DE2913295C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche zur Verhinderung von allergischen Reaktionen, wie Bronchialasthma und allergischer Rhinitis, von denen angenommen wird, daß sie hauptsächlich von einer Antigen-Antikörper-Wechselwirkung herrühren. Auf diesem Gebiet wurden bereits verschiedene Arzneimittel eingesetzt. Bei Bronchialasthma, einer der schwersten Allergie vermittelten Erkrankung, verwendet man hauptsächlich bronchodilatorisch wirksame Mittel, wie Theophyllin, Isoproterenol, Epinephrin und Atropin, um eine Symptomlinderung zu erzielen. Diese Arzneimittel sind jedoch mit unerwünschten Nebenwirkungen behaftet, sie bewirken beispielsweise eine Herzstimulierung oder führen zu gastrointestinalen Reizzuständen.
Durch die kürzliche Einführung des Dinatriumcromoglykats, das von J. S. G. Cox et al. in Adv. in Drug Res., 5, 115 bis 196 (1970) beschrieben ist, wurde dem Arzt ein Mittel an die Hand gegeben, das bei Verabreichung an asthmatische Patienten vor der Inhalation spezifischer Antigene zu einer Inhibierung der Freisetzung der Mediatoren, beispielsweise Histamin und SRS-A (Slow-Reacting-Substance of Anaphylaxis) führt, von denen angenommen wird, daß sie für die asthmatische Reaktion verantwortlich sind. Obgleich hierdurch eine prophylaktische Behandlung von Bronchialasthma ohne cardiovaskuläre Nebenwirkungen ermöglicht wurde und somit ein wesentlicher Fortschritt erzielt wurde, ist das Dinatriumcromoglykat mit einem wesentlichen Nachteil behaftet. Diese Verbindung kann nämlich nicht oral absorbiert werden und muß durch Inhalation verabreicht werden.
In der DE-OS 26 30 469 werden N-(5-Tetrazolyl-) pyrimido[1,2-a]chinolin-2-carboxamide und deren Derivate beschrieben, die Verwendung als Antiallergika finden. Sie zeigen ein breites Spektrum antiallergischer Wirksamkeit und werden zur Inhibierung anaphylaktischer Phänomene eingesetzt, die durch Immunglobulin E (IgE) und Immunglobulin G (IgG) bewirkt werden. Verbindungen, die bei der durch IgE induzierten Anaphylaxe insbesondere bei der p. o.-Verabreichung schon in niedrigen Dosen von 0,1 bis 0,2 mg/kg hochwirksam sind, sind jedoch aus der Literatur nicht bekannt geworden. Die aus der oben genannten Druckschrift bekannten Verbindungen sind bei derartigen Dosen wesentlich weniger wirksam.
Erfindungsgemäß werden somit therapeutisch brauchbare 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamidderi-vate, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen geschaffen. Hierdurch ist die Behandlung allergisch-mediierter Erkrankungen bei Säugern durch Verabreichung derartiger Derivate oder pharmazeutischer Mittel möglich geworden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur prophylaktischen Behandlung allergischer Zustände, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Urticaria, systemischer Anaphylaxe, Konjunktivitis, atopischer Dermatitis und Nahrungsmittelallergien. Sie sind brauchbar beim Reagin-mediierten Typ I Hypersensitivitätsasthma (Extrinsikasthma) und beim sogenannten Intrinsikasthma, bei dem keine Empfindlichkeit gegenüber einem äußeren Antigen nachgewiesen werden kann.
Die erfindungsgemäßen antiallergisch wirksamen Verbindungen können durch die allgemeine Formel I dargestellt werden:
worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet. Die Erfindung umfaßt außerdem die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der genannten allgemeinen Formel I.
Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz"umfaßt nichttoxische kationische Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, z. B. des Natriums und Kaliums, Erdalkalimetallsalze, wie Salze des Calciums, Magnesiums oder Bariums, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, beispielsweise Aminen, wie Triethylamin, n-Propylamin, Tri-n-butylamin, Piperidin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, Äthylendiamin, N,N′-Dibenzyläthylendiamin, Benzylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, und Pyrrolidin. Die Salzbildung erfolgt durch Umsetzung des entsprechenden Pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamids mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der entsprechenden Base in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol. Die Salze werden nach Standardmethoden gewonnen, beispielsweise durch Filtrieren, falls sie im Medium unlöslich sind, oder durch Eindampfen oder durch Fällung mittels Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels für das Salz, falls sie im Medium löslich sind.
Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß die durch die Formel I dargestellten Verbindungen ein tautomeres Wasserstoffatom aufweisen und daß die Verbindungen somit in der 1H-Tetrazol-5-yl-Form (vgl. die nachstehende Formel Ia) und der 2H-Tetrazol-5-yl-Form (vgl. die nachstehende Formel IIb) vorliegen können.
Die Erfindung umfaßt beide Formen, aus Gründen der Einfachheit wurde jedoch willkürlich die Struktur Ia gewählt, um die beanspruchten Verbindungen darzustellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man die entsprechende 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel II:
worin R die vorstehenden Bedeutungen besitzt, mit 5-Aminotetrazol der Formel
kuppelt.
Das Kuppeln der Säure II mit dem Aminotetrazol III kann mit Hilfe einer Reihe verschiedener Reagentien erfolgen, die üblicherweise eingesetzt werden, beispielsweise bei der Peptidsynthese. Beispiele für diese Reagentien sind von Schröder und Lübke in "The Peptides", Band I, Academic Press, N. Y., 1965, Seiten 77 bis 128 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Synthese besteht in einer Aktivierung der Carboxylgruppe entweder durch Bildung von beispielsweise dem entsprechenden Säureazid, Säurehalogenid (vorzugsweise Säurechlorid), gemischten Anhydrid (beispielsweise mit Kohlensäuremonoestern) des aktivierten Esters (beispielsweise p-Nitrophenyl) oder eines heterocyclischen Amids (beispielsweise Imidazolid) oder durch Behandlung mit einem Carbodiimid (beispielsweise N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid). Die Behandlung der aktivierten Carboxylgruppe mit dem 5-Aminotetrazol führt zur Amidbildung. Die Kupplungsreaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittelsystem durchgeführt. Die Vielzahl an Kupplungsmitteln, die verwendet werden können, erlaubt bei der Wahl der Lösungsmittel einen breiten Spielraum. Repräsentative Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid.
Reaktionszeiten und -temperaturen sind nicht kritisch. Um gute Ausbeuten an Produkt innerhalb einer vernüftigen Zeit zu erhalten, wählt man zweckmäßig die Temperaturen im Bereich von ungefähr 20 bis 100°C bei beiden Stufen, d. h. bei der Reaktion der Säure mit dem Kupplungsmittel und bei der Reaktion des aktivierten Zwischenprodukts mit dem 5-Aminotetrazol. Die Kupplungsreaktion kann entweder stufenweise durchgeführt werden, d. h. indem man das aktivierte Zwischenprodukt vor der Zugabe des 5-Aminotetrazols isoliert, oder indem man alle Reaktionspartner auf einmal zugibt.
Bei einer bevorzugten Kupplungsmethode verwendet man das N,N′-Carbonyldiimidazol, wie dies durch das nachfolgende Schema dargestellt ist:
Die Reaktion nach dem obigen Reaktionsschema kann durchgeführt werden, indem man die zuvor erwähnten reaktionsinerten Lösungsmittel bei der Imidazolid-Bildungsstufe und bei der Stufe, in der das Imidazolid (entweder in situ oder isoliert) mit dem Aminotetrazol umgesetzt wird, verwendet. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist das N,N-Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, es wurde jedoch festgestellt, daß ein zweckmäßiger Temperaturbereich bei beiden Stufen ungefähr bei 20 bis 100°C liegt.
