CS216527B2 - Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů - Google Patents

Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů Download PDF

Info

Publication number
CS216527B2
CS216527B2 CS207380A CS207380A CS216527B2 CS 216527 B2 CS216527 B2 CS 216527B2 CS 207380 A CS207380 A CS 207380A CS 207380 A CS207380 A CS 207380A CS 216527 B2 CS216527 B2 CS 216527B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ethyl
quinolinecarboxylate
amino
methoxy
preparation
Prior art date
Application number
CS207380A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry R Munson
Reevis S Alphin
Virginia Richmond
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/127,153 external-priority patent/US4343804A/en
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of CS216527B2 publication Critical patent/CS216527B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a esterů a nového farmaceutického využití směsí obsahujících tyto sloučeniny. Konkrétně uvedeno, se vynález týká určitých 4-amino-3-chinolink'arboxýlovýčh kyselin a esterů, které redukují žaludeční sekreci stimulovanou látkami podporujícími tuto sekreci, jako je například histamin, tetragastrin a potrava, a kterých je mdžlio použít při prevenci tvorby nebo při ošetřování žaludečních vředů u savců. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou novými sloučeninami.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, jsou účinky, konkrétně uvedeno diuretický účinek a antidepresívní účinek, určitých esterů 4-anilin-3-chinolinkarboxylových kyselin a 6-chlorderivátů těchto, sloučenin, známy, přičemž tato fakta byla publikována například J. W. Hanifinem v patentu Spojených států amerických č. 3 470 186 a v J. Med. Chem., 1969, 12 (6), 1096—7.
V J. Chem. Soc., 1951, 1389—92 uvedl Kermack a kol. přípravu 6-substituovaných 4-anilin-3-chinolinkarboxylových kyselin a esterů těchto kyselin. Sen a kol. uvedl v J. Indián Chem. Soc., 34, 906—8 (1957) přípravu 7-suhstituovaných 4-amino-3-ehinolinkarboxylových amidů. Elslager a kol. uvádí v J. Med. Pharm. Chem. 5, 548—58 (1962) přípravu 4-anilin-7-chlor-3-chinolinkarboxylových kyselin a ethylesterů těchto sloučenin.
Dosud ovšem nebyl znám a publikován antisekretický nebo protivředový účinek 4-araino-3-chinoimkarboxylových kyselin.
Sloučeninami, které se používají podle uvedeného vynálezu v novém postupu inhibování sekrece kyseliny chlorovodíkové a při léčení žaludečních vředů u savců, jsou podle vynálezu 4-amino-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich estéry.
Vynález se týká způsobu výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů obecného vzorce I
kde
Rl znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthloskupinu, halogen, trifluor216S 27 methylovou skupinu, kyanoskupinu a dimethylaminovou skupinu,
R2 znamená butylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylethyloVou nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, halogen, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acetylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu,
R3 znamená atom vodíku, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, ethyldimethylaminovou skupinu, propyldimethylaminovou skupinu, ethylmethoxyskupinu a allylovou skupinu, n je 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí. Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se na estery 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylových kysejin obecného vzorce III působí oxychloridem fosforitým
kde význam pro Ri a n je uveden výše a R3 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo allylovou skupinu. Reakční složky se zahřívají do rozpuštění a reakce se dokončí při teplotě refluxu. Vzniklý ester
4-chlor-3-chinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II se oddělí. Potom sloučenina obecného vzorce II reaguje se substituovaným aminem obecného vzorce
R2NH2 , kde význam pro R2 je uveden výše, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě místnosti po dobu 18 hodin,
Cl
(ll)
kde význam pro Ri, R2 a n je uveden výše a Rs znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo allylovou· skupinu. Sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou farmaceuticky přijatelnými kyselinami na adiční· solí, nebo se vzniklý ester hýčl· rolyzuje. '··’ -' ή
Roje substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkyldimethylaminovóu skupinu, nižší alkyl-nižší alkoxyskupinu a allylovou skupinu, n je 0, 1 nebo 2, a farmaceuticky přijatelné adiční soli výše uvedených sloučenin.
Antisekretorický účinek sníženého průtoku žaludečních šťáv a kyseliny chlorovodíkové byl prokázán na krysách, jimž byl podvázán pylorus, přičemž jim byly podány estery 4-amino-3-chtnolinkarboxylových kyselin podle uvedeného výnálezu, přičemž toto podání bylo provedeno orálně, subkutánně, intraperitoneálně, intraduodenálně a intravenózně. U krys, jimž byl podvázán pylorus, bylo rovněž prokázáno účinné snížení tvorby vředů. V případě použití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I bylo rovněž· pozorováno snížení žaludeční sekrece, která byla vyvolána například histaminem,. tetragástriném a methachinolinem. Podlé uvedeného vynálezu bylo rovněž zjištěno snížené množství produkovaných žaludečních kyselin u Heidenhainových psů, což bylo stimulováno potravou.
Z výše uvedeného je patrné, že cílem uvedeného vynálezu je navrhnout novou metodu kontroly produkce přebytečných žaludečních kyselin u savců, která by zahrnovala podávání sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém znamenají substituenty Rí, R2, R3 a n stejné skupiny, jako je uvedeno shora, v účinném množství, to znamená v množství, které inhibuje tvorbu žaludečních vředů.
Dalším cílem uvedeného vynálezu je připravit nové 4-amino-3-chinolinkarboxylové kyseliny a estery těchto kyselin, které jsou zvláště účinně pro léčení a prevenci vzniku žaludečních vředů, · ' '
V neposlední řadě je cílem uvedeného vy5 nálezu navrhnout farmaceutické směsi k dosažení výše uvedených cílů, které by obsahovaly vhodné farmaceutické nosiče, vhodné pro různé způsoby podávání určitých sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Další cíle a výhody uvedeného vynálezu budou zřejmé všem odborníkům pracujícím v daném oboru z následujícího popisu a jednotlivých provedení podle uvedeného vynálezu a z připojené definice předmětu vynálezu.
Výše uvedeným termínem „nižší alkylová skupina“, který je použit jak v popisné části, tak i v definici, se míní skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím až 8 atomů uhlíku včetně, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu, amylovou skupinu, isoamylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu a podobně.
Jako reprezentativní příklad „fenyl-nižší alkylové skupiny“ je možno uvést benzylovou skupinu (fenylmethylová skupina], a-methylbenzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenyipropylovou skupinu, fenylbutylovou skupinu a podobně.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví ze vhodných esterů 4-chlor-3-chinolinkarboxylových kyselin, což je možno znázornit následujícím reakčních schématem:
ve kterém mají Ri, R2 a n stejný význam jako je uvedeno shora, a R3 je nižší alkylová skupina.
Sloučenina obecného vzorce II se připraví chlorací vhodného esteru 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny s oxychloridem fosforitým, přičemž obecný postup přípravy je popsán a uveden Kermackem a Storeyem v J. Chem. Soc. 1951, str. 1389—92. Příslušné reakční schéma je následující:
cozr5 ve kterém mají Ri a n stejný význam jako je uvedeno shora, a R3 je nižší alkylová skupina.
Sloučenina výše uvedeného vzorce III, ve které je substituentem R3 ethylová skupina, se připraví zahříváním směsi vhodně substituovaného anilinu a dlethýlethoxymethylenmalonátu za vzniku přechodného anilinakrylátu, přičemž potom následuje cyklizace ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je například difenyloxid, což je uvedeno například Pricem a Robertsem v j. Amer. Chem. Soc. 68, 1204—8. Tato .reakce může být znázorněna následujícím reakčním schématem:
1 6 5 2 7 to
NH,
malé množství tepla ' <
(III)
Kyseliny podle uvedeného vynálezu (to znamená sloučeniny, ve kterých je R3 = H) mohou být připraveny z esterů (sloučeniny, ve kterých je R3 nižší alkylová skupina) obvyklými postupy a ostatní estery podle uvedeného vynálezu mohou být připraveny obvyklými reesterifikačními metodami.
Výhodnými sloučeninami, z hlediska jejich účinnosti při kontrolování žaludeční sekrece a/nebo léčení nebo prevence vzniku žaludečních vředů u savců, jsou sloučeniny obecného vzorce:
ve kterém znamená Ri zbytek vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, O-nižší alkylovou skupinu, S-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu a dialkylaminovou skupinu, Ra je substituční vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenybnižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupiinu substituovanou jedním až třemi substituerity vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, O-nižší alkylovou skupinu, S-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu substituovanou jedním až třemi nu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu.
