DE2822544C2 - - Google Patents
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Description
Zur Behandlung allergischer Reaktionen, von denen man annahm,
daß sie hauptsächlich auf der Antigen-Antikörper-Reaktion
beruhten, wie Bronchialasthma und allergische Rhinitis, wurden
bereits verschiedene Arzneimittel verwendet. Bei Bronchialasthma,
einer der schwersten dieser allergisch mediierten
Krankheiten, werden Bronchodilatatoren, wie Theophyllin,
Isoproterenol, Epinephrin und Atropin hauptsächlich zur
symptomatischen Linderung angewandt. Diese Mittel zeigen
jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. Herzstimulation
und Gastrointestinalbeschwerden.
Durch die Bereitstellung von Dinatriumcromoglycat, beschrieben
von J. S. G. Cox, et al. in Adv. in Drug Res., 5, 115-196 (1970)
wird dem Arzt ein Mittel an die Hand gegeben, welches, wenn
es vor der Inhalation spezifischer Antigene, an asthmatische
Patienten verabreicht wird, die Freisetzung von Mediatoren,
z. B. Histamin und SRS-A (slow-reacting-substance of anaphylaxis),
welche für die asthmatischen Reaktionen verantwortlich gemacht
werden, verhindert. Wenngleich dadurch eine prophylaktische
Behandlung von Bronchialasthma ohne cardiovaskuläre Nebenwirkungen
möglich wird, was einen bedeutenden Fortschritt
darstellt, so ist Dinatriumcromoglycat mit dem großen
Nachteil belastet, daß es oral nicht absorbiert werden kann
sondern durch Inhalation verabreicht werden muß.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der
allgemeinen Formel I
worin:
R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können
und jeweils für Wasserstoff, Halogen (niedrig)Alkyl,
(niedrig)Alkoxy oder Phenyl stehen und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
Halogen umfaßt dabei Chlor, Brom, Fluor und Jod;
(niedrig)Alkyl umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl.
(niedrig)Alkyl umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl.
(niedrig)Alkoxy umfaßt Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen,
wobei der Alkylteil dieser Reste wie oben definiert ist.
Beispiele hierfür sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Iospropoxy,
n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy oder
n-Hexyloxy.
Besonders bevorzugt ist 9-Methyl-3-(1-H-tetrazol-5-yl)-
4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on, sowie dessen pharmazeutisch
verträgliche Salze.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen amphoter sind, können
sie sowohl in Salze von Säuren als auch von Basen überführt
werden, indem man die Verbindungen mit einer im wesentlichen
äquimolaren Menge einer gewählten Säure oder Base in wäßriger
Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
wie Methanol oder Äthanol, behandelt. Wenn die Salze zur Anwendung
beim Menschen bestimmt sind, müssen die verwendeten
Säuren oder Basen selbstverständlich zu nicht-toxischen
pharmazeutisch verträglichen Salzen führen. Beispiele für
derartige Säuren sind: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure,
Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
p-Toluolsulfonsäure. Pharmazeutisch verträgliche
Salze können auch aus Basen, wie Ammoniak, organischen
Aminen und Metallsalzen, beispielsweise Metallsalzen, welche
Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium oder
Aluminium-Kationen enthalten, hergestellt werden.
Repräsentative Beispiele für solche Basen sind Ammoniak,
primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Äthanolamin,
Äthylendiamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Äthylamin, Octylamin
oder tris(Hydroxymethyl)aminomethan, sekundäre Amine,
wie Diäthanolamin, tert. Amine, wie Triäthanolamin, N-Methylpyrrolidin,
N-Methylmorpholin, oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5-nonen
und Metallverbindungen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Ammoniumhydroxyd, Natriumäthylat, Kaliumethylat,
Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Aluminiumhydroxyd.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I enthalten ein tautomeres Wasserstoffatom. Sie
können deshalb sowohl in der 1H-Tetrazol-5-yl-Form
(Formel Ia) als auch in der 2H-Tetrazol-5-yl-Form
(Formel Ib) vorliegen:
Die Erfindung umfaßt beide Formen, der Einfachheit
halber wurde jedoch Struktur Ia zur Beschreibung der
Verbindungen verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den nachstehenden
Verfahren hergestellt werden.
Gemäß einer Ausführungsform setzt man ein Nitril
der allgemeinen Formel II
(worin R¹, R², R³ und R⁴ die oben für Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen) mit einem Azidsalz, ausgewählt unter
Ammonium-, substituiertem Ammonium- und Natrium- und
Lithiumazid in einem inerten, organischen Lösungsmittel
um. Das Nitril der allgemeinen Formel II und die Azidsalze
können in etwa äquimolaren Mengen verwendet werden. Die
allgemeine Überführung von Nitrilen in Tetrazolverbindungen
ist von W. G. Finnegan, et. al, in J. Am. Chem. Soc. 80, 3908
(1958) beschrieben. Beispiele für Azidsalze, welche für
dieses Verfahren geeignet sind, werden von Finnegan in der
oben beschriebenen Literaturstelle aufgeführt; dazu gehören
Azide wie NaN₃, LiN₃, NH₄N₃, (n-C₄H₉)₂NH₂N₃, C₆H₅NH₃N₃ und
(CH₃)₄NN₃. Das Azidsalz kann direkt zugegeben oder in situ
hergestellt werden, beispielsweise durch doppelte Zersetzungsreaktionen
von Natriumazid und einem geeigneten Chloridsalz,
wie LiCl, NH₄Cl oder (CH₃)₃NCl. Wenngleich die Kondensationsreaktion
über einen weiten Temperaturbereich hin möglich ist,
bevorzugt man doch die Reaktionszeiten so kurz wie möglich
zu halten und arbeitet deshalb bei erhöhten Temperaturbereichen,
beispielsweise von etwa 100°C bis zur Rückflußtemperatur
des Lösungsmittelsystems. Das inerte organische
Lösungsmittel kann im allgemeinen jedes Lösungsmittel sein,
welches das Azidsalz gut löst und welches chemisch inert ist.
Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und Hexamethylphosphoramid.
Am bevorzugtesten verwendet man Dimethylformamid.
Es zeigt sich, daß die Kondensationsreaktion von einer allgemeinen
Säurekatalyse abhängig ist, und die Ausbeuten werden verbessert,
wenn man Reagentien wie Stickstoffwasserstoffsäure, Aminhydroazide
und Lewis-Säuren, wie BF₃, zum Natriumazid gibt.
Nach beendeter Umsetzung kann das Tetrazolprodukt durch
Entfernen des Lösungsmittels, Verdünnen des Rückstands mit
Wasser und anschließendes Ansäuern der Mischung erhalten
werden, wobei man das entsprechende Produkt der allgemeinen
Formel I erhält. Das Produkt kann durch Umkristallisation
weiter gereinigt und gegebenenfalls, wie oben beschrieben,
in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden.
Nach der Kondensation können die Produkte der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls
auf an sich bekannte Weise erneut umgesetzt
werden, um einen oder mehrere der Reste R¹, R², R³ oder R⁴
in andere Substituenten zu überführen, welche in den Rahmen
der allgemeinen Formel I fallen.
Bei einer bevorzugten Verfahrensvariation kondensiert man
das Nitril-Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II mit
Aluminiumazid in Tetrahydrofuran und säuert dann wie oben
beschrieben an, um das Produkt zu gewinnen. Die Reaktion kann
glatt durchgeführt werden, wenn man die Nitrilverbindung der
allgemeinen Formel II mit Aluminiumchlorid und Natriumazid
in Molverhältnissen von 1 : 1 : 3 umsetzt.
Die Temperatur für diese Reaktion ist nicht kritisch, man
erhält jedoch vorteilhafte Ergebnisse bei der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels.
Gemäß einer weiteren Variation des obigen Verfahrens
erhitzt man die gewünschte Nitrilverbindung der allgemeinen
Formel II entweder mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder
Toluol, oder mit Natriumazid und Essigsäure in Butanol.
