CH642656A5

CH642656A5 - 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH642656A5
Application number: CH572378A
Authority: CH
Inventors: Peter Frederick Juby
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-05-25
Filing date: 1978-05-25
Publication date: 1984-04-30
Also published as: BE867295A; IT7849523A0; FR2401159B1; YU123678A; SG73383G; YU42163B; FI64594C; DK160279B; HK25884A; DK160279C; IT1105040B; NO150361C; FI781614A; ZA782816B; KE3357A; DE2822544A1; FI64594B; MY8500305A; DK228878A; NL7805534A

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyri-do[l,2-a]-pyrimidin-4-on Derivate und diese enthaltende Arzneimittel zur Inhibierung oder Verhinderung allergischer Reaktionen.

so wonn:

R1, R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die oben beschriebenen Substituenten R1, R2, R3 und R4 können darüberhinaus wie folgt definiert werden: 55 a) Halogen umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod;

b) Niederalkyl umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl,

6o Isopentyl, n-Hexyl, etc.;

c) Niederalkenyl umfasst geradkettige und verzweigte ungesättigte aliphatischen Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung, welche 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder ss 3-Butenyl;

d) Niederalkoxy umfasst Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei der Alkylteil dieser Reste wie unter b) definiert ist. Beispiele hierfür sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Iso-

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propoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, etc;

e) -O-Niederalkenylgruppen umfassen Reste, deren Alke-nylteil wie oben unter c) definiert ist, z.B. Vinyloxy, Allyloxy oder Isopropenyloxy;

f) -0-(CH2)it1-Ch' ~(CH2)n umfasst Cycloniederalkyl-

oxy- und Cycloniederalkyl-(C1-C6)Alkyloxygruppen, deren Cycloalkylring 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche Gruppen sind Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cy-clohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropylmethyloxy, Cy-clopropyläthyloxy, Cyclobutylmethyloxy, Cyclobutyläthyl-oxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohe-xyläthyloxy und Cyclohexylpropyloxy;

g) -0-(CH2(CH2)x0(CH2)yCH3 umfasst Reste wie:

-och2och3, -och2ch2och3, -OCH2CH2OCH2CH3) -och2och2ch3 und -och2ch2ch2och2ch3;

h) Niederalkylthio umfasst Ci-C6 Alkylthioreste, wobei der Alkylteil wie oben unter b) definiert ist. Beispiele für solche Gruppen sind Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio und n-Butylthio;

i) Niederalkylamino umfasst Q-Q Alkylaminoreste, deren Alkylteil die oben unter b) angegebenen Bedeutungen besitzt. Beispiele solcher Gruppen sind Methylamino, Äthyl-amino, Propylamino und Butylamino;

j) Diniederalkylamino umfasst Di-C|-C6-alkylamino-Re-ste, deren Alkylgruppen die oben unter b) angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele für solche Gruppen sind Dimethylamino und Diäthylamino;

k) -COrNiederalkyl umfasst Esterreste, deren Alkylteil wie oben unter b) beschrieben ist, beispielsweise Carbometh-oxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy und Carbobutoxy;

1) Niederalkylsulfinyl umfasst Reste der Formel

O

ii

-S-Niederalkyl,

wobei der Alkylteil die unter b) angegebenen Bedeutungen besitzt. Beispiele solcher Reste sind Methylsulfinyl, Äthylsul-finyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, sek.Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, tert.-Butylsulfinyl, n-Pen-tylsulfinyl und n-Hexylsulfinyl. Die am meisten bevorzugte Alkylsulfinylgruppe ist die Methylsulfinylgruppe;

m) Zu Acylresten gehören Reste vom Typ Rc-CO-, worin Rc für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen hete-rocyclisch-ahphatischen Rest steht, beispielsweise CH3CO-,

c2h5co-, c3h7co-, c6h5co-, c6h5ch2co-,

p) Cycloniederalkyl steht für Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, nämlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy-clohexyl.

q) R2 und R3 oder R3 und R4 können zusammengenom-

10

men für (CH2)n stehen, welches einen gesättigten, fünf-,

sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Kohlenwasserstoffrest, verschmolzen mit dem A-Ring des Pyrido[l,2-a]py-rimidin Ringsystems bedeutet, beispielsweise

N-

,Q

A | B

n = 4

—N II N ff h oder

25

35

ch2.

- CH2CO- und CH2 ^CH-CO-,

Bevorzugte Acylgruppen sind diejenigen, worin Rc für Alkyl mit den unter b) angegebenen Bedeutungen steht;

n) Acyloxy umfasst Reste vom Typ Rc-COO-, worin Rc die oben in Verbindung mit Acyl angegebenen Bedeutungen besitzt, bevorzugt Q-Cg Alkyl. Beispiele dafür sind CH3COO-, C2H5COO-, C3H7COO-, C6H5CH2COO- und C6H5COO-

o) -N (CH2)r umfasst Pyrrolidino und Piperidino;

r) Niederalkinyl umfasst geradkettige oder verzweigte ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche eine Dreifachbindung aufweisen und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Äthinyl, Propargyl, Butinyl, Penti-nyl oder Hexinyl;

40 s) Niederalkoxyniederalkyl umfasst Reste, deren Niederalkoxy- und Niederalkyl-Teile die unter d) und b) angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Methoxypropyl, etc.; und

4S t) Cycloniederalkylniederalkyl steht für Reste, deren Cycloniederalkyl- und Niederalkyl-Gruppen die unter p) und b) angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise Cyclopro-pylmethyl, Cyclopropyläthyl, Cyclopropylbutyl, Cyclohexyl-methyl, Cyclohexyläthyl, etc.

50 Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Er-. findung umfasst die Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3,

55 Amino, (niedrig)Alkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verbindungen der allgemeinen Formel I':

60

p1 n N N

;R

N' H

(I')

K5 9

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worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und ^

jeweils für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cyclonieder- pv~- 0 11 lì

alkvl Pvp.lnnieHfirfllk'vlnipHprnllrvl NipHprallrpnvl IMiftHfiral- \ II Ii 'i xr

(I")

alkyl, Cycloniederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederal-kinyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Nieder- t alkenyl, 5 ^

-0-(CH2)mCH^JCH2)n,

worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n io worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und je-eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, weils für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloniederal-

kyl, Cycloniederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalki--OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, nyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Nieder-

alkenyl,

worin x und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder 15 .z' ^

eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxy- -0-(CH2)mCH (CH2)„,

methyl, Niederalkylthio, Amino, Nitro, ^

worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n xt r™ \ eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,

(CH2)r, 2Q

-OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3,

worin R für 4 oder 5 steht, -N O Niederalkylamino, worin x und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder

\ / eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxy-

Di-niederalkylamino, Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl, 25 , . . . '

durch 1 oder 2 Niederalkylreste, Niederalkoxyreste oder Ha- niethyl, Niederalkylthio, Amino, Nitro, —N (CH2)r, worin r für 4 oder 5 steht, -N Ò, Niederalkylamino, Di-nie-

logenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl,

Rc-CO-, N '

30 deralkylamino, Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl, durch worin Rc für Niederalkyl steht 1 oder 2 Niederalkylreste, Niederalkoxyreste oder Halogenre ste substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl,

Rc-COO-worin Rc für Niederalkyl steht,

-OCH2)kOH,

worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,

Rc-CO-

35

worin Rc für Niederalkyl steht,

Rc_COO-, 40 worin R° für Niederalkyl steht,

-OCHy-C H-CH2OH, -OCH2-C H-CH2OCH3 oder -0(CH2)k0H,

"II OH OH worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,

-OCH2C6H5 45

-OCH2-C H-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder I I

OH OH

stehen, oder worin jeweils 2 beliebige Reste, ausgewählt unter

R1, R2 und R3 in den 7- und 8-, oder 8- und 9-Positionen des jo -OCH2C6H5

Pyrido[l ,2-a]pyrimidin-Ringsystems zusammengenommen stehen,

^ oder worin R1 und R2 in 7- und 8- oder 8- und 9-Stellung des eine Methylendioxygruppe oder (CH2)n, worin n für 3,4 Pyrido[l ,2-a]pyrimidinring-Systems zusammengenommen oder 5 steht, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche " eine Methylendioxygruppe oder (CH2)n, worin n für 3,4

Salze. ' —^

Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu oder 5 steht, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei Salze.

denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils Was- 60 Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu serstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei

Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Mederai- denen R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für Wasser-

kylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl bedeu- stoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy,

ten. Die Substituenten R1, R2 und R3 der Verbindung I' kön- Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederal-

nen an jeder der 6-, 7-, 8- oder 9-Stellungen des Pyrido[l,2-a]- « kylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen,

pyrimidin-Ringsystems, wie oben numeriert, stehen. Die Substituenten R1 und R2 der Verbindung I" können belie-

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegen- big in 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung des Pyrido[l,2-a]pyrimidin-

den Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel I": Ringsystems stehen.