R3 je substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkyldimethylaminovou skupinu, nižší alkyl-nižší alkoxyskupinu a allylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od uvedených sloučenin.
Například je možno uvést, že bylo zjištěno, že účinek hydrochloridu ethyl{8-methoxy-4- [ (2-methylf enyl j amino ] -3-chlnolinkarboxylátu} na žaludeční sekreci, vyvolanou histaminem, je o· více než 43 % větší, než je tomu u ethyl-{6-methoxy-4-[(2-methylfenylj amino ]-3-chinolinkarboxylátu}, při polovičním dávkovaném množství.
S použitím výše uvedené metody, popsané Pricem a Robertsem, se připraví následující ethyl-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylátu obecného vzorce II, přičemž se vychází z diethylethoxymethoxymalonátu a anilinu nebo ze známých derivátů anilinu:
ethyl- (4-hydroxychinolin-3-karboxylát), připravený z anilinu, o teplotě tání v rozmezí od 280 do 283 °C, ethyl- (4-hydr oxy-8-methoxy-3-chinolinkarboxylátj, připravený z 2-methoxyanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 243 do 246 °C, ethyl-(4-hydroxy-8-ethoxy-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-ethoxyanilinu, o
I teplotě tání v rozmezí od 198 do 200 °C, ethyl- (4-hydr oxy-5,8-dimethoxy-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2,5-dimethoxyanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 197 do 199,5 °C, ethyl- (4-hydroxy-8-methoxy-5-methyl-3-chinolinkarboxylát j připravený z 2-methoxy-5-methyIaniIinu, o teplotě tání v rozmezí od 180 do 182 CC, ethyl- (4-hydr oxy-8-f enyl-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-aminobifenylu, o teplotě tání v rozmezí od 250 do 252,5 °C, ethyl- (4-hydr oxy-8-methyl-3-chinolinkarboxylátj, připravený z 2-methylamlimi, o teplotě tání v rozmezí od 271 do 274°C, ethyl- (4-hydroxy-8-trif luormethy 1-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-trifluormethylanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 211 do 213,5 °C, ethyl- (4-hydr oxy-8-methylthio-3-chinolinkarboxylát j, připravený z 2-methylthioanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 201 do 204 °C, ethyl-(4-hydroxy-8-chlor-3-chinolinkarboxylát, připravený z 2-chíoranilinu, o teplotě tání v rozmezí od 255 do 259 °C, ethyl- (4-hydr oxy-6,8-dimethyl-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2,4-dimethylanilinu, ethyl- (4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát), připravený z 4-methoxyanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 283 do 287 °Č, ethyl- (4-hydroxy-8-kyano-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-kyanoanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 234 do 236 °C, ethyl-(4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolinkarboxylát), připravený z 3-methoxyanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 280 do 282,5 Celsia, ethyl- (4-hydroxy-8-dimethylamino-3-chinolinkarboxylát), připravený z 2-dimethylaminoanilinu, o teplotě tání v rozmezí od 176 do 180 °C.
V následujícím provedení, označeném jako Příprava 1, je ilustrována syntézní metoda použitá pro přípravu 4-chlor sloučeniny obecného vzorce II, která je výchozí sloučeninou, použitou ve vynálezu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.
Přípraval
Ethyl- (4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarboxylátj
Podle tohoto provedení se míchaná směs ethyl- (4-hydroxy-8-methoxychinolin-3-karboxylátu), v množství 66,63 gramů (oož odpovídá 0,269 molům), a oxychloridu fosforitého (v množství 350 mililitrů) zahřeje a vyčká se, dokud se veškerý pevný podíl nerozpustí, a pootom se tato směs zahřeje na teplotu zpětného chladiče, a udržuje se pří této teplotě po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu nižší než 100 °C se směs zkoncentruje v rotačním odpařováku. Tímto postupem se získá zbytková olejovitá hmo/ζ J? ?
ta, která se rozpustí >ve 100 mililitrech acetonu a získaný roztok se nalije na směs vody a ledu (v množství 800 mililitrů). Takto získaná směs se potom neutralizuje pomocí 6 N hydroxidu sodného a získaný pevný produkt se následně extrahuje methylenchloridem jednotlivými podíly o objemu 450 ml, 250 ml a 100 ml. Získané extrakty se potom spojí, promyjí se vodou, usuší se za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a zkoncentrují se, přičemž tímto postupem se získá
68,16 gramů surového produktu. Tento surový produkt se potom rozpustí v 500 mililitrech horkého toluenu a potom se roztok zfiltruje za účelem odstranění malého množství nerozpustného zbytku. Takto získaný toluenový roztok se opět zfiltruje za pomoci lože, obsahujícího 250 gramů fluorisilu, přičemž potom následuje promývání dvěma litry toluenu a čtyřmi litry chloroformu. Takto vyčištěný roztok se potom zkoncentruje za vzniku 64,17 gramů olejovité hmoty (89 procent), ze které vykrystaluje za chlazení do bělá zbarvený pevný produkt: Tato pevná hmota se počíná tavit při teplotě v rozmezí od 75 do 77 °C.
Pro CJ3H12NO3CI vypočteno:
58,77 % C, 4,55 % H, 5,27 % N, n 31 θ'ζ θ n o *
58,58 % C, 4,61 % H, 5,33 % N.
Příprava 2 až 15
V těchto provedeních se postupuje stejným způsobem jako v postupu Přípravy 1, přičemž se použijí vhodné ethyl (4-hydroxy-3-chinolinkarboxyláty) výše uvedeného obecného vzorce III, a připraví se a použijí přímo· pro další postup následující ethyl- (4-chlorchinolin-3-karboxyláty j:
(2 j ethyl- (4-chlor-3-chinolinkarboxylát), (3) ethyl-(4-chlor-8-ethoxy-3-chinolinkarboxylát), (4) ethyl- (4-chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolinkarboxylát), (5) ethyl-(4-chlor-8-methoxy-5-methyl-3-chinolinkarboxylát), (6 j ethyl- (4-chlor-8-fenyl-3-chinolinkarboxylát j, (7 j ethyl- (4-chlor-8-methyl-3-chinolinkarboxylát], (8) ethyl- (4-chlor-8-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylát), (9) ethyl- (4-chlor-8-methylthio-3-chinolinkarboxylát j, (10) ethyl-(4,8-dichlor-3-chmolinkarboxylátj, (11) ethyl- (4-chlor-6,8-dimethyl-3-chinolinkarboxylát), (12) ethyl- (4-chlor-8-methoxy~3-chinolinkarboxylát j, (13) ethyl- (4-chlor-8-kyano-3-chinolinkarboxylát), (14) ethyl- (4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarboxylát j, (15) ethyl- (4-chlor-8- [ dimethylamino ] -3-chinolinkaťboxylát).
Všeobecný postup přípravy esterů obecného vzorce I ('ve kterých je substituentem R3 nižší alkylová skupina) podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí vhodný ester kyseliny 4-chlor-3-chinolinkarhoxylové se vhodným aminem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž potom následuje chromatografická reakce prováděná v tenké vrstvě a úprava teploty a doby k úplnému dokončení reakce. V některých případech může být reakčního aminu použito jako reakčního rozpouštědla. Pro provedení rekrystalizace může být použito nejrůznějších rozpouštědel. Při postupu přípravy volné bazické sloučeniny ze soli se postupuje tak, že se sůl rozpustí a k roztoku se přidá bazická sloučenina, jako například hydroxid sodný, a volná bazická sloučenina se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla. Při přípravě adičních solí se volná bazická sloučenina smísí s alkoholickým roztokem kyseliny, například s roztokem kyseliny fosforečné nebo s roztokem kyseliny sírové.