Bei diesem Verfahren ist zur Gewinnung des Endprodukts kein
Ansäuern mehr erforderlich.
Bei einer weiteren, höchst bevorzugten Verfahrensvariation
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
setzt man ein Acrylat-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI:
(worin R¹, R², R³ und R⁴ die in Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I
angegebenen Bedeutungen besitzen), mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran
um. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen, d. h.
Molverhältnisse und Temperaturbereiche sind wie oben im
Zusammenhang mit der Umwandlung des Nitrils in ein Tetrazol
mit Al(N₃)₃ beschrieben. Das Produkt der allgemeinen Formel I
kann leicht aus der Reaktionsmischung erhalten werden, indem
man ausreichend Wasser zugibt und anschließend ansäuert,
um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I auszufällen. Das
Tetrazol der allgemeinen Formel I kann gegebenenfalls
anschließend wie oben beschrieben in ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder in ein anderes Produkt der allgemeinen
Formel I überführt werden, worin die Reste R¹, R², R³ oder R⁴
andere Substituentenbedeutungen aufweisen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform erfolgt
die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I durch Umsetzung eines 2-Aminopyridins der allgemeinen
Formel VII:
(worin R¹, R², R³ und R⁴ die oben in Zusammenhang mit der
allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen)
mit Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat der Formel VIII:
H₅C₂OCH=C(CN)CO₂C₂H₅ (VIII)
und Aluminiumazid in Tetrahydrofuran. Man verwendet etwa
äquimolare Mengen der drei Reagentien und das Aluminiumazid
kann leicht in situ durch Umsetzung von Natriumazid und
Aluminiumchlorid in Molverhältnissen von etwa 3 : 1 hergestellt
werden. Um beste Ergebnisse zu erzielen, führt man die Reaktion
bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch. Nach
beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt durch Zugeben
von genügend Wasser und anschließendes Ansäuern, wobei die
Verbindung der allgemeinen Formel I aus der Reaktionsmischung
ausgefällt wird, erhalten werden. Dieses Produkt kann, wie
bereits beschrieben, weiter in ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder in ein anderes Produkt der allgemeinen Formel I
mit anderen Substituentenbedeutungen für R¹, R², R³ oder R⁴
überführt werden.
Das oben beschriebene Verfahren stellt eine
bevorzugte Ausführungsform dar, da man nach diesem Verfahren
die Verbindung der allgemeinen Formel I direkt aus den
2-Aminopyridin- und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat-Ausgangsmaterialien
herstellen kann ohne daß zuerst eines oder mehrere
Zwischenprodukte hergestellt und isoliert werden müssen, wie
das bei den weiter oben beschriebenen Alternativverfahren
der Fall ist.
Das Nitril-Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II kann
auf bekannte Weise hergestellt werden. Ein Reaktionsschema
ist untenstehend aufgeführt:
Die 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel
VII sind bekannte Verbindungen oder werden nach
bekannten Verfahren hergestellt.
Die Kondensation von 2-Aminopyridinen (Formel VII) mit
Diäthyl-äthoxymethylenmalonat (Formel IX) zur Herstellung der
Ester der Formel IV ist in der Literatur mehrfach beschrieben
(vgl. Kommentare zum Stand der Technik, insbesondere US-Patentschrift
35 85 198, J. Chem. Soc. (C), 2735 (1971), J. Org. Chem.
33, 3015 (1968), Arzneim.-Forsch., 22, 815 (1972) und J. Amer. Chem.
Soc. 70, 3348 (1948) und die darin aufgeführten Literaturstellen).
Amid-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III können hergestellt
werden, indem man die Ester der Formel IV mit
flüssigem Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder einer Lösung von
Ammoniak in einem (niedrig)Alkanol (z. B. Methanol oder Äthanol),
die gegebenenfalls Natriummethylat als Katalysator enthalten
kann, umsetzt. Die Reaktion erfolgt bevorzugt in einem geschlossenen
Reaktionsgefäß bei Dampfbadtemperatur.
Verwendet man konzentriertes Ammoniumhydroxyd so erreicht man
auch bei Raumtemperatur gute Ergebnisse, wobei die Reaktion ein
bis zwei Tage dauert, ohne daß man Wärme zuführen oder ein
geschlossenes Gefäß verwenden muß.
Die Amid-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III
können in die Nitrile der allgemeinen Formel II überführt
werden, indem man ein Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentoxyd,
Thionylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Pyridin,
oder am bevorzugtesten Phosphoroxychlorid verwendet. Die Dehydratisierung
erfolgt bei erhöhter Temperatur, am bevorzugtesten
bei Rückflußbedingungen.
Die Acrylat-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VI können hergestellt
werden, indem man etwa äquimolare Mengen einer
2-Aminopyridin-Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines aromatischen
Kohlenwasserstoffes, wie Toluol, kondensiert. Die Reaktion erfolgt
vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 100°C.
Einige Beispiele für Acrylate der allgemeinen Formel VI
(d. h. wenn der Pyridinring unsubstituiert oder in 3-, 4- oder
6-Stellung durch Methyl substituiert ist), wurden von Antaki
in J. Amer. Chem. Soc., 80, 3066 (1958) und Nishigaki, et. al. in
J. Heterocycl. Chem. 8, 759 (1971) beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimittel sind
besonders wertvoll bei der prophylaktischen Behandlung von
allergischem Bronchialasthma durch orale Verabreichung.
Erfindungsgemäß lassen sich die Symptome einer allergischen
Reaktion, wie allergisches Bronchialasthma oder allergische
Rhinitis bei einem Säuger, bei dem eine solche Reaktion auftreten
kann, dadurch verhindern, daß man eine
prophylaktisch wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen
Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein
verabreicht werden, im allgemeinen jedoch verabreicht man sie
in Form von pharmazeutischen Mitteln, d. h. Mischungen des
Wirkstoffs mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder
Verdünnungsmitteln. Beispiele für solche Mittel sind Tabletten,
Pastillen, Kapseln, Pulver, Aerosolsprays,
wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wäßrige
Lösungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht,
sie können jedoch auch durch Inhalieren, Injektion, Instillation
oder durch Implantation, wobei eine kontrollierte Medikamentfreisetzung
aus einem festen Trägerreservoir vorgesehen ist,
verabreicht werden.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen
Trägers oder Verdünnungsmittels hängt natürlich von der
gewünschten Verabreichungsart ab. Mittel zur oralen Verabreichung
können beispielsweise in Form von Tabletten oder
Kapseln vorliegen und herkömmliche Zusätze, wie Bindemittel
(z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi
oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker,
Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel
(z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglycol oder
Kieselerde), Abbaumittel (z. B. Stärke) oder Benetzungsmittel
(z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Flüssige Präparate
zur oralen Verabreichung können in Form von wäßrigen oder
öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren,
etc. vorliegen oder können als trockenes Produkt angeboten
werden, das vor der Anwendung mit Wasser oder einem anderen
geeigneten Träger aufbereitet wird. Solche flüssigen
Präparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel,
Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel,
enthalten. Zur parenteralen Verabreichung, Inhalation oder
Instillation können Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung
der allgemeinen Formel I mit herkömmlichen pharmazeutischen
Trägern verwendet werden, sie können beispielsweise
in Form eines Aerosolsprays zur Inhalation, als wäßrige
Lösung zur intravenösen Injektion oder Instillation oder als
ölige Suspension zur intramuskulären Injektion vorliegen.
Diese Verbindungen können auch mit Hilfe von Inhalationsapparaten
oder anderen Vorrichtungen verabreicht werden,
mit denen man den Wirkstoff in Form eines trockenen Pulvers
in direkten Kontakt mit der Lunge bringen kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die diese enthaltenden
pharmazeutischen Mittel können allergischen menschlichen
Patienten in oralen Einzeldosen mit etwa 0,05-500 mg Wirkstoff
und oralen Mehrfachdosen mit bis zu 1000 mg/Tag an Wirkstoff
verabreicht werden. Werden sie durch Inhalation oder Instillation
verabreicht, so gibt man im allgemeinen niedrigere
Dosen, in der Größenordnung von etwa 0,1 der normalen
oralen Dosis für die speziell in Frage stehende Verbindung.
