C20H18CIN3O3 |
| Í1 | C20H18N2O3F3CI |
| 12 | CIO4H112CI5N15O22 |
| 13 | C19H18N2O3FCI |
| 14 | C21H21N2O4CI |
| 15 | C17H20N2O3CI |
| 16 | C20H23N2O4CI |
| 17 | C20H23N2O4CI |
| 18 | C21H22N2O4 |
| Í9 | C21H22N2O3 |
| 20 | C2iH23BrN2O3 |
| 21 | C21H24N2O4 |
| 22 | C2oH2oN204ClBr |
| 23 | C20H20N2O3S |
| 24 | C21H27N2O8P |
| 25 | C21H22N2O5 |
| 26 | C21H23N2O4CI |
| .:27.. | C21H22N2O4 |
| 28 | C21H22N2Ó3 |
| 29 | C21H28N2O11P2 |
| 30 | C21H24N2O7S |
| 31 | C19H16N2O3CI2 |
| 32 | C20H19N3O5 |
| 33'. | C44H52N4O7CI2 |
| . 34 . | C21H23N2O3CI |
| 35 | C2iH2oN203F3Br |
| 36 | C31H23N2O.1CI . |
| 37 . | . C21H25N2O7SP |
| . 38 | .. . . .C20H21CIN2O4 |
| , 39 | ... . C21H22N2O4 |
| r 40 | . C20H21N2O3CI |
| 41 . | . .... C19H18N2O3 |
| 42 | .....C20II21N2O3CI |
| 43 | C21H24N2O4CI2 |
| 44 | C42H53N4OÍ8S2P3 |
| 45 | C21H22N2O3 |
| 46 | C20H17F3N2O2 |
| 47 | C20H20N2O2S |
| .48 . . | C20H21CIN2O3S |
| 49 | C20H20N2O2S2 |
| 50 | C20H21N2O2SCI |
| 51 | C20H21CIN2O3 |
| 52 | C2iH23BrNzO2 |
| 53 | C19H18N2O3CI2 |
| 54 | C20H17N3O2 |
| 55 | C24H20N2O2 |
| 56 | C50H44CI2N4O9 |
| 57 | C25H23N2O2 |
| 58 | C20H20N2O2 |
| 59 | C18H16N2O2 |
| 60 | C18H17N2O2CI |
| 61 | C19H19CIN2O2 |
Vypočteno
| C | H | N |
| 64,63 | 5,68 | 7,51 |
| 70,79 | 5,63 | 8,69 |
| 71,41 | 5,99 | 8,33 |
| 55,29 | 5,10 | 6,45 |
| 55,30 | 5,34 | 6,45 |
| 63,60 | 5,34 | 7,81 |
| 61,78 | 5,44 | 7,20 |
| 59,33 | 5,23 | 6,92 |
| 58,03 | 4,61 | 7,12 |
| 62,59 | 4,73 | 10,95 |
| 56,28 | 4,25 | 6,56 |
| 59,44 | 5,37 | 10,00 |
| 60,56 | 4,81 | 7,43 |
| 62,92 | 5,28 | 6,99 |
| 60,26 | 6,84 | 8,26 |
| 61,46 | 5,93 | 7,17 |
| 61,46 | 5,93 | 7,17 |
| 68,84 | 6,05 | 7,65 |
| 71,98 | 6,33 | 7,99 |
| 58,48 | 5,37 | 6,49 |
| 68,46 | 6.57 | 7,60 |
| 51,35 | 4,31 | 5,99 |
| 65,20 | 5,47 | 7,60 |
| 54,08 | 5,84 | 6,01 |
| 65,96 | 5,80 | 7,33 |
| 62,61 | 5,75 | 6,95 |
| 68,84 | 6,05 | 7,65 |
| 71,98 | 6,33 | 7,99 |
| 46,16 | . 5,17 | 5,13 |
| 56.24 | 5,39 | 6,25 |
| 58,33 | 4,12 | 7,16 |
| 62,99 | 5,02 | 11,02 |
| 64,46 | 6,39 | 6,83 |
| . 65,20 | . . 5,99 | 7,24 |
| .51,97 | . 4,15 | . 5.77 |
| '62,61 | 5,75 | 6,95 |
| 52,50 | 5,75 . | 5,83 |
| 60,37 | 5,57 | 7,04 |
| 68,84. | . 6.05 | 7,67 |
| . 64,43 | 5,68 | 7,51 |
| .. 70,79 | 5,63 | 8,69 |
| • 64,43 . | 5,68 | ' 7.51 |
| 57,41 | 5.50 | 6,38 |
| 47,64 | 5,04 | 5,29 |
| 71,98 | 6,33 | 7,99 |
| 64,17 | 4,58 | 7,48 |
| 68,16 | 5,72 | 7,95 |