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Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegen- Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu den Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen For- einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei meli"

denen R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, 5 Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen. Der Substituent R2 der Veindungen I'" kann beliebig in 6-, 7-oder 8-Stellung des Pyrido[l ,2-a]pyrimidin- Ringsystems stehen.

io Weitere erfindungsgemäss bevorzugte Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I"":

worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cycloniederal-kyl, Cycloniederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalki-nyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Nieder-alkenyl,

-0-(CH2)mCH (CH2)n

(I"")

worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und je-worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n weiis für Wasserstoff, Haiogen CriiedrigjAlkyl, Cyclonieder-eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. 25 ^ ' Cycloniederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederal-

kinyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -0-(Nieder-

-OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3, alkenyl ^

worin x und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder 0-(CH2)mCH (CH2)„,

eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen. 30 . ... ,.T ,, , . ,

CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino, wormm fur Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n

Nitro eiU6 ^ällZC /jänl VOß 2- DIS / D6u6Ut6tj

-N (CH2)r worin r für 4 oder 5 steht,

-N O, Niederalkylamino, Diniederalkylamino,

Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl, durch 1 oder 2 Niederalkylreste, Niederalkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl,

R°-CO-

worin Rc für Niederalkyl steht,

Rc_COO-,

worin Rc für Niederalkyl steht,

-0(CH2)k0H,

worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,

-OCH2-C H-CH2OH, -OCH2-C H-CH2OCH3 oder

OH OH

-OCH2C6H5,

35

-OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3,

worin x und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen,

CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino,

Nitro,

40 / \

-N (CH2)r,

worin r für 4 oder 5 steht,

45 -N O, Niederalkylamino, Diniederalkylamino,

50

R°-CO-,

worin Rc für Niederalkyl steht, 55 Rc-COO-,

worin Rc für Niederalkyl steht,

-0(CH2)k0H,

worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,

stehen, oder worin R1 und R2 in 8- und 9-Stellung des Pyrido [l,2-a]-pyrimidin-ringsystems zusammengenommen eine

^ ^ « ÖH

Methylendioxygruppe oder (CH2)n, worin n für 3,4 oder 5 -OCH2C6H5

-OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder

I

OH

steht, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. stehen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

7

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Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verbindungen der allgemeinen FormeH'"":

R'

R~

worin R1 für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cyclo-niederalkyl, Cycloniederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-Niederalkenyl,

-0-(CH2)mCH (CH2),

worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,

-OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3,

CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino,

Nitro,

-N (CH2)r,

worin r für 4 oder 5 steht,

-N O, Niederalkylamino, Diniederalkylamino,

Carboxyl, -C02-Niederalkyl, Phenyl durch 1 oder 2 Niederalkylreste, Niederalkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, Benzyl, Niederalkylsulfinyl,

Rc-CO-

worin Rc für Niederalkyl steht,

Rc-COO-,

worin Rc für Niederalkyl steht,

-0(CH2)k0H,

worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,

-OCH2-C H-CH2OH, -OCH2-C H-CH2OCH3 oder

I I

OH OH

-OCH2C6H5

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen gehören zu einer bevorzugten Untergruppe diejenigen Verbindungen, bei denen R1 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Phenyl oder Benzyl steht.

s Wenngleich die Reste R1 bei den Verbindungen der Formeln I'"", beliebig in 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung des Pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-Ringsystems vorliegen können, so sind doch die 6-, 7 oder 9-substituierten Verbindungen bevorzugt. Die am meisten bevorzugten monosubstituierten Verbindungen sind die io in 9-Stellung substituierten Verbindungen.

Da die erfindungsgemässen Verbindungen amphoter sind, können sie sowohl in Salze von Säuren als auch von Basen überführt werden, indem man die Verbindungen mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge einer gewählten Säure oder 15 Base in wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, behandelt. Wenn die Salze für den menschlichen Verbrauch bestimmt sind, müssen die verwendeten Säuren oder Basen selbstverständlich zu nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen 20 Salzen führen. Beispiele für derartige Säuren sind: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, p-Toluol-25 sulfonsäure. Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch aus Basen, wie Ammoniak, organischen Aminen und Metallsalzen, beispielsweise Metallsalzen, welche Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium oder Aluminium-Kat-ionen enthalten, hergestellt werden.

Repräsentative Beispiele für solche Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Ätha-nolamin, Äthylendiamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Äthylamin, Octylamin oder tris(Hydroxymethyl)aminome-than, sekundäre Amine, wie Diäthanolamin, tert. Amine, wie 35 Triäthanolamin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, oder l,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5-nonen und Metallverbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Magnesium-hydroxyd, Calciumhydroxyd oder Aluminiumhydroxyd. 40 Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln I—I""' ein tautomeres Wasserstoffatom enthalten und diese Verbindungen deshalb sowohl in der 1H-Tetrazol-5-yl Form (Formel Ia) als auch in der 2H-Tetrazol-5-yl Form (Formel Ib) vorliegen können.

30

n,

r-

l fi

n h n

N

55

r

0 N=

:N

ii

H

Die vorliegende Erfindung umfasst beide Formen, der Einfachheit halber wurde jedoch Sturktur Ia zur Beschreibung der Verbindungen verwendet.

65 Die erfindungsgemässen Verbindungen können gemäss den nachstehenden Verfahren hergestellt werden.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform setzt man ein Nitrii der allgemeinen Formel II

642 656

K

R-

II

(worin R1, R2, R3 und R4 die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem Azidsalz, ausgewählt unter Ammonium-, substituiertem Ammonium- und Natrium- und Lithiumazid in einem inerten, organischen Lösungsmittel um. Das Nitrii der allgemeinen Formel II und die Azidsalze können in etwa äquimolaren Mengen verwendet werden. Die allgemeine Überführung von Nitrilen in Tetrazolverbindungen ist von W.G. Finnegan, et. al, in J. Am. Chem. Soc. 80,3908 (1958) beschrieben. Beispiele für Azidsalze, welche für dieses Verfahren geeignet sind, werden von Finnegan in der oben beschriebenen Literaturstelle aufgeführt; dazu gehören Azide wie NaN3, LiN3, NH4N3, (n-C4H9)2NH2N3, C6H5NH3N3 und (CH3)4NN3. Das Azidsalz kann direkt zugegeben oder in situ hergestellt werden, beispielsweise durch doppelte Zersetzungsreaktionen von Natriumazid und einem geeigneten Chloridsalz, wie LiCl, NH4C1, (CH3)4NC1, etc. Wenngleich die Kondensationsreaktion über einen weiten Temperaturbereich hin möglich ist, bevorzugt man doch die Reaktionszeiten so kurz wie möglich zu halten und arbeitet deshalb bei erhöhten Temperaturbereichen, beispielsweise von etwa 100 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems. Das inerte organische Lösungsmittel kann im allgemeinen jedes Lösungsmittel sein, welches das Azidsalz gut löst und welches chemisch inert ist. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulf-oxyd und Hexamethylphosphoramid. Am bevorzugtesten verwendet man Dimethylformamid.

Es zeigt sich, dass die Kondensationsreaktion von einer allgemeinen Säurekatalyse abhängig ist und die Ausbeuten werden verbessert, wenn man Reagentien wie Stickstoffwasserstoffsäure, Aminhydroazide und Lewis-Säuren, wie BF3, zum Natriumazid gibt. Nach beendeter Umsetzung kann das Tetrazolprodukt durch Entfernen des Lösungsmittels, Verdünnen des Rückstandes mit Wasser und anschliessendes Ansäuern der Mischung erhalten werden, wobei man das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I erhält. Das Produkt kann durch Umkristallisation weiter gereinigt und gegebenenfalls, wie oben beschrieben, in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden. Nach der Kondensation können die Produkte der Formel I gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise erneut umgesetzt werden, um einen oder mehrere der Reste R1, R2, R3 oder R4 in andere Substituenten zu überführen, welche in den Rahmen der allgemeinen Formel I fallen. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, welche einen Nitrosubstituenten aufweist, katalytisch hydriert werden, wobei man dann die entsprechende amino-substituierte Verbindung erhält, oder eine Verbindung, welche einen Aminosubstituenten aufweist, kann alkyliert werden, wobei man dann die entsprechende Niederalkylamino-oder Di-Niederalkylamino-substituierte Verbindung erhält.

Bei einer bevorzugten Verfahrensvariation kondensiert man das Nitril-Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran und säuert dann wie oben beschrieben an, um das Produkt zu gewinnen. Die Reaktion kann glatt durchgeführt werden, wenn man die Nitril-verbindung der allgemeinen Formel II mit Aluminiumchlorid und Natriumazid in Molverhältnissen von 1:1:3 umsetzt.

Die Temperatur für diese Reaktion ist nicht kritisch, man erhält jedoch vorteilhafte Ergebnisse bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.

Gemäss einer weiteren Variation des obigen Verfahrens 5 erhitzt man die gewünschte Nitrilverbindung der allgemeinen Formel II entweder mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder mit Natriumazid und Essigsäure in Butanol. Bei diesem Verfahren ist zur Gewinnung des Endprodukts keine 10 Ansäuerungsstufe mehr erforderlich.

Bei einer weiteren, höchst bevorzugten Verfahrensvariation zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Acrylat-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI:

ithc h=c ( c ii ) c 02 c2 VI

(worin R1, R2, R3 und R4 die in Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen), mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran um. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen, d.h. Molverhältnisse und Temperaturbereiche, 30 sind wie oben in Zusammenhang mit der Umwandlung des Nitrils in ein Tetrazol mit A1(N3)3 beschrieben. Das Produkt der allgemeinen Formel I kann leicht aus der Reaktionsmischung erhalten werden, indem man ausreichend Wasser zugibt und anschliessend ansäuert, um die gewünschte Verbin-35 dung der Formel I auszufallen. Das Tetrazolprodukt der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls anschliessend wie oben beschrieben in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder in ein anderes Produkt der allgemeinen Formel I überführt werden, worin die Reste R1, R2, R3 oder R4 andere Sub-4o stituentenbedeutungen aufweisen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 2-Aminopyridins der allgemeinen Formel VII:

45

R

50

R-

(vii)

55

(worin R1, R2, R3 und R4 die oben in Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen) mit Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat der Formel VIII:

6o C2H5OCH=C(CN)C02C2H5

(VIII)

und Aluminiumazid in Tetrahydrofuran. Man verwendet etwa äquimolare Mengen der drei Reagentien und das Aluminiumazid kann leicht in situ durch Umsetzung von Natrium-65 azid und Aluminiumchlorid in Molverhältnisse von etwa 3:1 hergestellt werden. Um beste Ergebnisse zu erzielen führt man die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durch. Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Pro

9

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dukt durch Zugeben von genügend Wasser und anschliessendes Ansäuern, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel I aus der Reaktionsmischung ausgefällt wird, erhalten werden. Dieses Produkt kann, wie bereits beschrieben, weiter in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder in ein anderes Produkt der allgemeinen Formel I mit anderen Substituentenbe-deutungen für R1, R2, R3 und R4 überführt werden.

Das oben beschriebene Verfahren stellt eine erfindungsge-mäss bevorzugte Ausführungsform dar, da man nach diesem

Verfahren die Verbindung der allgemeinen Formel I direkt aus den 2-Aminopyridin- und Äthyl-äthoxymethylencyano-acetat-Ausgangsmaterialien herstellen kann, ohne dass zuerst eines oder mehrere Zwischenprodukte hergestellt und isoliert 5 werden müssen, wie dies bei den weiter oben beschriebenen Alternativverfahren der Fall ist.