Die 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäuren der Formel II können nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. Typische allgemeine Arbeitsweisen sind von Nishigaki et al. J. Heterocycl. Chem., 8, 759 (1971), Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 22, 243 (1974), US-PS 35 85 198 und R. Adams und I. J. Pachter, J. Amer. Chem. Soc. 74, 5491 (1952) beschrieben. Eine bevorzugte Arbeitsweise ist die von Nishigaki; sie wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert:
Bei dieser Arbeitsweise wird die 2-Aminopyridinverbindung mit angenähert einer äquimolaren Menge Äthyläthoxymethylencyanoacetat in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, kondensiert. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 100°C, durchgeführt. Dann wird das Acrylat-Zwischenprodukt mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung rückflußgekocht, um das Carbonsäure-Ausgangsmaterial der Formel II zu bilden.
Die 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden.
Die Erfindung erlaubt die Inhibierung oder Verhinderung der Symptome allergischer Reaktionen, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Urticaria, allergischer Konjunktivitis, systemischer Anaphylaxe, atopischer Dermatitis und Nahrungsmittelallergie bei einem Säuger, der für eine derartige Reaktion anfällig ist. Hierzu verabreicht man an den Säuger eine prophylaktisch wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht werden, im allgemeinen erfolgt jedoch die Verabreichung in Form eines pharmazeutischen Mittels, d. h. einer Mischung der aktiven Bestandteile mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Zu Beispielen für derartige Mittel gehören Tabletten, Kapseln, Sustained-Release-Tabletten, Sprays, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere und wäßrige Lösungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, sie können jedoch auch durch Inhalieren, Injektion, Instillation oder Implantation zur gesteuerten Wirkstofffreisetzung aus einem festen Trägerreservoir verabreicht werden.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich vom gewünschten Verabreichungsweg ab. Orale Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienten, wie Bindemittel (beispielsweise Sirup, Akazienextrakt, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucke, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid), Zerfallstoffe (beispielsweise Stärke) oder Benetzungsmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) enthalten. Orale flüssige Präparationen können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiere vorliegen, sie können aber auch als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Anwendung vorliegen. Die flüssigen Präparationen können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel enthalten. Zur parenteralen Verabreichung, Inhalation oder Instillation kann man Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern verwenden, beispielsweise als Aerosolspray zur Inhalation, als wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder Installation oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion. Die Verbindungen können auch durch Inhalatoren oder andere Vorrichtungen verabreicht werden, mit denen man die aktiven Verbindungen in Form trockener Pulver in direkten Kontakt mit den Lungen bringen kann.
Die erfindungsgemßen Verbindungen oder die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können an allergische Patienten in einzelnen oralen Dosen von angenähert 0,5 bis 500 mg aktivem Bestandteil, oder in mehrfachen oralen Dosen mit insgesamt bis zu ungefähr 1000 mg/Tag aktivem Bestandteil verabreicht werden. Bei Verabreichung durch Inhalation oder Instillation gibt man im allgemeinen niedrigere Dosen, d. h. in der Größenordnung von ungefähr 0,1mal der normalen oralen Dosis der jeweiligen Verbindung. Diese Werte sind jedoch nur beispielhaft, und der Arzt bestimmt letztlich die für einen bestimmten Patienten geeignetste Dosis auf der Grundlage von Faktoren, wie Alter, Gewicht, Schwere der Symptome und besondere, zu verabreichende Zusammensetzung.
Die nachstehend beschriebenen in vivo-Tiermodelluntersuchungen belegen, daß die Verbindungen der Formel I sehr wirksame antiallergische Mittel darstellen.
Toxische Symptome konnten nach Verabreichung therapeutischer Dosen der untersuchten Verbindungen an den für die Untersuchungen verwendeten Tieren nicht festgestellt werden.