| 59,33 | 5,23 | 6,92 |
| 62,47 | 5,24 | 7,29 |
| 61,77 | 5,44 | 7,20 |
| 64,73 | 5,68 | 7,51 |
| 60,73 | 5,58 | 6,93 |
| 58,03 | 4,61 | 7,12 |
| 72,49 | 5,17 | 12,68 |
| 78,24 | 5,47 | 7,60 |
| 65,57 | 4,84 | 6,11 |
| 78,32 | 6,05 | 7,31 |
| 74,98 | 6,71 | 8,74 |
| 73,96 | 5,52 | 9,58 |
| 65,75 | 5,21 | 8,52 |
| 66,56 | 5,59 | 8,17 |
Nalezeno
| C | H | N |
| 64,36 | 5,65 | 7,62 |
| 70,91 | 5,65 | 8,77 |
| 71,52 | 5,94 | 8,35 |
| 55,68 | 5,02 | 6,42 |
| 54,92 | 5,37 | 6,53 |
| 63,25 | 5,33 | 7,69 |
| 61,55 | 5,57 | 7,07 |
| 59,04 | 5,38 | 6,87 |
| 57,89 | 4,69 | 7,13 |
| 62,23 | 4,95 | 10,73 |
| 56,33 | 4,34 | 6,60 |
| 59,25 | 5,21 | 10,03 |
| 60,28 | 4,87 | 7,32 |
| 62,56 | 5,48 | 6,76 |
| 59,39 | 6,80 | 8,20 |
| 61,40 | 5,92 | 7,21 |
| 61,73 | 5,76 | 7,33 |
| 68,61 | 6,04 | 7,51 |
| 72,16 | 6,33 | 8,01 |
| 58,48 | 5,41 | 6,52 |
| 68,47 | 6,51 | 7,59 |
| 51,27 | 4,30 | 6,04 |
| 65,18 | 5,48 | 7,66 |
| 54,32 | 5,58 | 6,23 |
| 66,06 | 5,75 | 7,28 |
| 62,61 | 5,84 | 6,94 |
| 68,94 | 6,06 | 7,68 |
| 72,02 | 6,29 | 8,03 |
| 46,07 | 5,22 | 5,12 |
| 56,09 | 5,43 | 6,24 |
| 58,52 | 4,13 | 7,21 |
| 63,02 | 5,08 | 11,03 |
| 64,09 | 6,22 · | 6,96 |
| 65,25 | 6,01 | 7,26 |
| ,52,22 | 4,14 | 5,89 |
| 62,67 | 5,76 | 7,05 |
| 52,08 | 5,35 | 5,77 |
| 60,22 | 5,55 | 7,05 |
| 69,19 | 6,09 | 7,70 |
| ' 64,71 | 5,76 | 7,54 |
| 70,96 | 5,66 | 8,62 |
| 64,40 | 9,67 | 7,62 |
| 57,02 | 5,79 | 6,25 |
| 48,06 | 5,08 | 5,43 |
| 72,32 | 6,35 | 8,02 |
| 64,16 | 4,62 | 7,49 |
| 68,19 | 5,76 | 8,14 |
| 59,55 | 5,32 | 6,86 |
| 62,16 | 5,16 | 7,12 |
| 61,84 | 5,41 | 7,31 |
| 64,47 | 5,61 | 7,50 |
| 60,76 | 5,60 | 6,82 |
| 57,97 | 4,65 | 7,11 |
| 72,16 | 5,26 | 12,54 |
| 78,22 | 5,47 | 7,50 |
| 66,04 | 5,00 | 6,09 |
| 78,52 | 5,90 | 7,30 |
| 75,22 | 6,37 | 8,77 |
| 74,12 | 5,64 | 9,42 |
| 65,85 | 5,29 | 8,56 |
| 66,80 | 5,61 | 8,12 |
| Příklad Empirický vzorec | Vypočteno | Nalezeno | |
| C Η N | C H | N |
| 62 | CigHigNaOzCl | 66,57 | 5,59 | 8,17 | 66,80 | 5,70 | 8,19 |
| 63 | Cl9H]6Nz,O2F3Cl | 57,51 | 4,06 | 7,06 | 57,85 | 4,08 | 7,13 |
| 64 | C19H19C1N2O3 | 63,60 | 5,34 | 7,81 | 63,67 | 5,30 | 7,78 |
| 65 | C19H19N2O2SC1 | 60,87 | 5,11 | 7,47 | 60,97 | 5,30 | 7,39 |
| 66 | C20H21N2O3C1 | 64,43 | 5,68 | 7,51 | 64,14 | 5,70 | 7,52 |
| 67 | C18H16N2O2C12 | 59,52 | 4,44 | 7,71 | 59,26 | 4,42 | 7,67 |
| 68 | C20H22N3O2C1 | 64,60 | 5,96 | 11,30 | 64,60 | 5,96 | 11,39 |
