DE2638081A1 - Eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu chinolincarbonsaeuren - Google Patents

Description

DR. ING. F. WUESTHOFF

DU. E. ν. ΡΕΟΠΜ ANN DR. ING. D. BKHUKNS ΏΙΓΙα. ING. K. GOKTZ

PiTEKTAKWiLTE

f· MÜTCHEN OO SCHWEIGERSTRASSE S TELEFON (089) 06 20 TEtEX 5 24 070

G RA MMKl PHOTEOTPATEKT MUNCIIBN

1Α-48 281 2638081

Beschreibung zu der Patentanmeldung

RIKER LABORATORIES, INC.

19901 Nordhoff Street, Northridge, Kalifornien 91324 U.S.A.

betreffend

/T7Benzothieno/3,2-f7chinolincarbonsäuren

Die Erfindung betrifft physiologisch wirksame /T7Benzothieno-/3,2-f7chinolincarbonsäuren der allgemeinen Formel

7 0 9 810/1128

1A-48 281 2G38 - 2 -

in der R^ ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, R₂ ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe und/oder niedere Alkoxygruppe, m 0, 1 oder 2 und η 0, 1 oder 2 bedeutet sowie die niederen Alkylester und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte, die geeignet sind zur Synthese von Verbindungen der Formel I, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und antiallergische Mittel enthaltend Verbindungen der Formel I.

Verbindungen der Formel I, bei denen η 0 oder 1, m 1 oder ist und die Substituenten R₂ sich in 8, 9 oder 10-Stellung befinden, sind aufgrund ihrer physiologischen Aktivität, d.h. höheren Wirksamkeit, bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen die Benzothiophengruppe nicht-substituiert ist, d.h. η = 0. Besonders bevorzugte substituierte Verbindungen sind solche, bei denen die Substituenten R₂ sich in 8- oder 10-Stellung befinden, besonders wenn R₂ ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe mit 8-Stellung ist.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R₁ eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom ist, bilden eine bevorzugte Untergruppe ·

Der Ausdruck "nieder", wenn er im Zusammenhang mit Alkyl oder Alkoxygruppen verwendet wird, bedeutet solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt sein können.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

709810/1128

1A-48

l-HydroxyC_-I^hpnzofchippo[ 3, ?-f ]chinolin>. ^-carbonsäure- "~-

7,7-dioxid ;
l-Hydroxy-10-methyl[l]benzothieno[3,2-f ]chinolin'-.-3-car-

bonsäure ,-7-oxid j l-Hydroxy-10-methyl[ l]benzothieno[ 3,2-f ]sQhinolin..-3-car-

bonsäure ^7,7-UiOxId ; l-Hydroxy-10-methoxy[l]benzothieno[3,2-f] chLnolinv-3-car-

bonsäure ^; -.7,7-dioxid j 6-Chlor -l-hydroxy[l]benzo.thieno[3,2-f ]chinolin. -3-car-

bonsäure 1-7,7-dioxid, ; e-Chlor-.-l-hydroxyClJbenzothienoCS^-f ]chinolin. -3-car-

bonsäure - - -7,7-dioxid ; l-Hydroxy-6-methoxy[l]benzothieno[3,2-f]chinolin.-3-car-

bonsäure -7,7-dioxid j l-Hydroxy-8-methyl[l]benzothieno[3,2-f] chinolin -3-car-

bonsäure 't-7,7-dioxid ; l-Hydroxy-S-methoxyClJbenzothienoCS^-flchinolin -3-car-

bonsäüre. '..-7,7-dioxid ·; S-Brom^-l-hydroxyClJbenzothienoCS^-fJchinolin -3-car-

bonsäure" ^: .v-7,7-dioxid .;

9-Chlorv-l-hydroxyCl]benzothieno[3_J2-f]chinolin .-3-carbonsäure-. - :-7,7-dioxld ^! j Und

5-Brom -1-hydroxy[l]benzothieno[3,2-f]chinolin -3-carbonsäure-7-oxid.

Das allgemeine Schema zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im folgenden angegeben.

709810/1128 ' " ⁴ "

1A-48 2B1

Stufe 1

O O

AIk-OC-C=C-COAIk

Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4

709810/1128

Erfindungsgemäße Verbindungen werden hergestellt, indem man ausgeht von einem gegebenenfalls substituierten 2-Aminodibenzothiophen und dieses umsetzt mit Dimethylacetylendicarboxylat oder anderen Di(niederalkyl)acetylendicarboxylatestern. Die entstehenden neuen Zwischenprodukte sind N-2-(Dibenzothienyl)aminofumarate. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten nicht reagierenden Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol z.B. Methanol oder Äthanol, einem niederen Alkyläther, z.B. Dimethyläther, Tetrahydrofuran, einem niederen Alkylester einer organischen Säure, z.B. Äthylacetat oder ähnlichem durchgeführt.

Die Reaktion tritt leicht bei mäßigen Temperaturen, wie bei 0 bis 100⁰C ein. Es ist bevorzugt bei Raumtemperatur, wie ungefähr 23⁰C zu arbeiten. Die Reaktion läuft schnell ab, aber das Produkt ist verhältnismäßig stabil unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen und die Reaktionszeit kann gegebenenfalls verlängert werden, bis die Analyse, z.B. Dünnschichtchromatographie, zeigt, daß keine weitere Reaktion eintritt. Im allgemeinen wird ein geringer bis mäßiger Überschuß an Dialkylacetyleridicarboxylat angewandt, aber es können auch mit guten Ergebnissen äquimolare Mengen der Reaktionspartner angewandt werden. Die entstehenden Fumarate können leicht nach üblichen Verfahren äthyliert werden.