Das Nitril-Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II kann auf bekannte Weise hergestellt werden. Ein Reaktionsschema ist untenstehend aufgeführt:

C„H^0oC 2 ? 2

c2k5o-

-co2c2k5

(IX)

r' r-

c2h5o2c.

r

(V)

\ ^C02C2H5

M

NH

C

i!

,ch

Inertes

Lösungsmittel,

oder Polyphosphor-säure (PPA)

A

Rc r-

N>v02c2h5

flüssiges NH3

verschlossenes Gefäss, Dampfbad

r£

r-

r1 0

r

(IV)

(Iii)

Dehydratisierungsmittel z.B. POClj

r£

r-

Die 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterialien der allgemei- 65 Die Kondensation von 2-Aminopyridinen (Formel VII) nen Formel VII sind bekannte Verbindungen oder werden mit Diäthyl-äthoxymethylenmalonat (Formel IX) zur Hermittels nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren Stellung der Ester der Formel IV ist in der Literatur mehrfach hergestellt. beschrieben (vgl. Kommentare zum Stand der Technik, insbe-

642 656 10

sondere US-Patentschrift 3 585 198, j. Chem. Soc. (C), 2735 Mischungen des Wirkstoffes mit geeigneten pharmazeuti-

(1971), J. Org. Chem. 33,3015 (1968), Arzneim.-Forsch., 22, sehen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Beispiele für solche

815 (1972) und J. Amer. Chem. Soc. 70,3348 (1948) und die Mittel sind Tabletten, rautenförmigen Tabletten, Kapseln,

darin aufgeführten Literaturstellen). Pulver, Aerosolsprays, wässrige oder ölige Suspensionen, Si-

Amid-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III 5 rupe, Elixiere und wässrige Lösungen. Die Verbindungen können hergestellt werden, indem man die Ester der Formel werden vorzugsweise oral verabreicht, sie können jedoch

IV mit flüssigem Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder ei- auch durch Inhalieren, Injektion, Instillation oder durch Im-

ner Lösung von Ammoniak in einem Niederalkanol (z.B. plantation, wobei eine kontrollierte Medikamentfreisetzung

Methanol oder Äthanol), die gegebenenfalls Natriummethy- aus einem festen Trägerreservoir vorgesehen ist, verabreicht lat als Katalysator enthalten kann, umsetzt. Die Reaktion er- io werden.

folgt bevorzugt in einem geschlossenen Reaktionsgefäss bei Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharma-

Dampfbadtemperatur. Verwendet man konzentriertes Am- zeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels hängt natürlich moniumhydroxyd so erreicht man auch bei Raumtemperatur von der gewünschten Verabreichungsart ab. Mittel zur oralen gute Ergebnisse, wobei die Reaktion 1 bis 2 Tage dauert, ohne Verabreichung können beispielsweise in Form von Tabletten dass man Wärme zuführen oder ein geschlossenes Gefass ver- 15 oder Kapseln vorliegen und herkömmliche Zusätze, wie Bin-

wenden muss. demittel (z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tra-

Die Amid-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III gantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lac-

können in die Nitrile der allgemeinen Formel II überführt tose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder werden, indem man ein Dehydratisierungsmittel, wie Phos- Glycin), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Poly-

phorpentoxyd, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Py- 20 äthylenglycol oder Kieselerde), Abbaumittel (z.B. Stärke)

ridin, oder am bevorzugtesten Phosphoroxychlorid verwen- oder Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten,

det. Die Dehydratisierung erfolgt bei erhöhter Temperatur, Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form am bevorzugtesten bei Rückflussbedingungen. von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsio-

Die Acrylat-Ausgangsmaterialien der Formel VI können nen, Sirupen, Elixieren, etc. vorliegen oder können als trocke-

hergestellt werden, indem man etwa äquimolare Mengen ei- 25 nes Produkt angeboten werden, das vor der Anwendung mit ner 2-Aminopyridin-Verbindung der Formel VII mit Äthyl- Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet

äthoxymethylencyanoacetat, gegebenenfalls in Gegenwart ei- wird. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Zu-

nes inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines aromati- sätze, wie Suspensionsmittel, Geschmacksmittel, Verdün-

schen Kohlenwasserstoffes, wie Toluol, kondensiert. Die Re- nungsmittel oder Emulgiermittel, enthalten. Zur parenteralen aktion erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, bei- 30 Verabreichung, Inhalation oder Instillation können Lösun-

spielsweise bei 100 °C. Einige Beispiele für Acrylate der allge- gen oder Suspensionen einer Verbindung der allgemeinen meinen Formel VI (d.h. wenn der Pyridinring unsubstituiert Formel I mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern ver-

oder in 3-, 4- oder 6-Stellung durch Methyl substituiert ist), wendet werden, sie können beispielsweise in Form eines Aero-

wurden von Antaki in J. Amer. Chem. Soc., 80,3066 (1958) solsprays zur Inhalation, als wässrige Lösung zur intravenö-

und Nishigaki, et. al. in J. Heterocycl. Chem. 8,759 (1971) be- 35 sen Injektion oder Instillation oder als ölige Suspension zur schrieben. intramuskulären Injektion vorliegen. Diese Verbindungen

Verwendet man die oben beschriebenen Verfahren zur können auch mit Hilfe von Inhalationsapparaten oder ande-

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ren Vorrichtungen verabreicht werden, mit denen man den worin Ri, R2, R3 und R4 freie Hydroxy-, Amino- oder Carbo- Wirkstoff in Form eines trockenen Pulvers in direktem Kon-

xylgruppen enthalten, so müssen diese Gruppen selbstver- 40 takt mit der Lunge bringen kann.

ständlich durch geeignete bekannte Schutzgruppen während Die erfindungsgemässen Verbindungen sowie die diese der Reaktionsstufen, beginnend mit den 2-Amino-pyridin- enthaltenden pharmazeutischen Mittel können allergischen Ausgangsmaterialien bis zur Bildung der Tetrazol Endpro- menschlichen Patienten in oralen Einzeldosen mit etwa dukte geschützt werden. Man kann dann die Schutzgruppen 0,05-500 mg Wirkstoff und oralen Mehrfachdosen mit bis zu auf an sich bekannte Weise entfernen, wobei man dann die ge-45 1000 mg/Tag an Wirkstoff verabreicht werden. Werden sie wünschten Produkte mit den ungeschützten Substituenten- durch Inhalation oder Instillation verabreicht, so gibt man im Gruppen erhält. Amino-substituierte Verbindungen können allgemeinen niedrigere Dosen, in der Grössenordnung von durch katalytische Hydrierung aus dem entsprechenden ni- etwa 0,1 der normalen oralen Dosis für die speziell in Frage tro-substituierten Produkt hergestellt werden. Bei der Herstel- stehende Verbindung. Diese Werte sind nur beispielhaft, und lung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, 50 letztlich wird der Arzt bestimmen, welche spezielle Dosis für R2, R3 oder R4 Niederalkylamino oder Diniederalkylamino einen Patienten am vorteilhaftesten ist, wenn er Alter, Gebedeuten, kann zuerst die entsprechende amino-substituierte wicht, Schwere der Symptome und das speziell zu verabrei-Verbindung hergestellt und dann alkyliert werden. chende Mittel in Betracht zieht.

Alternativ können die dialkylamino-substituierten Ver- Die nachstehenden in vivo Modellversuche bei Tieren zei-

bindungen direkt aus dem geeigneten 2-Amino-pyridin-Aus- 55 gen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemei-

gangsmaterial hergestellt werden. nen Formel I höchst wirksame antiallergische Mittel sind.

Die Symptome einer allergischen Reaktion, wie allergisches Bronchialasthma oder allergische Rhinitis bei einem Werte für die biologische Wirksamkeit Säuger, bei dem eine solche Reaktion auftreten kann, lassen Der «Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) Screening sich dadurch inhibieren oder verhindern, dass man eine pro- 60 Test» an Reagin-mediierten Ratten, der zur Bewertung der er-phylaktisch wirksame Dosis einer Verbindung der allgemei- findungsgemässen Verbindungen verwendet wurde, wird im nen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes allgemeinen als einer der besten Tiermodellversuche zur Be-davon verabreicht. Stimmung der anti-allergischen Wirkung von Testverbindun-

Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder gen beim Menschen betrachtet. Dabei werden Hautflächen als therapeutische Einzelverbindungen oder in Mischung mit 65 der Versuchstiere mit Reagin-Antikörpern passiv sensitiviert,

anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie kön- nach 24 Stunden verabreicht man die Testverbindung und das nen allein verabreicht werden, im allgemeinen jedoch verab- Antigen. Die allergische Reaktion wird mit Hilfe von Evans reicht man sie in Form von pharmazeutischen Mitteln, d.h. blue Färbelösung gemessen, wobei man den Fleckdurchmes-

11

642 656

ser an der Einstichstelle bewertet. Weitere Details sind nachstehend aufgeführt.

Materialien:

Ovalbumin (5 mal umkristallisiert) Dinitrobenzolsulfonsäure, Na+-Salz Bordetella pertussis Vakzin-Phase 1,10-20 x 109 abgetötete Organismen/ml

Aluminiumhydroxyd-Gel -10 mg/ml Kaliumcarbonat männliche Sprague-Dawly (S/D) Ratten - 200 g weibliche Sprague-Dawley Ratten -100 g Tris gepufferte Kochsalzlösung (TBS) - 0,02 m 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol (Tris), 0,15 m NaCl, pH 8,2.

Antigen-Herstellung - DNP-d E A

Ein substituiertes Ovalbumin-Antigen wird sowohl als Immunogen als auch als allergisierendes Antigen verwendet.