| 69 | C21H23N3O2 | 72,18 | 6,63 | 12,03 | 72,24 | 6,57 | 12,09 |
| 70 | C19H15N3O2 | 71,91 | 4,76 | 13,24 | 71,95 | 4,86 | 13,26 |
| 71 | C19H18N2O4 | 67,45 | 5,36 | 8,78 | 67,49 | 5,38 | 8,50 |
| 72 | C18HÍ6N2O3 | 70,12 | 5,23 | 9,09 | 70,10 | 5,27 | 9,09 |
| 73 | C18H17N2O3C1 | 62,70 | 4,97 | 8,12 | 62,53 | 4,93 | 8,18 |
| 74 | C20H21C1N2O2 | 67,32 | 5,93 | 7,85 | 67,22 | 5,92 | 7,83 |
| 75 | C22H24N2O3 | 72,51 | 6,64 | 7,69 | 72,56 | 6,55 | 7,67 |
| 76 | C19H17N2O2C1 | 66,90 | 5,03 | 8,22 | 66,60 | 5,14 | 8,20 |
| 77 | C20H20N2O3C12 | 58,98 | 4,95 | 6,88 | 58,90 | 4,94 | 6,90 |
| 78 | C21H24N2O7S | 56,24 | 5,39 | 6,25 | 56,37 | 5,42 | 6,28 |
| 79 | C19H17N3O5 | 62,12 | 4,66 | 11,44 | 62,05 | 4,66 | 11,54 |
| 80 | C23H29N3O10S | 51,20 | 5,42 | 7,79 | 51,20 | 5,36 | 8,01 |
| 81 | CáíH25ClN2O4 | 62,30 | 6,22 | 6,92 | 62,49 | 6,23 | 6,94 |
| 82 | C21H23C1N2O4 | 62,61 | 5,75 | 6,95 | 62,72 | 5,76 | 7,04 |
| 83 | C22H25N3O3 | 69,44 | 6,64 | 11,07 | 69,73 | 6,64 | 11,07 |
| 84 | C23H27N3O3 | 70,21 | 6,92 | 10,68 | 70,42 | 6,95 | 10,67 |
| 85 | C28H31N3O9 | 60,75 | 5,64 | 7,59 | 60,89 | 5,69 | 7,53 |
| 86 | C23H31C12N3O4 | 57,03 | 6,45 | 8,67 | 57,05 | 6,31 | 8,79 |
| 87 | C22H28N2O6S | 59,18 | 5,87 | 6,27 | 59,16 | 5,93 | 6,25 |
| 88 | C22H26N2O7S | 57,13 | 5,67 | 6,06 | 57,08 | 5,71 | 6,10 |
Poznámka k tabulce 1:
(a) Na rozdíl od teploty tání v rozmezí od 99 do 100 °C, uvedené v J. Pharm. Chem. Soc. 1389 (1951).
Farmakologické testy
Účinek 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a esterů těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu na žaludeční sekreci byl sledován u krys a psů. V případě provádění těchto testů byla zjištěna inhibice této sekrece, přičemž tato hodnota byla vyjádřena jako procento vyprodukovaných žaludečních kyselin. U krys byl rovněž sledován protivředový účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu. Výsledky těchto testů, prováděných s výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce. Ostatní sloučeniny podle uvedeného vynálezu vykazují kvantitativně a kvalitativně podobné účinky v jednom nebo ve více těchto testech.
Sloučeniny podle příkladu 1 byly podány krysám, kterým byl podvázán pylorus, u nichž nebyla stimulována umělým způsobem žaludeční sekrece. Použité dávky Se pohybovaly v rozmezí od 33 do 134 pmolů/kg, přičemž množství vyprodukované kyseliny bylo inhalováno na Š8 až 55 %.