Die so entstehenden neuen Di(niederalkyl)-N-(dibenzothienyl)-aminofumarate werden durch Erhitzen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel kondensiert unter Bildung von neuen niederen Alkyl-1-hydroxy£[7benzothieno/3»2-f7chinolin-3-carboxylaten. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion.;sind Diaryläther, z.B. Diphenyläther, Gemische von Diphenyläther und Biphenyl, Mineralöle und andere hoch siedende Lösungsmittel. Die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung variiert natürlich mit dem Lösungsmittel und der angewandten Temperatur, aber beträgt im allgemeinen 1 bis 30 min bei Tem-

s 300°C.

709810/1128

peraturen von 200 bis 300°C.

1A-48 281

Wahlweise kann diese Kondensationsreaktion erreicht werden durch Erhitzen des als Zwischenprodukt entstehenden Fumarate in Polyphosphorsäure. Eine Temperatur im Bereich von 100 bis 180⁰C kann angewandt werden. Die Reaktionszeit ist temperaturabhängig, beträgt im allgemeinen jedoch weniger als

1 Tag und vorzugsweise 1 h oder weniger.

Die Hydrolyse der niederen Alkyl-1-hydroxy/;T7benzothieno-/3,2-f7chinolin-3-carboxylate zu den als Endprodukt gewünschten Säuren wird entweder unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt. Die saure Hydrolyse unter Anwendung anorganischer Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und ähnlichen wird ausgeführt durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, besonders einem stark polaren Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethylformamid. Die basische Hydrolyse wird durchgeführt durch Erhitzen auf 25 bis 110⁰C in einem wäßrigen Medium mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u.a., gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol z.B. Äthanol,oder Ν,Ν-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder anderen inerten Lösungsmitteln.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen m 1 oder 2 ist können hergestellt werden durch Oxidation eines wie in Stufe

2 hergestellten niederen 1-hydroxy/T7benzothieno/3,2-f7-chinolin-3-carboxylats, das oxidiert werden kann z.B. mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure, um einen Ester einer Verbindung der Formel I zu erhalten, bei dem m 1 oder 2 ist. Dieser Ester wird dann wie oben beschrieben zu der gewünschten Säure der Formel I hydrolisiert.

Wahlweise kann die als Endprodukt entstehende Säure der Formel I, bei der m 0 ist, direkt zu einer Verbindung der Formel I oxidiert werden, bei der m 1 oder 2 ist oder eine Verbindung, in der m 1 ist, kann zu einer Verbindung oxidiert werden, bei der m 2 ist.

709810/1128

Eine Säure der Formel I, bei der m 1 oder 2 ist, kann auch hergestellt werden ausgehend von einem in 3-Stellung substituierten 2-Aminodibenzothiophen-5-oxid oder-5,5-d ioxid und Umsetzung mit Dimethylacetylendicarboxylat wie oben beschrieben unter Erhalt eines in 5-Stellung oxidierten Di(niederalkyl) N-2-dibenzothienylaminofumarats, das wie oben beschrieben kondensiert wird unter Bildung des in 5-Stellung oxidierten niederen Alkyl-1 -hydroxy/^benzothieno/B,2-f/chinolin-S-carboxylats, das ebenfalls wie oben beschrieben zu der als Endprodukt erwünschten Säure hydrolisiert werden kann.

Funktionelle Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Salze, besonders wasserlösliche Salze und Ester der Carbonsäure,

Bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze mit physiologisch verträglichen Kationen, z.B. Ammoniumsalze, Metallsalze, wie Alkalisalze (z.B. Natrium-, Kalium-Lithiumsalze) und Erdalkalisalze (z.B. Magnesium-, Calciumsalze) und Salze mit organischen Basen, z.B. Aminsalze, die abgeleitet sind von Mono-, Di- oder Tri-niederalkyl- oder niederalkanolaminen (wie Triäthanolamin oder Triäthylamin) und Salze mit heterocyclischen Aminen wie Piperidin, Pyridin und Morpholin.

Verbindungen, die eine Estergruppe enthalten, sind ebenfalls für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet. Einige dieser Ester sind physiologisch ebenso wirksam wie die Säuren während andere als Zwischenprodukte geeignet sind, die leicht durch Hydrolyse in die Säuren umgewandelt werden können.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I die Freisetzung und/oder Synthese und/oder Wirkung biochemischer Produkte hemmen, die im Säugetierorganismus durch Kombination bestimnter Arten von Antikörpern und spezifischen Antigenen entstehen. Beim Menschen

709810/1128 ·

-₈. 1A-4S

können sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen, die hervorgerufen werden durch Inhalation spezifischer Antigene von sensibilisierten Personen deutlich herabgesetzt werden durch Verabreichung der neuen Verbindungen. Die neuen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von sogenanntem "Intrinsic" Asthma (bei dem keine Empfindlichkeit gegenüber einem äußeren Antigen nachgewiesen werden kann) oder irgendwelchen Zuständen, bei denen nicht spezifische Faktoren die Freisetzung von allergenen Mitteln (Mediatoren) auslösen und zur Behandlung anderer Zustände, bei denen Antigen-Antikörper -Reaktionen verantwortlich sind für Erkrankungen, z.B. "Extrinsic" (allergisches) Asthma, Lebensmittelallergien, allergischen Schnupfen (Heuschnupfen), allergischer Konjunktivitis (Bindehautentzündung), atopischer Dermatitis, Heufieber, Urticaria und Autoimmun-Erkrankungen.

