DK160279B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK160279B
DK160279B DK228878A DK228878A DK160279B DK 160279 B DK160279 B DK 160279B DK 228878 A DK228878 A DK 228878A DK 228878 A DK228878 A DK 228878A DK 160279 B DK160279 B DK 160279B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
azide
mixture
tetrazol
ethyl
Prior art date
Application number
DK228878A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160279C (da
DK228878A (da
Inventor
Peter Frederick Juby
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK228878A publication Critical patent/DK228878A/da
Publication of DK160279B publication Critical patent/DK160279B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160279C publication Critical patent/DK160279C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

i
DK 160279 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridol[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivater af den i kravets indledning angivne art.
Forskellige lægemidler har været anvendt i behandlingen af all ergi -5 ske reaktioner, såsom bronchial asthma og allergisk rhinitis, der antages hovedsageligt at skyldes antigen-antistof-interaktion. Med hensyn til bronchial asthma, som er en af de mest alvorlige af disse allergiforår-sagede sygdomme,anvendes primært bronchodilatorer, såsom theophyllin, isoproterenol, epinephrin og atropin for tilvejebringelse af symptoma-10 tisk lindring. Disse midler har midlertid uønskede bivirkninger, f.eks. cardialstimulering og gastrointesti nåle ulemper.
Med den seneste tids indføring af dinatriumcromoglycat, som er beskrevet af J.S.G. Cox et al. i Adv. in Drug Res., 5, 115-196 (1970) har lægen fået et middel til rådighed, som ved administrering til asthma-15 patienter inden inhaleringen af specifikke antigener, hæmmer frigørelsen af mediatorer, f.eks. histamin og SRS-A (langsomt reagerende anaphylaxi-stof) der formodes at være årsag til den asthmatiske reaktion. Selv om di natriumcromoglycat muliggør en profylaktisk behandling for bronchial asthma uden cardiovaskulære bivirkninger og således repræsenterer et be-20 tydeligt fremskridt, besidder dette stof også en meget væsentlig ulempe, idet det ikke absorberes oralt og således må administreres ved inhalation.
I relation til de i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er der ikke i litteraturen fundet eksempler på te-25 trazol-5-yl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oner, som især skulle udvise an-ti al1 ergi sk aktivitet.
Det har nu overraskende vist sig, at hidtil ukendte terapeutisk værdifulde 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivater kan fremstilles ved en analogifremgangsmåde, der er ejendommelig ved det 30 i kravets kendetegnende del angivne. De omhandlede forbindelser er særligt værdifulde til profylaktisk behandling af allergisk brochial asthma ved oral administrering.
Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således antiallergi-ske forbindelser med den almene formel: 35
DK 160279 B
2
R ° N—H
5 h <*> i4 hvori R1 og R3 hver især er udvalgt blandt hydrogen og lavere al kyl, R2 10 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller phenyl, og R4 betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen eller lavere alkoxy, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
De ovennævnte substituenter R1, R2, R3 og R4 kan yderligere defineres som følger: 15 (a) halogen omfatter chlor, brom, fluor og i od, (b) (lavere)alkyl omfatter såvel ligekædede som forgrenede mættede alifatiske carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tertbu-tyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, etc., og 20 (c) (lavere)alkoxy omfatter Cj 6 alkoxygrupper, hvis al kyldel er defineret som ovenfor under (b). Eksempler omfatter methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, n-pentyloxy, iso-pentyloxy, n-hexyloxy, etc.
Blandt de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel 25 I, hvor tre af substituenterne R1, R2, R3 og R4 er hydrogen, foretrækkes de forbindelser, hvor R4 er forskellig fra hydrogen.
Da de omhandlede forbindelser er af amfoter natur, kan de omdannes til salte af enten syrer eller baser ved behandling af de pågældende forbindelser med en i det væsentlige ækvimolær mængde af en udvalgt syre 30 eller base i en vandig opløsning eller i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol. Når sådanne salte skal anvendes til human indtagelse, skal syrerne eller baserne, der anvendes til fremstilling af de farmaceutisk acceptable salte, naturligvis være sådanne, der nødvendigvis danner ikke-toxiske salte. Eksempler på egnede 35 syrer omfatter saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, oxalsyre, ravsyre, maleinsyre, gluconsyre, ascorbinsyre og p-toluensulfonsyre. Farmaceutisk acceptable salte kan dannes ud fra baser, 3
DK 160279 B
såsom ammoniak, organiske aminer og metalsalte, f.eks. metalsalte indeholdende natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, barium- og al umi nium-kationer. Eksempler på sådanne baser er ammoniak, primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, ethanolamin, ethylendiamin, cyclohexylamin, 5 benzylamin, ethylamin, octylamin eller tri s(hydroxymethyl)aminomethan, sekundære aminer, såsom diethanolamin, tertiære aminer, såsom trietha-nolamin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorpholin eller 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]-5-nonen og metalforbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid, natriumethoxid, kaliummethoxid, magnesiumhy-10 droxid, calciumhydroxid eller aluminiumhydroxid.
Fagmanden vil indse, at omhandlede forbindelser med den almene formel I indeholder et tautomert hydrogenatom, og forbindelserne er derfor i stand til at eksistere på lH-tetrazol-5-yl-formen (se formel I. neden- α for) og 2H-tetrazol-5-yl-formen (formel 1^ nedenfor).
15
_ N-N O N-N
s /,λλτ· ‘ r<aJ b 20 Ia b
Opfindelsen medtager fremstillingen af begge sådanne former, men af nemheds grunde er strukturen I arbitrært valgt til beskrivelse af de foreliggende forbindelser.
Ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne med formel I ved 25 hjælp af de nedenfor anførte fremgangsmådevarianter.
Ifølge en foretrukket fremgangsmådevariant omsætter man et nitril, der har formlen:
'ViV
Ε3Λ|Λ«^ IX
R4 35 hvori R1, Rz, R3 og R4 har de i forbindelse med formel I ovenfor anførte betydninger, med et azidsalt udvalgt fra gruppen bestående af ammonium-, substitueret ammonium-, natrium- og lithiumazid i et inert, organisk opløsningsmiddel. Ni tril en II og azidsaltet kan anvendes i omtrentlig 4
DK 160279 B
ækvimolære mængder. Den almene omdannelse af nitnier til tetrazoler er beskrevet af W.G. Finnegan, et al. i J. Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958). Eksempler på egnede azidsalte til denne fremgangsmåde er givet af Finnegan i ovennævnte reference og omfatter azider, såsom NaN3, LiN3, NH^Ng, 5 (n-C^Hg)2NH2N3, CgHgNHjNj og (CH^NNj. Azidsaltet kan tilsættes direkte eller lean dannes jn situ, f.eks. ved dobbelte dekomponeringsreaktioner af natriumazid og et passende chloridsalt, såsom Li Cl, NH^Cl, (CH^NCl, etc. Selv om kondensationsreaktionen forløber over et vidt temperaturinterval, foretrækkes det for at mindske reaktionstiden at anvende for-10 højede temperaturer, f.eks. fra ca. 100°C indtil opløsningsmiddel systemets tilbagesvalingstemperatur. Det inerte organiske opløsningsmiddel kan i almindelighed være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der har god opløsningsevne for azidsaltet, og som er kemisk inert. Eksempler på foretrukne opløsningsmidl er er dimethyl formamid, dimethylacetamid, dime-15 thylsulfoxid og hexamethylphosphoramid. Det mest foretrukne opløsningsmiddel er dimethyl formamid. Kondensationsreaktionen har vist sig at være alment syrekatalyseret, og udbyttet forbedres ved tilsætning af reagenser, såsom hydrazosyre, aminhydroazider og Lewissyrer, såsom BF3 til na-triumazidet. Efter reaktionens afslutning kan tetrazolproduktet udvindes 20 fra reaktionsblandingen ved fjernelse af opløsningsmidlet, fortynding af remanensen med vand og påfølgende tilsætning af syre til blandingen til dannelse af det ønskede produkt med formel I. Produktet kan yderligere renses ved omkrystallisation og eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som beskrevet ovenfor.