V předchozím byl uveden všeobecný postup přípravy pro přípravu esterů sloučenin podle uvedeného vynálezu. V následujících příkladech 1 a 2 je všeobecně ilustrována příprava esterových sloučenin. Estery podle příkladů 3 až 71 a 74 až 80 se rovněž připraví reakcí vhodného aminu se vhodným ethyl- (4-chlor-3-chinolinkarboxylátem j, vybraným ze skupiny produktů, připravených podle Přípravy 1 až 15. Příklady 81 až 84 a 89 ilustrují přípravu esterů, ve kterých je substituentem R3 nižší alkylová skupina, nižší alkyldimethylaminoskuplna, nižší alkyl-nižší alkoxyskupina nebo allylová skupina, která se provádí reesterífikací esterů, ve kterých je substituentem R3 nižší alkylová skupina. Příprava kyselin a solí kyselin sloučenin obecného vzorce I (ve kterých substituentem R3 je vodík), je ilustrována pomocí příkladů 72 a 73, ve kterých je ester hydrolyzoiván na kyselinu. Kovové soli odvozené od těchto kyselin, jako jsou například soli s alkalickými kovy, mohou být rovněž připraveny obvyklými způsoby, při kterých probíhá reakce s bází alkalického kovu a vzniklá sůl se oddělí. Příklady 85 až 88 dále ilustrují konverzi volných bází esterů podle uvedeného vynálezu na jejich adiční soli s kyselinou. V dále uvedených tabulkách č. 1 a 2 jsou uvedeny fyzikální hodnoty a provedené analýzy. Uvedení následujících příkladů provedení samozřejmě neznamená omezení rozsahu uvedeného vynálezu, který je dán strukturou a postupem přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Přikladl
Ethyl-{8-methoxy-4- [ (2-methylf eny 1) aminoj -3-chinolinkarboxylát,}, hydrochlorid
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se k roztoku 5,31 gramů (což odpovídá 19,98 mmolům) ethyl-(4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarhoxylátu), rozpuštěnému ve 40 mililitrech tetrahydřofuranu, přidá 2,15 gramů (20,06 mmolu) 0-toluidinu, který je rozpuštěn ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu. Takto připravený roztok se potom míchá, za vyloučení vlhkosti, při teplotě 60 °C po dobu 18 hodin. Takto se získá žlutá pevná sraženina, která se zfiltruje a promyje se izopropyletherem. Výtěžek produktu je 7,13 gramů (95,7 °/oj. Takto připravený produkt se potom rekrystauje třikrát z methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 191 do 193,5 °C.
Pro C20H211CIN2O3 vypočteno:
64,43 % C, 5,68 % H, 7,51 % N, nalezeno:
64,36 % C, 5,65 % H, 7,62 % N.
P ř í k 1 a d 2
Ethyl- [ 4- (feny lamino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát ]
Podle tohoto příkladu provedení se k roztoku v množství 6,0 gramů (což odpovídá
22,5 mmolu) ethyl-(4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarboxylátu) v 80 mililitrech tetrahydrofuranu, přidá 2,3 gramu (24,8 mmolu) anilinu v 60 mililitrech tetrahydrofuranu. Takto připravený roztok se potom rychle zahřeje a potom se ponechá stát po dobu 10 minut, přičemž se začne srážet pevná žlutá hmota. Směs se potom udržuje při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo se potom odpaří v rotačním odpařováku. Takto získaný zbytek se rozpustí ve 200 mililitrech methanolu a hodnota pH se upraví na mírně bazickou (pH 8) za pomoci kyselého uhličitanu sodného. Potom se přidá voda v množství 700 mililitrů, přičemž se objeví olejovitá hmota, která ztuhne, a po dalším stání vy krystalu je další podíl pevné hmoty. Takto připravený pevný podíl se zfiltruje a uisuší se na vzduchu za vzniku
6,9 gramu (95 %) surového materiálu. Výše uvedeným postupem získaný pevný podíl se potom rozpustí ve 300 mililitrech horkého isooktanu a tento roztok se smísí s dřevěným uhlím a potom zfiltruje. Objem získaného filtrátu se potom sníží na 150 mililitrů. Po ochlazení vzniknou světle žlutě jéhličkovité krystalky, které se oddělí. Výsledkem postupu je 6,5 gramu produktu (89 %), o teplotě tání v irožmezí od 120 do 121 °C.
Pro CisHieNzOs vypočteno:
70,79 % C, 5,63 % H, 8,69 % N, nalezeno:
70,91 % C, 5,65 % H, 8,77 % N.
8527 získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2‘-aminoacetofenonu.
15. Ethyl- [ 4- (butylamino)-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát], hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z n-butylaminu.
P ř í k 1 a d y 3 až 71
3. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), získaný neutralizací produktu podle příkladu 1.
4. Ethy l-(8-methoxy-4- [ (2-inethy lf enyl) amino]-3-chinolinkarboxylát), ve formě sulfátu (1:1), získaný z produktu podle příkladu 3 a z kyseliny sírové.
5. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), ve formě fosfátu (1:1), získaný z produktu podle příkladu 3 a z kyseliny fosforečné.
6. Ethyl- (8-methoxy-4- (feny lamino) -3-chinolinkarboxylát], ve formě hydrochloridu, získaný z produktu podle Přípravy 1 a anilinu.
7. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-methoxy fenyl)amino)-3-chinolinkarboxylát), ve formě hydrochloridu, získaný z produktu podle Přípravy 1 a o-anisidinu.
8. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2-methylthiof enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a 2-methylťhioanilinu.
9. Ethyl-{4-[ (2-chlorfenyl)amino]-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-chlor anilinu.
10. Ethyl-{4-[ (2-kyanofenyl)amino]-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-aminobenzonitrilu.
11. Ethyl-{4- [ (2-trif luormethylf enyl) amino]-8-methO'xy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-trifluormethylanilinu.
12. Ethy 1-(4-(( 2- (aminokarbonyl)fenyl] amino)-8-methoxy-3-chinolinkar'boxylát), monohydrochloridethanol (5:2), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z anthranilamidu.
13. Ethyl-(4- [ (2-fluorfenyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-fluoranilinu.
14. Ethyl-{4- [ (2-acetylf enyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid,
16. Ethyl-(8-methoxy-4- [ (3-methylf enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), hydr ochloridmonohydrát, získaný 'z produktu podle Přípravy 1 a z m-toluidinu.
17. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (4-methylfenyl)amino) -3-chinolinkarboxylát), hydrochloridmonohydrát, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z p-toluidinu.
18. Ethyl-(8-methoxy-4-{[ (2-methoxyfenyl) methyl ] amino)-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-methoxybenzylaminu.
19. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2,6-diniethylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), získaný v produktu podle Přípravy 1 a z 2,6-dimethylanilinu.
20. Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2,6-dimethylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), hydrobromid, získaný z produktu podle Příkladu 18 a z HBr.
21. Ethyl-(8-methoxy-4- [ (1-f enylethyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), monohydrát, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z a-methylbenzylaminu.
22. Ethyl-{4-[ (2-chlor-5-methoxyfenyl)amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrobromid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-chlor-5-methoxyanilinu.
23. Eethyl-(8-methoxy-4-[ (3-methylthio)fenylamino]-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 3-methylmerkaptoanilinu.
24. Ethyl- (4-benzylamino-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), fosfát (1:1), methanolát (1:1), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z benzylaminu.
25. Ethyl-(8-methoxy-4-( (2,4-dimethoxyf enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát’, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2,4-dimethoxyanilinu.
26. Ethyl-{4- [ (2-ethoxyfenyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný iz produktu podle Přípravy 1 a z 2-ethoxyanilinu.
27. Ethyl-(8-methoxy-4-[ methoxy-2-methylf enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-methyi-4-methoxyanilinu,
28. Ethyl-{4-[(2-ethylfenyl]amino]-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-ethylanilinu.
29. Ethyl-{4- [ (2-ethylf enyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát}, fosfát (1:2), získaný z produktu podle Příkladu 28 a z bezvodé kyseliny fosforečné.
30. Ethyl-{4- [ (2-ethylf enyl) amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát}, sulfát (1:1), získaný z produktu podle příkladu 28 a z alkoholického roztoku kyseliny sírové.
31. Ethyl-{4-[(2,6-dichlorfenyl)amino]-8-metlioxy-3-chinolinkarboxylátJ, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2,6-dichloranilinu.
32. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-methyl-5-nitrofenyl) amino]-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-methyl-5-nitroanilinu.
33. Ethyl-<8-methoxy-4-{[ (2-methylfenyl )methyl]aminoj-3-chinolinkarboxylát), hydrochloridethanol (2:1), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z o-methylbenizylaminu, ethanolu a chlorovodíku.
34. Ethyl-{8-ethoxy-4-[ (2-methylfenyl)amino ] -3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 3 a z o-toluidinu.
35. Ethyl-(8-ethoxy-4-[2-(trifluormethylfenyl) amino]-3-chinolinkarboxylát}, hydrobromid, získaný z produktu podle Přípravy a z o-trifluormethylanilinu.
36. Ethyl-{8-ethoxy-4-[ (2-methoxyfenyl)amino ] -3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 3 a z o-anisidinu.