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Derivat davon, vorzugsweise in Form eines Salzes, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel.

Die Art des Mittels und des pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels hängen natürlich von der gewünschten Verabreichungsform ab, die z.B₀ oral, durch Inhalation, parenteral oder durch topische Verabreichung erfolgen kann.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können auf übliche Weise mit üblichen Bestandteilen hergestellt werden. Z.B. können die Mittel als wäßrige Lösungen oder Suspensionen, als trockne Pulver oder in Form von Tabletten, Cremes, Lotionen oder Sirup hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten im allgemeinen eine kleinere Menge einer Verbindung der Formel I und eine größere Menge eines Trägers oder Verdünnungsmittels. So können z.B. wäßrige Lösungen, die mit Hilfe eines üblichen Sprayers

7 0 9 8 10/1128

1A-48 2S1

verabreicht werden, bis zu ungefähr 10 Gew.-?6 Wirkstoff in sterilem Wasser enthalten und Mittel, die aus einem Druckbehälter enthaltend Suspensionen oder Lösungen in verflüssigten Treibmitteln verabreicht werden können z.B.ungefähr 0,2 bis 5 Gew.-% Wirkstoff enthalten.

Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise durch Inhalation verabreicht, besonders zur Behandlung von allergischem Asthma. Für diese Anwendung werden die Verbindungen der Formel I vorzugsweise in Form eines Salzes wie des Natriumsalzes in Wasser gelöst oder suspendiert und können mit Hilfe üblicher Zerstäuber angewandt werden. Die Verabreichung von Arzneimitteln aus Druckbehältern, d.h. als Aerosole stellt jedoch eine Alternative zu der Verabreichung mit Sprühvorrichtung dar.

Zur Verabreichung aus einem Druckbehälter in Form eines Aerosols wird das Arzneimittel in einem verflüssigten Treibmittel gelöst oder suspendiert. Für diesen Zweck können irgendwelche Treibmittel angewandt werden, wie sie üblicherweise zur Zubereitung von Arzneimitteln in Druckbehältern angewandt werden. Z.B. können halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Fluor- oder Fluorhalogenkohlenwasserstoffe und Gemische dieser Verbindungen zusammen mit anderen Treibmitteln angewandt werden.

Typische geeignete Treibmittel sind z.B. in der US-PS 2 868 691 angegeben. Bevorzugte Treibmittel geringer Toxizität sind Difluordichlormethan, Dichlortetrafluoräthan und deren Gemische. Wenn das Arzneimittel in den Treibmitteln nicht löslich ist, kann es erforderlich sein ein oberflächenaktives Mittel zuzusetzen, um das Arzneimittel in dem Treibmittel zu suspendieren und derartige oberflächenaktive Mittel können irgendwelche sein, die üblicherweise für derartige Zwecke angewandt werden wie nicht-ionische ober-

- 10 -

709810/ 1 128

flächenaktive Mittel. Die Anwendung solcher oberflächenaktiver Mittel und die Vorteile, die dadurch erreicht werden, sind näher in der GB-PS 1 063 512 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Form von Pulvern mit Hilfe einer üblichen Pulververstäuber-Vorrichtung verabreicht werden. Um die Eigenschaften des Pulvers für diesen Zweck zu verbessern, ist es günstig, die Oberflächeneigenschaften der Pulverteilchen zu modifizieren, z.B. indem man sie mit einer pharmazeutisch geeigneten Substanz wie Natriumstearat überzieht. Außerdem können feinteilige Pulver der wirksamen Bestandteile mit einem gröberen Verdünnungsmittel wie Lactose vermischt werden, das in einer geringeren, gleichen oder größeren Menge vorhanden ist als der Wirkstoff, z.B. in einer Menge von 50 bis 150 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel I und es können andere Wirkstoffe vorhaüen sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verabreicht werden mit Hilfe von Vorrichtungen, von denen abgemessene Mengen der Verbindung in einer Form abgegeben werden können, daß sie während der Inhalation oral aufgenommen werden kann, wobei das Treibmittel komprimierte Luft oder ein anderes komprimiertes inertes Gas wie Stickstoff, Argon o.a. ist.

Während die Inhalation des Arzneimittels oben unter besonderer Berücksichtigung der oralen Verabreichung beschrieben worden ist, kann es natürlich auch günstig sein, das Arzneimittel nasal zu verabreichen. Der Ausdruck Inhalation bezieht sich daher so weit es aus dem Zusammenhang nicht anders hervorgeht, sowohl auf die orale als auch die nasale Verabreichung. - .

709810/112 8

- 11 -

1A-48 281

Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch wirksam zur Behandlung bestimmter allergischer Reaktionen, wenn sie oral in Form von Tabletten, Sirups u.a. verabreicht werden oder durch intradermale oder intravenöse Injektion auf übliche Weise.

Die Verbindungen der Formel I können auch angewandt werden zur Behandlung allergischer Zustände des Auges, z.B. wie sie bei Heufieber auftreten, d.h. allergischer Konjunktivitis. Dabei kann die Verbindung der Formel I in Form von Augentropfen und/oder Sprays in Form einer isotonischen wäßrigen Lösung enthaltend ungefähr 2 % der Verbindung und ein Konservierungsmittel angewandt werden.

Neben der inneren Verabreichung finden die Verbindungen der Formel I Anwendung in Mitteln zur topischen Verabreichung, z.B. als Cremes, Lotionen oder Pasten zur Behandlung der Haut.