25 En alternativ og foretrukket variant af den ovennævnte fremgangsmå de indebærer, at man kondenserer nitril-udgangsmateri al et II med al umi -niumazid i tetrahydrofuran efterfulgt af et syretilsætningsudvindingstrin som beskrevet ovenfor. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved at man omsætter nitrilet II med aluminiumchlorid og natriumazid i molære 30 mængdeforhold på ca. 1:1,3. Selv om temperaturen for denne reaktion ikke er kritisk, er fordelagtige resultater opnået ved opløsningsmidlets tilbagesval ingstemperatur.
En anden alternativ variant af den ovennævnte fremgangsmåde omfatter, at man opvarmer den ønskede nitril forbindel se II med enten hydrazo-35 syre i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, xylen eller toluen, eller med natriumazid og eddikesyre i butanol. Ved denne udførelsesform er et syretilsætningstrin ikke nødvendigt for at udvinde det ønskede slutprodukt.
5
DK 160279 B
Ifølge en alternativ og særligt foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel I omsætter man et acrylatmellemprodukt, der har formlen: 5 R1 RVji NHCH=C(CN)C02C2H5 R4 10 hvori R1, R2, R3 og R4 har de ovenfor i forbindelse med formel I anførte betydninger, med aluminiumazid i tetrahydrofuran. De foretrukne reak-tionsbetingelser, d.v.s. molære forhold og temperaturintervaller, er som 15 beskrevet ovenfor i forbindelse med omdannelsen af nitril til tetrazol med Al()3- Produktet med formel I kan hensigtsmæssigt udvindes fra reaktionsblandingen ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde vand efterfulgt af syretilsætning for at bevirke udfældning af den ønskede forbindelse I. Tetrazolproduktet I kan om ønsket derefter omdannes som dis- 20 kuteret ovenfor til et farmaceutisk acceptabelt salt.
Ifølge en anden foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel I omsætter man en 2-aminopyridin,der har formlen: R1
25 R VII
3Λλ RJ/ T NH, l4 30 hvori R1, R2, R3 og R4 har de ovenfor i forbindelse med formel I anførte betydninger, med ethylethoxymethylencyanoacetat, der har formlen:
c2h5o-ch=c(cn)co2c2h5 VIII
35 og aluminiumazid i tetrahydrofuran. Omtrentlig ækvimolære mængder af de tre reaktanter anvendes, og al uminiumazidet kan hensigtsmæssigt fremstilles in situ ved omsætning af natriumazid og aluminiumchlorid i molære mængdeforhold på ca. 3:1. Til opnåelse af de bedste resultater udfø- 6
DK 160279 B
res omsætningen ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Ved reaktionens afslutning kan det ønskede produkt udvindes ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde vand efterfulgt af syretilsætning til udfældning af forbindelse I fra reaktionsblandingen. Produktet kan, som be-5 skrevet ovenfor, yderligere omsættes til fremstilling af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Den foregående fremgangsmådevariant udgør en foretrukket udførelsesform af den foreliggende opfindelse, idet den muliggør, at forbindelse I kan fremstilles direkte ud fra 2-aminopyridin- og ethylethoxymethy-10 lencyanoacetat-udgangsmaterialerne uden nødvendigheden af først at fremstille og isolere et eller flere mellemprodukter som påkrævet ved de foran beskrevne alternative fremgangsmåder.
Nitril-udgangsmaterialerne med formel II kan fremstilles ved hjælp af kendte reaktionsveje. Et reaktionsskema er vist nedenfor: 15 „2 f C2H5°2C\ ^/C°2C2H5 jf R å -> 2° c2h50^ R4
VII IX
25 C2H5°2C\ R1 \ /½¾
C
^ N f inert opløsningsmiddel, /\ 3 JOH--> R ^ eller polyphosphorsyre 30 k (PPA) 35 7
DK 160279 B
«! vl-V“’CA r rV“”! I. L II flydende NH., 3
3 R ^ I
o I 4 tillukket beholder, r
^ dampbad III
IV r
R1 O
dehydratiseringsmiddel R2CN
10 f.eks. POCI3 3 R T4
R
II
15 2-aminopyridinudgangsmaterialerne med formel VII er kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder.
Kondensation af 2-aminopyridiner (formel VII) med diethylethoxyme-thylenmalonat (formel IX) til fremstilling af estere med formel IV er 20 vel dokumenteret i litteraturen (se f.eks. U.S.A. patentskrift nr.
3,585.198, J. Chem. Soc. (C), 2735 (1971), J. Org. Chem., 33, 3015 (1968), Arzneim.-Forsch., 22, 815 (1972) og J. Amer. Chem. Soc., 70, 3348 (1948) og de deri anførte referencer).
Amidmellemprodukterne med formel III kan opnås ved behandling af 25 estere med formel IV med flydende ammoniak, ammoniumhydroxid eller en opløsning af ammoniak i en (lavere)alkanol (f.eks. methanol eller ethanol) eventuelt indeholdende natriummethoxid som katalysator. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i en forseglet beholder ved dampbadstemperatur.
Når koncentreret ammoniakvand anvendes, er gode resultater også blevet 30 opnået ved stuetemperatur i 1 - 2 dage uden nødvendigheden af hverken varme eller en forseglet beholder.
Amidmellemprodukterne med formel III kan omdannes til nitrilerne med formel II ved anvendelse af et dehydratiseringsmiddel, såsom phos-phorpentoxid, thionylchlorid, p-toluensulfonylchlorid:pyridin eller mest 35 foretrukket phosphoroxychlorid. Dehydrati sering udføres ved forhøjede temperaturer, mest foretrukket under tilbagesvalingsbetingelser.
Acrylatudgangsmaterialerne med formel VI kan fremstilles ved at man kondenserer omtrentlig ækvimolære mængder af en 2-aminopyridin med for 8
DK 160279 B
mel VII med ethylethoxymethylencyanoacetat i nærværelse eller fraværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid, såsom toluen. Omsætningen udføres fortrinsvis ved forhøjede temperaturer, f.eks. 100°C. Nogle eksempler på acrylater med formel VI (d.v.s.
5 når pyridinringen er usubstitueret eller substitueret i 3-, 4- eller 6-stillingen med methyl) er omtalt af Antaki i J. Amer. Chem. Soc., 80, 3066 (1958) og af Nishigaki et al. i J. Heterocycl. Chem. 8, 759 (1971).
Ved anvendelsen af de ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter til 10 fremstilling af forbindelser med formel I, hvori R1, R2, R3 eller R4 indeholder frie hydroxy-, amino- eller carboxylgrupper, siger det sig selv, at sådanne grupper beskyttes ved hjælp af egnede kendte beskyttende grupper under reaktionstrinene, startende med 2-aminopyridinudgangsmaterialerne og videre til dannelsen af de færdige tetrazoler. Den be-15 skyttende gruppe eller de beskyttende grupper kan dernæst fjernes ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder til dannelse af de ønskede produkter med ubeskyttede substituentgrupper. Aminosubstituerede forbindelser kan fremstilles ud fra den tilsvarende nitro-substituerede forbindelse ved katalytisk hydrogenering. Til fremstilling af forbindel-20 ser med formel I, hvori R1, R2, R3 eller R4 betyder (lavere)al kyl amino eller di(lavere)al kyl amino, kan den tilsvarende aminosubstituerede forbindelse først fremstilles og derefter alkyleres. Alternativt kan de dial kyl aminosubst i tuerede forbindelser fremstilles direkte ud fra det passende 2-amino-pyridin-udgangsmateriale.
25 De omhandlede forbindelser kan anvendes til inhi bering eller forebyggelse af symptomerne på en allergisk reaktion, såsom allergisk bronchial asthma eller allergisk rhinitis i pattedyr, herunder i mennesker, der er udsat for en sådan reaktion, idet der til det pågældende individ administreres en profylaktisk effektiv dosis af en forbindelse med for-30 mel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
De omhandlede forbindelser kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler.
De kan administreres alene, men administreres i almindelighed i form af farmaceutiske præparater, d.v.s. blandinger af de aktive bestanddele med 35 egnede farmaceutiske bærere eller fortyndingsmidler. Eksempler på sådanne præparater omfatter tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, aerosol-sprays, vandige eller olieagtige suspensioner, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger. Forbindelserne administreres fortrinsvis oralt, men 9
DK 160279 B
kan også administreres ved inhalation, injektion, instillation eller ved implantering til kontrolleret frigivelse fra et fast bærerreservoir.