Biologische Wirksamkeitsdaten
Der Reagin-mediierte passive kutane Anaphylaxe-Globaltest (PCA) bei der Ratte wurde zur Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen gewählt. Dieser Test wird im allgemeinen als eines der besten Tiermodelle für die Vorhersage der antiallergischen Wirksamkeit der Testverbindungen beim Menschen angesehen. Bei diesem Globaltest erhält man ein Maß für die Wirksamkeit der Testverbindungen hinsichtlich der Inhibierung der Freisetzung oder der Antagonisierung der Wirkung von Mediatoren, die von der Wechselwirkung reaginischer Antikörper mit spezifischen Antigenen herrühren. Diese Mediatoren sind die ursächlichen Faktoren allergischer Störungen. Die Einzelheiten der Untersuchung sind ausführlich in der US-PS 40 31 093 beschrieben.
Die Testverbindungen wurden in wäßrigem Natriumbicarbonat gelöst und intravenös (i. v.) oder per os (p. o.) entweder eine bzw. 10 Minuten vor dem Antigen-Insult verabreicht. Man verabreicht Dinatriumchromoglykat (DSCG), gelöst in physiologischer Kochsalzlösung i. v. zum Zeitpunkt des Insults und p. o. 30 Minuten vor dem Insult. In der nachstehenden Tabelle sind die für einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Testergebnisse als ID₅₀-Werte angegeben, d. h. in Form der Dosis an Verbindung, die zu einer 50%igen Inhibierung des Ansprechens führt.
Tabelle 1
PCA-Globaltestdaten bei der Ratte für 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H- tetrazol-5-yl)carboxamide
Verbindung
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, insbesondere zur Erläuterung der Herstellung der Ausgangsmaterialien und der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. "Skellysolve B" ist eine Petrolätherfraktion mit Siedepunkt 60 bis 68°C, die im wesentlichen aus n-Hexan besteht (Warenzeichen der Skelly Oil Co.).
Herstellung von Ausgangsverbindungen Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(3-äthyl-2-pyridylamino)- acrylat
Eine Lösung von 2-Amino-3-äthylpyridin (13,0 g, 0,1063 Mol) und Äthyläthoxymethylencyanoacetat (18,0 g, 0,1063 Mol) in Toluol (50 ml) wird 20 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Man kühlt die Lösung ab und verdünnt die erhaltene Mischung mit Skellysolve B. Die Titelverbindung (19,0 g) mit Schmelzpunkt 122 bis 125°C wird durch Filtrieren gesammelt. Aus den Mutterlaugen erhält nach Umkristallisation aus Cyclohexan eine weitere Kristallfraktion (7,0 g) Produkt mit Schmelzpunkt 122 bis 125°C. Die Gesamtausbeute an Titelverbindung beträgt 99,6% (26,0 g). Das aus der Umkristallisation aus Cyclohexan erhaltene Material wird 2mal aus Methanol umkristallisiert, wobei man ein analytisch reines Material mit Schmelzpunkt 123 bis 125°C erhält.
Analyse für C₁₃H₁₅N₃O₂:
ber.:C 63,66, H 6,16, N 17,13%; gef.:C 63,49, H 6,18, N 17,13%.
Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridylamino)- acrylat
Eine Lösung von 2-Amino-3-methylpyridin (5,0 g, 0,0462 Mol) und Äthyläthoxymethylencyanoacetat (7,82 g, 0,0462 Mol) in Toluol (4 ml) wird in einem bei 100°C gehaltenen Ölbad 15 Minuten lang erhitzt. Man kühlt die Lösung und sammelt die Titelverbindung (9,1 g, 85%) durch Filtrieren. Das Produkt mit Schmelzpunkt 139 bis 143°C wird aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei man eine analytisch reine Probe mit Schmelzpunkt 144 bis 146°C erhält.
Analyse für C₁₂H₁₃N₃O₂:
ber.:C 62,32, H 5,67, N 18,17%; gef.:C 61,87, H 5,63, N 18,42%.