Das Antigen wird wie folgt hergestellt: Man löst 500 mg Ovalbumin (EA) und 500 mg K2C03 in 25 ml destilliertem H20 und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man langsam 500 mg Dinitrobenzolsulfonsäure Na+-Salz (das zuvor aus heissem, absolutem Äthanol umkristallisiert wurde) unter ständigem Rühren zu. Die Reaktionslösung wird dann unmittelbar danach dunkel gestellt und man rührt 2 Stunden beständig weiter. Nach 2 Stunden gibt man die Lösung in geeignete Dialyseröhrchen und dialysiert 5 mal gegen jeweils 4 Liter destilliertes Wasser von 5 °C. Nach der Dialyse wird das Produkt lyophilisiert und bei Raumtemperatur in einem braunen oder dunklen Behälter gelagert. Das erhaltene Antigen liegt in Form eines hellgelben, amorphen Feststoffs vor, der in Wasser oder Kochsalzlösung sehr gut löslich ist. Es wird als DNP denaturiertes Ovalbumin (DNP-dEA) bezeichnet.

Immunisierungsverfahren zur IgE-HerStellung

Erwachsene männliche Sprague-Dawley Ratten werden zur Gewinnung von reagin-reichen Antiseren für den PCA-Versuch verwendet. Die Immunisierung besteht aus einer Kombination von DNP-d EA uaf Al(OH)3-Gel und B. pertussis Vakzin. Die Herstellung des DNP-d EA-Gel Immunogens ist wie folgt:

Man löst soviel DNP-d EA in TBS, dass man eine Konzentration von 10 mg/ml erhält. Dann gibt man langsam 1 ml dieser Lösung zu 10 ml Al(OH)3-Gel (10 mg Feststoff/ml) wobei man bei Raumtemperatur ständig rührt. Anschliessend rührt man die Mischung weitere 30 Minuten, um eine einheitliche Adsorption des Antigens auf dem Gel zu erhalten.

Das sich ergebende Präparat wird dann in Kombination mit B. pertussis Impfstoff Phase I verwendet, um männliche S/D Ratten wie folgt zu immunisieren: Man verabreicht jeder Ratte 0,1 ml DNP-d EA-Gelsuspension intramuskulär in jede Hinterpfote (200 jxg DNP-d EA und 2 mg Gel Gesamtdosis). Anschliessend an diese Injektionen verabreicht man intraperitoneal 1,0 ml B. pertussis Vakzin (10-20 x 109 Organismen). Es empfiehlt sich während dieser Behandlung eine leichte Äther-anästhesie, um die intraperitoneale und intramuskulären Injektionen sachgemäss durchführen zu können. Neun Tage nach der Immunisierung (aber nicht länger als 10 Tage danach) wird den Tieren unter Äther- oder Pentobarbital-Anästhesie durch Herzpunktion oder mittels einer Kanüle aus der Abdominalaorta das Blut entnommen. Man lässt das ganze gesammelte Blut verklumpen, trennt das Serum durch Zentrifugieren ab und friert die einzelnen Serumproben ein, bis man sie auf ihren IgE-Gehalt untersucht.

Auswahl der Serumproben mit hohem Titer zu Sammeln

Die einzelnen Serumproben sollten auf ihre Reagin-Anti-körper-Konzentration hin untersucht werden, bevor sie mit anderen Serumproben vereinigt werden, da nicht alle Ratten 5 mit Reaginproduktion auf das Immunisierungs verfahren reagieren. Für diesen Zweck verwendet man eine 1:50 Verdünnung des Serums jeder Ratte in Kochsalzlösung. Man injiziert intradermal 0,05 ml der verdünnten Seren in die geschorenen Rücken von zwei kleinen weiblichen Empfanger-Ratten mit io einem Gewicht von 100 bis 120 g. Bei einem Empfangertier können gleichzeitig mehrere Serumproben getestet werden. Nach 24 bis 48 Stunden Wartezeit erfolgt die Verabreichung des Antigens durch intravenöse Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%-iger Evans-Blue Färbelösung in 15 Kochsalzlösung. Seren, welche bei 1:50 Verdünnung positive PCA-Reaktionen, gemessen 20 bis 30 Minuten nach der Verabreichung des Antigens, zeigen, werden gesammelt, in kleine Proben aufgeteilt und bei — 70 °C oder niedrigeren Temperaturen bis zur Verwendung aufbewahrt. Negative Seren kön-20 nen verworfen werden.

Dann muss der IgE-Titer der vereinigten Antiseren bestimmt werden. Zweifache Reihenverdünnungen (1:5 bis 1:160) von nicht erhitzten Seren und Seren, welche 1 Stunde lang auf 56 °C erhitzt wurden, werden in Kochsalzlösung her-25 gestellt, und 0,05 ml jeder Verdünnung werden intradermal in die Rücken weiblicher Empfänger-Ratten injiziert. Es sollten jeweils mindestens 4 Tiere für die erhitzten und für die nicht erhitzten Serumtitrationen verwendet werden. Nach 24 Stunden Wartezeit verabreicht man jeder Gruppe 1 mg DNP-d 30 EA in 0,5 ml 0,5%-iger Evans blue Färbelösung. Die Reaktionen werden von der Haut abgelesen, indem man die Haut 20 bis 30 Minuten nach der Verabreichung anstrahlt. Es werden die Intensität (Blaufärbung) und der Fleckdurchmesser gemessen und aufgezeichnet. Der Titer der vereinigten Seren 35 wird definiert als der reziproke Wert der grössten Verdünnung von nicht erhitzten Seren, welche eine messbare PCA-Reaktion (6>mm Durchmesser) bei mindestens der Hälfte der Empfängertiere ergeben. Vereinigte Antiseren, welche eine Titer von 50 oder höher haben, sind für den PCA-Screen-40 ing Test brauchbar. Diese vereinigten Seren sollten steril filtriert und bei - 70 °C oder darunter bis zum Gebrauch gelagert werden. Alternativ können auch kleine Proben lyophilisiert werden.

45 PCA-Screening-Verfahren

1. Tiere

Man verwendet junge, weigliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 90—110 g. Den Tieren sollte mindestens 5 Tage vor Beginn der Versuche geeignetes Futter und 50 Wasser nach Beheben zur Verfügung gestellt werden.

2. Passive Sensitivierung

Die Test-Tiere werden für die passive Sensitivierung hergerichtet, indem man auf jeder Seite den Rücken vorsichtig mit einer feinzinkigen Haarschneidemaschine rasiert. Mit ei-55 ner 27 gauge 5/8" Nadel auf einer 1 ml Tuberkulinspritze injiziert man intradermal Verdünnungen der vereinigten Seren in Kochsalzlösung. Man wendet vier Verdünnungen (jeweils 2 auf einer Seite) an. Die exakte Verdünnung hängt vom Titer der vereinigten Seren ab. Weisen die vereinigten Antiseren 60 beispielsweise einen Titer von 50 auf, so verwendet man Verdünnungen von 1:10,1:20,1:30 und 1:40; weisen die vereinigten Seren einen Titer von 100 auf, so wäre die Verdünnung 1:20,1:40,1:60 und 1:80. Die Reihenfolge der Einstichstellen sollte jeweils im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn 65 sein, um das Ablesen zu erleichtern. Die Wartezeit sollte mindestens 24 Stunden, aber nicht mehr als 48 Stunden betragen.

3. Arzneimittelverabreichung - Standard und andere Faktoren

642 656

12

Man verwendet vier Tiere für jede Testverbindung. Dinatriumcromoglycat (DSCG), aufgelöst in Kochsalzlösung,

wird intravenös zum Zeitpunkt der Antigen-Verabreichung injiziert. Die Tetrazolverbindung wird in wässrigem Natrium-bicarbonat gelöst. Man verabreicht die Testverbindungen intravenös oder oral entweder 1-5 bzw. 10 Minuten vor der An-tigen-Verabreichung.

4. Antigen-Verabreichung und Reaktions-Auswertung Die Auslösung der PCA-Reaktion erfolgt durch intravenöse Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%iger Evans'blue Färbelösung in Kochsalzlösung an jede Ratte. Die PCA Reaktionen sind 20 bis 30 Minuten nach Verabreichung des Antigens am stärksten. Die Reaktionen sollten visuell, hinsichtlich der Farbintensität und hinsichtlich des mittleren Fleckdurchmessers an jeder Einstichstelle der Antiserum-Ver-dünnung gemessen werden. Beides sollte durch Reflektieren der Haut erfolgen.

Für Vergleichszwecke sollte die Anzahl der Kontrollgruppe (unbehandelt) mindestens 5% und üblicherweise 10% der an einem Tag getesteten Tiere ausmachen.

Die beobachtete Arzneimittelinhibierung wird ausgedrückt als prozentuale Verringerung des wirksamen Antise-rum-Titers bei behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Ergebnisse

Die Ergebnisse für einige bevorzugte, erfindungsgemässe io Verbindungen nach intravenöser bzw. oraler Verabreichung sind zusammen mit den Werten für Dinatriumcromoglycat (DSCG) aufgeführt. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als ID50-Werte, d.h. diejenige Dosis der Verbindung, welche 50% der Reaktion inhibiert.

15

Tabelle I

Ergebnisse des PCA-Screening Tests an Ratten für 3-(lH-20 Tetrazol-5-yl)-4-H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-4-one

Verbindung

R

Beispiel

R'

R2

R3

R4

id50

in mg./kg.

Nr.

i.v.

p.o.

1,2,3

h h

0,06

—0,1

4

h ch3

h h

—0,1

5

h h

ch3

h

2,4

6

h ch3ch2

h h

0,04

7

h ch3(ch2)3

h h

-0,1

8

h c6h5

h h

0,05

9

h

Cl h

h

-0,07

10

h h

h ch3

0,0066

11

h ch3

0,014

12

h h

h c2h5

-0,0033

13

h h

h ch3(ch2)2

0,004

14

h h

h ch3(ch2)3

0,007

15

h h

h

Cl

0,05

16

h h

h ch3o

0,07

17

ch3

h h

h

0,2

DSCG

In den nachstehenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben. «Skellysolve B» ist eine Petrolätherfraktion mit einem Kp. 60-68 °C, die im wesentlichen aus n-Hexan besteht (Handelsbezeichnung von Skelly Oil Co.).