Arten af det farmaceutiske præparat og den farmaceutiske bærer eller fortyndingsmiddel, vil naturligvis afhænge af den ønskede admini-5 strati onsvej. F.eks. kan orale præparater være i form af tabletter eller kapsler og kan indeholde konventionelle additiver, såsom bindemidler, f.eks. sirup, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth eller polyvinylpyr-rolidon), fyldstoffer, (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calcium-phosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, 10 talkum, polyethylenglycol eller siliciumoxid), desintegreringsmidler (f.eks. stivelse) eller befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsul fat).
Orale flydende præparater kan være i form af vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper, eliksirer, etc. eller kan foreligge som et tørt produkt til rekonstitue. ring med vand eller 15 en anden egnet bærer før brugen. Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle additiver, såsom suspensionsmidler, smagsstoffer, fortyndings- eller emulgeringsmidler. Til parenteral administrering, inhalation eller instillation kan anvendes opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formel I med konventionelle farmaceutiske bære-20 stoffer, f.eks. som en aerosolspray til inhalation, som en vandig opløsning til intravenøs injektion eller instillation eller som en olieagtig suspension til intramuskulær injektion. Forbindelserne kan også administreres ved hjælp af inhalatorer eller andre organer, som muliggør, at de aktive forbindelser i form af tørre pulvere kan komme i direkte kon-25 takt med lungerne.
De omhandlede forbindelser eller farmaceutiske præparater deraf kan administreres til humane allergiske patienter i orale enkeltdoser på ca.
0,05 - 500 mg aktiv bestanddel og multiple orale doser på ialt indtil ca. 1000 mg/dag af den aktive bestanddel. Ved administrering ved inhala-30 ti on eller instillation anvendes i almindelighed lavere doser, nemlig af størrelsesordenen ca. 0,1 af den normale orale dosering for den pågældende forbindelse. Disse værdier er dog kun vejledende, og lægen må naturligvis i sidste ende bestemme den dosis, som er mest egnet for en bestemt patient på basis af faktorer såsom alder, vægt, alvor af sympto-35 merne og det særlige middel, som skal administreres.
De følgende in vivo dyre-modelforsøg viser, at forbindelserne med formel I er kraftigt virkende anti all ergi ske midler.
DK 160279 B
10
BIOLOGISKE AKTIVITETSDATA
Til undersøgelse af de foreliggende forbindelser anvendtes den rea-gin-medierede passiv kutan anafylaksi (PCA) screening-test på rotter der i almindelighed betragtes som en af de bedste dyremodeller til brug for 5 forudsigelse af den antiallergiske aktivitet af en testforbindelse i mennesker. I korte træk går denne fremgangsmåde ud på passiv sensitisering af hud-områder på testdyrene med reaginin-antistoffer efterfulgt efter 24 timers forløb af administrering af testforbindelsen og antige net. Den allergiske reaktion måles ved anvendelse af Evans' blå farve-10 stof og vurderes ved pletdiameteren på injektionsstedet. Detal jer vedrørende testen er givet nedenfor.
MATERIALER
15 Ovalbumin (5 gange krystallinsk)
Di ni trobenzensulfonsyre, Na+-salt Bordetel1 a pertussis vaccine - fase I 10-20 x 109 dræbte organismer/ml Aluminiumhydroxidgel - 10 mg/ml 20 Kaliumcarbonat
Han Sprague-Dawley (S/D) rotter - 200 g Hun Sprague-Dawley rotter - 100 g
Tris puffer saltopløsning (TBS) - 0,02 M 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol (Tris), 0,15 M NaCl, pH 8,2 25
ANTIGEN-FREMSTILLING - DNP-d EA
Et substitueret ovalbumin-antigen anvendes både som immunogen og angrebs-antigen. Antigenet fremstilles på følgende måde: 500 mg ovalbumin (EA) og 500 mg KgCO^ opløses i 25 ml HgO og omrøres ved stuetempera-30 tur i 5 minutter. 500 mg dinitrobenzensulfonsyre, Na+-salt, (forud omkrystalliseret fra varm absolut ethanol) tilsættes dernæst langsomt under fortsat omrøring. Reaktionsblandingen anbringes dernæst straks i mørke, og reaktionen fortsætter i 2 timer under konstant omrøring. Efter 2 timer anbringes blandingen i passende dialyseslanger og dialyseres 35 overfor 5 portioner (hver på 4 liter) destilleret HgO ved 5°C. Efter dialyse lyofiliseres produktet og opbevares ved stuetemperatur i en brun eller brungul beholder. Detopnåede antigen vil fremtræde som et lysegult, amorft, fast stof, der er meget opløseligt i vand eller saltvand.
11
DK 160279 B
Det betegnes DNP denatureret ovalbumin (DNP-d EA).
IMMUNISERINGSMETODE FOR IgE-FREMSTILLING
Voksne han Sprague-Dawley rotter anvendes som kilde for reagin-rige 5 antisera for PCA-modellen. Immuniseringen sker ved en kombination af DNP-d EA på Al(0H)3-gel og B. pertussis vaccine. Fremstilling af DNP-d EA-gel immunogenet sker på følgende måde: DNP-d EA opløses i TBS til en koncentration på 10 mg/ml. Der sættes langsomt 1 ml af denne opløsning til 10 ml Al(0H)3-gel (10 mg faststof/ml) under konstant omrøring ved 10 stuetemperatur. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter for at sikre en ensartet adsorption af antigen på gel.
Det resulterende præparat anvendes dernæst i kombination med fase I
B. pertussis vaccine til immunisering af han S/D rotter som følger: Til hver rotte administreres 0,1 ml DNP-d EA - gelsuspension intramuskulært 15 i begge bagben (totaldosis 200 /xg DNP-d EA og 2 mg gel). Disse injektioner efterfølges af intraperitoneal administrering af 1,0 ml B. pertussis vaccine (10-20 x 109 organismer). Anvendelse af let etheranæstesi under denne procedure anbefales for at sikre gode intramuskulære og intraperitoneal e injektioner. 9 dage efter immuniseringen (men højst 10) ex-20 sanguineres dyrene ved cardial punktur eller abdominal aorta-kanyleanbringelse under ether- eller pentobarbital anæstesi. Det opsamlede fuldblod tillades at størkne, serummet fraskilles ved centrifugering og de individuelle serumprøver opbevares i frossen tilstand, indtil de undersøges for IgE-indhold.
25
UDVÆLGELSE AF HØJ-TITER SERUMPRØVER TIL SAMMENBLANDING
De individuelle serumprøver screenes for reagin-antistofkoncentration inden de sammenbi andes med andre sera, idet ikke alle rotter reagerer på immunisering ved reagin-produktion. En 1:50 saltvandsfortynding 30 af serum fra hver immuniseret rotte anvendes til dette formål. Intradermale injektioner af 0,05 ml af de fortyndede sera fremstilles i den af-barberede ryg på to små hun-recipientrotter, 100-120 g. Adskillige serumprøver kan testes samtidig i recipientdyr. Efter en hvileperiode på 24 - 48 timer foretages antigen-angreb ved intravenøs administrering i 35 hver rotte af 1 mg DNP-d EA i 0,5 ml 0,5% Evans' blå farvestof i saltvand. Sera, som udviser positive PCA-reaktioner ved 1:50 fortynding, målt 20 - 30 minutter efter angrebet, sammenblandes, fordeles i små portioner og opbevares ved -70°C eller mindre, indtil de skal bruges. Nega- i
DK 160279 B
12 tive sera kan kasseres. j
IgE-titeren for antiserablandingen skal dernæst bestemmes. Serie-dobbeltfortyndinger (1:5 - 1:160) af uopvarmet sera og sera, som er opvarmet til 56°C i 1 time, fremstilles i saltvand og 0,05 ml af hver for-5 tynding injiceres intradermalt i ryggen på hun-recipientrotterne. Mindst 4 dyr bør anvendes for titreringerne med såvel opvarmet som uopvarmet serum. Efter en 24 timer hvileperiode angribes hver gruppe med 1 mg DNP-d EA i 0,5 ml 0,5% Evans' blå farvestof. Reaktionerne aflæses ved at iagttage huden 20 - 30 minutter efter angrebet. Intensiteten (blåfarv-10 ningen) og pletdiameteren måles og noteres. Blandingen titer-defineres som den reciprokke værdi af den største fortynding af uopvarmet serum, som giver en målelig PCA-reaktion (>6 mm diameter) i mindst halvdelen af recipientdyrene. Antiserumbi åndinger med en titer på 50 eller mere er acceptable til PCA-screening. Disse blandinger steril filtreres og opbe-15 vares ved -70°C eller mindre, indtil de skal bruges. Lyofilisering i små portioner kan anvendes som alternativ.