Außerdem können neben den Verbindungen der Formel I und den Substanzen, die erforderlich sind, um die Verbindung in eine für die jeweils erforderliche Verabreichungsform geeignete Form zu bringen, andere wirksame Bestandteile in den erfindungsgemäßen Mitteln vorhanden sein. So können in Inhalationsmitteln vorteilhaft Bronchodilatoren vorhanden sein. Geeignete Bronchodilatoren umfassen die bekannten wie Isoprenalin, Adrenalin, Carbuterol, Rimiterol, Orciprenalin, Isoetharin und deren Derivate besonders die Salze. Die Menge an angewandtem Bronchodilator variiert in einem weiten Bereich und hängt u.a. ab von der Art und Aktivität des Bronchodilators und der Verbindung der Formel I_e Die Anwendung kleinerer Mengen (d.h. weniger als 50 Gew.-%) an Bronchodilator ist jedoch bevorzugt _p Die Anwendung von 0,1 bis 10 Gew.-% Bronchodilator bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel I ist besonders bevorzugt. Die

7 0 9 8 10/1128

- 12 -

1A-48 281

Erfindung betrifft auch ein Mittel enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Derivat davon im Gemisch mit einem Bronchodilator, der vorzugsweise in einer Menge von weniger als 50 %, besonders 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die zuerst genannte Verbindung vorhanden ist.

Vie oben beschrieben sind die Verbindungen der Formel I geeignet zur Anwendung zur Hemmung der Wirkungen von Antikörper-Antigen-Reaktionen. Bei einer solchen Behandlung wird die erfindungsgemäße Verbindung oder das Mittel auf die jeweils geeignete Art an die Stelle der Antikörper-Antigen-Reaktion in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Die Behandlung kann die Verabreichung mehrerer Einzeldosen des Arzneimittels in bestimmten Intervallen erforderlich machen. Die Menge an Arzneimittel und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von vielen Faktoren ab und es kann keine genaue Dosis oder Verabreichungsfolge allgemein angegeben werden. Als generelle Regel kann gee sagt werden, daß, wenn die Verbindungen durch Inhalation an einen Patienten verabreicht werden, der an akutem allergischem Asthma leidet, gute therapeutische Ergebnisse erzielt werden können, wenn Dosen von 0,1 bis 20 mg/kg verabreicht werden. Wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, sind im allgemeinen höhere Dosen erforderlich.

Zur Hemmung der Wirkungen der Antikörper-Antigen-Reaktion werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel vor (vorzugsweise) oder nach der Berührung mit der bekannten oder erwarteten die Antikörper-Antigen-Reaktion auslösenden Substanz in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der passiven c'utanen Anaphylaxe bei Ratten konnte gezeigt werden durch die positiven Ergebnisse, die erhalten wurden nach einem Standardtest-Verfahren wie es im

709810/1128

- 13 -

wesentlichen beschrieben ist in "Immunology", 16, 749 (1969).

Es wurde folgende Variation des allgemeinen Verfahrens durchgeführt: Sprague-Dawley Ratten (männlich oder weiblich) mit einem Körpergewicht von ungefähr 200 g wurde intramuskulär Eialbumin und intraperitoneal Bordetella pertussis Vaczine injiziert. 10 bis 12 Tage nach dieser Behandlung wurde den Ratten über die abdominale Aorta das Blut abgenommen, das über Nacht koagulieren konnte« Die Blutproben wurden zentrifugiert, um das die Antikörper enthaltende Blutserum zu erhalten.

Dieser Antikörper wurde auf folgende Weise angewandt: Sprague-Dawley Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 120 g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ml Antikörper-haltigem Serum in den mittleren Dorsalbereich sensibilisiert. Die Sensibilität konnte sich 24 h entwickeln und den Ratten wurde dann intravenös Antigen enthaltend 1 ml eines Gemisches von Eialbumin (0,5 mg/ml), Evans Blau Farbstoff (10 mg/ml) und physiologische Salzlösung injiziert. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden entweder durch intraperitoneale Injektion oder oral zu verschiedenen Zeiten (z.B. 5 min) und in verschiedenen Mengen vor der intravenösen Verabreichung von Eialbumin und Evans Blau Farbstoff verabreicht. Für jede Konzentration der zu untersuchenden Verbindung wurden 6 Ratten behandelt. 6 Ratten wurden bei jedem Versuch als Vergleich herangezogen. Die Dosen der zu untersuchenden Verbindung wurden so gewählt, daß man einen Bereich von Hemmwerten erhielt. Geeignete Dosen betragen 50, 25, 10 oder 5 mg/kg.

45 min nach der Injektion von Eialbumin wurden die Ratten getötet und die Haut entfernt und umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde gewertet durch

709810/1 128 _ ₁₄ _

1A-48 28^638081 - 14 -

Vergleich der Größe (d.h. dem Bereich,der bestimmt wurde durch das Produkt aus zwei Durchmessern, die im rechten Winkel gemessen wurden) der charakteristischen blauen Schwellung (weal), die erzeugt wurde durch das Ausbreiten von Evans Blau Farbstoff von der Stelle der Sensibilisierung. Es wurden Berechnungen durchgeführt durch Vergleich mit der Größe der Schwellung bei den Vergleichstieren, um eine prozentuale Hemmung zu erreichen.