Diese Werte sind nur beispielhaft, und letztlich wird der
Arzt bestimmen, welche spezielle Dosis für einen Patienten
am vorteilhaftesten ist, wenn er Alter, Gewicht, Schwere
der Symptome und das speziell zu verabreichende Mittel in
Betracht zieht.
Die nachstehenden in vivo Modellversuche bei Tieren zeigen,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
höchst wirksame antiallergische Mittel sind.
Der "Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) Screening Test" an
Reagin-mediierten Ratten (siehe Ackroyd, Immunological Methods, 259-283, Herausgeber Davis, Philadephia 1964), der zur Bewertung der erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendet wurde, wird im allgemeinen
als einer der besten Tiermodellversuche zur Bestimmung der
anti-allergischen Wirkung von Testverbindungen beim Menschen
betrachtet. Dabei werden Hautflächen der Versuchstiere mit
Reagin-Antikörpern passiv sensitiviert, nach 24 Stunden verabreicht
man die Testverbindung und das Antigen. Die allergische
Reaktion wird mit Hilfe von Evans Blau Färbelösung gemessen,
wobei man den Fleckdurchmesser an der Einstichstelle bewertet.
Weitere Details sind nachstehend aufgeführt.
Materialien:
Ovalbumin (5mal umkristallisiert)
Dinitrobenzolsulfonsäure, Na⁺-Salz
Bordetella pertussis Vakzin - Phase I, 10-20×10⁹ abgetötete Organismen /ml
Aluminiumhydroxyd-Gel - 10 mg/ml
Kaliumcarbonat
männliche Sprague-Dawley (S/D) Ratten - 200 g
weibliche Sprague-Dawley Ratten - 100 g
Tris gepufferte Kochsalzlösung (TBS) - 0,02 m 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (Tris), 0,15 m NaCl, pH 8,2.
Materialien:
Ovalbumin (5mal umkristallisiert)
Dinitrobenzolsulfonsäure, Na⁺-Salz
Bordetella pertussis Vakzin - Phase I, 10-20×10⁹ abgetötete Organismen /ml
Aluminiumhydroxyd-Gel - 10 mg/ml
Kaliumcarbonat
männliche Sprague-Dawley (S/D) Ratten - 200 g
weibliche Sprague-Dawley Ratten - 100 g
Tris gepufferte Kochsalzlösung (TBS) - 0,02 m 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (Tris), 0,15 m NaCl, pH 8,2.
Ein substituiertes Ovalbumin-Antigen wird sowohl als Immunogen
als auch als allergisierendes Antigen verwendet.
Das Antigen wird wie folgt hergestellt: Man löst 500 mg
Ovalbumin (EA) und 500 mg K₂CO₃ in 25 ml destilliertem H₂O
und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man langsam
500 mg Dinitrobenzolsulfonsäure Na⁺-Salz (das zuvor aus
heißem, absolutem Äthanol umkristallisiert wurde) unter
ständigem Rühren zu. Die Reaktionslösung wird dann unmittelbar
danach dunkel gestellt und man rührt 2 Stunden beständig
weiter. Nach 2 Stunden gibt man die Lösung in geeignete
Dialyseröhrchen und dialysiert 5mal gegen jeweils 4 Liter
destilliertes Wasser von 5°C. Nach der Dialyse wird das
Produkt lyophilisiert und bei Raumtemperatur in einem braunen
oder dunklen Behälter gelagert. Das erhaltene Antigen liegt
in Form eines hellgelben, amorphen Feststoffs vor, der in
Wasser oder Kochsalzlösung sehr gut löslich ist. Es wird als
DNP denaturiertes Ovalbumin (DNP-dEA) bezeichnet.
Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten werden zur Gewinnung
von reagin-reichen Antiseren für den PCA-Versuch
verwendet. Die Immunisierung besteht aus einer Kombination
von DNP-d EA auf Al(OH)₃-Gel und B. pertussis Vakzin.
Die Herstellung des DNP-d EA-Gel Immunogens ist wie folgt:
Man löst soviel DNP-d EA in TBS, daß man eine Konzentration
von 10 mg/ml erhält. Dann gibt man langsam 1 ml dieser Lösung
zu 10 ml Al(OH)₃-Gel (10 mg Feststoff/ml) wobei man bei Raumtemperatur
ständig rührt. Anschließend rührt man die Mischung
weitere 30 Minuten, um eine einheitliche Adsorption des Antigens
auf dem Gel zu erhalten.
Das sich ergebende Präparat wird dann in Kombination mit
B. pertussis Impfstoff Phase I verwendet, um männliche
S/D Ratten wie folgt zu immunisieren: Man verabreicht jeder
Ratte 0,1 ml DNP-d EA-Gelsuspension intramuskulär in jede
Hinterpfote (200 µg DNP-d EA und 2 mg Gel Gesamtdosis).
Anschließend an diese Injektionen verabreicht man intraperitoneal
1,0 ml B. pertussis Vakzin (10-20×10⁹ Organismen).
Es empfiehlt sich während dieser Behandlung eine leichte
Äther-Anästhesie, um die intraperitoneale und intramuskulären
Injektionen sachgemäß durchführen zu können. Neun Tage nach
der Immunisierung (aber nicht länger als 10 Tage danach)
wird den Tieren unter Äther- oder Pentobarbital-Anästhesie
durch Herzpunktion oder mittels einer Kanüle aus der Abdominalaorta
das Blut entnommen. Man läßt das ganze gesammelte
Blut verklumpen, trennt das Serum durch Zentrifugieren ab und
friert die einzelnen Serumproben ein, bis man sie auf ihren
IgE-Gehalt untersucht.
Die einzelnen Serumproben sollten auf ihre Reagin-Antikörper-Konzentration
hin untersucht werden, bevor sie mit anderen
Serumproben vereinigt werden, da nicht alle Ratten mit Reaginprodukten
auf das Immunisierungsverfahren reagieren. Für
diesen Zweck verwendet man eine 1 : 50-Verdünnung des Serums
jeder Ratte in Kochsalzlösung. Man injiziert intradermal
0,05 ml der verdünnten Seren in die geschorenen Rücken von
zwei kleinen weiblichen Empfänger-Ratten mit einem Gewicht
von 100 bis 120 g. Bei einem Empfängertier können gleichzeitig
mehrere Serumproben getestet werden. Nach 24 bis 48 Stunden
Wartezeit erfolgt die Verabreichung des Antigens durch intravenöse
Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%iger
Evans-Blau Färbelösung in Kochsalzlösung. Seren, welche bei
1 : 50-Verdünnung positive PCA-Reaktionen, gemessen 20 bis
30 Minuten nach der Verabreichung des Antigens, zeigen,
werden gesammelt, in kleine Proben aufgeteilt und bei
-70°C oder niedrigeren Temperaturen bis zur Verwendung
aufbewahrt. Negative Seren können verworfen werden.
Dann muß der IgE-Titer der vereinigten Antiseren bestimmt
werden. Zweifache Reihenverdünnungen (1 : 5 bis 1 : 160) von
nicht erhitzten Seren und Seren, welche eine Stunde auf
56°C erhitzt wurden, werden in Kochsalzlösung hergestellt,
und 0,05 ml jeder Verdünnung werden intradermal in die Rücken
weiblicher Empfänger-Ratten injiziert. Es sollten jeweils
mindestens 4 Tiere für die erhitzten und für die nicht erhitzten
Serumtitrationen verwendet werden. Nach 24 Stunden Wartezeit
verabreicht man jeder Gruppe 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%iger
Evans-Blau Färbelösung. Die Reaktionen werden von der Haut abgelesen,
indem man die Haut 20 bis 30 Minuten nach der Verabreichung
anstrahlt. Es werden die Intensität (Blaufärbung)
und der Fleckdurchmesser gemessen und aufgezeichnet. Der
Titer der vereinigten Seren wird definitiv als der reziproke
Wert der größten Verdünnung von nicht erhitzten Seren, welche
eine meßbare PCA-Reaktion (<6 mm Durchmesser) bei mindestens
der Hälfte der Empfängertiere ergeben. Vereinigte Antiseren,
welche eine Titer von 50 oder höher haben, sind für den
PCA-Screening Test brauchbar. Diese vereinigten Seren sollten
steril filtriert und bei -70°C oder darunter bis zum Gebrauch
gelagert werden. Alternativ können auch kleine Proben
lyophilisiert werden.