37. Ethyl-{8-ethoxy-4-[ 2- (methylthiofeny 1) amino] -3-chinolinkar'boxy lát}, fosfát (1:1), získaný z produktu podle Přípravy 3 a z methylthioanilinu a z alkoholického roztoku kyseliny fosforečné.
38. Ethyl- [ 5,8-dimethoxy-4- (feny lamino) -3-chinolinkarboxylát], hydrochlorid hemihydrát, získaný z produktu podle Přípravy a z anilinu.
39. Ethyl-{5,8-dimethoxy-4-[ (2-methylf enyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 4 a z o-toluidinu.
40. Ethyl-{7-methoxy-4-[ (2-methylfenyl )amino] -3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 14 a z o-toluidinu.
41. Ethyl- [ 4- (fenylamlno ] -6-methoxy-3-chinolinkarboxylát], získaný z produktu podle Přípravy 12 a z anilinu.
42. Ethyl-(6-methoxy-4-[ (2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 12 a z o-toluidinu.
43. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-methoxyfenyl)amino ] -5-methyl-3-chinolinkarboxylát], dihydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 5 a z o-anisidinu.
44. Ethyl-(8-methoxy-5-methyl-4- [ 2- (methylthiof enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, fosfát (2:3), získaný z produktu podle Přípravy 5 a z 2-methylthioanilinu.
45. Ethyl-{8-methoxy-5-methyl-4-[ (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 5 a z o-toluidinu.
46. Ethyl-{4-[ 2- (methylfeny 1) amino] -8-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 8 a z o-toluidinu.
47. Ethyl-{4-[ (2-methylf enyl) amino]-8-methylthio-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 9 a z o-toluidinu.
48. Ethyl-{4- [ (2-methoxyfenyl) amino ] -8-methylthio-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 9 a z o-toluidinu.
49. Ethyl-j8-methylthio-4-[ (2-methylthiof enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 9 a z 2-methylthioanilinu.
50. Ethyl-{8-methyl-4-[ 2-(methylthiof enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 7 a z 2-methylthioanilinu.
51. Ethyl-{4- [ (2-methoxyfenyl ] amino ] -8-methyl-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 7 a z o-anisidinu.
52. Ethyl-(8-methyl-4-[ (2-methylfenyl )methyl ] amino-3-chinolinkarboxylát}, hydrobromid, získaný z produktu podle Přípravy 7 a z 2-methylbenzylaminu.
53. Ethyl-(8-chlor-4-[ (2-methoxyfenyl]amino]-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 10 a o-anisidinu.
54. Ethyl-(8-kyano-4- [ (2-methylfenyl) amino]-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 13 a z anilinu.
55. Ethyl- [ 4- (fenylamino)-8-fenyl-3-chinolinkarboxylát], získaný z produktu podle Přípravy 6 a z anilinu.
218527
56. Ethyl-{4-[ (2-karboxyfenyl)amino]-8-fenyl-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid hemihydrát, získaný z produktu podle Přípravy 6 a z 2-aminobenzoové kyseliny.
57. Ethyl- (4-benzylamino-8-fenyl-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 6 a z benzylaminu.
58. Ethyl- [ 4- (fenylamino) -6,8-dhnethyl-3-chinolinkar boxylát], získaný z produktu podle Přípravy 11 a z anilinu.
59. Ethyl- [ 4- (fenylamino)-3-chinolinkarboxylát), připravený z produktu podle Přípravy 2 a z anilinu.
60. Ethyl-[4-(fenylamino)-3-chinolinkar~ boxylát], hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z anilinu.
61. Ethyl-(4-benzylamino-3-chmolinkarboxylát), hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z benzylaminu.
62. Ethyl-{4-[ (2-methylfenyl) amino ]-3-chinolinkarhoxylátj, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z o-toluldinu.
63. Ethyl-(4- [ 2- (triíluormethylfenyl) amino ]-3-chinolinkarboxylátJ, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z 2-trifluormethylanilinu.
64. Ethyl-{4- [ (2-methoxyfenyl) amino ] -3-chinolínkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípraivy 2 a z o-anisidinu.
65. Ethyl-{4-[(2-methylthiofenyl)amino]-3-chinolinkarboxylátj, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z 2-methylthioanilinu.
66. Ethyl-[4-[ (4-methoxy-2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxyláť, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z 2-methyl-4-methoxyanilmu.
67. Ethy 1-(4-( (2-chlorfenyl) amino ]-3-chinolinkarboxylát}, hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 2 a z 2-chloranilinu.
68. Ethyl-[8-(dimethylamino )-4-( fenylamino ) -3-chinolinkarboxylát ], hydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 15 a z anilinu.
69. Ethyl-{8-( dimethylamino )-4-( (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 15 a z o-toluidinu.
70. Ethyl- [ 8-kyano-4- (fenylamino) -3-chinolinlkarboxylát], získaný z produktu podle Přípravy 13 a z anilinu.
71. Ethyl-{-[ (2-hydroxyf enyl) amino ]-8-methoxy-3-chinolinkarboxylát}, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z o-hydroxyanilinu.
Příklad 72
Kyselina 8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl jamino ] -3-chinolinkarboxylová
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se směs ethyl-(8-methoxy-4-[ (2-methylf eny 1) amino) -3-chinolinkarboxylátu|, 15,00 gramů (což odpovídá 0,0445 molům), dále 100 mililitrů 3 N roztoku hydroxidu sodného a 100 mililitrů ethanolu, míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Tato směs se potom zředí 300 mililitry vody a okyselí se až na hodnotu pH 6,8 za pomoci 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá sraženina, která se oddělí filtrací, potom se promyje dostatečným množstvím vody a acetonu a dále se usuší na vzduchu, což probíhá po dobu 1,5 hodiny. Celková hmotnost získané pevné hmoty činí 13,41 gramu (výtěžek 98 %), a teplota tání takto získaného produktu je 272 °C (za rozkladu).
Pro C18HJ6N2O3:
vypočteno:
70,12 θ/ο C, 5,23 % H, 9,09 % N,
T*| Q 1 Π17ΡΠ Π1
70,10 % C, 5,27 % H, 9,09 % N. Příklad 73
Hydrochlorid kyseliny 8-methoxy-4-[ (2-methylf enyl) amino] -3-chinolinkarboxylové
Podle tohoto příkladu provedení se podíl kyseliny 8-methoxy-4- [ (2-methylfenyl) amino]-3-chinolinkarboxylové, v množství 4,35 gramu z příkladu 72, trituruje se 100 mililitry horkého absolutního ethanolu. Po 0chlazení se vzniklý pevný podíl oddělí filtrací a potom se usuší na vzduchu, přičemž hmotnost pevného podílu činí 3,87 gramu. Tento pevný podíl se suspenduje ve 25 mililitrech absolutního ethanolu a přidá se přebytek etherického roztoku chlorovodíku. Tímto způsobem se získá čistý roztok. Poté se přidá izopropylether, čímž se vytvoří žlutá sraženina, která se oddělí a podrobí se rekrystalizaci !z absolutního ethanolu ve směsi s isopropyletherem, za vzniku 3,14 gramu pevného podílu o hmotnosti 3,14 gramu. Teplota tání tohoto produktu je 257 C (za rozkladu).
Pro CÍ8H17N2O3CI vypočteno:
62,70 % C, 4,97 % H, 8,12 % N, nalezeno:
62,53 % C, 4,93 % H, 8,18 % N.
Příklady 74 až 80
74. Ethyl-{8-methyl-4-[ (2-methylfenyl)amino ] -3-chinolinkarboxylát), monohydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 7 a z o-toluidinu.
75. Ethyl-(8-methoxy-4-{[ 2- (1-methylethyl) fenyl] amino)-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z o-isopropylanilinu.
76. Ethyl-{8-chlor-4-[ (2-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 10 a z o-toluidinu.
77. Ethyl-{[(2-chlor-6-methylfenyl)amino ] -8-methoxy-3-chinolinkarboxylát) monohydrochlorid, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-chlor-6-methylanilinu.
78. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2,3-dimethylfenyl) amino] -3-chinolinkarboxylát), monosulfát, získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2,3-diroethylanilinu.
79. Ethyl-)8-methoxy-4-[ (2-nitrofenyl)amino]-3-chinolinkarboxylát), získaný z produktu podle Přípravy 1 a z 2-nitroanilinu.
80. Ethyl-{8-methoxy-4-[ (2-nitrofenyl]amino]-3-chinolinkarboxylát), ethylsulfát (1:1), ethanol (1:1), získaný z produktu podle příkladu 79 a z koncentrované kyseliny sírové v absolutním ethanoiu.