(Bereich der Vergleichsgruppe - Bereich der behandelten Gruppe)x1OO

Bereich der Vergleichsgruppe

Wenn die prozentuale Hemmung für die verschiedenen Dosen graphisch für jede Verbindung aufgetragen wird, kann aus diesen Kurven die Dosis berechnet werden, die erforderlich ist, um eine 50 9oige Hemmung der anaphylaktischen Reaktion (ID(-_O) zu erreichen.

Es wurde nachgewiesen, daß dieses Testverfahren zuverlässige qualitative Werte für die Fähigkeit der zu untersuchenden Verbindungen ergibt die Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen zu hemmen.

Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Phosphodiesterase Hemmstoffe und einige von ihnen erhöhen den Gehalt an cyclischem AMP bei Säugetieren.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, wenn sie als Aerosol an Hunde und Affen verabreicht .werden, um diese Tiere gegen ein Aerosol eines Ascaris-Extrakts zu schützen, das üblicherweise eine Asthmaartige Reaktion hervorrufen würde.

Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

7 0 9 8 10/1128

- 15 -

Beispiel 1

Ein Gemisch von 29,7 g (0,231 Mol) 4-Fluorthiophenol, 41 g (0,238 Mol) 2-Chlor-5-nitroanilin und 14,9 g (0,266 Mol) Kaliumhydroxid in 500 ml 95 %igem wäßrigem Äthanol wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 1 h auf Rückflußtemperatur gehalten und dann im Eisbad gekühlt. Etwas rohes Produkt wurde als Feststoff abfiltriert und das Filtrat anschließend mit Wasser verdünnt und mit 4 χ 300 ml Chloroform extrahiert· Die vereinigten Auszüge wurden mit 4 χ 300 ml Wasser gewaschen und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung und getrocknet« Beim Eindampfen unter Vakuum erhielt man einen Rückstand, der mit dem zuerst isolierten rohen Feststoff von 2-(4-Fluorphenylthio)-5-nitroanilin zusammengegeben wurde· Der Feststoff wurde in 500 ml Chloroform gelöst und die Lösung dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der entstehende weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Chloroform und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2-(4-Fluorphenylthio)-5-nitroanilinhydrochlorido

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 55 g (0,183 Mol) 2-(4-Fluorphenylthio)-5-nitroanilin-hydrochlorid in 450 ml Essigsäure wurden bei 16°C bis 18°C 18,6 g (0,181 Mol) n-Butyl-nitrit innerhalb von 20 min unter Rühren zugetropft. Die Lösung wurde dann mit 1,5 1 kalter (12⁰C) 50 %iger wäßriger Essigsäure verdünnt. Die Lösung wurde 15 min auf 10 bis 12°C gehalten und 68 g Kupferpulver in einzelnen Anteilen innerhalb dieser Zeit zugegeben· Nach weiterem 20 min langem Rühren bei 10 bis 15°C wurde das Gemisch 1 h unter Rühren auf 50⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde auf 5⁰C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde dreimal,mit 300 ml wäßrigem Natriumhydroxid und dann dreimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Der braune Feststoff wurde in heißem

709810/1128. ~¹⁶~

Benzol gelöst, filtriert und das heiße Filtrat mit Aktivkohle behandelt. Das Benzol wurde abgedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der zweimal aus Benzol umkristallisiert wurde. Es waren weißliche Kristalle von 2-Fluor-8-nitrodibenzothiophen, Fp. 200-202⁰C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 14,33 g (O,O6O5 Mol) 2-Fluor-8-nitrodibenzothiophen in 550 ml Äthanol und ungefähr 1/2 Teelöffel (ungefähr 2,5 ml) Raney Nickel wurde ungefähr 48 h in einer Paar Vorrichtung unter einem Wasserstoffdruck von ungefähr 2 kg/cm (30 psi) hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt weiße Nadeln von 2-Amino-8-fluordibenzothiophen, Fp. 131-132°C.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 , ausgehend von den entsprechenden substituierten Thiophenolen und Chloroder Bromnitroanilinen wurden die folgenden substituierten Aminodibenzothiophene erhalten, die nach Filtrieren zur Entfernung des Katalysators ohne weitere Reinigung verwendet werden können.

2TAmino-7-chlor-dibenzothiophen ., F..'p, 112⁰C.-115⁰C. 2-A.mino-8-brom-dibenzothiophen , F.p. l42°C.-lM°C. 2-AInino-8-chlor-dibenzothiophen,, F.p„ 125°C.-135°C. 2-Aminq-8-methoxydibenzothiophen. , F.p. 230⁰C.-240°C. 2-A:nino-8-n-hexyloxydibenzothiophen ., F.p. 40°C.-6O⁰C 2-Amino-6-chlor-.dibenzothioph.en , F.p. IiJO⁰C.-150⁰C. 2-A,mino-6-methoxydibenzothiophen , F.p. l80^oCo-l85°C. 2-Amino-il-chlor-dibenzothiophen , F.p. 86⁰C.-9O⁰C. 2-Aminodibenzothiophen., F.p. 128°C.-129°C,

70981 0/1128

- 17 -

1A-48 281

2-4.mino-3-brom-dibenzothiophen -5,5-dioxid , F_op.

290°C-295°C.

2-Amino-6-methldibenzothiophen , F..p₀ -120^oCo-123°Cc 2-Amino-7-methyldibenzothiophen ., T..p. 85^oC„-90°C„ 2-Amino-7-methyl-8-brom-tiibenzothiophene, F_op₀ 191°C.-195°C.