PCA-SCREENING METODE
1. Dyr - Unge Sprague-Dawley hunrotter, 90-110 g, bør anvendes.
20 Rotterne bør konditioneres (akklimatiseres) i mindst 5 dage inden brugen med føde og vand ad libitum.
2. Passiv sensitisering - Test-dyrene præpareres for passiv sensi-tisering ved omhyggelig barbering af områder på hver side af ryggen med en fintandet maskinsaks. Anvendelse af en ca. 1,6 mm nål nr. 27 anbragt 25 på en 1 ml tuberkulin-sprøjte giver intradermale injektioner af saltvandsopløsninger af antiserumbi ånding. 4 fortyndinger (2 på hver side) af antiserum anvendes. De nøjagtige fortyndinger, som anvendes, afhænger af blandingens titer. Hvis f.eks. antiserumbi andingen har en titer på 50, anvendes fortyndinger på 1:10, 1:20, 1:30 og 1:40; hvis blandingens 30 titer er 100, vil fortyndingerne være 1:20, 1:40, 1:60 og 1:80. Rækkefølgen af anbringelsen af hver fortynding bør være enten med eller mod uret for at lette vurderingen af resultatet. Hvileperioden bør være mindst 24 timer men højst 48 timer.
3. Lægemiddel administrering-standard og ukendte - 4 dyr anvendes 35 for hver test-forbindelse. Di natriumcromoglycat (DSCG) opløst i saltvand administreres ad intravenøs vej (i.v.) på tidspunktet for antigenangrebet. Tetrazol-testforbindelserne opløstes i vandig natriumdicaronat. Test-forbindelserne administreres i.v. eller per os (p.o.) enten 1-5 el- 13
DK 160279 B
ler 10 minutter før antigenangrebet.
4. Antigenangreb og reaktionsvurdering - Fremkaldelse af PCA-reak-tionen sker ved intravenøs administrering af 1 mg DNP-d EA i 0,5 ml 0,5% Evans' blå farvestof i saltvand til hver test-rotte. PCA-reaktionerne er 5 maksimale 20 - 30 minutter efter angrebet. Reaktionerne vurderes visuelt med hensyn til farveintensitet og den gennemsnitlige diameter af pletterne måles på hvert injektionssted. Begge operationer bør foretages ved reflektion af huden. Til sammenligningsformål bør antallet i kontrolgruppen (ubehandlet) være mindst 5% og sædvanligvis 10% af det totale 10 antal dyr, som er testet en bestemt dag.
Den for en aktiv forbindelse iagttagne inhibering rapporteres som procent reduktion i effektiv antiserum-titer i behandlede grupper overfor kontrolgrupper.
15 RESULTATER
Test-resultater for visse af de foretrukne forbindelser, som fremstilles ifølge opfindelsen ved i.v. og p.o. administrering, er vist i tabel I nedenfor sammen med data for DSCG. Resultaterne er anført som IDgQ-værdien, d.v.s. den dosis af forbindelsen, som inhiberer 50% af 20 reaktionen.
14
DK 160279 B
Tabel I
Rotte PCA-sereening data for 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridon,2-alp.yri- midin-4-oner 5 Forbindelse
1 n N-N
10 / R4
Eksempel IDg0 i mg/kg nr. R1 R2 R3 R4 i.v. p.o.
15 _ 1,2,3 HH HH 0,06 *0,1 4- H CH3 Η H « 0,1 5 HH CH3 H 2,4 6 H CH3CH2 Η H 0,04 20 7 H CH3(CH2)3 HH * 0,1 8 H C6H5 Η H 0,05 9 H Cl Η H * 0,07 10 HH H CH3 0,0066 11 H CH3 H CH3 0,014 25 12 HH H C2H5 * 0,0033 13 HH H CH3(CH2)2 0,004 14 HH H CH3(CH2)3 0,007 15 HH H Cl 0,05 16 HH H CH30 0,07 30 17 CH3 H HH 0,02 DSCG «0,6 »30 35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende udførelseseksempler. Alle temperaturer er i °C. "Skellysolve B" er en petrol eumsetherf rakti on med kogepunkt 60-68°C bestående i det væsentlige af n-hexan (handelshavn fra Skelly Oil Co.).
15
DK 160279 B
FREMSTILLING AF UDGANGSMATERIALER
A. 2-aminopyridiner (almen formel VII) 5 Præparation Al: 2-amino-5-ethylpyridin a. Benzyl (5-ethyl-2-pyridyl)carbamat
Diphenylphosphorylazid (4,04 g, 14,7 mmol) sattes til en opløsning af 5-ethylpyridin-2-carboxylsyre (2,22 g, 14,7 mmol), triethylamin (1,485 g, 14,7 mmol) og benzyl al kohol (1,75 g, 16,17 mmol) i 1,4 dioxan 10 (23,5 ml), og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. 1,4-dioxanet fjernedes under reduceret tryk. En opløsning af remanensen i toluen vaskedes successivt med vand, vandig natriumbicarbonat og saltvand, og tørredes dernæst over natriumsulfat. Toluenet fjernedes, og remanensen omkrystalli seredes fra 2-propanol til opnåelse af benzyl-(5-15 ethyl-2-pyridyl)carbamat (1,9 g, 50,5%), smeltepunkt 125-127°. En analytisk prøve havde smeltepunkt 127-130°.
Analyse beregnet for CjsHjgNgOg: C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93.
20 Fundet: C, 70,01; H, 6,32; N, 10,72.
b. 2-amino-5-ethylp.yridin
En suspension af benzyl-(5-ethyl-2-pyridyl)carbamat (1,9 g, 7,43 mmol) og 10% palladium-på-carbon (0,4 g) i ethanol (100 ml) rystedes med 25 hydrogen ved et tryk på 3,5 kg/cm2 i 2 timer. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes til opnåelse af 2-amino-5-ethylpyridin (0,9 g, 99,4%) som en farveløs olie.
Præparation A2: 2-amino-5-n-butylpyridin 30 a. Benzyl -(5-n-butyl-2-pyridyl)carbamat
Diphenylphosphorylazid (1,5 g, 5,58 mmol) sattes til en opløsning af 5-n-butylpyridin-2-carboxylsyre (1,0 g, 5,58 mmol), triethylamin (0,565 g, 5,58 mmol) og benzyl al kohol (0,663 g, 6,12 mmol) i 1,4-dioxan (9,0 ml) ved 25°. Den omrørte opløsning opvarmedes, indtil en eksoterm 35 reaktion begyndte. Da den eksoterme reaktion var stilnet af, opvarmedes opløsningen under tilbagesvaling i 1,5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes, og remanensen opløstes i toluen. Denne opløsning vaskedes successivt med vand, 10% vandig natriumbicarbonat og saltvand og tørre- 16
DK 160279 B
des dernæst over natri urnsulfat. Opløsningen koncentreredes, og remanensen omkrystalliseredes fra 2-propanol til dannelse af titelforbindelsen (0,91 g, 57%), smeltepunkt 142-143°.
5 Analyse beregnet for C, 71,80; H, 7,09; N, 9,85.
Fundet: C, 71,72; H, 6,85; N, 9,87.
b. 2-amino-5-n-buty1p,yridin
En blanding af benzyl-(5-n-butyl-2-pyridyl)carbamat (6,5 g, 22,86 10 mmol) og 10% palladium-på-carbon (2,7 g) i ethanol (400 ml) rystedes ved stuetemperatur i 2 timer i en atmosfære af hydrogen ved et begyndelsestryk på 3,52 kg/cm2. Blandingen filtreredes, og filtratet reduceredes til tørhed, hvilket efterlod 2-amino-5-n-butylpyridin (3,42 g, 99,7%), smeltepunkt 30-33° (Litteraturen angiver smeltepunkt 35-36° i Helv.