Man verwendet junge, weibliche Sprague-Dawley Ratten mit
einem Gewicht von 90-110 g. Den Tieren sollte mindestens
5 Tage vor Beginn der Versuche geeignetes Futter und
Wasser nach Belieben zur Verfügung gestellt werden.
Die Test-Tiere werden für die passive Sensitivierung hergerichtet,
indem man auf jeder Seite den Rücken vorsichtig
mit einer feinzinkigen Haarschneidemaschine
rasiert. Mit einer "27 gauge 5/8" Nadel
auf einer 1 ml Tuberkulinspritze injiziert man intradermal
Verdünnungen der vereinigten Seren in Kochsalzlösung.
Man wendet vier Verdünnungen (jeweils 2 auf einer Seite)
an. Die exakte Verdünnung hängt vom Titer der vereinigten
Seren ab. Weisen die vereinigten Antiseren beispielsweise
einen Titer von 50 auf, so verwendet man Verdünnungen von
1 : 10, 1 : 20, 1 : 30 und 1 : 40; weisen die vereinigten Seren
einen Titer von 100 auf, so wäre die Verdünnung 1 : 20,
1 : 40, 1 : 60 und 1 : 80. Die Reihenfolge der Einstichstellen
sollte jeweils im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn
sein, um das Ablesen zu erleichtern. Die Wartezeit
sollte mindestens 24 Stunden, aber nicht mehr als 48
Stunden betragen.
Man verwendet vier Tiere für jede Testverbindung. Dinatriumcromoglycat
(DSCG), aufgelöst in Kochsalzlösung,
wird intravenös zum Zeitpunkt der Antigen-Verabreichung
injiziert. Die Tetrazolverbindung wird in wäßrigem
Natriumbicarbonat gelöst. Man verabreicht die Testverbindungen
intravenös oder oral entweder 1-5 bzw. 10 Minuten
vor der Antigen-Verabreichung.
Die Auslösung der PCA-Reaktion erfolgt durch intravenöse
Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%iger
Evans-Blau Färbelösung in Kochsalzlösung an jede Ratte.
Die PCA-Reaktionen sind 20 bis 30 Minuten nach Verabreichung
des Antigens am stärksten. Die Reaktionen sollten
visuell, hinsichtlich der Farbintensität und hinsichtlich
des mittleren Fleckdurchmessers an jeder Einstichstelle
der Antiserum-Verdünnung gemessen werden. Beides sollte
durch Reflektieren der Haut erfolgen.
Für Vergleichszwecke sollte die Anzahl der Kontrollgruppe
(unbehandelt) mindestens 5% und üblicherweise 10% der
an einem Tage getesteten Tiere ausmachen.
Die beobachtete Arzneimittelinhibierung wird ausgedrückt
als prozentuale Verringerung des wirksamen Antiserum-Titers
bei behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse für einige erfindungsgemäße
Verbindungen nach intravenöser bzw. oraler Verabreichung
sind zusammen mit den Werten für Dinatriumcromoglycat (DSCG)
aufgeführt. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als ID₅₀-Werte,
d. h. diejenige Dosis der Verbindung, welche 50% der
Reaktion inhibiert.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der
Ausgangsmaterialien und der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Alle Temperaturen sind in °C gemessen. "Skellysolve B" ist
eine Petrolätherfraktion mit einem Kp. 60-68°C, die im
wesentlichen aus n-Hexan besteht (Handelsbezeichnung von
Skelly Oil Co.).
Man gibt 4,04 g (14,7 mMol) Diphenylphosphorylazid zu
einer Lösung von 2,22 g (14,7 mMol) 5-Äthylpyridin-2-carbonsäure,
1,485 g (14,7 mMol) Triäthylamin und 1,75 g
(16,17 mMol) Benzylalkohol in 23,5 ml 1,4-Dioxan und
erhitzt die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß. Das 1,4-Dioxan
wird bei verringertem Druck entfernt. Eine Lösung des
Rückstands in Toluol wird nacheinander mit Wasser,
wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen
und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das
Toluol und kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol
um, wobei man 1,9 g (50,5%) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat
erhält, Fp. 125-127°C. Eine Analysenprobe hat
einen Fp. von 127-130°C.
Analyse C₁₅H₁₆N₂O₂:
Analyse C₁₅H₁₆N₂O₂:
berechnet:C 70,29, H 6,29, N 10,93%;
gefunden:C 70,01, H 6,32, N 10,72%.
Eine Suspension von 1,9 g (7,43 mMol) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat
und 0,4 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle
in 100 ml Äthanol schüttelt man 2 Stunden lang bei
einem Druck von 3,5 kg/cm² mit Wasserstoff. Man entfernt
den Katalysator durch Abfiltrieren und engt das Filtrat ein,
wobei man 0,9 g (99,4%) 2-Amino-5-äthylpyridin in Form
eines farblosen Öls erhält.
Man gibt 1,5 g (5,58 mMol) Diphenylphosphorylazid zu einer
Lösung von 1,0 g (5,58 mMol) 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure,
0,565 g Triäthylamin (5,58 mMol) und 0,663 g (6,12 mMol)
Benzylalkohol in 9,0 ml 1,4-Dioxan bei 25°C. Man erhitzt
die gerührte Lösung bis eine exotherme Reaktion beginnt.
Sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist, erhitzt man
die Lösung 1,5 Stunden zum Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung
ein und löst den Rückstand in Toluol. Diese Lösung
wäscht man nacheinander mit Wasser, 10%igem wäßrigen
Natriumcarbonat und Kochsalzlösung und trocknet dann
über Natriumsulfat. Man konzentriert die Lösung und
kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol um, wobei man
die Titelverbindung erhält (0,91 g, 57%), Fp. 142-143°C
Analyse C₁₇H₂₀N₂O₂:
Analyse C₁₇H₂₀N₂O₂:
berechnet:C 71,80, H 7,09, N 9,85%;
gefunden:C 71,72, H 6,85, N 9,87%.
Eine Mischung von 6,5 g (22,86 mMol) Benzyl-(5-n-butyl-2-pyridyl)-carbamat
und 2,7 g 10%iges Palldium auf Aktivkohle
in 400 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre
bei einem Ausgangsdruck von 3,52 kg/cm²
2 Stunden geschüttelt. Die Mischung wird abfiltriert und
das Filtrat zur Trockne reduziert, wobei man 3,42 g (99,7%)
2-Amino-5-n-butylpyridin erhält, Fp. 30-33°C, (in der
Literatur angegebener Fp. 35-36°C, in Helv. Chim. Acta, 39,
505 (1956).