Příklad 81 l-methylethyl-{8-methoxy-4- [ (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), monohydrochlorid monohydrát 1 »
I ··
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se ke 150 mililitrům suchého 2-propanolu přidají 2 sodíkové pelety a potom se přidá 5,38 gramu (což odpovídá 15,99 mmolům) ethyl-[8-methoxy-4- [ (2-methylf enyl) amino ]-3-chinolinkarboxylátu), který je rozpuštěn v 50 mililitrech suchého 2-propanolu. Takto získaný roztok se potom míchá a zahřeje na teplotu zpětného chladiče za vyloučení přítomnosti vlhkosti po dobu 6 hodin, přičemž během tohoto intervalu se shromáždí v Dean-Starkovu zachycovači a odvede 120 mililitrů destilátu. Použité rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se rozpustí v 50 mililitrech 2,9 M kyseliny chlorovodíkové a 100 mililitrech vody, která se přidá po kyselině chlorovodíkové. Hodnota pH tohoto výše uvedeného roztoku se potom upraví na 8 za pomoci 1 M vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a získaná olejovitá hmota se potom oddělí a extrahuje třikrát za pomoci 100 mililitrů methylenchloridu. Výše uvedeným postupem získané spojené extrakty se potom suší za pomoci síranu hořečnatého. Použité rozpouštědlo se od20 paří, přičemž výsledkem je 4,60 gramu (výtěžek 82 %), volné bazické sloučeniny podle záhlaví tohoto příkladu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 120 do 122 °C, po rekrystalizaci ze směsi acetonu a hexanu.
Volná bazická sloučenina se potom rozpustí v isopropyletheru a potom se k této směsi přidá etherický chlorovodík. Použité rozpouštědlo se potom odpaří a získaný zbytek se rekrystaluje ze směsi methylenchloridu a acetonu, za vzniku uvedené sloučeniny v záhlaví příkladu, ve formě žluté krystalické pevné hmoty, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 140 do 143 °C.
Příklad 82
2- (methoxyethyl) -8-methoxy-4- [ (2-methy 1f enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 81, přičemž se sloučenina získaná podle příkladu 3 podrobí rekrystalizaci z 2-methoxyethanolu, za vzniku výše uvedené sloučeniny v záhlaví.
Příklad 83
3- (dimethylamino) ethyl-(8-methoxy-4- [ (2-methylf eny 1) amino ] -3-chinolinkarboxylát)
Podle tohoto příkladu se postupuje obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladu 81, přičemž se sloučenina podle příkladu 3 podrobí rekrystalizaci z 2-dimethylaminoethanolu, který zde nahrazuje ethoxid sodný jako katalyzátor a toluen jako rozpouštědlo, za vzniku sloučeniny uvedené v záhlaví.
P ř í k 1 a d 84
3- (dimethylamino) propyl-[8-methOxy-4- [ (2-methylf enyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát)
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje stejným způsobem jako v postupů podle příkladu 81, přičemž se sloučenina podle příkladu 3 podrobí reesterifikacl pomocí 3-dimethylamino-l-propanolu, který zde nahrazuje toluen jako rozpouštědlo, za vzniku požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.
Příklad 85
2-(dimethylamino )ethyl-)8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát), fumarát, (1:1,5)
Výše uvedená požadovaná sloučenina se podle toohoto příkladu provedení připraví ze sloučeniny získané podle příkladu 83 a z kyseliny fumarové.
Příklad 86
3-(dimethylamino)propyl-(8-methoxy-4-[ (2-methylfenyl ] amino ] -3-chinolinkarboxylátj, dihydrochlorid moonohydrát
Tato požadovaná sloučenina se podle tohoto příkladu provedení připraví ze sloučeniny získané podle příkladu 84 a z etherického chlorovodíku.
Příklad 87
Ethyl-(8-methoxy-4-[ (2-methy lf enyl lamino] -3-chinolinkarboxylát}, ethansulřonát (1:1) (sůl) . Tato požadovaná sloučenina se podle tohoto příkladu provedení připraví ze sloučeniny získané podle příkladu 3 a z kyseliny ethans.ulfonové v absolutním ethanolu.
Příklad 88
Ethyl-{8-methoxy-4- [ (2-methylfenyl) amino ) -3-chinolinkarboxylát!, 2-hydroxyethansulfonát (1:1) (sůl)
Tato požadovaná sloučenina se podle tohoto příkladu provedení připraví ze sloučeniny získané podle příkladu 3 a z 2-hydroxyethylsulfonové kyseliny v absolutním ethanolu.
Příklad 89
Allyl-j8-methoxy-4- [ (2-methylfenyl) amino ] -3-chinolinkarboxylát}
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 81, přičemž se zamění allylalkohol za 2-propanol, a výsledkem je požadovaná uvedená sloučenina.
·'· ·· •w,;a
S cd +-» o
a ω
H cn tí
CC c\l <
>-3
E
tí (Příklady 1 až 88) tí ed >í-( tí
Td ed
Td X3 ad cd cd cd ctí
uo co Ή O CM 00 Lx co ΙΌ Tff ΙΩ uo 3 N Tfí CO tí Ň r—M tí N tí N 3 N Γχ CO Tti 03 CM uo TT CO rH *2 © CO in Ol to o
03 CM Tfl 03 O CO O rx 03 o o V3 O Ó O O O co CO 00 co CM CM co J21> uo v 0- co
rH rH τ-H t-H τ—1 rH CM CM rH CM řn CM CM ř-i ř-4 f-4 rH iH rH 03 rH rH CM rH tí H rH iH tH rH
>S5 >S3 >b-3 >t-9 >N> >b3 >N3 >N3 >S3 >S3 >S1 >K '—' -' '—' '·—' >b5 >N1 >S3 >S3 >N >b3 >b3 S *2 *2 *4 >b4
cd cd cd cd ca cd Cd cd cd H ca ca Tfl CM QO CO Ctí ca cd cd cd cd cd cd S rt cd a ta cd
i-H O in CM 03 If) Tt< in co O Ή Tí* O CM rx ΙΓ3 ( 1T3 r-H CM o CM rx o CO •rH 00 ·—'in CM 2 r 00
□3 CM 03 03 *· o Cx. 03 o CM to o CO co 00 03 co CM CM CM m ir*
rH rH co co τ—1 rH Lij CO rH CM CM rH CM >N Ctí CM CM >N cd >N cd >N cd >N cd tH rH r-) τ—1 rH CM tH OH Od rH »4 ťH rH
CO rH co uo o ts in in Μ Η Η H
E o
LO
E co □ l im£u5S5u5^u5c E 1 1 g «ΕΕΕΕΕΕο'ΕΕΕ i—4
CJ
E
o o to
tm EE | m cž S-t (33 E 1 1 § 1 1 §
1—4 i-M ' 1 Ε E E 1 E 1 1 E
CJ CJ Ε E o Om CM
to
E
O cn
-- -- m w ίο ιο irt w w ιο ιο ιο ίο ir> ιλ w tn ιη w irt
EEEEEEEEEKEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE f! N « N N N « N N « « N N Μ H PÍ N Μ N N N N N N « « N ouuouooooouooouoouuoooouuououuo ΐΛΐηΐΛίΛΏίαιηιηΐΛ 1 TU
E
4ffi eekč ^ *}< Tjf
Ε Ε Ε E r«O „ <O ® co w u CJ byl CJ CJ CJ Τ' I
I HH ι I I »-M ΓΛ m M CO F5 to to U * J '1-, r\ ri ri ΓΊ t*ť .
u o cj u
O]
CM CM CM
FE E κ-i to to ' i
SeeE ®
I U - *---*
O Γίο <O J? 'J ί® V EC <o tO E ώΰ'ίΐ^ΰΗδφ,φ,ί?