15 Chim. Acta, 39, 505 (1956).
Præparation A3: 2-amino-5-phenylpyridin
En opløsning af 2-chlor-5-phenylpyridin (4,0 g, 0,021 mmol) i tør diethylether (160 ml) sattes dråbevis til en opløsning af natrium (3,39 20 g, 0,15 g-atom) i flydende ammoniak (160 ml) indeholdende ferronitrathe-xahydrat (0,095 g). Den resulterende opslæmning fik lov at tilbagesvale i 4 timer. Ammoniumchlorid tilsattes, og ammoniakken fik lov at afdampe.
Remanensen behandledes med 5% vandig natriumhydroxid (5 ml). Blandingen filtreredes. Det vandige lag ekstraheredes med ether (2 x 100 ml). De 25 kombinerede etheriske lag vaskedes med saltvand og tørredes over natriumsulfat. Opløsningen koncentreredes, og remanensen omkrystalliseredes fra methylcyclohexan. Produktet tritureredés med chloroform (100 ml).
Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til dannelse af 2-ami-no-5-phenylpyridin (1,3 g, 36%), smeltepunkt 133-135° (litteraturen an-30 giver smeltepunkt 133° i Chem. Ber., 91, 247 (1958).
Præparation A4: 2-amino-3,5-dimethylpyridin
Ferronitrathexahydrat (60 mg) efterfulgt af natrium (4,5 g, 0,196 g-atom) sattes til flydende ammoniak. Til denne blanding sattes en op-35 løsning af 3,5-dimethylpyridin (10,0 g, 0,093 mol) i N,N-dimethylanilin (21 ml) i løbet af en periode på 5 minutter. Ammoniakken fik lov at afdampe, og remanensen opvarmedes under nitrogen ved hjælp af et oliebad, der holdtes på 180° i 18 timer. Den afkølede remanens behandledes med is 17
DK 160279 B
(50 g) efterfulgt af 2N natriumhydroxid (50 ml). Blandingen tritureredes i 2 timer og filtreredes derefter. Det opsamlede faststof vaskedes med kogende toluen (2 x 100 ml). Toluenlaget blev skilt fra det kombinerede filtrat og vaskevæskerne, blev koncentreret til ca. 50 ml og ekstraheret 5 med 5% vandig eddikesyre (5 x 20 ml). De kombinerede ekstrakter filtreredes og reduceredes til tørhed. Remanensen omkrystalliseredes fra methyl cyclohexan til dannelse af 2-amino-3,5dimethylpyridinacetat (4,9 g, 29%), smeltepunkt 85-95°.
Acetatet (2,5 g, 1,37 mmol) suspenderedes kort i IN natriumhydroxid 10 (50 ml). Blandingen ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes til opnåelse af 2-amino3,5-di-methylpyridin som en olie.
Præparation A5: 2-amino-3-n-prop,ylpyridin 15 Titel forbi ndel sen fremstilledes ved den direkte aminering af 3-n-propylpyridin ved en fremgangsmåde, der svarer til den som er beskrevet for fremstillingen af 2-amino-3-ethylpyridin.1 Udgangsblandingen af 2-amino-3-n-propylpyridin og 2-amino-5-n-propylpyridin skiltes fra ved højtryksvæskekromatografi. 2-amino-3-n-propylpyridinen okrystalli seredes 20 fra n-pentan til dannelse af materialet med smeltepunkt 25-27°.
B. Carboxamidmellemprodukter (almen formel III)
Præparation Bl: 4-oxo-4H-p.yrido[l,2-alpyrimidin-3-carboxamid 25 En stålbombe indeholdende ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat (14,0 g, 0,064 mol) og flydende ammoniak ca. 55 ml) opvarmedes på et dampbad i 2 timer og opbevaredes dernæst ved 25° i 18 timer. Ammoniakken fjernedes, hvilket efterlod et faststof, der omkrystalli seredes fra 2-methoxyethanol til dannelse af titelforbindelsen (4,2 g, 30 34,6%), smeltepunkt 266-268° (litteraturen angiver smeltepunkt 264-268° i J. Chem. Soc. (C), 2735 (1971)).
Præparation B2: 7-ch1or-4-oxo-4H-pyridori,2-alpyrimidin-3-carboxamid
En suspension af ethvl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-35 carboxyl at (9,7 g, 0,038 mol) i ammoniumhydroxid (75 ml, sp gr 0,9) tritureredes ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen filtreredes og det opsamlede faststof gentritureredes ved stuetemperatur i frisk ammoniumhydroxid (100 ml, sp gr 0,9) i yderligere 18 timer. Det faste materiale
DK 160279B
18 opsamledes ved filtrering, vaskedes med koldt vand og tørredes til dannelse af titel forbi ndel sen (7,7 g, 90%), smeltepunkt 281-285°. En lille prøve omkrystalliseredes fra 2-methoxyethanol til dannelse af analytisk materiale, smeltepunkt 285-287°.
5
Analyse beregnet for CgHgClNgOg: C, 48,34; H, 2,70; Cl, 15,86; N, 18,79.
Fundet: C, 48,54; H, 2,73; Cl, 15,46; N, 19,17.
10 C. Nitri ler (almen formel II)
Præparation Cl: 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril
En blanding af 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid (3,6 g, 0,019 mol) og phosphoroxychlorid (50 ml) opvarmedes under tilbagesvaling 15 i 2 timer. Blandingen koncentreredes, og den faste remanens deltes mellem methylenchlorid og vandig natriumcarbonat. Methylenchloridl åget vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes. Remanensen omkrystalliseredes fra toluen til dannelse af titel forbi ndel sen (2,5 g, 76,8%), smeltepunkt 219-221°. Omkrystallisation fra ethanol gav analytisk materiale, 20 smeltepunkt 219-220°, (litteraturen angiver smeltepunkt 208° i J. Amer.
Chem. Soc., 80, 3066 (1958)).
Præparation C2: 7-chlor-4-oxo-4H-pyridori,2-a1pyrimidin-3-carbonitril En suspension af 7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3carbox-25 amid (7,55 g, 33,8 mmol) i phosphoroxychlorid (200 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 3,5 timer. Opløsningen koncentreredes. En opløsning* af det tilbageblevne faststof i methylenchlorid sattes til isvand. Methy-1enchloridl åget koncentreredes, og remanensen omkrystal i seredes fra 2-methoxymethanol til dannelse af titel forbindel sen (4,0 g, 57,6%), smel-30 tepunkt 239-241°.
Analyse beregnet for CgH4ClN30: C, 52,57; H, 1,96; Cl, 17,25; N, 20,44.
Fundet: C, 52,52; H, 2,08; Cl, 16,60; N, 20,32.
35 D. Acrylater (almen formel VI)
Præparation Dl: Ethvl-2-cyano-3-(5-methyl-2-p,yridylamino)acrylat
En blanding af 2-amino-5-methylpyridin (5,0 g, 46,2 mmol) og ethyl- 19
DK 160279 B
ethoxymethylencyanoacetat (7,82 g, 46,2 mmol) opvarmedes ved hjælp af et oliebad, der holdtes på 100° i 15 minutter. Blandingen afkøledes og det resulterende faststof omkrystalliseredes fra acetonitril til dannelse af titel forbindelsen (5,4 g, 50,5%), smeltepunkt 170-171,5°.
5
Analyse beregnet for cj2H13N3°2: C’ 62>32> H, 5»67; 18,17.
Fundet: C, 62,44; H, 5,74; N, 18,05.
Præparation D2: Ethv1-2-cyano-3-(5-eth.yl-2-pyridylamino)acrylat 10 Titel forbindel sen (smeltepunkt 155-156°, 25,4% udbytte) fremstille des ud fra 2-amino-5-ethylpyridin og ethylethoxymethylencyanoacetat på en måde, der svarer til den der er beskrevet for fremstillingen af ethyl-2-cyano-3-(5-methyl-2-pyridylamino)acrylat i præparation Dl.