2-Amino-9-chlor-dibenzothiophen ., F_op_o 120°C = -125°C<

Beispiel 5

Zu einem Gemisch aus 12,5 g (57,6mMol) 2-Amino-8-fluordibenzothiophen in 200 ml Methanol wurden 10 g (70,5 mMol) Dimethylacetylendicarboxylat zugetropft. Das Gemisch wurde ungefähr 16 h bei ungefähr 23⁰C gerührt, anschließend im Eisbad gekühlt und der entstehende gelbe Feststoff abfiltriert. Das gelbe kristalline Produkt, Dimethyl-N-2-(8-fluordibenzothienyl)aminofumarat, wurde aus Äthanol-Hexan umkristallisiert, wobei man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 132⁰C erhielt.

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung von Ausgangssubstanzen, die z.B. wie in den Beispielen 1 bis4 hergestellt worden waren, wurden die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt.

- 18 -

7 0 9 8 10/1128

T a b e 1 1 e

Beispiel Nr. Ausgangssubstanz

' vCl

Fumarat HC=CHCO₂CH₃

Fp

158-164

CD CD CXt

HC=CHCO₂CH
CO₂CH

HC=CHCO₂CH
CO₂CH₃

150-166

10

11

HC=CHCO₂CH₃

HC=CHCO₂CH₃

Co₂CH₃

120-128

158-163

IVl

cn α) oo α oo

281

fl

	H	OJ	I
	VO	on	I
	r-{	H
		I
cn	σ\	OD
ο	in	OJ
		H

t
O

(D
H
H

ω
,α
cd

N Ö co •P co

ca ca hi

co fat

U H

•Η

P N •Η O)

on H

IA H

7 0 9 8 10/1128

Beispiel Nr.

16

T a b e 1 Γ■ e. i(Forts.) Ausgangssubstanz Fumarat

O CD OO

17 18 19

QCH.

'HC=CHCO₂CH-CO₂CH₃

HC=CHCO₂CH
O₂CH₃

HC=CHCO₂CH
O₂CH₃

NHC=CHCO₂CH-

Fp (⁰C)

126-128

IO3-IO5

129-133

CD CO

00

CD OO

1A-48 281

OO

H	I—I
I	I
OJ	in
VO	-=r
H	H

cn

on

O	I	on	O	I	CT
CVl	M ■	CV	K
O	O	O	O
O	CVl	Ü	CVi
	O		O
O	ο—ο	O	-O—O
Il	Il

•P

■§ CQ CQ bi β CU hi ca

P ca •Η a) pq

O CM

CM CM

709810/1128

Beispiel 31

Eine Lösung von 15,85 g (O,0441 Mol) Dimethyl-N-2-(8-fluordibenzothienyl)aminofumarat in 125 ml Diphenylether wurde auf 240 C erhitzt und ungefähr 5 min auf dieser Temperatur gehalten und dann auf ungefähr 23°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit 400 ml Hexan vermischt und im Eisbad gekühlt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, wobei man einen gelben Feststoff erhielt, der aus einem Gemisch von N,N-Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wurde. Man erhielt Methyl-1-hydroxy-10-fIuor/T7benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carboxylat, Fp. 269-271 C.

Analyse: ^ _c % κ ■ % N

berechnet für C₁₇H₁₀FNO₃S: 62,4 3,1 4,3 gefunden: 62,7 3,3 4,4

Beispiel 52

Ein Gemisch von 2,0 g (0,0065 Mol) Methyl-1-hydroxy/T7-benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carboxylat (ungefähr 90 % rein) in Ν,Ν-Dimethylformamid wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und einige Tropfen 10 %±ge wäßrige Salzsäure alle 15 min 2 h lang zugegeben. Der entstehende gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt 1-Hydroxy/T7benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carbonsäure, Fp₀ < 285⁰C (Zers.)

Analyse: % C % H % N

berechnet für C„<-Η Mn s. ⁶^ >1 3,1 4,7

gefunden: " ^{J 6}^ ²>^{9 4}'⁸

Nach dem kernmagnetischen Resonanzspektrum ist die Reinheit größer als 98 %. ■ . ■

709810/1 128

Beispiel 33

Ein Gemisch von 1,5 g (0,005 Mol) Methyl-^-hydroxy/^benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carboxylat und 40 ml 10 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung in 40 ml Äthanol wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 h unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde filtriert, dann unter Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit Benzol gewaschen wurde. Der feste Rückstand wurde zu 50 ml 10 $6iger Salzsäure unter Rühren zugegeben, das Gemisch 20 min gerührt und dann filtriert, wobei man einen festen Rückstand erhielt, der einige Male mit Wasser gewaschen wurde. Das Produkt wargelbes 1 -Hydroxy/]T7benzothieno/3,2-f 7chinolin-3-carbonsäurehydrat, Fp. 290⁰C (Zerso). . .

Analyse: % C % H % N

berechnet für C₁5H₉NO₃S.1/4 H₂O: 64,1 3,2 4,7 gefunden: . 63,9 3,3 4,6

Beispiel 34

Zu einer Lösung von 4 g (0,013 Mol) Methyl-1-hydroxy^7~ benzothieno^3,2-f7chinolin-3-carboxylat in Eisessig wurde ein zehnfacher Überschuß 30 ^iges Wasserstoffperoxid gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und ungefähr 1 h unter Rückfluß gehalten und dann abgekühlt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert. Das gelbe Produkt war Methyl-1-hydroxy/i7benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carboxylat-7,7-dioxid, Fp. 295⁰C (Zers.).