Herstellung von Ausgangsmaterialien

A) 2-Aminopyridine (allgemeine Formel VII)

Beispiel A1

2-Amino-5-Âthylpyridin a) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)carbamat Man gibt 4,04 g (14,7 mMol) Diphenylphosphorylazid zu einer Lösung von 2,22 g (14,7 mMol) 5-Äthylpyridin-2-car-bonsäure, 1,485 g (14,7 mMol) Triäthylamin und 1,75 g

■<0,6

>30

55 (16,17 mMol) Benzylalkohol in 23,5 ml 1,4-Dioxan und erhitzt die Mischung 1 Stunde zum Rückfluss. Das 1,4-Dioxan wird bei verringertem Druck entfernt. Eine Lösung des Rückstandes in Toluol wird nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und 60 dann über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Toluol und kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol um, wobei man 1,9 g (50,5%) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat erhält, Fp. 125-127 °C. Eine Analysenprobe hat einen Fp. von 127-130 °C.

65 Analyse Ci5H16N202

C H N

berechnet: 70,29 6,29 10,93%

gefunden: 70,01 6,32 10,72%

13

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b) 2-Amino-5-äthylpyridin

Eine Suspension von 1,9 g (7,43 mMol) Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)-carbamat und 0,4 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle in 100 ml Äthanol schüttelt man 2 Stunden lang bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 mit Wasserstoff. Man entfernt den Katalysator durch Abfiltrieren und engt das Filtrat ein, wobei man 0,9 g (99,4%) 2-Amino-5-äthylpyridin in Form eines farblosen Öls erhält.

Beispiel A 2 2-Amino-5-n-butylpyridin a) Benzyl- (5-n-butyl-2-pyridyl) -carbamat

Man gibt 1,5 g (5,58 mMol) Diphenylphosphorylazid zu einer Lösung von 1,0 g (5,58 mMol) 5-n-Butylpyridin-2-car-bonsäure, 0,565 g Triäthylamin (5,58 mMol) und 0,663 g (6,12 mMol) Benzylalkohol in 9,0 ml 1,4-Dioxan bei 25 °C. Man erhitzt die gerührte Lösung bis eine exotherme Reaktion beginnt. Sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist, erhitzt man die Lösung 1,5 Stunden zum Rückfluss. Man engt die Reaktionsmischung ein und löst den Rückstand in To-luol. Diese Lösung wäscht man nacheinander mit Wasser, 10%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung und trocknet dann über Natriumsulfat. Man konzentriert die Lösung und kristallisiert den Rückstand aus 2-Pro-panol um, wobei man die Titelverbindung erhält (0,91 g, 57%), Fp. 142-143 "C.

Analyse C17H20N2O2

C H N

berechnet: 71,80 7,09 9,85%

gefunden: 71,72 6,85 9,87%

b) 2-Amino-5-n-butylpyridin

Eine Mischung von 6,5 g (22,86 mMol) Benzyl-(5-n-bu-tyl-2-pyridyl)-carbamat und 2,7 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle in 400 ml Ätanol wird bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre bei einem Ausgangsdruck von 3,52 kg/cm2 2 Stunden geschüttelt. Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne reduziert, wobei man 3,42 g (99,7%) 2-Amino-5-n-butylpyridin erhält, Fp. 30-33 °C, (in der Literatur angegebener Fp. 35-36 °C, in Helv. Chim. Acta, 39,505 (1956).

Beispiel A 3

2-Amino-5-phenylpyridin

Man gibt tropfenweise eine Lösung von 4,0 g (0,021 Mol) 2-Chlor-5-phenylpyridin in 160 ml trockenem Diäthyläther zu einer Lösung von 3,39 g (0,15 g-Atom) Natrium in 160 ml flüssigem Ammoniak das 0,095 g Eisen-II-nitrat-hexahydrat enthält. Die sich ergebende Suspension lässt man 4 Stunden zum Rückfluss kochen. Dann gibt man Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak verdampfen. Den Rückstand behandelt man mit 5%igem wässrigem Natriumhydroxyd (5 ml). Man filtriert die Mischung, extrahiert die wässrige Schicht mit zweimal 100 ml Äther. Die vereinigten Ätherschichten und Waschflüssigkeiten wäscht man mit Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man engt die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylcyclohe-xan um. Man zerreibt das Produkt mit 100 ml Chloroform, filtriert die Mischung ab und dampft das Filtrat ein, wobei man 1,3 g (36%) 2-Amino-5-phenylpyridin erhält, Fp.

133-135 °C (Literatur: Fp. 133 °C, Chem. Ber., 91,247 (1958).

Beispiel A 4 2-Amino-3,5-dimethylpyridin

Man gibt 60 mg Eisen-II-nitrat-hexahydrat und dann 4,5 g (0,196 g-Atom) Natrium in flüssiges Ammoniak. Zu dieser Mischung gibt man dann während 5 Minuten eine Lösung von 10,0 g (0,093 Mol) 3,5-Dimethylpyridin in 21 ml N,N-Dimethylanilin. Man lässt das Ammoniak verdampfen und erhitzt den Rückstand unter Stickstoffatmosphäre mit Hilfe eines Ölbads, das man 18 Stunden lang bei 180 °C hält. 5 Den abgekühlten Rückstand behandelt man mit 50 g Eis und anschliessend mit 50 ml 2n Natriumhydroxyd. Man verreibt die Mischung 2 Stunden lang und filtriert dann. Man wäscht die gesammelten Feststoffe mit 2 x 100 ml siedendem Toluol. Die Toluolschieht trennt man von den vereinigten Filtraten N> und Waschflüssigkeiten ab, engt auf etwa 50 ml ein und extrahiert 5-mal mit 20 ml 5%iger Essigsäure. Die vereinigten Extrakte werden abfiltriert und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylcyclohexan um, wobei man 4,9 g 29%, 2-Amino-3,5-dimethylpyridin-acetat er-15 hält, Fp. 85-95 °C.

Das Acetat (2,5 g, 1,37 mMol) suspendiert man kurz in 50 ml In Natriumhydroxid, extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und engt ein, wobei man 2-Amino-3,5-dimethylpyridin in 20 Form eines Öls erhält.

Beispiel A 5 2-Amino-3-n-propylpyridin

Die Titelverbindung wird durch direkte Aminierung von 25 3-n-Propylpyridin mit Hilfe eines Verfahrens, das dem bei der Herstellung von 2-Amino-3-äthylpyridin1 beschriebenen Verfahren ähnlich ist, hergestellt. Die ursprüngliche Mischung von 2-Amino-3-n-propylpyridin und 2-Amino-5-n-propylpy-ridin wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie 30 getrennt. Das 2-Amino-3-n-propylpyridin wird aus n-Pentan umkristallisiert, wobei man Material mit einem Fp. 25-27 °C erhält.

35

40

45

B) Carboxamid-Zwischenprodukte(der allgemeinen Formel III)

Beispiel B1

4-Oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid

Eine Stahlbombe, welche 14,0 g (0,064 Mol) Äthyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat und etwa 55 ml flüssiges Ammoniak enthält, wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt und dann 18 Stunden bei 25 °C stehen gelassen. Nach Entfernen des Ammoniaks bleibt ein Feststoff zurück, der aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert die Titelverbindung ergibt. (4,2 g, 34,6%), Fp. 266-268 °C (Literatur: Fp. 264-268 °C, J. Chem. Soc. (C), 2735 (1971).

50

Beispiel B 2

7-Chlor-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-carboxamid

Eine Suspension von 9,7 g (0,038 Mol) Äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in 75 ml Am-55 moniumhydroxyd (spez. G. 0,9) zerreibt man 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Mischung, sammelt die Feststoffe und zerreibt sie erneut bei Raumtemperatur in frisch hergestelltem Ammoniumhydroxyd (100 ml, spez. G. 0,9) während weiteren 18 Stunden. Das feste Material wird 60 durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7,7 g (90%) der Titelverbindung erhält, Fp. 281-285 °C. Eine kleine Probe wird aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man analytisch reines Material mit Fp. 285-287 °C erhält.

Analyse C9H9CIN3O2

C H Cl N

berechnet: 48,34 2,70 15,86 18,79% gefunden: 48,54 2,73 15,46 19,17%

65

642 656

14

C) Nitrile (allgemeine Formel II)

Beispiel C1

4-Oxo-4H-pyrido[ 1,2-aJ-pyrimidin-3-carbonitril

Eine Mischung von 3,6 g (0,019 Mol) 4-Oxo-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-3-carboxamid und 50 ml Phosphoroxychlo-rid erhitzt man 2 Stunden zum Rückfluss. Man engt die Mischung ein und teilt den festen Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumcarbonat auf. Man wäscht die Methylenchloridschicht mit Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Toluol um, wobei man 2,5 g (76,8 % der Titelverbindung erhält, Fp.

219-221 °C. Umkristallisation aus Äthanol ergibt analytisch reines Material, Fp. 219-220 °C (Literatur: Fp. 208° in J. Amer. Chem. Soc., 80,3066 (1958).

Beispiel C 2

7-Chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonitril

Eine Suspension von 7,55 g (33,8 mMol) 7-Chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid in 200 ml Phos-phoroxychlorid erhitzt man 3,5 Stunden zum Rückfluss. Man engt die Lösung ein und gibt eine Lösung des verbleibenden Feststoffes in Wasser zu Eiswasser. Man engt die Methylenchloridschicht ein und kristallisiert den Rückstand aus 2-Methoxymethanol um, wobei man 4,0 g (57,6%) der Titelverbindung erhält, Fp. 239-241 °C.

Analyse C9H4C1N30

C H Cl N

berechnet: 52,57 1,96 17,25 20,44% gefunden: 52,52 2,08 16,60 20,32%

ab und behandelt mit 200 ml Skellysolve B. Man zerreibt die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann. Die gesammelte Titelverbindung (4,3 g, 67,2%) hat einen Fp. 69-73°C.

5

Beispiel D 4

Àthyl-2-cyano-3- (5-phenyl-2-pyridy lamino)-acrylat

Eine Mischung von 1,19 g (6,99 mMol) 2-Amino-5-phe-nylpyridinund 1,18 g (6,99 mMol) Äthyl-äthoxymethylency-ic anoacetat verschmilzt man 15 Minuten lang bei einer Olbad-temperatur von 100 °C. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert, wobei man 1,3 g der Titelverbindung erhält, Fp. 126-134 °C. Einen weiteren Anteil von 0,3 g Produkt erhält man aus den Mutterlaugen, Fp. 119-126 °C. Die Gesamtaus-" beute beträgt 1,6 g, 78%.