15 Analyse beregnet for cj3Hx5N3°2: C’ 63>66; H» 6»16; N> 17>13.
Fundet: C, 63,54; H, 6,09; N, 17,02.
Præparation D3: Ethvl-2-cvano-3-(5-n-butyl-2-pyridy1amino)acrylat 20 En opløsning af 2-amino-5-n-butylpyridin (3,72 g, 23,43 mmol) og ethylethoxymethylencyanoacetat (3,96 g, 23,43 mmol) i toluen opvarmedes i 10 minutter ved hjælp af et oliebad der holdtes på 100°. Opløsningen afkøledes og behandledes med "Skellysolve B" (200 ml). Blandingen tritu-reredes i 18 timer ved stuetemperatur og filtreredes derefter. Den op-25 samlede titel forbi ndel se (4,3 g, 67,2%) havde smeltepunkt 69-73°.
Præparation D4: Ethyl-2-c.yano-3-(5-phenyl-2-p.yridy1amino)acrylat En blanding af 2-amino-5-phenylpyridin (1,19 g, 6,99 mmol) og ethylethoxymethylencyanoacetat (1,18 g, 6,99 mmol) sammensmeltedes ved 30 en oliebadtemperatur på 100° i 15 minutter. Produktet omkrystalli seredes fra toluen til dannelse af titel forbindel sen (1,3 g), smeltepunkt 126-134°. En yderligere mængde af produktet (0,3 g), smeltepunkt 119-126° opnåedes fra modervæskerne. Totaludbytte af produktet, 1,6 g (78%).
35 Præparation D5: Ethyl-2-cyano-3-(3-methy1-2-pyridylamino)acrylat
En opløsning af 2-amino-3-methylpyridin (5,0 g, 0,0462 mol) og ethylethoxymethylencyanoacetat (7,82 g, 0,0462 mol) i toluen (4 ml) opvarmedes i 15 minutter ved hjælp af et oliebad, der holdtes på 100°. Op-
DK 160279B
20 løsningen afkøledes og titel forbindel sen (9,1 g, 85%) opsamledes ved filtrering, Produktet, smeltepunkt 139-143°, omkrystalliseredes fra 2-propanol til dannelse af en analytisk prøve, smeltepunkt 144-146°.
5 Analyse beregnet for C> 62,32; H, 5,67; N, 18,17.
Fundet: C, 61,87; H, 5,63; N, 18,42.
Præparation D6: Ethvl-2-cyano-3-(3,5-dimeth.yl-2-pyridyl amino)-acrylat Titel forbindel sen (79% udbytte), smeltepunkt 156-159° fra methyl-10 cyclohexan, fremstilledes på tilsvarende måde som den der er beskrevet for fremstillingen af ethyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridylamino) acrylat i præparation D5.
Analyse beregnet for C^HjgNjOg: C, 63,66; H, 6,16; N, 17,13.
15 Fundet: C, 63,94; H, 6,24; N, 16,78.
Præparation D7: Ethyl-2-cyano-3-(3-ethyl-2-p.yridyl amino) acrylat En opløsning af 2-amino-3-ethylpyridin (13,0 g, 0,1063 mol) og ethylethoxymethylencyanoacetat (18,0 g, 0,1063 mol) i toluen (50 ml) op-20 varmedes på dampbad i 20 minutter. Opløsningen afkøledes og blandingen fortyndedes med "Skellysolve B". Blandingen filtreredes til opnåelse af 19,0 g af titel forbindel sen, smeltepunkt 122-125°. Filtratet reduceredes til tørhed, og remanensen omkrystalli seredes fra cyclohexan til opnåelse af yderligere 7,0 g af produktet, smeltepunkt 122-125° (totaludbytte 25 99,6%). En portion af den anden mængde omkrystalliseredes to gange fra methanol til dannelse af analytisk materiale, smeltepunkt 123-125°.
Analyse beregnet for C, 63,66; H, 6,16; N, 17,13.
Fundet: C, 63,49; H, 6,18; N, 17,13.
30
Præparation D8: Ethyl-2-cyano-3-(3-n-propy1-2-pyridylamino)acrylat Titel forbindel sen (smeltepunkt 99-100°, 60% udbytte) fremstilledes ud fra 2-amino-3-n-propylpyridin og ethylethoxymethylencyanoacetat på en måde,der svarer til den, som er beskrevet for fremstillingen af ethyl 2-35 cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)acrylat i præparation D3.
Analyse beregnet for C, 64,84; H, 6,61; N, 16,21.
Fundet: C, 64,83; H, 6,61; N, 16,07.
21
DK 160279 B
Præparation D9: Ethyl-2-cyano-3-(3-n-butyl-2-pyridylamino)acrylat
Titel forbindel sen (smeltepunkt 98,5-99,5°, 84% udbytte) fremstilledes ud fra 2-amino-3-n-butylpyridin og ethylethoxymethylencyanoacetat på en måde, der svarer til den, som er beskrevet for fremstillingen af 5 ethyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)acrylat i præparation D3.
Analyse beregnet for ci5H|9N3°2: c> 65»915 7,01; N, 15,37.
Fundet: C, 65,73; H, 6,95; N, 15,32.
10 Præparation DIO: Ethyl-2-cyano-3-(3-chlor-2-pyridylamino)acrylat
Titel forbi ndel sen (smeltepunkt 139,5-141,5°, 44% udbytte) fremstilledes ud fra 2-amino-3-chlorpyridin og ethylethoxymethylencyanoacetat på en måde, der svarer til den, som er beskrevet for fremstillingen af ethyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)acrylat i præparation D3.
15
Analyse beregnet for C-j-jH^ClNgOg: C, 52,50; H, 4,01; Cl, 14,09; N, 16,7
Fundet: C, 52,22; H, 3,98; Cl, 13,93; N, 17,0
Præparation Dll: Ethyl-2-c.yano-3-(3-methoxy-2-pyridylamino)acryl at 20 Titel forbi ndel sen (smeltepunkt 187-188°, 43% udbytte) fremstilledes ud fra 2-amino-3-methoxypyridin og ethylethoxymethylencyanoacetat på en måde, der svarer til den, som er beskrevet for fremstillingen af ethyl- 2- cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)acrylat i præparation D3.
25 Analyse beregnet for cj2H13N303: C’ 58>29> 5»30; N> 17,00.
Fundet: C, 58,01; H, 5,34; N, 17,14.
Eksempel 1 3- (lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a1pyrimidin-4-on (via nitril II) 30 En omrørt blanding af 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-carboni-tril (2,17 g, 0,0127 mol), natriumazid (0,911 g, 0,014 mol) og ammonium-chlorid (0,75 g, 0,014 mol) i Ν,Ν-dimethylformamid (20 ml) opvarmedes ved hjælp af et oliebad, der holdtes på 120° i 19 timer. Opløsningsmidlet fjernedes, og remanensen behandledes med varmtvandigt natriumbicar-35 bonat. Blandingen filtreredes. Filtratet gjordes surt med eddikesyre. Bundfaldet opsamledes og omkrystalliseredes fra eddikesyre til dannelse af titel forbindel sen (0,52 g, 19%), smeltepunkt 308-309° (dek.). Omkrystallisation fra eddikesyre med trækul behandling gav analytisk materia- 22
DK 160279 B
le, smeltepunkt 311-312° (dek.).
Analyse beregnet for CgHgNgO: C, 50,46; H, 2,82; N, 39,24.
Fundet: C, 50,16; H, 2,81; N, 39,18.
5
Eksempel 2 3-(lH-tetrazol-5-vl)-4H-pyridori,2-alpyrimidin-4-on (via acrylat VI) Aluminiumchlorid (0,74 g, 5,56 mmol) sattes omhyggeligt til tetra-ydrofuran (33 ml) ved -20°. Natriumazid (1,08 g, 16,6 mmol) tilsattes 10 dernæst, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 30 minutter.