Analyse:	für	C17H11NO5S:	%	C	3	% H	%
berechnet			59,	8	3	,25	4,1
gefunden:		59,	5	,0	4,1

709810/1128

Beispiel 35

Bei Hydrolyse des Produktes nach Beispiel 34 entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 32 oder 33 erhielt man 1-Hydroxy-/T7benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carboxylat-7,7-dioxidhydrat, Fp, 29O⁰C (Zers.).

Analyse: % C % E % N

berechnet für C₁₆H₉NO₅S^A Η_£0: 56,4 3,1 4,1 gefunden: 56,6 3,3 4,1

0,1 Mol der freien Säure von 1-Hydroxy/T7benzothieno/3,2-f7-chinolin-3-carboxylat-7,7-dioxid wurde umgesetzt mit 0,1 Mol Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser ,abgedampft und der Rückstand aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt das Natriumsalz als gelbes Pulver, Fp, <300°C.

Analyse: % C % H % N

berechnet für C₁5HgNNaO₅S.1/2 H₂O: 53,6 2,5 3,91 gefunden: 53,6 2,5 4,1

Nach dem Verfahren des Beispiels 31 ausgehend von Dialkyl-N-2-(dibenzothienyl)aminofumarat, das z.B. entsprechend Beispiel 5 hergestellt worden war, wurden die in Tabelle 2 angegebenen erfindungsgemäßen Ister hergestellt. Diese Ester wurden in die in Tabelle 2 angegebenen Säuren umgewandelt, z.B. entsprechend den in den Beispielen 32 bis 35 angegebenen Verfahren.

70981 0/1128

- 25 -

1A-48 261

Tabelle Beispiel Nr.

36

HO

OOQ

Fp. Ester	• (in 0C) Säure
Q=CH-	Q=H
	350 (Zers.)

37

HO

OOQ • 313-314-(Zers.)

293-295 (Zers.)

38

,293
(Zers.)

316 (Zers.)

39

HO

COOQ 324-326 (Zers.)

310-311 (Zers.)

HO"

COOQ 268
(Zers.)

310-312 (Zers.)

331-333 (Zers.)

302-304 (Zers.)

η η α ο λίπ nnu

T a b e 1 1 e2(Forts.) Beispiel Nr.

OCH

1A-48 281	- (in 0C) Säure
	Q=H
2638081	30^-307 (Zers.)
Fp. Ester .
Q=CH3
OQ 260-263 (Zers.)

44

OCH

COOQ 269-271
(Zers.)

296-298 (Zers.)

308
(Zers.)

COOQ 305-307
(Zers.)

COOQ 288-289
(Zers.)

289-291 (Zers.)

308-309 (Zers.)

307-308

(Zers.)

0 9 8 10/1128

- 27 -

Tabelle 2(Forts.) Beispiel Nr.

Ester"
Q=CH,

Fp

(in ⁰C)

Säure.

Q=H

51

52

53

COOQ

COOQ

COOQ 260-262
(Zers.)

OCH,

HO ^ /v^ ^- COOQ O

315-316
(Zers.)

3OO-3O2 (Zers.)

308-309 (Zers.)

3OR-3O6 (Zers.)

288-289 (Zers.)

285-287 (Zers.)

301-302 (Zers.)

OCH.

709810/1 128

- 28 -

1A-48 281

T a b e 1 1 e 2(Forts.)

Beispiel Nr.

Ester
Q=CH-

(in ⁰C)

Säure

Q=H

COOQ 272-275
(Zers.)

COOQ 297-298 (Zers.)

299-300 (Zers.)

58

322-323

3O9-3IO (Zers.)

293-295 (Zers.)

348-350 (Zers.)

- 29 -

709810/ 1 128

1A-48 281

Tabelle 2(Forts.)

Fp,

Beispiel Nr.

Ester

Q=CH

«(in ⁰C) Säure _

Q=H

59

302-304 (Zers.)

60

315
(Zers.)

61

319
(Zers.)

Beispiel 62

A) 2-Bromdibenzothiophen

Zu einer kalten Lösung (O⁰C) von 275 g Dibenzothiophen in 1 1 Chloroform wurden innerhalb von 30 min unter Rühren
253 g Brom in 500 ml Chloroform gegebene Nach 16 h langem Rühren wurde das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt
und ungefähr 30 min unter Rückfluß gehalten, anschließend eingedämpft und 900 ml Äthanol zu dem Rückstand zugegeben, Der weiße Feststoff, der abfiltriert wurde, war 2-Bromdibenzothiophen, Fp. 112-116°C.

- 30 -

709810/ 1 1 28

1A-48 281 ο c ο ο η ο 1

B) 2-Bromdibenzothiophen-5-oxid

Zu einer kalten Suspension von 200 g 2-Bromdibenzothiophen in ungefähr 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 30 min ungefähr 60 g Chlorgas eingeleitet. Das Gemisch wurde in 1?51 Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und in Benzol gelöst. Das Gemisch wurde zur azeotropen Entfernung von Benzol und Wasser destilliert, heiß filtriert und das Filtrat abgekühlt. Das entstehende 2-Bromdibenzothiophen-5-oxid wurde abfiltriert und weiteres Produkt erhalten durch teilweises Abdampfen des Lösungsmittel_β

C) 2-Aminodibenzothiophen-5-oxid .

Ein Gemisch von 150 g rohem 2-Bromdibenzothiophen-5-oxid, 160 g Kupfer-I-bromid und 1700 ml Ammoniumhydroxid wurde ungefähr 12 h in einem Druckreaktor auf 200⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde dann filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und anschließend in Methanol erhitzt und heiß filtriert. Das Produkt wurde durch Abkühlen auskristallisiert und abfiltriert. Man erhielt 2-Aminodibenzothiophen-5-oxid, Fp. 169-172⁰C.