Beispiel D 5

À thyl-2-cyano-3- ( 3-methyl-2-pyridylamino ) acrylat

Eine Lösung von 5,0 g (0,0462 Mol) 2-Amino-3-methyl-20pyridin und 7,82 g (0,0462 Mol) Äthyl-äthoxymethylency-anoacetat in 4 ml Toluol erhitzt man 15 Minuten mit Hilfe eines bei 100° gehaltenen Ölbads. Man kühlt die Lösung ab und sammelt das Titelprodukt durch Filtrieren. Die Ausbeute beträgt 9,1 g, 85%. Das Produkt mit Fp. 139-143 "C wird aus 252-Propanol umkristallisiert, wobei man eine analytisch reine Probe erhält, Fp. 144-146 °C.

Analyse Q2H13N3O2

C H N

berechnet: 62,32 5,67 18,17%

30 gefunden: 61,87 5,63 18,42%

D) Acrylate (allgemeine Formel VI)

Beispiel D1

Äthyl-2-cyano-3- ( 5-methyl-2-pyridylamino ) acrylat

Eine Mischung von 5,0 g (46,2 mMol) 2-Amino-5-methyl-pyridin und 7,82 g (46,2 mMol) Äthyl-athoxymethylencyano-acetat erhitzt man mit Hilfe eines Ölbads, das man 15 Minuten bei 100 °C hält.

Man kühlt die Mischung und kristallisiert den sich ergebenden Reststoff aus Acetonitril um, wobei man 5,4 g (50,5%) der Titelverbindung erhält, Fp. 170-171,5 °C. Analyse Q2H13N3O2

C H N

berechnet: 62,32 5,67 18,17%

gefunden: 62,44 5,74 18,05%

Beispiel D 2

Äthyl-2-cyano-3- (5-äthyl-2-pyridylamino ) acrylat

Man stellt die Titelverbindung (Fp. 155-156 °C, 25,4 % Ausbeute) aus 2-Amino-5-äthylpyridinund Äthyl-äthoxy-methylencyanoacetat auf ähnliche Weise her wie in Beispiel Dl für Äthyl-2-cyano-3-(5-methyl-2-pyridylamino)acrylat beschrieben.

Analyse C13H15N302

C H N

berechnet: 63,66 6,16 17,13%

gefunden: 63,54 6,09 17,02%

Beispiel D 3

Äthyl-2-cyano-3- ( 5-n-butyl-2-pyridylamino ) acrylat

Eine Lösung von 3,72 g (23,43 mMol) 2-Amino-5-n-bu-tylpyridin und 3,96 g (23,43 mMol) Äthyl-äthoxymethylency-anoacetat in Toluol erhitzt man 10 Minuten mit Hilfe eines Ölbads, das bei 100 °C gehalten wird. Man kühlt die Lösung

35

40

Beispiel D 6

Äthyl-2-cyano-3-(3,5-dimethyl-2-pyridylamino )-acrylat

Die Titelverbindung (Ausbeute 79%), Fp. 156-159 °C aus Methylcyclohexan wird auf ähnliche Weise hergestellt wie bei der Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridyl-amino)-acrylat in Beispiel D 5 beschrieben.

Analyse C^H^^C^

C H N

berechnet: 63,66 6,16 17,13%

gefunden: 63,94 6,24 16,78%

45 Beispiel D 7

Äthyl-2-cyano-3- (3-äthyl-2-pyridylamino ) acrylat

Eine Lösung von 13,0 g (0,1063 Mol) 2-Amino-3-äthylpy-ridin und 18,0 g (0,1063 Mol) Äthyl-äthoxymethylencyano-acetat in 50 ml Toluol erhitzt man 20 Minuten auf einem 50 Dampfbad. Man kühlt die Lösung ab und verdünnt die Mischung mit Skellysolve B. Man filtriert die Mischung ab, wobei man 19,0 g der Titelverbindung erhält, Fp. 122-125 °C. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man weitere 55 7,0 g Produkt mit einem Fp. 122-125 °C erhält (Gesamtausbeute 99,6%). Ein Teil der zweiten Fraktion wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei man analytisch reines Material mit einem Fp. 123-125 °C erhält.

Analyse Ci3H15N302 60 C H N

berechnet: 63,66 6,16 17,13%

gefunden: 63,49 6,18 17,13%

65

Beispiel D 8

Àthyl-2-cyano-3-( 3-n-propyl-2-pyridylamino)-acrylat

Die Titelverbindung (Fp. 99-100 °C, Ausbeute 60%) wird ausgehend von 2-Amino-3-n-propylpyridin und Äthyl-äth-

oxymethylencyanoacetat auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridyl-amino)-acrylat in Beispiel D 3 beschrieben, hergestellt.

Analyse c,4h17n3o2

C H N

berechnet: 64,84 6,61 16,21%

gefunden: 64,83 6,61 16,07%

Beispiel D 9

Äthyl-2-cyano-3- ( 3-n-butyl-2-pyridylamino ) -acrylat

Die Titelverbindung, (Fp 98,5-99,5 °C, Ausbeute 84%) wird aus 2-Amino-3-n-butylpyridin und Äthyl-äthoxymethy-lencyanoacetat auf ähnliche Weise hergestellt wie für Verbindung Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridyl-amino)-acrylat in Beispiel D 3 beschrieben.

Analyse Q5H19N3O2

C H N

berechnet: 65,91 7,01 15,37%

gefunden: 65,73 6,95 15,32%

Beispiel D10 Äthyl-2-cyano-3- ( 3-chlor-2-pyridylamino ) -acrylat

Die Titelverbindung (Fp. 139,5-141,5 °C, Ausbeute 44%) wird aus 2-Amino-3-chlorpyridin und Äthyl-äthoxamethy-lencyanoacetat auf ähnliche Weise hergestellt, wie für die Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylami-no)-acrylat in Beispiel D 3 beschrieben.

Analyse C11H1oC1N302

C H Cl N

berechnet: 52,50 4,01 14,09 16,70% gefunden. 52,22 3,98 13,93 17,07%

Beispiel Dil

Äthyl-2-cyano-3- (3-methoxy-2-pyridylamino ) -acrylat

Die Titelverbindung (Fp. 187-188 °C, Ausbeute 43%) wird aus 2-Amino-3-methoxypyridin und Äthyl-äthoxyme-thylencyanoacetat auf ähnliche Weise hergestellt wie für die Verbindung Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat in Beispiel D 3 beschrieben.

Analyse CI2HI3N303

C H N

berechnet: 58,29 5,30 17,00%

gefunden: 58,01 5,34 17,14%

Beispiel 1

3-( lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidin-4-on (über Nitrilverbindung II)

Eine gerührte Mischung von 2,17 g (0,0127 Mol) 4-Oxo-4H-pyrid.o[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril, 0,911 g (0,014 Mol) Natriumazid und 0,75 g (0,014 Mol) Ammoniumchlorid in 20 ml N,N-Dimethylformamid erhitzt man mit Hilfe eines Ölbads, das 19 Stunden bei 120 °C gehalten wurde. Man entfernt das Lösungsmittel und zerreibt den Rückstand mit heis-sem, wässrigem Natriumbicarbonat. Man filtriert die Mischung und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung ergibt, 0,52 g, 19%, Fp. 308-309 °C (Zers.). Umkristallisation aus Essigsäure und Aktivkohlebehandlung ergibt analytisch reines Material, Fp. 311-312 °C (Zers.).

Analyse C9H6N60

C H N_

berechnet: 50,46 2,82 39,24%

gefunden: 50,16 2,81 39,18%

15 642 656

Beispiel 2

3-( lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-on (über Acrylat VI)

Man gibt vorsichtig 0,74 g (5,56 mMol) Aluminiumchlo-5ridzu 33 ml Tetrahydrofuran bei — 20 °C, gibt dann 1,08 g (16,6 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluss. Nachdem man 1,0 g (4,6 mMol) Äthyl-

2-cyano-3-(2-pyridylamino)-acrylat zugegeben hat, wird die Mischung erneut 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann

"kühlt man die Mischung in einem Eisbad ab, behandelt sie mit 170 ml Wasser und säuert mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 an. Die sich ergebende Suspension rührt man unter Kühlen 2 Stunden lang und filtriert dann ab. Der gesammelte Feststoff wird aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, 15 wobei man 0,38 g, 38,5% der Titelverbindung erhält, Fp. 308-309 °C (Zers.).

Beispiel 3

3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-on

20 (über 2-Aminopyridin + Äthoxymethylencyanoacetat + A1(N3)3 ohne Isolieren der Zwischenprodukte)

Man gibt 1,73 g (12,96 mMol) Aluminiumchlorid bei — 20 °C zu 45 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man 2,52 g (38,71 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 40 25 Minuten zum Rückfluss. Zu dieser Mischung gibt man dann 1,0 g (10,62 mMol) 2-Aminopyridin und 1,8 g (10,62 mMol) Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat. Man erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluss, engt die Mischung ein und behandelt den Rückstand mit 50 ml Wasser. Man säuert die 30 Mischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 an, sammelt das feste Material und suspendiert es in 3%igem wässrigem Natriumbicarbonat. Man erhitzt die Mischung 5 Minuten zum Rückfluss, filtriert ab und säuert das Filtrat mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 an. Der Niederschlag wird 35 aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung, 0,35 g (15,4%) erhält, Fp. 312-313 °C Zers.

Beispiel 4

7-Methyl-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-aJpyrimi-40 din-4-on

Auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on in Beispiel 2 beschrieben, erhält man die Titelverbindung aus Äthyl-2-cy-ano-3-(5-methyl-2-pyridylamino)-acrylat. Das Produkt, Aus-45 beute 42,8%, hat einen Fp. 321-322 °C (Zers.) nach Umkristallisation aus Eisessig.