CJ o
CM CM
O
Λ *» UUE N CM CM Z
Cd
O >0
E ω
CM
EE £<?9 u m m*
E 1 » a5SgOpŠss §S^SgáGgToo9g U cqccI » C- , 'X<ncmcmN 1 cm CM u , T. CJ
CM Cd
CM
QOOaOOOOOOOOOOOOOOOaOOOOOÓQÓQQÓ to to to to K) to to ťO to to to ÍO to to to to to Kí lo ÍO to ro ιο ro to to to K> »O ΪΟ P)
EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE cjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcjcj
I t l I | | I 1 | | 1 I I t I I I » I I I I l t » t · ,t I t »
OOoOOOOOOOOOOOCOOOOOCOOOOOOOCOCOOOOOOOQOOOOOOOQOOOOOOOeOOOCOdO rHCMCO-^inCOt^COO^OTHCMCO^lOCOt^fipCnOrHCMťO^incOt^eÓOJQH
HrHrHrlHHHHrlr-INNCMNNNCQMNNMCO
Příklad Rl R2 R3 Sůl Teplota tání (°C)
8-CH3O- 2-CH3-5-NO2-C6H3- C2H5- — 251,5 až 253
8-CH3O- 2-CH3-C6H4CH2- C2H5- HC1.1/2 C2H5OH 197,5 až 198
8-C2H5O- 2-CH3-C6H4- C2H5- HC1 208 až 209
8-C2H5O- 2-CF3-C6H4- C2H5- HBr 185 až 191 (rozklad)
nd Ό rd Ό •d T3 v
cd r2 3 3 cd cd ra
IO <& O tS 1—4 N 3 N LO C\T TO rS 3 N LO CD OO O CM CM 3 N co CO 3 N CD LO Ml t—1 LO + 3 N 3 SS N O LO M^
O CD CO 0 O O O O CO M1 ts rs M* O CO CO O rH CM rH CO CO O cn 0 ts
CM rH rH f-4 f-l rH 3 N f-l CM rH rH rH r-1 rH f-l rH τ—1 f-l CM rH CM rH rH CM f-l Ή ÍH rH rH
>N >N >N >N —’ >N >N >N >N >N >N '—' >N >N ,—, >N >N >N >IM >N O '—' >N ' ' >N >N
Čd cd cd 00 CD cd O f-l LO cd cd Ctí cd cd cd M1 cd Ctí LO cd čd cd Ctí cd ri 10 ra ,-t Ctí cd
LO to co to 1O rH IO CO _J ΪΌ ÍS 00 CD UD ÍS r*H co CM O CM 10 CO co O 10 >N cd CD r*i UO CM
O co co r~i σΓ CD CO CD rH 0 fs. Ml co CO rj CO OO rH CM rH CO M^ CO rH 10 ocT ts
CM rH rd >N cd >tM cd >N cd CM CO rH τ—1 rH rH M rH >N Ctí rH rH >N cd CM rH CM rH 0 0 ,L-| >N cd »3 co rH rH
co tS co CM co co 0
LO co ts 0 CD IS
rH t~! rH rH CM rH rH
o
CM o
to
Pj to
CM rH u
to o
to o
OJ in
U to
U O PQ O O to to to to to
O to o
to to to o
to to to
ΙΛΙΛΙΟΙΟ ίη^ΙΛΙΟΙΛΙΟίηΐΛΐηίΛΙΛΙΛΙΛΙΟίΟΙΛΙΛΙΛΙΛΙΟΙΛ ΙΟΙΛίΟΙΛΙΟ to to toto' íto'to tototototototototototototototototototototototo
N N M CM CM'· <Sl CMCMCMCMCMCMCMCMCMČMCMCMCMCMCMCMCMCMCMtMCMCM o o uo zcquouuuuuuuooouuuuuouuuu
Ttl -r toto
O O
O ώ to to to to o o
04
Til tíi to to f 1 1 I I I J*? I i I.-^I ^ti Tff ·7< T i..
č*£tototoss£*?bč eor^r-tCOCOcor^r-ir^ni-THr·)^ i U Τ ι ι i ηΓΊι^^,ΚιΠ 1/5 I ÍS 10 io Λ η ΓΊ to
I I Tfi • to to to to to to to r<° t? O <£ t!, f,O<n é k lOí/roCug k^E^tototo^ J,o SggSKssgggžžSs AsgugEooíSKgfaS 99 9 o o V 1? 9 o o u ω X o 9 oO o 9 9 o o o
I 1
CM CM .' O o 04 04 <| M ™ ™C4 Μ 04 C4 .< o o o
CM CM tó tč to 'Οοοοοοΰΰβ > tO hp to tO ^-r ro , CZ) CZ) CZ)
O 1 04 04
So to m m
U U U U U r > n r d-,vjujvj tn to to i ' , ť . Mr .“ť to ítotototototo^^^t^totototototoFl^^^^to [totototototooOCOWotototoQUQOu tocoto^ t 00 00 00_ CO CD g g g CO (X) CO
LO LO |<I in io lo
04 ^
4«! Jh Jh i_Lh JJ ι ι i t i t o o o o £ £ £ £ £ s
CO 00 00 CO co
H- 2-CH3S-C6H4- C2H5- HC1 186 až 187 (rozklad)
H- 2-CH3-4-OCH3-C6H3- C2H5- HC1 178 až 179 (rozklad)
H- 2-CI-C6H4- C2H5’ HC1 204 až 205 (rozklad)
8-(CH3)2N C6H5- C2H5- HC1 179 až 181
8-(CH3)2N 2-CH3-C6H4- C2H5- — 110 až 114
COtSOOCDOrHCMCOMlLOCOISCOCDOrHCMCOMiLOCOlSCOCDOrHCMCOM^LOCOt^COO) CO CO CO CO M1 M1 M* M1 M1 M1 M1 Μ1 ΙΟ LO LO LO LO LO LO ID LO LO CD CO CO CO CO CO CO CO CO CO
Příklad Ri Rž R3 Sůl Teplota tání (°C)
8-CN C6H5- C2H5- — 194 až 196
8-CH3O- 2-OH-C6H4- C2H5- — 229 až 231
8-CH3O- 2-CH3-C6H4- H — 272 (rozklad)
8-CH3O- 2-CH3-C6H4- H HC1 257
Mi 00 r-l cn rH CM co O, CO UO cn O CO UO
CO CO 05 0 00 CO O Mi 00 O 00 00 r-l Mi
rH r-l rH CM rH r-l cn rH r-1 rH cn T“í rH tH rd
>N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N
ctí cd Ctí Ctí Ctí Ctí Ctí Ctí Ctí Ctí Ctí Ctí ctí Ctí Ctí
CM co cn l>> O tn O M1 O 10 CO !>. CO CM
CO co 00 O CO 00 Mi 00 O cn 00 r-l Mi
rH r-j rH CM rH rH r-l r-l r-l τ—1 rd r-l tH
o ffi °
ffiffi kpí O ffi ffi O ffi tO ffi ffi ffi O O ^OO ť u (Λ K 'tu N <M ti ffi ffi ffi
9i 4? 4? q-l 5* ffi ffi ó ó ffi ffi , ά 12, ffi, >, 4} ffi? 4} y m 1 ffi ffi ffi ( t 1 1 1 1 1 ffi ffi Q O 0 O i i «0 10 to m m 10 w 1 r t . ιλ ιλ ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi 2 z ^Zffiffi youuuuuia,2-,2<-uu
Eiffiffiffiffig o o u o o ffi 60
O
I ffi u
M
Λ ffi ffi « eo ω
I
CM . _ tji -<JI -ei ffitcuffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi co(o2u(0(0cococo(oeo(0(0<o ffiffiffiooffiffiffixtcffiffiffi ωο^ΖΖοοοοοωωω