Efter tilsætning af ethvl-2-cyano-3-(2-pyridylamino)acrylat (1,0 g, 4,6 mmol), fremstillet ved kondensering af 2-aminopyridin og ethylethoxyme-thylencyanoacetat, opvarmedes blandingen igen under tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen afkøledes på et isbad, behandledes med vand (170 ml) 15 og gjordes sur til pH-værdi 2 med 6N saltsyre. Den resulterende opslæmning omrørtes under afkøling i 2 timer og filtreredes dernæst. Det op-samlede faststof omkrystalliseredes fra Ν,Ν-dimethylformæmid til dannelse af titel forbi ndel sen (0,38 g, 38,5%), smeltepunkt 308-309° (dek.).
20 Eksempel 3 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridori,2-alpyrimidln-4-on (via 2-aminopyridin + ethoxymethylencyanoacetat + AHNo)^ uden isolering af mellemprodukter) Aluminiumchlorid (1,73 g, 12,96 mmol) sattes til tetrahydrofuran (45 ml) ved -20°. Natriumazid (2,52 g, 38,71 mmol) tilsattes dernæst og 25 blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 40 minutter. Til denne blanding sattes 2-aminopyridi.n (1,0 g, 10,62 mmol) og ethylethoxymethy-1encyanoacetat (1,8 g, 10,62 mmol). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen koncentreredes, og remanensen behandledes med vand (50 ml). Blandingen gjordes sur til pH-værdi 3 med 6N saltsyre.
30 Det faste materiale opsamledes og opslæmmedes i 3% vandig natriumbicar-bonat. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 5 minutter, filtreredes, og filtratet gjordes surt til pH-værdi 4 med 6N saltsyre. Bundfaldet omkrystalliseredes fra Ν,Ν-dimethylformamid til opnåelse af titelforbindelsen (0,35 g, 15,4%), smeltepunkt 312-313° (dek).
35 23
DK 160279 B
Eksempel 4 7- methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridori,2-alpyrimidin-4-on På tilsvarende måde som den, der er beskrevet for fremstilling af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i eksempel 2 frem-5 stilledes titel forbindel sen ud fra ethyl-2-cyano-3-(5-methyl-2pyridyl-amino)acrylat. Produktet (42,8% udbytte) havde smeltepunkt 321-322° (dek.) efter omkrystallisation fra iseddikesyre.
Analyse beregnet for ίηοΗ8Ν60: C, 52,63; H, 3,53; N, 36,83.
10 Fundet: C, 52,26; H, 3,40; N, 36,47.
Eksempel 5 8- methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-p.yridori,2-alpyrimidin-4-on
Titel forbi ndel sen (16% udbytte, smeltepunkt 307° med dekomponer!ng) 15 fremstilledes ud fra ethyl-2-cyano-3-(4-methyl-2-pyridylamino)acrylat på en måde, som svarer til den der er beskrevet for fremstilling af 3-(1H-tetrazol-5-vl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse beregnet for CjQHgNgO: C, 52,63; H, 3,53; N, 36,83.
20 Fundet: C, 52,57; H, 3,27; N, 36,92 (korrigeret for 2,7% H20).
Fremstilling af udgangsmateri aleacrylatet er beskrevet i J. Hetero-cycl. Chem. 8, 759 (1971).
25
Eksempel 6 7-ethyl-3-(lH-tetrazol-5-vl )-4H-pyridori,2-alp.yrimidin-4-on
Titel forbi ndel sen (28% udbytte, smeltepunkt 289-290,5° med dekompo-nering) fremstilledes ud fra ethyl-2-cyano-3-(5-ethyl-2-pyridylamino)-30 acrylat på en måde, som svarer til den der er beskrevet for fremstilling af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse beregnet for cuhioN60: C’ 54»54; 4»16; N> 34>70·
Fundet: C, 54,31; H, 4,09; N, 34,52.
35
DK 160279 B
24 i i
Eksempel 7 j 7-n-butyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridori,2-alpyrimidin-4-on j
Aluminiumchlorid (0,89 g, 6,67 mmol) sattes omhyggeligt til kold (-30°) tetrahydrofuran (42 ml). Natriumazid (1,-3 g, 20,0 mmol) tilsattes 5 dernæst, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 40 minutter.
Ethyl-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)acrylat (1,50 g, 5,49 mmol) tilsattes, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer. Den afkølede blanding koncentreredes, og remanensen behandledes med isvand (50 ml). Blandingen gjordes sur til pH-værdi 3 med 6N saltsyre. Bland-10 ingen filtreredes, og det opsamlede faststof behandledes med kogende 3% vandig natriumbicarbonat i 10 minutter. Blandingen filtreredes, og filtratet gjordes surt til pH-værdi 4 med 6N saltsyre. Bundfaldet omkry-stalli seredes fra Ν,Ν-dimethylformamid til dannelse af titel forbi ndel sen (0,45 g, 30,4%) smeltepunkt 284-285° (dek.).
15
Analyse beregnet for C^H^NgO: C, 57,76; H, 5,22; N, 31,10.
Fundet: C, 57,37; H, 5,23; N, 31,21.
Eksempel 8 20 7-phenyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridori,2-a1pyrimidin-4-on På en måde, der svarer til den som er beskrevet for fremstilling af 7-n-butyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on i eksempel 7 fremstilledes titel forbindel sen (smeltepunkt 308-309° dek.) i 31% udbytte ud fra ethyl-2-cyano-3-(5-phenyl-2-pyridylamino)acrylat.
25
Analyse beregnet for ci5HioN60: C, 62,06; H, 3,47; N, 28,95.
Fundet: C, 61,93; H, 3,37; N, 28,67.
Eksempel 9 30 7-chlor-3-(lH-tetrazo1-5-v1)-4H-pyridori,2-a1p.yrimidin-4-on
Aluminiumchlorid (0,72 g, 5,45 mmol) sattes omhyggeligt til kold (-30°) tetrahydrofuran (29 ml). Natriumazid (1,06 g, 16,27 mmol) tilsattes dernæst, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 30 minutter. 7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril (1,0 g, 4,47 35 mmol) tilsattes, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer. Den afkølede blanding hældtes på 500 ml isvand, og den resulterende blanding gjordes sur til pH-værdi 2 med 6N saltsyre. Bundfaldet opsamledes og omkrystalliseredes fra N,N-dimethyl formamid til dannelse af ti- 25
DK 160279 B
tel forbindel sen (0,55 g, 49,5%), smeltepunkt 300-301° (dek.).
Analyse beregnet for CgHgCINgO: C, 43,47; H, 2,03; Cl, 14,26; N, 33,80 Fundet: C, 43,63; H, 2,19; Cl, 13,74; N, 33,62 5 Eksempel 10 9-meth.yl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridori,2-alp.yrimidin-4-on
Aluminiumchlorid (3,51 g, 0,0263 mol) sattes til kold (-30°) tetra-hydrofuran (180 ml). Natriumazid (5,12 g, 0,0788 mol) tilsattes, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 30 minutter. Blandingen af-10 køledes til 5°. Ethyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridylamino)acrylat (5,0 g, 0,0216 mol) tilsattes, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer. Tetrahydrofuranet fjernedes under reduceret tryk. Remanensen behandledes med isvand (100 ml) og gjordes sur til pH-værdi 3 med 6N saltsyre. Blandingen filtreredes, og det opsamlede faststof omkrystalli-15 seredes fra Ν,Ν-dimethylformamid til opnåelse af titelforbindel sen (2,5 g, 50,7%), smeltepunkt 310-311° (dek.).
Analyse beregnet for CjgHgNgO: C, 52,63; H, 3,53; N, 36,83.
Fundet: C, 52,03; H, 3,51; N, 37,08.
20
Eksempel 11 7,9-dimeth.yl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-alpyrimidin-4-on
Titel forbi ndel sen (37,6% udbytte), smeltepunkt 308-309° (dek.), ud fra 2-methoxyethanol fremstilledes på en måde, der svarer til den som er 25 beskrevet for fremstilling af 9-methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on i eksempel 10.
Analyse beregnet for CjjHloNg0: C, 54,54; H, 4,16; N, 34,70.
Fundet: C, 54,09; H, 4,10; N, 35,39.