Analyse C10H8N6O

C H N

berechnet 52,63 3,53 36,83%

50 gefunden: 52,26 3,40 36,47%

Beispiel 5

8-Methyl-3- ( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-aJpyrimi-55 din-4-on

Die Titelverbindung, Ausbeute 16%, Fp. 307 °C (Zers.) wird aus Äthyl-2-cyano-3-(4-methyl-2-pyridylamino)acrylat auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-60 4-on beschrieben.

Analyse CI0H8N6O

C H N

berechnet: 52,63 3,53 36,83%

gefunden: 52,57 3,27 36,92%

korrigiert für 2,7% H20).

Die Herstellung des Acrylat-Ausgangsmaterials ist in J. Heterocycl. Chem. 8,759 (1971) beschrieben.

642 656

16

Beispiel 6

7-Àthyl~3-( 1 H- te trazol-5-yl) -4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-din-4-on

Die Titelverbindung, Ausbeute 28%, Fp. 289-290,5 °C (Zers.) wird aus Äthyl-2-cyano-3-(5-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(lH-TetrazoI-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-4-on beschrieben.

Beispiel 7

7-n-Butyl-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-4-on

Man gibt 0,89 g (6,67 mMol) Aluminiumchlorid vorsichtig zu 42 ml kaltem (—30 °C) Tetrahydrofuran. Dann gibt man 1,3 g (20,0 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 40 Minuten zum Rückfluss. Dann gibt man 1,50 g (5,49 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)-acrylat zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluss. Man engt die gekühlte Mischung ein und behandelt den Rückstand mit 50 ml Eiswasser. Dann säuert man die Mischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 an. Die Mischung wird abfiltriert und der gesammelte Feststoff wird 10 Minuten lang mit siedendem wässrigem Natriumbicarbonat behandelt. Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der Niederschlag wird aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, 0,45 g, 30,4%, Fp. 284-285 °C, (Zers.).

Analyse Ci3Hi4N60

C H N

berechnet: 57,76 5,22 31,10%

gefunden: 57,37 5,23 31,21%

Beispiel 8

7-Phenyl-3- ( 1 H-tetrazol-5-yl) -4H-pyrido[ 1,2-aJpyrimi-din-4-on

Auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung von 7-n-Butyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on in Beispiel 7 beschrieben, erhält man die Titelverbindung (Fp. 308-309 °C, Zers.) in einer Ausbeute von 31 % aus Äthyl-2-cyano-3-(5-phenyl-2-pyridylamino)-acrylat.

Analyse Ci5H10N6O

C H N

berechnet: 62,06 3,47 28,95%

gefunden: 61,93 3,37 28,67%

Beispiel 9

7-Chlor-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-aJpyrimi-din-4-on

Man gibt vorsichtig 0,72 g (5,45 mMol) Aluminiumchlorid zu 29 ml kaltem (- 30 °C) Tetrahydrofuran. Dann gibt man 1,06 g (16,27 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluss. Anschliessend gibt man 1,0 g (4,47 mMol) 7-Chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimi-din-3-carbonitril zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden zum Rückfluss. Die gekühlte Mischung giesst man auf 500 ml Eiswasser und säuert die sich ergebende Mischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 an. Der Niederschlag wird gesammelt und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,55 g (49,5%) der Titelverbindung erhält, Fp.

300-301 °C (Zers.).

Analyse C9H5C1N60

C H Cl N

berechnet: 43,47 2,03 14,26 33,80%

gefunden: 43,63 2,19 13,74 33,62%

Beispiel 10

9-Methyl-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-4-on

Man gibt 3,51 g (0,0263 Mol) Aluminiumchlorid zu s 180 ml kaltem (—30 °C) Tetrahydrofuran, gibt 5,12 g (0,0788 Mol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluss. Man kühlt die Mischung auf 5°. Dann gibt man 5,0 g (0,0216 Mol) Äthyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridyl-amino)acrylat zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden zum io Rückfluss. Das Tetrahydrofuran wird bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt und mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert. Man filtriert die Mischung ab und sammelt den sich ergebenden festen Rückstand aus N,N-Dimethylformamid, 15 wobei man 2,5 g (50,7%) der Titelverbindung erhält, Fp. 310-311 °C (Zers.).

Analyse CI0H8N6O

C H N

berechnet: 52,63 3,53 36,83%

20 gefunden: 52,03 3,51 37,08

Beispiel 11

7,9-Dimethyl-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-aJpyrimi-25 din-4-on

Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 37,6%, Fp. 308-309 °C (Zers.) aus 2-Methoxyäthanol auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 10 für die Herstellung von 9-Methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-30 4-on beschrieben.

Analyse CnH10N6O

C H N

berechnet: 54,54 4,16 34,70%

gefunden: 54,09 4,10 35,29%

35

Beispiel 12

9-Äthyl-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-4-on

40 Man gibt 10,0 g (0,0408 Mol) Äthyl-2-cyano-3-(3-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat zu einer gerührten Mischung von Aluminiumazid in Tetrahydrofuran bei 0 °C. Das Aluminiumazid war auf übliche Weise in situ aus 6,5 g (0,0488 Mol) Aluminiumchlorid und 9,5 g (0,1464 Mol) Natriumazid in 100 ml 45 Tetrahydrofuran hergestellt worden. Man rührt die Mischung 15 Minuten bei 0° und erhitzt sie dann 19 Stunden zum Rückfluss. Man kühlt die Mischung, verdünnt mit Wasser und säuert mit 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure an. Man filtriert die Mischung, wobei man 2,7 g (27%) der Titelverbindung er-50 hält, Fp. 285-288 °C. Das Produkt wird aus N,N-Dimethyl-formamid umkristallisiert und mit Aktivkohle behandelt und ergibt dann analytisch reines Material mit einem Fp.

288-290 °C (Zers.).

55

Analyse CnH]0N6O

C H N

berechnet: 54,54 4,16 34,70%

gefunden: 54,70 4,17 35,27%

Beispiel 13

9-n-Propyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din-4-on

Die Titelverbindung (Fp. 269-272 °C, Zers.) wird in einer 65 Ausbeute von 27,6% aus Äthyl-2-cyano-3-(3-n-propyl-2-py-ridylamino)-acrylat auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.

17

642 656

Analyse CI2HI2N60

C H N

berechnet: 56,24 4,72 32,80%

gefunden: 56,15 4,64 32,99%

Beispiel 14

9-n-Butyl-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-4-on

Man stellt die Titelverbindung (Fp. 255,5-257,5 °C, Zers.) in einer Ausbeute von 30% aus Äthyl-2-cyano-3-(3-n-butyl-2-pyridyIamino)-acrylat auf ähnliche Weise her wie in Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.

Analyse C13H14N60

C H N

berechnet: 57,76 5,22 31,10%

gefunden: 57,71 5,32 31,07%

Beispiel 15

9-Chlor-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-4-on

Man stellt die Titelverbindung (Fp. 313-315 °C, Zers.) in einer Ausbeute von 44% aus Äthyl-2-cyano-3-(3-chlor-2-py-ridylamino)-acryIat auf ähnliche Weise her wie in Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on beschrieben.

Beispiel 16

9-Methoxy-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-4-on

Man gibt 0,79 g (5,94 mMol) Aluminiumoxyd zu 35 ml gekühltem Tetrahydrofuran, gibt 1,16 g (17,82 mMol) Natriumazid zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluss. Nachdem man weitere 1,21 g (4,89 mMol) Äthyl-2-cy-ano-3-(3-methoxy-2-pyridylamino)acrylat zugegeben hat, wird die Mischung erneut 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt die Mischung und behandelt mit 6n Chlorwasserstoffsäure und Wasser (100 ml). Der Niederschlag wird mit 3%igem wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und der Extrakt heiss filtriert. Man kühlt das Filtrat und säuert mit ri r2

h co2h h

no2

h anh2

h h

h c2h5

h no2

h h

h

Cl h

h h

c6h5ch;

Chlorwasserstoffsäure an, sammelt den Niederschlag und trocknet, wobei man 0,21 g Äthyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-(3-methoxy-2-pyridylamino)-acrylat Zwischenprodukt erhält, Fp. 275-278 °C, Zers. Umkristallisation dieses Zwischenpro-5 dukts aus N,N-Dimethylformamid ergibt die Titelverbindung (95 mg, 8%), Fp. 298-299 °C, Zers.

Beispiel 17

w6-Methyl-3-( lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-4-on

Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 21 % (Fp. 295-296 °C, Zers.) ausgehend von 6-MethyI-4-oxo-4H-pyri-do[l,2-a]-pyrimidin-3-carbonitril2 auf ähnliche Weise herge-15 stellt wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 7-Chlor-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[l ,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.

Analyse Ci0H8N6O

C H N

berechnet: 52,63 3,53 36,83%

20 gefunden: 52,62 3,40 36,63%

Literaturstelle Nr. 2,1. Hermecz et al, J. Chem. Soc. Per-kinl, 789(1977.