CMCM^CMCMCMCMCMCMCMCMCMÍM cm o^oooooooooooo
Mo^zrtototototntototoh-ííotoío
ZE Uk i Uh hU ί-E Uh hU til 3h W řl· H-ι 3m 3h
CjOcoUOUOOOOOOOOO
I 1 ( I I 1 1 « I t ( t 1
00 OOCOOOOOOOCOOOOOOQOOCOCO mi in co t> t' M> ts
COmOHMCf)^in i>*t>.oooooooooooo
CO fv CO 00 co co
TABULKA 2
Analytické hodnoty z příkladů 1 až 88
Příklad Empirický vzorec
1 C20H21CIN2O3
2 C19H18N2O3
3 C20H20N2O3
4 C20H22N2O7S
5 C20H23N2O7P
6 C19H19CIN2O3
7 C20H21CIN2O4
8 C20H21CIN2O3S
9 C19H18CI2N2O3
10 C20H18CIN3O3
Í1 C20H18N2O3F3CI
12 CIO4H112CI5N15O22
13 C19H18N2O3FCI
14 C21H21N2O4CI
15 C17H20N2O3CI
16 C20H23N2O4CI
17 C20H23N2O4CI
18 C21H22N2O4
Í9 C21H22N2O3
20 C2iH23BrN2O3
21 C21H24N2O4
22 C2oH2oN204ClBr
23 C20H20N2O3S
24 C21H27N2O8P
25 C21H22N2O5
26 C21H23N2O4CI
.:27.. C21H22N2O4
28 C21H22N2Ó3
29 C21H28N2O11P2
30 C21H24N2O7S
31 C19H16N2O3CI2
32 C20H19N3O5
33'. C44H52N4O7CI2
. 34 . C21H23N2O3CI
35 C2iH2oN203F3Br
36 C31H23N2O.1CI .
37 . . C21H25N2O7SP
. 38 .. . . .C20H21CIN2O4
, 39 ... . C21H22N2O4
r 40 . C20H21N2O3CI
41 . . .... C19H18N2O3
42 .....C20II21N2O3CI
43 C21H24N2O4CI2
44 C42H53N4OÍ8S2P3
45 C21H22N2O3
46 C20H17F3N2O2
47 C20H20N2O2S
.48 . . C20H21CIN2O3S
49 C20H20N2O2S2
50 C20H21N2O2SCI
51 C20H21CIN2O3
52 C2iH23BrNzO2
53 C19H18N2O3CI2
54 C20H17N3O2
55 C24H20N2O2
56 C50H44CI2N4O9
57 C25H23N2O2
58 C20H20N2O2
59 C18H16N2O2
60 C18H17N2O2CI
61 C19H19CIN2O2
Vypočteno
C H N
64,63 5,68 7,51
70,79 5,63 8,69
71,41 5,99 8,33
55,29 5,10 6,45
55,30 5,34 6,45
63,60 5,34 7,81
61,78 5,44 7,20
59,33 5,23 6,92
58,03 4,61 7,12
62,59 4,73 10,95
56,28 4,25 6,56
59,44 5,37 10,00
60,56 4,81 7,43
62,92 5,28 6,99
60,26 6,84 8,26
61,46 5,93 7,17
61,46 5,93 7,17
68,84 6,05 7,65
71,98 6,33 7,99
58,48 5,37 6,49
68,46 6.57 7,60
51,35 4,31 5,99
65,20 5,47 7,60
54,08 5,84 6,01
65,96 5,80 7,33
62,61 5,75 6,95
68,84 6,05 7,65
71,98 6,33 7,99
46,16 . 5,17 5,13
56.24 5,39 6,25
58,33 4,12 7,16
62,99 5,02 11,02
64,46 6,39 6,83
. 65,20 . . 5,99 7,24
.51,97 . 4,15 . 5.77
'62,61 5,75 6,95
52,50 5,75 . 5,83
60,37 5,57 7,04
68,84. . 6.05 7,67
. 64,43 5,68 7,51
.. 70,79 5,63 8,69
• 64,43 . 5,68 ' 7.51
57,41 5.50 6,38
47,64 5,04 5,29
71,98 6,33 7,99
64,17 4,58 7,48
68,16 5,72 7,95
59,33 5,23 6,92
62,47 5,24 7,29
61,77 5,44 7,20
64,73 5,68 7,51
60,73 5,58 6,93
58,03 4,61 7,12
72,49 5,17 12,68
78,24 5,47 7,60
65,57 4,84 6,11
78,32 6,05 7,31
74,98 6,71 8,74
73,96 5,52 9,58
65,75 5,21 8,52
66,56 5,59 8,17
Nalezeno
C H N
64,36 5,65 7,62
70,91 5,65 8,77
71,52 5,94 8,35
55,68 5,02 6,42
54,92 5,37 6,53
63,25 5,33 7,69
61,55 5,57 7,07
59,04 5,38 6,87
57,89 4,69 7,13
62,23 4,95 10,73
56,33 4,34 6,60
59,25 5,21 10,03
60,28 4,87 7,32
62,56 5,48 6,76
59,39 6,80 8,20
61,40 5,92 7,21
61,73 5,76 7,33
68,61 6,04 7,51
72,16 6,33 8,01
58,48 5,41 6,52
68,47 6,51 7,59
51,27 4,30 6,04
65,18 5,48 7,66
54,32 5,58 6,23
66,06 5,75 7,28
62,61 5,84 6,94
68,94 6,06 7,68
72,02 6,29 8,03
46,07 5,22 5,12
56,09 5,43 6,24
58,52 4,13 7,21
63,02 5,08 11,03
64,09 6,22 · 6,96
65,25 6,01 7,26
,52,22 4,14 5,89
62,67 5,76 7,05
52,08 5,35 5,77
60,22 5,55 7,05
69,19 6,09 7,70
' 64,71 5,76 7,54
70,96 5,66 8,62
64,40 9,67 7,62
57,02 5,79 6,25
48,06 5,08 5,43
72,32 6,35 8,02
64,16 4,62 7,49
68,19 5,76 8,14
59,55 5,32 6,86
62,16 5,16 7,12
61,84 5,41 7,31
64,47 5,61 7,50
60,76 5,60 6,82
57,97 4,65 7,11
72,16 5,26 12,54
78,22 5,47 7,50
66,04 5,00 6,09
78,52 5,90 7,30
75,22 6,37 8,77
74,12 5,64 9,42
65,85 5,29 8,56
66,80 5,61 8,12
Příklad Empirický vzorec Vypočteno Nalezeno
C Η N C H N
62 CigHigNaOzCl 66,57 5,59 8,17 66,80 5,70 8,19
63 Cl9H]6Nz,O2F3Cl 57,51 4,06 7,06 57,85 4,08 7,13
64 C19H19C1N2O3 63,60 5,34 7,81 63,67 5,30 7,78
65 C19H19N2O2SC1 60,87 5,11 7,47 60,97 5,30 7,39
66 C20H21N2O3C1 64,43 5,68 7,51 64,14 5,70 7,52
67 C18H16N2O2C12 59,52 4,44 7,71 59,26 4,42 7,67
68 C20H22N3O2C1 64,60 5,96 11,30 64,60 5,96 11,39
69 C21H23N3O2 72,18 6,63 12,03 72,24 6,57 12,09
70 C19H15N3O2 71,91 4,76 13,24 71,95 4,86 13,26
71 C19H18N2O4 67,45 5,36 8,78 67,49 5,38 8,50
72 C18HÍ6N2O3 70,12 5,23 9,09 70,10 5,27 9,09
73 C18H17N2O3C1 62,70 4,97 8,12 62,53 4,93 8,18
74 C20H21C1N2O2 67,32 5,93 7,85 67,22 5,92 7,83
75 C22H24N2O3 72,51 6,64 7,69 72,56 6,55 7,67
76 C19H17N2O2C1 66,90 5,03 8,22 66,60 5,14 8,20
77 C20H20N2O3C12 58,98 4,95 6,88 58,90 4,94 6,90
78 C21H24N2O7S 56,24 5,39 6,25 56,37 5,42 6,28
79 C19H17N3O5 62,12 4,66 11,44 62,05 4,66 11,54
80 C23H29N3O10S 51,20 5,42 7,79 51,20 5,36 8,01
81 CáíH25ClN2O4 62,30 6,22 6,92 62,49 6,23 6,94
82 C21H23C1N2O4 62,61 5,75 6,95 62,72 5,76 7,04
83 C22H25N3O3 69,44 6,64 11,07 69,73 6,64 11,07
84 C23H27N3O3 70,21 6,92 10,68 70,42 6,95 10,67
85 C28H31N3O9 60,75 5,64 7,59 60,89 5,69 7,53
86 C23H31C12N3O4 57,03 6,45 8,67 57,05 6,31 8,79
87 C22H28N2O6S 59,18 5,87 6,27 59,16 5,93 6,25
88 C22H26N2O7S 57,13 5,67 6,06 57,08 5,71 6,10
Poznámka k tabulce 1:
(a) Na rozdíl od teploty tání v rozmezí od 99 do 100 °C, uvedené v J. Pharm. Chem. Soc. 1389 (1951).
Farmakologické testy
Účinek 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a esterů těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu na žaludeční sekreci byl sledován u krys a psů. V případě provádění těchto testů byla zjištěna inhibice této sekrece, přičemž tato hodnota byla vyjádřena jako procento vyprodukovaných žaludečních kyselin. U krys byl rovněž sledován protivředový účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu. Výsledky těchto testů, prováděných s výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce. Ostatní sloučeniny podle uvedeného vynálezu vykazují kvantitativně a kvalitativně podobné účinky v jednom nebo ve více těchto testech.
Sloučeniny podle příkladu 1 byly podány krysám, kterým byl podvázán pylorus, u nichž nebyla stimulována umělým způsobem žaludeční sekrece. Použité dávky Se pohybovaly v rozmezí od 33 do 134 pmolů/kg, přičemž množství vyprodukované kyseliny bylo inhalováno na Š8 až 55 %.