Žaludeční protivředové účinky sloučenin podle příkladu 1 byly zkoušeny ha krysách metodou popšaňou v: Gastroehterology 5, 43 — 81, Shayem a kol. Ochrana vůči vzniku vředů byla 4 až 90 % pomocí dávek v rozmezí od 12 do 198 ^molů/kg.
TABULKA 3
Účinek sloučenin podle příkladu 1 na stimulaci žaludeční sekrece
Druh Dávka Způsob podávání Stimulační činidlo Inhibice1 {%) (^moly/kgj
| krysa2 | 0,3— 8,1 | IV | histamin | 43 — 96 |
| krysa2 | 0,3—10,7 | ID | histamjp | 40 — 70 |
| krysa2 | 0,3— 8,1 | IV | tetragastrin | 27 — 85 |
| krysa2 | 0,9— 8,1 | IV | methachinolin | 25 — 76 |
| pes3 | 2,7 a 8,1 | IV | potrava | 50 a 83 |
| pes3 | 32,4 | PO | potrava | 56 |
1 inhibice byla měřena jako vyprodukované žaludeční kyseliny 2 krysy byly testovány podle modifikované metody: Ghosh a Shield, 195fi, Brit. J. Pharmacol., 13, 54—61 3 uvedení psi byli druhu Heidenhain.
216327
Účinná množství sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I je možno podávat živým zvířatům š terapeutickým cílem, vzhledem k možnosti kontrolovat uvolňování kyseliny stimulované histaminem a tvorbu peptických vředů nebo potírat peptické vředy u savců použitím běžných metod podávání farmaceutických prostředků, které je možno podávat v obvyklých formách, jako je například orálně v roztoku, ve formě emulze, suspenze, pilulek, tablet, dražé, kosočtverečných tablet, pelet, kapslí a podobně, ve farmaceuticky přijatelných nosičích, nebo parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo směsí.
Výše uvedené použité farmaceutické nosičové látky mohou být například v pevné formě nebo to mohou být kapaliny. Jako příklád pevných nosičových látek je možno uvést laktózu, sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, akácie, stearát horečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Jako příklad kapalných nosičových látek je možno uvést chový olej, vodu nebo' jakékoliv jiné další parenterálně přijatelné kapaliny.
I když při mírném léčení žaludečních podráždění jsou účinná již velmi malá množství účinných látek podle uvedeného vynálezu nebo když nastává případ, kdy se podávají sloučeniny podle uvedeného vynálezu subjektu s malou tělesnou hmotností, kdy jsou účinná rovněž malá množství sloučenin podle uvedeného vynálezu, jednotkové dávkové množství sloučeniny podle uvedeného vynálezu obsahuje účinnou látku v množství pohybujícím se v rozmezí od 2 do 6 milígramů/kilogram tělesné hmotnosti. Jednotková dávková množství obsahují látku v rozsahu od 100 do 500 miligramů, ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu v rozmezí od 200 do 500 miligramů. Účinná látka podle vynálezu může být ve výhodném provedení podána v ekvivalentních dávkách jednou až čtyřikrát za den. Předepsaná denní dávka se může pohybovat v rozemzí ’oď asi 100 do asi 1200 miligramů, v nejvýhodriějším provedení postupu podle vynálezu v rozmezí od 300 do 900 miligramů/ /den. Je pouze důležité v této souvislosti, aby účinná látka byla přítomna v účinném množství, to znamená, aby vhodná účinná dávka byla připravena tak, aby odpovídala použité dávkové formě. Přesné individuální dávky, stejně jako denní dávky jsou samozřejmě určovány podle běžných lékařských principů pod dozorem lékaře nebo veterináře.
V následujícím jsou uvedeny příklady smě. sí podle uvedeného vynálezu.
1. Kapsle
Složky Množství (mg)
| účinná složka, viz příklad 1: | 200 |
| ethyl- [ 8-methoxy-4- (2-methy 1f enyl) amino-3-chinolin- | |
| karboxylát), hydrochlorid | 100 |
| saeharóza | |
| škrob | 30 |
| mastek | 5 |
| kyselina stearová | 3 338 |
| Uvedené složky se smísí a | vytvoří se že- |
| latinové kapsle. 2. Tablety | |
| Složky | Množství (mg na tabletu) |
| účinná složka, viz příklad 1: | 350,0 |
| ethyl- [ 8-methoxy-4- (2-methylf enyl) amino-3-chinolinkarboxylátj, hydrochlorid | |
| kyselina algová | 20,0 |
| alginát vápenatý a amonný | 40,0 |
| škrob | 54,0 |
| laktčza | 75,0 |
| stearát hořečnatý | 2,2 |
721,2
Složky této směsi, s výjimkou stearátu horečnatého a jedné poloviny alginátu vápenato-amonného, se smísí a granulují s ethanolem, a potom se tato směs protlačuje sítem o rozměru mesh osm, a takto připravená směs se potom suší po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C. Takto usušený granulovaný materiál se potom smísí řádně se zbytkem alginátu vápenato-hořečnatého a se stearátem horečnatým a vytvaruje se do formy tablet.