25

Beispiel 18

Nach den allgemeinen Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 12 werden die nachstehenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterialien herge-30 stellt.

r3

r4

h h

h ch3och2ch2

h

(ch3)2ch h

c2h5

h ch3

h boh h

hoch2

ch3

h

Cl h

c6h5

h c6h5ch2

h p-Chlorphenyl h

o-Methylphenyl h

o-Äthylphenyl h

m-Methoxyphenyl h

p-Äthoxyphenyl h

o-Bromphenyl h

3-Chlor-4-methylphenyl h

3,4-Dimethoxyphenyl h

h

18

r1

r2

r3

r4

h p-Chlorphenyl h

h

CH3O

h h

Br h

h h

Br h

Br c2h5o h

h h

Cl h

Br h

h h

ch3

h ch3

h h

boh h

h h

ch3so h

h h

no2

h n-C3h7

h h

h ch2=chch2

h

H

ch=cch2

H

(ch3)2ch

H

(ch3c

H

(ch3)2chch2

H

c2h5ch(ch3)

H

(ch3)2chch2

H

c2h5ch(ch3)

H

(ch3)3c

H

n-C5Hn

H

n-C6H13

H

c2h5o

H

bOH

H

ch3

Br

H

Cl ch3

ch3

Cl

H

Cl

H

ch3

f

H

Cl ch3

Cl

H

f ch3

H

Br c2h5

Br no2

H

ch3

no2

H

Br ch3

H

ch3

Cl no2

H

Br

Br ch3

Cl ch3

H

ch3

Cl ch3

Cl

H

h

H

c2h5o

H

n-C3H70

H

(ch3)2cho

H

n-C4H90

H

(ch3)3co

H

ch3ch2(ch3)cho h

H

h

(ch3)2chch20

H

ch2=ch-ch2o

H

t>"CH2

H

h

H

o-ckgo

H

h co2h

H

anh2

h

H

ch3s

H

h c2h5s

H

cCH3nh

H

h h

cc2h5NH

h

H

(ch3)2n h

H

cf3

H

ch2=chch2

H

ch2=ch

H

h ch = c

H

h ch=cch2

H

ch2=cho

19

642 656

r1

h h h h

h h

h h h h h h h h h h h h h

r2

h h h h h r3

h h h r4

O-0

ch3och2o ch3och2ch2o h

(5^)4 ü.c«2>5

h h h h h h h h h h h h

h h

h cooch3

h COOQH5

h ch3so h c2h5so h ch3co h c2h5co h ch3coo h c2h5coo h QH5CO

h och2ch2oh h och2-ch-ch2oh !

oh h 0ch2-ch-ch2qch3 oh

642 656 20

R1

R2

R3

R4

h h

h och2c6h5

h h

h och2ch2ch2oh h

ch3o h

h h

c2h5o h

h h

ch3s h

h h

cf3

h h

h cch3nh h

h h

cC2h5nh h

h h

(ch3)2n h

h h

Br h

h h

l>

h t>chj

h

H [>- H H

a: Hergestellt aus entsprechenden nitro-substituierten Verbindungen durch kataly tische Reduktion.

b: Hergestellt aus entsprechend geschützten Hydroxyver-bindungen (z.B. Benzyloxy oder Methoxy) durch Entfernen der Schutzgruppe (z.B. Hydrogenolyse im Fall von Benzoyl-oxy, oder Behandeln mit einem Entalkylierungsmittel, wie Bromwasserstoffsäure, bei Methoxy).

c: Hergestellt durch Alkylierung der entsprechenden ami-nosubstituierten Verbindung.

Beispiel 19

9-Methyl-3- ( lH-tetrazol-5-yl) -4H-pyrido[ 1,2-aJpyrimidin-4-on Natriumsalz

Man gibt 26,5 ml 1,0 n Natriumhydroxyd tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 6,0 g (0,02625 Mol) 9-Methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onin 150 ml Wasser. Man verdünnt die Mischung bis auf ein Volumen von etwa 300 ml mit Wasser und erhitzt dann 2 Minuten lang auf 50 °C. Man filtriert die Mischung ab und entfernt das Wasser aus dem Filtrat indem man lyophilisiert. Den Rückstand kristallisiert man aus Wasser : Äthanol um, wobei man 5,4 g der Titelverbindung erhält Fp. 346 °C, Zers.

Das Produkt wurde analysiert, nachdem es 66 Stunden bei 22 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 50-55% stehen gelassen worden war.

Analyse Ci0H7NaN6O: C H

berechnet: 48,01 2,82% 25 gefunden: 47,91 2,78%

(korrigiert für 9,01% H20)

Ersetzt man in dem obigen Verfahren das 9-Methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on durch 30 eine äquimolare Menge der anderen 3-(IH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-Verbindungen, die gemäss den Beispielen 1-13 hergestellt wurden, so erhält man die entsprechenden Natriumsalze jeder der angegebenen Verbindungen.

Ersetzt man in dem oben beschriebenen Verfahren das 35 Natriumhydroxyd durch andere Basen, z.B. KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 oder NH4OH, so erhält man die entsprechenden Basen-additionssalze.

Setzt man die 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[l,2-a]-py-rimidin-4-on-Verbindungen der Beispiele 1 bis 13 mit einem 40 äquivalenten Gewicht Äthanolamin, Äthylendiamin, Diätha-nolamin, Triäthanolamin oder tris(Hydroxymethyl)-amino-methan um, so erhält man die entsprechenden Aminsalze der jeweils angegebenen Verbindungen.

Die3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-45 on-Verbindungen der Beispiele 1 bis 13 können durch Zugabe eines stöchiometrischen Äquivalents einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, z.B. HCl, HBr, HJ, H3P04 oder ch3cooh in deren Säureadditionssalze umgewandelt werden.

C

Claims

642 656

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:

(CH2)n

(I)

worin:

R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Cyclonie-deralkyl, Cycloniederalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Nie-deralkinyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, -O-nie-deralkenyl,

-0-(CH2)mCH (CH2)n worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet,

-OCH2(CH2)xO(CH2)yCH3,

worin x und y unabhängig voneinander jeweils für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen,

CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, Niederalkylthio, Amino, Nitro,

-N (CH2)r,

5 worin n für 3,4 oder 5 steht, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Nie-

10 deralkylthio, Halogen, CF3, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen nach Ansprüchen 1 oder 2, worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedri-

15 ges Alkyl, niedriges Alkoxy, Halogen oder Phenyl stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder niedriges Alkyl stehen und R2 und R4 unabhängig voneinan-

20 der für Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedrige Alkoxy, Halogen oder Phenyl stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder

25 Methyl stehen, R2 die Bedeutungen Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, Chlor oder Phenyl besitzt und R4 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, Chlor oder Methoxy steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

30 6.9-Methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]-pyri-midin-4-on, sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, als Verbindung nach Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrii der allgemeinen Formel II

35

worin r für 4 oder 5 steht, 40 Rc

-N O, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Carboxyl,

-C02-Niederalkyl, Phenyl, durch 1 oder 2 Niederalkylreste, B" Niederalkoxyreste oder Halogenreste substituiertes Phenyl, 45 Benzyl, Niederalkylsulfinyl,

(ii)

Rc-CO-,

worin Rc für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen heterocyclisch-aliphatischen Rest steht,

Rc-COO-,

worin Rc die obige Bedeutung hat,

-0(CH2)k0H,

worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht,

-OCH2-C H-CH2OH, -OCH2-C H-CH2OCH3 oder j I

OH OH

-OCH2C6H5,

stehen, oder worin R2 und R3, oder R3 und R4 zusammengenommen eine Methylendioxygruppe oder worin R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 6 ange-50 gebenen Bedeutungen besitzen, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Ammonium-, substituierten Ammonium-, Natrium-, Lithium- oder Aluminium-Azidsalz in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, 55 dass man die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch 60 gekennzeichnet, dass man das Nitrii der allgemeinen Formel

II mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aluminiumazid in situ durch Reaktion von Aluminiumchlorid und Natriumazid herstellt.

65 12. Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nitrii der allgemeinen Formel II mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

3

642 656
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Benzol, Xylol und/oder To-luol einsetzt.
14. Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nitrii der allgemeinen Formel II mit Natriumazid und Essigsäure in Butanol umsetzt.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel VII

(vu)

worin R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Äthyläthoxymethylen-cyanoacetat der Formel VIII:

C2HsOCH = C(CN)C02C2H5

(viii)

in Gegenwart von Aluminiumazid in Tetrahydrofuran zur Bildung des gewünschten Produkts in einer Stufe umsetzt, oder in Abwesenheit von Aluminiumazid umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI:

nhch=c(cn)c02c2h5 (vi)

isoliert und dann die Verbindung mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran behandelt, schliesslich das gewünschte Produkt durch Ansäuern gewinnt und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Äthyl-äthoxymethylencyanoacetat in Gegenwart von Aluminiumazid bei der Rückflusstemperatur des Tetrahydro-furans umsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Aluminiumazid in situ durch Umsetzung von Natriumazid und Aluminiumchlorid hergestellt wird.
18. Pharmazeutisches Mittel zur Inhibierung oder Verhinderung der Symptome einer allergischen Reaktion, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche

1 bis 6 zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.
19. Mittel nach Anspruch 18 in zur oralen Verabreichung geeigneter Form.

Zur Behandlung allergischer Reaktionen, von denen man annahm, dass sie hauptsächlich auf der Antigen-Antikörper-Reaktion beruhten, wie Bronchialasthma und allergische Rhinitis, wurden bereits verschiedene Arzneimittel verwen-5 det. Bei Bronchialasthma, einer der schwersten dieser allergisch mediierten Krankheiten, werden Bronchodilatatoren, wie Theophyllin, Isoproterenol, Epinephrin und Atropin hauptsächlich zur symptomatischen Linderung angewandt. Diese Mittel zeigen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, io z.B. Herzstimulation und Gastrointestinalbeschwerden.

Durch die Bereitstellung von Dinatriumcromoglycat, beschrieben von J.S.G. Cox, et al. in Adv. in Drag Res., 5, 115-196 (1970) wird dem Arzt ein Mittel an die Hand gegeben, welches, wenn es vor der Inhalation spezifischer Anti-15 gene, an asthmatische Patienten verabreicht wird, die Freisetzung von Mediatoren, z.B. Histamin und SRS-A (slow-reac-ting-substance of anaphylaxis), welche für die asthmatischen Reaktionen verantwortlich gemacht werden, verhindert. Wenngleich dadurch eine prophylaktische Behandlung von 2C Bronchialasthma ohne cardiovaskuläre Nebenwirkungen möglich wird, was einen bedeutenden Fortschritt darstellt, so ist Dinatriumcromoglycat mit dem grossen Nachteil belastet, dass es oral nicht absorbiert werden kann, sondern durch Inhalation verabreicht werden muss.

25 Was die erfindungsgemässen Verbindungen anbelangt, so wurden in der Literatur keine Beispiele für Tetrazol-5-yl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-one gefunden, welche speziell antiallergische Wirkung haben.

Erfindungsgemäss werden somit neue therapeutisch wert-3(1 volle 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-]pyrimidin-4-on Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel geschaffen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen und Arzneimittel sind besonders wertvoll bei der prophylaktischen Behandlung 35 von allergischem Bronchialasthma durch orale Verabreichung.

Die erfindungsgemässen antiallergischen Mittel entsprechen der allgemeinen Formel I

(I)