Man gibt tropfenweise eine Lösung von 4,0 g (0,021 Mol)
2-Chlor-5-phenylpyridin in 160 ml trockenem Diäthyläther
zu einer Lösung von 3,39 g (0,15 g-Atom) Natrium in 160 ml
flüssigem Ammoniak das 0,095 g Eisen-II-nitrat-hexahydrat
enthält. Die sich ergebende Suspension läßt man 4 Stunden
zum Rückfluß kochen. Dann gibt man Ammoniumchlorid zu und
läßt das Ammoniak verdampfen. Den Rückstand behandelt man
mit 5%igem wäßrigem Natriumhydroxyd (5 ml). Man filtriert
die Mischung, extrahiert die wäßrige Schicht mit zweimal
100 ml Äther. Die vereinigten Ätherschichten und Waschflüssigkeiten
wäscht man mit Kochsalzlösung und trocknet über
Natriumsulfat. Man engt die Lösung ein und kristallisiert
den Rückstand aus Methylcyclohexan um. Man zerreibt das
Produkt mit 100 ml Chloroform, filtriert die Mischung ab
und dampft das Filtrat ein, wobei man 1,3 g (36%) 2-Amino-5-phenylpyridin
erhält, Fp. 133-135°C (Literatur: Fp. 133°C,
Chem. Ber., 91, 247 (1958).
Man gibt 60 mg Eisen-II-nitrat-hexahydrat und dann 4,5 g
(0,196 g-Atom) Natrium in flüssiges Ammoniak. Zu dieser
Mischung gibt man dann während 5 Minuten eine Lösung von
10,0 g (0,093 Mol) 3,5-Dimethylpyridin in 21 ml N,N-Dimethylanilin.
Man läßt das Ammoniak verdampfen und erhitzt den
Rückstand unter Stickstoffatmosphäre mit Hilfe eines Ölbads,
das man 18 Stunden lang bei 180°C hält. Den abgekühlten
Rückstand behandelt man mit 50 g Eis und anschließend mit
50 ml 2n Natriumhydroxyd. Man verreibt die Mischung 2 Stunden
lang und filtriert dann. Man wäscht die gesammelten Feststoffe
mit 2×100 ml siedendem Toluol. Die Toluolschicht
trennt man von den vereinigten Filtraten und Waschflüssigkeiten
ab, engt auf etwa 50 ml ein und extrahiert 5mal mit
20 ml 5%iger Essigsäure. Die vereinigten Extrakte werden
abfiltriert und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand
kristallisiert man aus Methylcyclohexan um, wobei man 4,9 g
29%, 2-Amino-3,5-dimethylpyridin-acetat erhält, Fp. 85-95°C.
Das Acetat (2,5 g, 1,37 mMol) suspendiert man kurz in 50 ml
1n Natriumhydroxyd, extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid,
wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und engt
ein, wobei man 2-Amino-3,5-dimethylpyridin in Form eines
Öls erhält.
Die Titelverbindung wird durch direkte Aminierung von 3-n-Propylpyridin
mit Hilfe eines Verfahrens, das dem bei der Herstellung
von 2-Amino-3-äthylpyridin¹ beschriebenen Verfahren ähnlich
ist, hergestellt. Die ursprüngliche Mischung von 2-Amino-3-n-propylpyridin
und 2-Amino-5-n-propylpyridin wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
getrennt. Das 2-Amino-3-n-propylpyridin wird aus n-Pentan umkristallisiert, wobei man
Material mit einem Fp. 25-27°C erhält.
Eine Stahlbombe, welche 14,0 g (0,064 Mol) Äthyl-4-oxo-4H-
pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat und etwa 55 ml flüssiges
Ammoniak enthält, wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt
und dann 18 Stunden bei 25°C stehen gelassen. Nach Entfernen
des Ammoniaks bleibt ein Feststoff zurück, der aus 2-Methoxyäthanol
umkristallisiert die Titelverbindung ergibt.
(4,2 g, 34,6%), Fp. 266-268°C (Literatur Fp. 264-268°C,
J. Chem. Soc. (C) 2735 (1971).
Eine Suspension von 9,7 g (0,038 Mol) Äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-
pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in 75 ml Ammoniumhydroxyd
(spez. G. 0,9) zerreibt man 18 Stunden bei Raumtemperatur.
Man filtriert die Mischung, sammelt die Feststoffe und zerreibt
sie erneut bei Raumtemperatur in frisch hergestelltem
Ammoniumhydroxyd (100 ml, spez. G. 0,9) während weiteren
18 Stunden. Das feste Material wird durch Filtrieren gesammelt,
mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7,7 g
(90%) der Titelverbindung erhält, Fp. 281-285°C. Eine kleine
Probe wird aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man
analytisch reines Material mit Fp. 285-287°C erhält.
Analyse C₉H₆ClN₃O₂:
Analyse C₉H₆ClN₃O₂:
berechnet:C 48,34, H 2,70, Cl 15,86, N 18,79%;
gefunden:C 48,54, H 2,73, Cl 15,46, N 19,17%.
Eine Mischung von 3,6 g (0,019 Mol) 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]-
pyrimidin-3-carboxamid und 50 ml Phosphoroxychlorid erhitzt
man 2 Stunden zum Rückfluß. Man engt die Mischung ein und
teilt den festen Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßrigem
Natriumcarbonat auf. Man wäscht die Methylenchloridschicht mit
Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert
man aus Toluol um, wobei man 2,5 g (76,8% der Titelverbindung
erhält, Fp. 219-221°C. Umkristallisation aus Äthanol ergibt
analytisch reines Material, Fp. 219-220°C (Literatur:
Fp. 208° in J. Amer. Chem. Soc., 80, 3066 (1958).
Eine Suspension von 7,55 g (33,8 mMol) 7-Chlor-4-oxo-4H-
pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid in 200 ml Phosphoroxychlorid
erhitzt man 3,5 Stunden zum Rückfluß. Man engt die
Lösung ein und gibt eine Lösung des verbleibenden Feststoffs
in Wasser zu Eiswasser. Man engt die Methylenchloridschicht ein
und kristallisiert den Rückstand aus 2-Methoxyäthanol um,
wobei man 4,0 g (57,6%) der Titelverbindung erhält, Fp. 239-241°C.
Analyse C₉H₄ClN₃O:
Analyse C₉H₄ClN₃O:
berechnet:C 52,57, H 1,96, Cl 17,25, N 20,44%;
gefunden:C 52,52, H 2,08, Cl 16,60, N 20,32%.
Eine Mischung von 5,0 g (46,2 mMol) 2-Amino-5-methylpyridin
und 7,82 g (46,2 mMol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat erhitzt
man mit Hilfe eines Ölbads, das man 15 Minuten bei 100°C hält.
Man kühlt die Mischung und kristallisiert den sich ergebenden
Feststoff aus Acetonitril um, wobei man 5,4 g (50,5%) der
Titelverbindung erhält, Fp. 170-171,5°C.
Analyse C₁₂H₁₃N₃O₂:
Analyse C₁₂H₁₃N₃O₂:
berechnet:C 62,32, H 5,67, N 18,17%;
gefunden:C 62,44, H 5,74, N 18,05%.
Man stellt die Titelverbindung (Fp. 155-156°C, 25,4% Ausbeute)
aus 2-Amino-5-äthylpyridin und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat
auf ähnliche Weise her wie in Beispiel D1 für Äthyl-2-cyano-3-
(5-methyl-2-pyridylamino)acrylat beschrieben.
Analyse C₁₃H₁₅N₃O₂:
Analyse C₁₃H₁₅N₃O₂:
berechnet:C 63,66, H 6,16, N 17,13%;
gefunden:C 63,54, H 6,09, N 17,02%.
Eine Lösung von 3,72 g (23,43 mMol) 2-Amino-5-n-butylpyridin
und 3,96 g (23,43 mMol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat
in Toluol erhitzt man 10 Minuten mit Hilfe eines Ölbads, das
bei 100°C gehalten wird. Man kühlt die Lösung ab und behandelt
mit 200 ml Skellysolve B. Man zerreibt die Mischung 18 Stunden
bei Raumtemperatur und filtriert dann. Die gesammelte Titelverbindung
(4,3 g, 67,2%) hat einen Fp. 69-73°C.
Eine Mischung von 1,19 g (6,99 mMol) 2-Amino-5-phenylpyridin
und 1,18 g (6,99 mMol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat
verschmilzt man 15 Minuten lang bei einer Ölbadtemperatur
von 100°C. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert,
wobei man 1,3 g der Titelverbindung erhält, Fp. 126-134°C.