3. Intravenózní injekce
Složky Množství (mg) účinná složka, viz příklad 1: 200 ethyl- [ 8-methoxy-4- (2-methy 1f enyl) amino-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid voda 2000 konzervační přísada, tj.
chlorbutanol 20
2220
Další úpravy a modifikace různých provedení podle uvedeného vynálezu jsou odborníkům pracujícím v daném oboru zřejmá, přičemž tyto modifikace se mohou týkat samotných sloučenin, směsí a způsobu přípravy a používání těchto účinných látek, aniž by se vybočilo z rozsahů uvedeného vynálezu, přičemž je nutno poznamenat, že tento rozsah vynálezu je dán následující definicí předmětu vynálezu.
Claims (1)
- PREDMETZpůsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů obecného kdeRl znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, halogen, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu a dimethylaminovou skupinu,Ra znamená butylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou, fenylethylovou nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, halogen, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acetylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu,R3 znamená atom vodíku, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, ethyldimeťhylaminovou skupinu, propyldimethylaminovou skupinu, ethylmethoxyskupinu a allylovou skupinu, n je 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, vyznačující se tím, že se na estery 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylových kyselin obecného vzorce III (lil) kde význam pro Ri a n je uveden výše a R3 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo allylovou skupinu, působí oxychloridem fosforitým, reakční složky se zahřívají do rozpuštění a reakce se dokonči pří teplotě refluxu a na vzniklý ester 4-chlor-3-chinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II kde význam pro Ri, n je uveden výše a R3 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo allylovou skupinu, se působí substituovaným aminem obecného vzorceR2NH2 , kde význam pro R2 je uveden výše, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, a popřípadě se vzniklé sloučeniny obecného vzorce I převedou farmaceuticky přijatelnými kyselinami na adiční soli, nebo se popřípadě vzniklý ester hydrolyzuje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/127,153 US4343804A (en) | 1979-03-26 | 1980-03-04 | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216527B2 true CS216527B2 (cs) | 1982-11-26 |
Family
ID=22428583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS207380A CS216527B2 (cs) | 1980-03-04 | 1980-03-25 | Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS216527B2 (cs) |
-
1980
- 1980-03-25 CS CS207380A patent/CS216527B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4343804A (en) | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds | |
| DE3486043T2 (de) | Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen. | |
| EP0322133B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| DE69322033T2 (de) | Kondensierte Pyridin Derivate als Hemmer von Effekten freier Radikaler | |
| US5596002A (en) | Method of treating chloroquine-resistant malaria with aminoquinoline derivatives | |
| DE69330497T2 (de) | Chinazolin-derivate | |
| EP0019811A1 (de) | Pyrimidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| DE2740588A1 (de) | Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten | |
| US6028081A (en) | Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| EP1937686A1 (en) | New anti-malaria derivatives of 4-aminoquinoline | |
| US4891371A (en) | 3-(Acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CA1072550A (en) | Benzothiazepine derivatives | |
| CS216527B2 (cs) | Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů | |
| DE2418498A1 (de) | Verschmolzene pyrimidine und deren herstellung | |
| KR840000768B1 (ko) | 4-아미노-3-퀴놀린카복실산 및 에스테르의 제조방법 | |
| IE46505B1 (en) | Pyrido (2,1-b) quinazoline derivatives | |
| DE2361757A1 (de) | Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine | |
| CA1161757A (en) | 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters- antisecretory, anti-ulcer compounds | |
| EP0089426B1 (en) | 2-amino-6-biphenylacetic acids | |
| PL79758B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] | |
| KR870000279B1 (ko) | 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법 | |
| CA2125681A1 (en) | 4-amino-3-acyl quinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric acid secretion | |
| JPS62123185A (ja) | ２−（２−イミダゾリン−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する除草剤 | |
| JPS62169782A (ja) | １−（アシルアミノメチル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体、その製造法および医薬への応用 | |
| EP0486211A1 (en) | Isoquinoline derivatives |