Žaludeční protivředové účinky sloučenin podle příkladu 1 byly zkoušeny ha krysách metodou popšaňou v: Gastroehterology 5, 43 — 81, Shayem a kol. Ochrana vůči vzniku vředů byla 4 až 90 % pomocí dávek v rozmezí od 12 do 198 ^molů/kg.
TABULKA 3
Účinek sloučenin podle příkladu 1 na stimulaci žaludeční sekrece
Druh Dávka Způsob podávání Stimulační činidlo Inhibice1 {%) (^moly/kgj
krysa2 0,3— 8,1 IV histamin 43 — 96
krysa2 0,3—10,7 ID histamjp 40 — 70
krysa2 0,3— 8,1 IV tetragastrin 27 — 85
krysa2 0,9— 8,1 IV methachinolin 25 — 76
pes3 2,7 a 8,1 IV potrava 50 a 83
pes3 32,4 PO potrava 56
1 inhibice byla měřena jako vyprodukované žaludeční kyseliny 2 krysy byly testovány podle modifikované metody: Ghosh a Shield, 195fi, Brit. J. Pharmacol., 13, 54—61 3 uvedení psi byli druhu Heidenhain.
216327
Účinná množství sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I je možno podávat živým zvířatům š terapeutickým cílem, vzhledem k možnosti kontrolovat uvolňování kyseliny stimulované histaminem a tvorbu peptických vředů nebo potírat peptické vředy u savců použitím běžných metod podávání farmaceutických prostředků, které je možno podávat v obvyklých formách, jako je například orálně v roztoku, ve formě emulze, suspenze, pilulek, tablet, dražé, kosočtverečných tablet, pelet, kapslí a podobně, ve farmaceuticky přijatelných nosičích, nebo parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo směsí.
Výše uvedené použité farmaceutické nosičové látky mohou být například v pevné formě nebo to mohou být kapaliny. Jako příklád pevných nosičových látek je možno uvést laktózu, sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, akácie, stearát horečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Jako příklad kapalných nosičových látek je možno uvést chový olej, vodu nebo' jakékoliv jiné další parenterálně přijatelné kapaliny.
I když při mírném léčení žaludečních podráždění jsou účinná již velmi malá množství účinných látek podle uvedeného vynálezu nebo když nastává případ, kdy se podávají sloučeniny podle uvedeného vynálezu subjektu s malou tělesnou hmotností, kdy jsou účinná rovněž malá množství sloučenin podle uvedeného vynálezu, jednotkové dávkové množství sloučeniny podle uvedeného vynálezu obsahuje účinnou látku v množství pohybujícím se v rozmezí od 2 do 6 milígramů/kilogram tělesné hmotnosti. Jednotková dávková množství obsahují látku v rozsahu od 100 do 500 miligramů, ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu v rozmezí od 200 do 500 miligramů. Účinná látka podle vynálezu může být ve výhodném provedení podána v ekvivalentních dávkách jednou až čtyřikrát za den. Předepsaná denní dávka se může pohybovat v rozemzí ’oď asi 100 do asi 1200 miligramů, v nejvýhodriějším provedení postupu podle vynálezu v rozmezí od 300 do 900 miligramů/ /den. Je pouze důležité v této souvislosti, aby účinná látka byla přítomna v účinném množství, to znamená, aby vhodná účinná dávka byla připravena tak, aby odpovídala použité dávkové formě. Přesné individuální dávky, stejně jako denní dávky jsou samozřejmě určovány podle běžných lékařských principů pod dozorem lékaře nebo veterináře.
V následujícím jsou uvedeny příklady smě. sí podle uvedeného vynálezu.
1. Kapsle
Složky Množství (mg)
účinná složka, viz příklad 1: 200
ethyl- [ 8-methoxy-4- (2-methy 1f enyl) amino-3-chinolin-
karboxylát), hydrochlorid 100
saeharóza
škrob 30
mastek 5
kyselina stearová 3 338
Uvedené složky se smísí a vytvoří se že-
latinové kapsle. 2. Tablety
Složky Množství (mg na tabletu)
účinná složka, viz příklad 1: 350,0
ethyl- [ 8-methoxy-4- (2-methylf enyl) amino-3-chinolinkarboxylátj, hydrochlorid
kyselina algová 20,0
alginát vápenatý a amonný 40,0
škrob 54,0
laktčza 75,0
stearát hořečnatý 2,2
721,2
Složky této směsi, s výjimkou stearátu horečnatého a jedné poloviny alginátu vápenato-amonného, se smísí a granulují s ethanolem, a potom se tato směs protlačuje sítem o rozměru mesh osm, a takto připravená směs se potom suší po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C. Takto usušený granulovaný materiál se potom smísí řádně se zbytkem alginátu vápenato-hořečnatého a se stearátem horečnatým a vytvaruje se do formy tablet.
3. Intravenózní injekce
Složky Množství (mg) účinná složka, viz příklad 1: 200 ethyl- [ 8-methoxy-4- (2-methy 1f enyl) amino-3-chinolinkarboxylát), hydrochlorid voda 2000 konzervační přísada, tj.
chlorbutanol 20
2220
Další úpravy a modifikace různých provedení podle uvedeného vynálezu jsou odborníkům pracujícím v daném oboru zřejmá, přičemž tyto modifikace se mohou týkat samotných sloučenin, směsí a způsobu přípravy a používání těchto účinných látek, aniž by se vybočilo z rozsahů uvedeného vynálezu, přičemž je nutno poznamenat, že tento rozsah vynálezu je dán následující definicí předmětu vynálezu.

Claims (1)

  1. PREDMET
    Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů obecného kde
    Rl znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, halogen, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu a dimethylaminovou skupinu,
    Ra znamená butylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou, fenylethylovou nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, halogen, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acetylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu,
    R3 znamená atom vodíku, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, ethyldimeťhylaminovou skupinu, propyldimethylaminovou skupinu, ethylmethoxyskupinu a allylovou skupinu, n je 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, vyznačující se tím, že se na estery 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylových kyselin obecného vzorce III (lil) kde význam pro Ri a n je uveden výše a R3 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo allylovou skupinu, působí oxychloridem fosforitým, reakční složky se zahřívají do rozpuštění a reakce se dokonči pří teplotě refluxu a na vzniklý ester 4-chlor-3-chinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II kde význam pro Ri, n je uveden výše a R3 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo allylovou skupinu, se působí substituovaným aminem obecného vzorce
    R2NH2 , kde význam pro R2 je uveden výše, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, a popřípadě se vzniklé sloučeniny obecného vzorce I převedou farmaceuticky přijatelnými kyselinami na adiční soli, nebo se popřípadě vzniklý ester hydrolyzuje.
CS207380A 1980-03-04 1980-03-25 Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů CS216527B2 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/127,153 US4343804A (en) 1979-03-26 1980-03-04 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216527B2 true CS216527B2 (cs) 1982-11-26

Family

ID=22428583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS207380A CS216527B2 (cs) 1980-03-04 1980-03-25 Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS216527B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4343804A (en) 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
EP0322133B1 (en) Quinazoline derivatives
US5596002A (en) Method of treating chloroquine-resistant malaria with aminoquinoline derivatives
HU217623B (hu) Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
EP0019811A1 (de) Pyrimidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
DE2740588A1 (de) Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
US6028081A (en) Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same
EP1937686A1 (en) New anti-malaria derivatives of 4-aminoquinoline
US4891371A (en) 3-(Acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy
CA1072550A (en) Benzothiazepine derivatives
CS216527B2 (cs) Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů
DE2418498A1 (de) Verschmolzene pyrimidine und deren herstellung
KR840000768B1 (ko) 4-아미노-3-퀴놀린카복실산 및 에스테르의 제조방법
IE46505B1 (en) Pyrido (2,1-b) quinazoline derivatives
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
DE2361757A1 (de) Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine
CA1161757A (en) 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters- antisecretory, anti-ulcer compounds
EP0089426B1 (en) 2-amino-6-biphenylacetic acids
CA2125681A1 (en) 4-amino-3-acyl quinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric acid secretion
US4990506A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy
CS195731B2 (en) Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides
DE2340217A1 (de) 3-benzoylthiophene, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS62123185A (ja) ２−（２−イミダゾリン−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する除草剤
JPS62169782A (ja) １−（アシルアミノメチル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体、その製造法および医薬への応用
EP0486211A1 (en) Isoquinoline derivatives