Einen weiteren Anteil von 0,3 g Produkt erhält man aus den
Mutterlaugen, Fp. 119-126°. Die Gesamtausbeute beträgt 1,6 g
78%.
Eine Lösung von 5,0 g (0,0462 Mol) 2-Amino-3-methylpyridin
und 7,82 g (0,0462 Mol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat in
4 ml Toluol erhitzt man 15 Minuten mit Hilfe eines bei 100°
gehaltenen Ölbads. Man kühlt die Lösung ab und sammelt
das Titelprodukt durch Filtrieren. Die Ausbeute beträgt 9,1 g,
85%. Das Produkt mit Fp. 139-143°C wird aus 2-Propanol umkristallisiert,
wobei man eine analytisch reine Probe erhält,
Fp. 144-146°C.
Analyse C₁₂H₁₃N₃O₂:
Analyse C₁₂H₁₃N₃O₂:
berechnet:C 62,32, H 5,67, N 18,17%;
gefunden:C 61,87, H 5,63, N 18,42%.
Die Titelverbindung (Ausbeute 79%), Fp. 156-159°C aus Methylcyclohexan
wird auf ähnliche Weise hergestellt wie bei der
Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridylamino)-acrylat
in Beispiel D5 beschrieben.
Analyse C₁₃H₁₅N₃O₂:
Analyse C₁₃H₁₅N₃O₂:
berechnet:C 63,66, H 6,16, N 17,13%;
gefunden:C 63,94, H 6,24, N 16,78%.
Eine Lösung von 13,0 g (0,1063 Mol) 2-Amino-3-äthylpyridin
und 18,0 g (0,1063 Mol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat
in 50 ml Toluol erhitzt man 20 Minuten auf einem Dampfbad.
Man kühlt die Lösung ab und verdünnt die Mischung mit Skellysolve
B. Man filtriert die Mischung ab, wobei man 19,0 g
der Titelverbindung erhält, Fp. 122-125°C. Das Filtrat wird
zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird aus Cyclohexan
umkristallisiert, wobei man weitere 7,0 g Produkt mit einem
Fp. 122-125°C erhält (Gesamtausbeute 99,6%). Ein Teil der
zweiten Fraktion wird zweimal aus Methanol umkristallisiert,
wobei man analytisch reines Material mit einem Fp. 123-125°C
erhält.
Analyse C₁₃H₁₅N₃O₂:
Analyse C₁₃H₁₅N₃O₂:
berechnet:C 63,66, H 6,16, N 17,13%;
gefunden:C 63,49, H 6,18, N 17,13%.
Die Titelverbindung (Fp. 99-100°C, Ausbeute 60%) wird
ausgehend von 2-Amino-3-n-propylpyridin und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat
auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung
von Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridyl-amino)-acrylat
in Beispiel D3 beschrieben, hergestellt.
Analyse C₁₄H₁₇N₃O₂:
Analyse C₁₄H₁₇N₃O₂:
berechnet:C 64,84, H 6,61, N 16,21%;
gefunden:C 64,83, H 6,61, N 16,07%.
Die Titelverbindung, (Fp. 98,5-99,5°C, Ausbeute 84%)
wird aus 2-Amino-3-n-butylpyridin und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat
auf ähnliche Weise hergestellt wie für Verbindung
Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridyl-amino)-acrylat in
Beispiel D3 beschrieben.
Analyse C₁₅H₁₉N₃O₂:
Analyse C₁₅H₁₉N₃O₂:
berechnet:C 65,91, H 7,01, N 15,37%;
gefunden:C 65,73, H 6,95, N 15,32%.
Die Titelverbindung (Fp. 139,5-141,5°C, Ausbeute 44%) wird
aus 2-Amino-3-chlorpyridin und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat
auf ähnliche Weise hergestellt, wie für die Herstellung
von Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat in
Beispiel D3 beschrieben.
Analyse C₁₁H₁₀ClN₃O₂:
Analyse C₁₁H₁₀ClN₃O₂:
berechnet:C 52,50, H 4,01, Cl 14,09, N 16,70%;
gefunden:C 52,22, H 3,98, Cl 13,93, N 17,07%.
Die Titelverbindung (Fp. 187-188°C, Ausbeute 43%) wird aus
2-Amino-3-methoxypyridin und Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat
auf ähnliche Weise hergestellt wie für die Verbindung Äthyl-
2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat in Beispiel D3
beschrieben.
Analyse C₁₂H₁₃N₃O₃:
Analyse C₁₂H₁₃N₃O₃:
berechnet:C 58,29, H 5,30, N 17,00%;
gefunden:C 58,01, H 5,34, N 17,14%.
Ein gerührte Mischung von 2,17 g (0,0127 Mol) 4-Oxo-4H-pyrido-
[1,2-a]pyrimidin-3-carbonitril, 0,911 g (0,014 Mol) Natriumazid
und 0,75 g (0,014 Mol) Ammoniumchlorid in 20 ml N,N-Dimethylformamid
erhitzt man mit Hilfe eines Ölbads, das 19 Stunden
bei 120°C gehalten wurde. Man entfernt das Lösungsmittel und
zerreibt den Rückstand mit heißem, wäßrigem Natriumbicarbonat.
Man filtriert die Mischung und säuert das Filtrat mit Essigsäure
an. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Essigsäure
umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung ergibt,
0,52 g 19%, Fp. 308-309°C (Zers.). Umkristallisation aus
Essigsäure und Aktivkohlebehandlung ergibt analytisch reines
Material, Fp. 311-312°C (Zers.).
Analyse C₉H₆N₆O:
Analyse C₉H₆N₆O:
berechnet:C 50,46, H 2,82, N 39,24%;
gefunden:C 50,16, H 2,81, N 39,18%.
Man gibt vorsichtig 0,74 g (5,56 mMol) Aluminiumchlorid zu
33 ml Tetrahydrofuran bei -20°C, gibt dann 1,08 g (16,6 mMol)
Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß.
Nachdem man 1,0 g (4,6 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(2-pyridylamino)-acrylat
zugegeben hat, wird die Mischung erneut 18
Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man die Mischung in
einem Eisbad ab, behandelt sie mit 170 ml Wasser und säuert
mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 an. Die sich ergebende
Suspension rührt man unter Kühlen 2 Stunden lang und filtriert
dann ab. Der gesammelte Feststoff wird aus N,N-Dimethylformamid
umkristallisiert, wobei man 0,38 g, 38,5% der Titelverbindung
erhält, Fp. 308-309°C (Zers.).
Man gibt 1,73 g (12,96 mMol) Aluminiumchlorid bei -20°C zu
45 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man 2,52 g (38,71 mMol)
Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 40 Minuten zum Rückfluß.
Zu dieser Mischung gibt man dann 1,0 g (10,62 mMol)
2-Aminopyridin und 1,8 g (10,62 mMol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat.
Man erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß,
engt die Mischung ein und behandelt den Rückstand mit 50 ml
Wasser. Man säuert die Mischung mit 6 n Chlorwasserstoffsäure
auf pH 3 an, sammelt das feste Material und suspendiert es
in 3%igem wäßrigem Natriumbicarbonat. Man erhitzt die
Mischung 5 Minuten zum Rückfluß, filtriert ab und säuert das
Filtrat mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 an. Der Niederschlag
wird aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei
man die Titelverbindung, 0,35 g (15,4%) erhält, Fp. 312-313°C
Zers.
Auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-
5-yl)-4H-pyrido[1,2-a)pyrimidin-4-on in Beispiel 2 beschrieben,
erhält man die Titelverbindung aus Äthyl-2-cyano-3-
(5-methyl-2-pyridylamino)-acrylat. Das Produkt, Ausbeute
42,8% hat eine Fp. 321-322°C (Zers.) nach Umkristallisation
aus Eisessig.