Beispiel 63

Zu einer Lösung von 20 g 2-Aminodibenzothiophen-5-oxid in 75 ml Essigsäure wurden unter Rühren 14 g Brom zugetropft. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurden 250 ml Wasser/zugegeben und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Mit Hilfe des kernmagnetischen Resonanzspektrums wurde dem Produkt die Struktur 2-Amino-3-bromdibenzothiophen-5-oxid zugeschrieben.

Ein Gemisch von 1,0 g Dimethylacetylendicarboxylat und

0,90 g 2-Amino-3-bromdibenzothiophen-5-oxid in Methanollösung

- 31 709810/ 1128

wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 30 min unter Rückfluß gehalten« Das Gemisch wurde anschließend auf dem Dampf bad zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und der Niederschlag abfiltriert_β Man erhielt
Diraethyl-N-2-(3-bromdibenzothienyl)fumarat-5-oxid, Fp. 205-208°C.

Ein Gemisch von 1,0 g Dimethyl-N-2-(3-bromdibenzothienyl)-fumarat-5-oxid und 10 ml Diphenyläther wurde ungefähr 5 min auf ungefähr 240⁰C erhitzt, anschließend abgekühlt und das
Produkt abfiltriert. Man erhielt 5-Methyl-5-brom-1-hydroxy-/^7benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carboxylat-7-oxid. Der entstehende Ester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 32
(oder 33) hydrolisiert_o Man erhielt 5-Brom-1-hydroxy/T7-benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carbonsäure-7-oxid, Fp. 289-290⁰C. ■

Analyse: % C % H % N

berechnet für C₁₆H₈BrNO^S: 49,2 2,1 3,6 gefunden: 48,9 2,1 3,6

Beispiel 64

Zu einer Lösung von 0,6 g Methyl-S-brom-i-hydroxy/^benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carboxylat-7-oxid in Eisessig wurde ein Überschuß von 30 tigern Wasserstoffperoxid zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 1 h unter
Rückfluß gehalten und anschließend abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt rohes Methyl-5-brom-1-hydroxy/^7benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carboxylat-7,7-dioxid, Fp. 240-260⁰C. Das Infratorspektrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein. Dieser Ester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 32.(oder 33) hydrolisiert.¹ Man erhielt 5-Brom-1-hydroxy/^/oenzothieno/B,2-f7chinolin-3-carbonsäure-7,7-dioxid, Fp. 283-285°C (Zers.).

- 32 709810/1128

Analyse: % C % E % N

berechnet für C₁₆H₈Br¹NO₄S^A H₂O: 45,8 2,3 3,4 gefunden: 46,1 2,2 3,4

Beispiel 65

Zu einer Lösung von 100 ml Wasser und 2 ml 10 ?6ige Natriumhydroxidlösung wurden 0,50 g (1,75 mMol) 1-Hydroxy/][7benzothieno/3,2-f7chinolin-3-carbonsäure zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden unter Rühren 50 ml N,N-Dimethylformamid und 2,0 g (6j2.mMol) Natriummetaper jodat gegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage gerührt und dan-n filtriert. Das FiItrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Das entstehende Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1-Hydroxy/T7benzothieno/3,2-f7-chinolin-3-carbonsäure-7-oxid, Fp. 299-301⁰C.

Analyse: % C % E % η

berechnet für C₁^₉NO₄S.2/3 H₂O: 59,5 3,2 4,3 gefunden: 59,5 3,0 4,4

Patentansprüche:

7 0 9 8 10/1128

Claims (8)

1. Patentansprüche

   ^7Benzothieno/3,2-f7chinolincarbonsäuren der allgemeinen Formel

   ⁸ <°V ⁶ R,

   .COOH

   in der R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, R^ ^e^ⁿ Halogenatom, eine niedere Alkyl- und/oder niedere Alkoxygruppe, m O, oder 2 und η O, 1 oder 2 bedeutet, sowie deren niedere Alkylester und pharmazeutisch geeignete Salze.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R_-. ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist. .
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m O oder 2 ist.
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man

   709810/1128

   ein gegebenenfalls C substituiertes 1A-48 281 2638081 Formel 2-Aminodibenzothiophen D der tt
   (0). A
   D

   umsetzt mit einem Di-(niederalkyl)acetylendicarboxylat der Formel ₀ ο

   Alk-OC-COAlk

   in der Alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in einem nicht reagierenden Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen von O bis 1OO°C,

   2) das entstehende N-2-(Dibenzothienyl)aminofumarat der Formel

   C-OAlk

   NH-C=C-COAIk H 0

   durch Erhitzen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen in Polyphosphorsäure kondensiert

   3) das entstehende niedere Alkyl-1-hydroxy/T7benzothieno-/3,2-f7chinolin-2-carboxylat der Formel

   709810/1 128

   1A-48 2&1

   gegebenenfalls unter sauren oder alkalischen Bedingungen hydrolisiert und gegebenenfalls die entstehende Säure in ein Salz überführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4,dadurch gekennzeichnet, daß man das in Stufe 2 oder Stufe 3 erhaltene Produkt bei dem m 0 ist,zu dem entsprechenden 5-Oxid oder 5,5-Dioxid oxidiert.
6. 6. Arzneimittel bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 gegebenenfalls im Gemisch mit üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln.
7. 6288
8. 709810/1128