Herstellung von 9-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 3-carbonsäure
Eine Mischung von Äthyl-2-cyano-3-(3-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat (4,0 g, 16,3 mMol) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wird 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man dampft die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und trocknet den Rückstand über Phosphorpentoxid. Der Rückstand wird mit Acetonitril verrieben. Man filtriert die Mischung und kristallisiert den gesammelten Feststoff aus Wasser um, wobei man die Titelverbindung (1,37 g, 38,6%) mit Schmelzpunkt 157 bis 159°C erhält.
Analyse für C₁₁H₁₀N₂O₃:
ber.:C 60,54, H 4,62, N 12,84%; gef.:C 60,69, H 4,64, N 12,74%.
Beispiel 1 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamid (R=H)
Eine Mischung von 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Nishigaki et al., J. Heterocycl. Chem. 8, 759 (1971)) (2,0 g, 10,5 mMol) und N,N′-Carbonyldiimidazol (1,87 g, 11,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (90 ml) wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann 45 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gibt 5-Aminotetrazol (0,98 g, 11,5 mMol) zu und erhitzt die Mischung 40 Minuten auf einem Dampfbad. Die abgekühlte Mischung wird filtriert und der gesammelte Feststoff wird aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (1,29 g, 47,5%) mit Schmelzpunkt 336 bis 337°C (Zersetzung) erhält.
Analyse für C₁₀H₇N₇O₂:
ber.:C 46,70, H 2,74, N 38,20%; gef.:C 46,74, H 2,76, N 37,82%.
Beispiel 2 9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)- carboxamid (R=CH₃)
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wird die Titelverbindung in 78%iger Ausbeute aus der 9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido­ [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull, 22, 243 (1974)) hergestellt. Umkristallisation aus N,N-Dimethylformamid ergibt ein Produkt mit Schmelzpunkt 319 bis 320°C (Zersetzung).
Analyse für C₁₁H₉N₇O₂:
ber.:C 48,71, H 3,34, N 36,15%; gef.:C 48,45, H 3,19, N 36,39%.
Beispiel 3 9-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)- carboxamid (R=C₂H₅)
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wird die Titelverbindung in 59%iger Ausbeute aus der 9-Äthyl-4-oxo- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt. Umkristallisation aus N,N-Dimethylformamid ergibt ein Produkt mit Schmelzpunkt 292 bis 293°C (Zersetzung).
Analyse für C₁₂H₁₁N₇O₂:
ber.:C 50,52, H 3,89, N 34,37%; gef.:C 50,51, H 3,90, N 34,14%.
Beispiel 4 9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)- carboxamid-Natriumsalz
Zu einer Lösung von 9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3- N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamid in Wasser gibt man ungefähr ein molares Äquivalent wäßriges Natriumhydroxid. Man filtriert die Reaktionsmischung und erhält das als Titelverbindung genannte Salz durch Gefriertrocknung des Filtrats.
Ersetzt man bei der obigen Arbeitsweise das 9-Methyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamid durch eine äquimolare Gewichtsmenge der anderen, in den Beispielen 1 und 3 bis 4 hergestellten 4-Oxo-4H-pyrido(1,2-a]pyrimidin- 3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamidverbindungen, so erhält man für jede der bezeichneten Verbindungen die entsprechenden Natriumsalze.
Ersetzt man bei der obigen Arbeitsweise das Natriumhydroxid durch andere Basen, beispielsweise durch KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂ oder NH₄OH, erhält man die entsprechenden Basenadditionssalze.
Die Reaktion der 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H- tetrazol-5-yl)carboxamidverbindungen der Beispiele 1 bis 4 mit Äthanolamin, Äthylendiamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan ergibt für die jeweils bezeichneten Verbindungen die entsprechenden Aminsalze.

Claims (3)

1. 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl) carboxyamideder allgemeinen Formel (I): worinR ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine 4-Oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel (II) worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein Derivat davon, dessen Carbonsäuregruppe mit N,N′-Carbonyldiimidazol aktiviert ist, mit 5-Aminotetrazol der Formel kuppelt.
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthält.
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