Analyse C₁₀H₈N₆O:
Analyse C₁₀H₈N₆O:
berechnet:C 52,63, H 3,53, N 36,83%;
gefunden:C 52,26, H 3,40, N 36,47%.
Die Titelverbindung, Ausbeute 16%, Fp. 307°C (Zers.) wird
aus Äthyl-2-cyano-3-(4-methyl-2-pyridylamino)acrylat auf
ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 für die Herstellung
von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on
beschrieben.
Analyse C₁₀H₈N₆O:
Analyse C₁₀H₈N₆O:
berechnet:C 52,63, H 3,53, N 36,83%;
gefunden:C 52,57, H 3,27, N 36,92% (korrigiert für 2,7% H₂O).
Die Herstellung des Acrylat-Ausgangsmaterials ist in
J. Heterocycl. Chem. 8, 759 (1971) beschrieben.
Die Titelverbindung, Ausbeute 28%, Fp. 289-290°C (Zers.)
wird aus Äthyl-2-cyano-3-(5-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat auf
ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 für die Herstellung
von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a)pyrimidin-4-on
beschrieben.
Analyse C₁₁H₁₀N₆O:
Analyse C₁₁H₁₀N₆O:
berechnet:C 54,54, H 4,16, N 34,70%;
gefunden:C 54,31, H 4,09, N 34,52%.
Man gibt 0,89 g (6,67 mMol) Aluminiumchlorid vorsichtig zu 42 ml
kaltem (-30°C) Tetrahydrofuran. Dann gibt man 1,3 g (20,0 mMol)
Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 40 Minuten zum
Rückfluß. Dann gibt man 1,50 g (5,49 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(5-n-
butyl-2-pyridylamino)acrylat zu und erhitzt die Mischung
18 Stunden zum Rückfluß. Man engt die gekühlte Mischung ein
und behandelt den Rückstand mit 50 ml Eiswasser. Dann säuert
man die Mischung mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 an.
Die Mischung wird abfiltriert und der gesammelte Feststoff
wird 10 Minuten lang mit siedendem wäßrigen Natriumbicarbonat
behandelt. Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat wird
mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der Niederschlag
wird aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei
man die Titelverbindung erhält, 0,45 g 30,4%, Fp. 284-285°C,
(Zers.).
Analyse C₁₃H₁₄N₆O:
Analyse C₁₃H₁₄N₆O:
berechnet:C 57,76, H 5,22, N 31,10%;
gefunden:C 57,37, H 5,23, N 31,21%.
Auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von 7-n-Butyl-3-
(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on in Beispiel
7 beschrieben, erhält man die Titelverbindung (Fp. 308-309°C,
Zers.) in einer Ausbeute von 31% aus Äthyl-2-cyano-3-(5-phenyl-2-
2-pyridylamino)-acrylat.
Analyse C₁₅H₁₀N₆O:
Analyse C₁₅H₁₀N₆O:
berechnet:C 62,06, H 3,47, N 28,95%;
gefunden:C 61,93, H 3,37, N 28,67%.
Man gibt vorsichtig 0,72 g (5,45 mMol) Aluminiumchlorid zu
29 ml kaltem (-30°C) Tetrahydrofuran. Dann gibt man 1,06 g
(16,27 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30
Minuten zum Rückfluß. Anschließend gibt man 1,0 g (4,47 mMol)
7-Chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonitril zu
und erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß. Die gekühlte
Mischung gießt man auf 500 ml Eiswasser und säuert die sich
ergebende Mischung mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 an.
Der Niederschlag wird gesammelt und aus N,N-Dimethylformamid
umkristallisiert, wobei man 0,55 g (49,5%) der Titelverbindung
erhält, Fp. 300-301°C (Zers.).
Analyse C₉H₅ClN₆O:
Analyse C₉H₅ClN₆O:
berechnet:C 43,47, H 2,03, Cl 14,26, N 33,80%;
gefunden:C 43,63, H 2,19, Cl 13,74, N 33,62%.
Man gibt 3,51 g (0,0263 Mol) Aluminiumchlorid zu 180 ml
kaltem (-30°C) Tetrahydrofuran, gibt 5,12 g (0,0788 Mol)
Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß.
Man kühlt die Mischung auf 5°. Dann gibt man 5,0 g
(0,02126 Mol) Äthyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridylamino)acrylat
zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß. Das
Tetrahydrofuran wird bei verringertem Druck entfernt. Der
Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt und mit 6 n
Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert. Man filtriert die
Mischung ab und sammelt den sich ergebenden festen Rückstand
aus N,N-Dimethylformamid, wobei man 2,5 g (50,7%) der Titelverbindung
erhält, Fp. 310-311°C (Zers.).
Analyse C₁₀H₈N₆O:
Analyse C₁₀H₈N₆O:
berechnet:C 52,63, H 3,53, N 36,83%;
gefunden:C 52,03, H 3,51, N 37,08%.
Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 37,6%,
Fp. 308-309°C (Zers.) aus 2-Methoxyäthanol auf ähnliche
Weise hergestellt wie in Beispiel 10 für die Herstellung von
9-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
beschrieben.
Analyse C₁₁H₁₀N₆O:
Analyse C₁₁H₁₀N₆O:
berechnet:C 54,54, H 4,16, N 34,70%;
gefunden:C 54,09, H 4,10, N 35,29%.
Man gibt 10,0 g (0,0408 Mol) Äthyl-2-cyano-3-(3-äthyl-2-
pyridylamino)-acrylat zu einer gerührten Mischung von
Aluminiumazid in Tetrahydrofuran bei 0°C. Das Aluminiumazid
war auf übliche Weise in situ aus 6,5 g (0,0488 Mol)
Aluminiumchlorid und 9,5 g (0,1464 Mol) Natriumazid in 100 ml
Tetrahydrofuran hergestellt worden. Man rührt die Mischung 15
Minuten bei 0° und erhitzt sie dann 19 Stunden zum Rückfluß.
Man kühlt die Mischung, verdünnt mit Wasser und säuert mit 20 ml
konz. Chlorwasserstoffsäure an. Man filtriert die Mischung,
wobei man 2,7 g (27%) der Titelverbindung erhält, Fp. 285-288°C.
Das Produkt wird aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert
und mit Aktivkohle behandelt und ergibt dann analytisch
reines Material mit einem Fp. 288-299°C (Zers.).
Analyse C₁₁H₁₀N₆O:
Analyse C₁₁H₁₀N₆O:
berechnet:C 54,54, H 4,16, N 34,70%;
gefunden:C 54,70, H 4,17, N 35,27%.
Die Titelverbindung (Fp. 269-272°C, Zers.) wird in einer
Ausbeute von 27,6% aus Äthyl-2-cyano-3-(3-n-propyl-2-
pyridylamino)-acrylat auf ähnliche Weise hergestellt, wie in
Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-
pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.
Analyse C₁₂H₁₂N₆O:
Analyse C₁₂H₁₂N₆O:
berechnet:C 56,24, H 4,72, N 32,80%;
gefunden:C 56,15, H 4,64, N 32,99%.
Man stellt die Titelverbindung (Fp. 255,5-257,5°C, Zers.)
in einer Ausbeute von 30% aus Äthyl-2-cyano-3-(3-n-butyl-2-
pyridylamino)-acrylat auf ähnliche Weise her wie in Beispiel
2 für die Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-
[1,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.
Analyse C₁₃H₁₄N₆O:
Analyse C₁₃H₁₄N₆O:
berechnet:C 57,76, H 5,22, N 31,10%;
gefunden:C 57,71, H 5,32, N 31,07%.
Man stellt die Titelverbindung (Fp. 313-315°C, Zers.) in
einer Ausbeute von 44% aus Äthyl-2-cyano-3-(3-chlor-2-pyridylmino)-acrylat
auf ähnliche Weise her wie in Beispiel 2 für
die Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on
beschrieben.
Man gibt 0,79 g (5,94 mMol) Aluminiumchlorid zu 35 ml gekühltem
Tetrahydrofuran, gibt 1,16 g (17,82 mMol) Natriumazid zu und
erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß. Nachdem man
weitere 1,21 g (4,89 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(3-methoxy-2-
pyridylamino)acrylat zugegeben hat, wird die Mischung erneut
18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Mischung und
behandelt mit 6 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser (100 ml).
Der Niederschlag wird mit 3%igem wäßrigem Natriumbicarbonat
extrahiert und der Extrakt heiß filtriert. Man kühlt das
Filtrat und säuert mit Chlorwasserstoffsäure an, sammelt
den Niederschlag und trocknet, wobei man 0,21 g Äthyl-2-(1H-
tetrazol-5-yl)-3-(3-methoxy-2-pyridylamino)-acrylat Zwischenprodukt
erhält, Fp. 275-278°C, Zers. Umkristallisation
dieses Zwischenprodukts aus N,N-Dimethylformamid ergibt die
Titelverbindung (95 mg, 8%), Fp. 298-299°C, Zers.
Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 21% (Fp. 295-296°C,
Zers.) ausgehend von 6-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-
pyrimidin-3-carbonitril² auf ähnliche Weise hergestellt wie
in Beispiel 9 für die Herstellung von 7-Chlor-3-(1H-tetrazol-
5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.
Analyse C₁₀H₈N₆O:
Analyse C₁₀H₈N₆O:
berechnet:C 52,63, H 3,53, N 36,83%;
gefunden:C 52,62, H 3,40, N 36,63%.
Literaturstelle Nr. 2, I. Hermecz et al, J. Chem. Soc. Perkin I,
789 (1977).
Claims (4)
1. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-α ]-pyrimidin-4-on-Derivate
der allgemeinen Formel I:
worin
R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein
können und jeweils für Wasserstoff, Halogen,
(niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Phenyl stehen
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. 9-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on,
sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach
Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
- A) ein Nitril der allgemeinen Formel II worin R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Ammonium-, substituierten Ammonium-, Natrium-, Lithium- oder Aluminium-Azidsalz in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, oder
- B) ein 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel VII worin R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Äthyläthoxymethylencyanoacetat der Formel VIII:C₂H₅OCH=C(CN)CO₂C₂H₅ (VIII)in Gegenwart von Aluminiumazid in Tetrahydrofuran zur Bildung des gewünschten Produkts in einer Stufe umsetzt, oder gegebenenfalls in Abwesenheit von Aluminiumazid die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI: isoliert und dann die Verbindung mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran behandelt und schließlich das entsprechende Produkt durch Ansäuern gewinnt und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem geeigneten
Träger oder Verdünnungsmittel.
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|---|---|---|---|---|
| US4495189A (en) * | 1975-11-27 | 1985-01-22 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Condensed pyrimidines |
| HU173438B (hu) * | 1975-11-27 | 1979-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| HU180439B (en) * | 1977-12-29 | 1983-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4419357A (en) * | 1982-01-18 | 1983-12-06 | The Dow Chemical Company | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones |
| US4507477A (en) * | 1982-09-09 | 1985-03-26 | Riker Laboratories, Inc. | Process for tetrazolyl-pyrimidinone derivatives |
| US4474953A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| US4457932A (en) * | 1983-07-22 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Anti-ulcer agents |
| DK169580B1 (da) * | 1985-09-25 | 1994-12-12 | Shionogi & Co | 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater |
| JPS63183581A (ja) * | 1985-10-03 | 1988-07-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 |
| JPS62242682A (ja) * | 1986-04-16 | 1987-10-23 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法 |
| JP2504788B2 (ja) * | 1987-11-10 | 1996-06-05 | 東京田辺製薬株式会社 | ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾ―ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩の水性製剤 |
| US5034230A (en) * | 1987-12-25 | 1991-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-allergic ophthalmics |
| CA2010336C (en) * | 1989-02-27 | 1996-11-19 | Atsunori Sano | Process for producing pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative |
| HU209793B (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for the production of pyrido[1,2-a]pyrimidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5525605A (en) | 1992-07-30 | 1996-06-11 | Tokyo Tanabe Company Limited | Remedy for inflammatory intestinal diseases |
| US5527802A (en) * | 1992-10-01 | 1996-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | New uses of 3-tetrazolo -5,6,7,8- substituted-pyrido (1,2-a) pyrimidin-4-ones |
| JPH0892093A (ja) * | 1994-11-10 | 1996-04-09 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの水性製剤 |
| KR100885007B1 (ko) * | 2001-02-26 | 2009-02-20 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 신질환·신부전의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 |
| ITMI20011764A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
| GB0316546D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| KR20090106526A (ko) * | 2006-12-18 | 2009-10-09 | 카르도스 아베 | 염증 질환 치료를 위한 새로운 조합 |
| ES2395120T3 (es) * | 2006-12-20 | 2013-02-08 | Cardoz Ab | Combinación de pemirolast y ramotrobán para su uso en el tratamiento de transtornos inflamatorios |
| AU2008273997A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a PPAR gamma agonist |
| WO2009007679A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a thromboxane a2 antagonist |
| WO2009007675A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a p2 gamma 12 antagonist |
| CA2720547A1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Cardoz Ab | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
| SI2443120T1 (sl) | 2009-06-16 | 2017-04-26 | Rspr Pharma Ab | Kristalna oblika pemirolasta |
| USD661900S1 (en) | 2010-02-22 | 2012-06-19 | Bajer Design & Marketing, Inc. | Collapsible structure |
| MX354074B (es) | 2012-02-10 | 2018-02-12 | Ptc Therapeutics Inc | Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal. |
| BR112014021531B1 (pt) | 2012-03-01 | 2022-10-04 | Ptc Therapeutics, Inc. | Composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos |
| US9914722B2 (en) | 2012-03-23 | 2018-03-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
| EP3082820B1 (de) | 2013-12-19 | 2022-07-20 | PTC Therapeutics, Inc. | Verfahren zur modulation der menge von rna-transkripten |
| WO2016063085A1 (en) | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Rspr Pharma Ab | Use of pemirolast in the treatment of acute asthma |
| WO2016102941A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Rspr Pharma Ab | New combination of pemirolast and montelukast |
| WO2016184832A1 (en) * | 2015-05-20 | 2016-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
| WO2016196386A1 (en) | 2015-05-30 | 2016-12-08 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for modulating rna splicing |
| GB201518831D0 (en) | 2015-10-23 | 2015-12-09 | Rspr Pharma Ab | New use |
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| GB201601138D0 (en) * | 2016-01-21 | 2016-03-09 | Rspr Pharma Ab | New use |
| US11702646B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-07-18 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for modulating RNA splicing |
| EA201992878A1 (ru) | 2017-06-05 | 2020-05-08 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Соединения для лечения болезни хантингтона |
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| MX2019015580A (es) | 2017-06-28 | 2020-07-28 | Ptc Therapeutics Inc | Metodos para tratar la enfermedad de huntington. |
| BR112019027717A2 (pt) | 2017-06-28 | 2020-07-28 | Ptc Therapeutics, Inc. | métodos para tratar a doença de huntington |
| CN112135815A (zh) | 2018-03-27 | 2020-12-25 | Ptc医疗公司 | 用于治疗亨廷顿氏病的化合物 |
| AU2019294478B2 (en) | 2018-06-27 | 2023-03-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease |
| EP3814360A1 (de) | 2018-06-27 | 2021-05-05 | PTC Therapeutics, Inc. | Heteroarylverbindungen zur behandlung von morbus huntington |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072485A (en) * | 1960-08-24 | 1963-01-08 | Eastman Kodak Co | Optically sensitized azido polymers for photomechanical resist compositions |
| AT302311B (de) * | 1966-11-02 | 1972-09-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen |
| US3960847A (en) * | 1972-04-17 | 1976-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US3929787A (en) * | 1974-04-22 | 1975-12-30 | Squibb & Sons Inc | 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
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| US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
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