30
Eksempel 12 9-eth.y1-3-(lH-tetrazo1-5-.yl)-4H-p.yridori,2-alpyrimidin-4-on
Ethyl-2-cyano-3-(3-ethyl-2-pyridylamino)acrylat (10,0 g, 0,0408 mol) sattes til en omrørt blanding af aluminiumazid i tetrahydrofuran 35 ved 0°. Aluminiumazidet var blevet fremstillet in situ på sædvanlig måde ud fra aluminiumchlorid (6,5 g, 0,0488 mol) og natriumazid (9,5 g 0,1464 mol) i tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen omrørtes ved 0° i 15 minutter og opvarmedes derpå under tilbagesvaling i 19 timer. Blandingen af- i 26
DK 160279 B
køledes, fortyndedes med vand og gjordes sur med koncentreret saltsyre (20 ml). Blandingen filtreredes til opnåelse af titel forbindel sen (2,7 g, 27%), smeltepunkt 285-288°. Produktet omkrystalliseredes fra N,N-di-methylformamid med trækul behandling, hvilket gav analytisk materiale, 5 smeltepunkt 288-290° (dek.).
Analyse beregnet for cuH10NgO: C, 54,54; H, 4,16; N, 34,70.
Fundet: C, 54,70; H, 4,17; N, 35,27.
10 Eksempel 13 9-n-propyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridori,2-alpyrimidin-4-on
Titel forbindel sen (smeltepunkt 269-272° med dekomponering, udbytte 27,6%) fremstilledes ud fra ethyl-2-cyano-3-(3-n-propyl-2-pyridylamino)-acrylat på en måde, der svarer til den som er beskrevet for fremstilling 15 af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse beregnet for C^H^NgO: C, 56,24; H, 4,72; N, 32,80.
Fundet: C, 56,15; H, 4,64; N, 32,99.
20 Eksempel 14 9-n-butyl-3-(lH-tetrazo1-5-yl)-4H-pyrldori,2-alpyrimidln-4-on
Titel forbindelsen (smeltepunkt 255,5-257,5° med dekomponering, udbytte 30%) fremstilledes ud fra ethyl-2-cyano-3-(3-n-butyl-2-pyridylami-nojacrylat på en måde, der svarer til den som er beskrevet for fremstil-25 Ting af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,Z-a]pyrimidin-4-on i eksempel 2.
Analyse beregnet for Cj^Hj^NgO: C, 57,76; H, 5,22; N, 31,10.
Fundet: C, 57,71; H, 5,32; N, 31,07.
30
Eksempel 15 9-ch1or-3-(lH-tetrazol-5-y1)-4H-pyridori,2-alpyrimidin-4-on
Titel forbindelsen (smeltepunkt 313-315° med dekomponering, udbytte 44%) fremstilledes ud fra ethyl-2-cyano-3-(3-chlor-2-pyridylamino)acry-35 lat på en måde, der svarer til den som er beskrevet for fremstilling af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i eksempel 2.
27
DK 160279 B
Eksempel 16 9-methoxy-3-(l-H-tetrazol-5-yl)-4H-pyridori,2-a1pynmidin-4-on
Aluminiumchlorid (0,79 g, 5,94 mmol) sattes til afkølet tetrahydro-furan (35 ml). Natriumazid (1,16 g, 17,82 mmol) tilsattes, og blandingen 5 opvarmedes under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter tilsætning af ethyl-2-cyano-3-(3-methoxy-2-pyridylamino)acrylat (1,21 g, 4,89 mmol) opvarmedes blandingen igen under tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen afkøledes og behandledes med 6N saltsyre og vand (100 ml). Bundfaldet ekstraheredes med 3% vandig natriumbicarbonat. Ekstrakten filtreredes 10 mens den var varm. Filtratet afkøledes og gjordes surt med saltsyre.
Bundfaldet opsamledes og tørredes, hvilket gav mellemproduktet ethyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-(3-methoxy-2-pyridylamino)acrylat (0,21 g), smeltepunkt 275-278° med dekomponering. Omkrystallisation af dette mellemprodukt fra N,N-dimethyl formamid gav titelforbindelsen (95 mg, 8%), smelte-15 punkt 298-299° med dekomponering.
Eksempel 17 6-methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridon,2-alpyrimidin-4-on
Titel forbindelsen (smeltepunkt 295-296° med dekomponering, 21% ud-20 bytte) fremstilledes ud fra 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril2 på en måde, der svarer til den som er beskrevet for fremstilling af 7-chlor-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i eksempel 9.
25 Analyse beregnet for CjQHgNgO: C, 52,63; H, 3,53; N, 36,83.
Fundet: C, 52,62; H, 3,40; N, 36,63.
Reference nr. 2.1. Hermecz et al., J. Chem. Soc., Perkin I, 789 (1977).
30 Eksempel 18 På tilsvarende måder som anført i eksemplerne 1-12 og ved anvendelse af de passende 2-aminopyridin-udgangsmaterialer kan følgende forbindelser fremstilles.
28
DK 160279 B
pl n N-N
p2 \ ? il Ί
K \ A N
Λ, π Λν^ 5 R4 R1 R2 R3 R4
10 H C02H Η H
Η N02 Η H
H aNH2 Η H
Η Η H CH30CH2CH2
Η Η H (CH3)2CH
15 H C2H5 H C2H5 Η N02 H CH3
Η Η H b0H
Η Η H H0CH2 Η H CH3 CH3 20 H Cl H Cl H Η H CgH5 Η Η H C6H5CH2 Η Η H p-chlorphenyl Η Η H o-methyl phenyl 25 H HH o-ethyl phenyl Η Η Η m-methoxyphenyl Η Η Η p-ethoxyphenyl Η Η Η o-bromphenyl Η Η Η 3-chlor-4- 30 methyl phenyl -Η Η Η 3,4- dimethoxyphenyl Η C6H5CH2 Η Η Η p-chlorphenyl Η Η 35 CH30 Η Η Η Η Br Η Η Η Br Η Br C2H50 Η Η Η
Ri R2 R3 R4 29
DK 160279 B
Η H Cl H
Br Η Η H
5 CH3 H CH3 H
H b0H Η H
H CH3S0 Η H
Η Η H N02
H n-C3H7 Η H
ίο h ch2=chch2 H H
H CH=CCH2 Η H
H (CH3)2CH Η H
H (CH3)2C Η H
H (CH3)2CHCH2 Η H
15 H C2H5CH(CH3) Η H
Η Η H (CH3)2CHCH2 Η Η H C2H5CH(CH3)
Η H (CH3)3C
Η Η H ri - C5H11 20 Η Η H n-CgHj3
Η H C2H50 H
bOH H CH3 Br Η H Cl CH3 CH3 Cl H Cl
25 Η H CH3 F
H Cl CH3 Cl Η H F CH3 H Br CgHg Br no2 h ch3 ch3 30 CH3 CH3 CH3 CH3 N02 Η H Br CH33 H CH3 Cl N02 H Br Br
ch3 Cl ch3 H
35 CH3 Cl CH3 Cl
Η Η H CgHgO
Η Η H n-C3H70 Η Η H (CH3)2CH0
DK 160279B
Ri R2 R3 R4 30 Η Η H n-C4Hg0 Η Η H (Ch3)3c° 5 Η Η H CH3CH2(CH3)CH0 Η Η H (CH3)2CHCH20 Η Η H CH2=CH-CH20 H H H [>'CH2 Η Η H D>-CH20
10 Η Η H C02H
Η Η H aNH2
Η Η H CH3S
Η Η H C2H5S
Η Η H CCH3NH
15 Η Η H cC2H5NH
Η Η H (CH3)2N
Η Η H CF3 Η Η H CH2=CHCH2
Η Η H CH2*CH
20 Η Η H CH=C
H H H CH=CCH2
H HH CH2=CHO
Η Η H
Η Η H CH30CH20 25 HH H CH30CH2CH20
H H H
30
H H H Q
H H H O
35 R1 R2 R3 R4 5 31
DK 160279 B
H H Λ CHi 10
H
O. o ^CH2 15
Η H
20
H H
25 30
H .-^ ' H
' 3H2) 4
H H
35 RI R2 R3 R4 5 32
DK 160279 B
Η Η H COOCH3 Η Η H COOC2H5
Η Η H CH3SO
10 Η Η H C2H5S0
Η Η H CH3CO
Η Η H C2H5CO
Η Η H CH3C00 Η Η H C2H5C00
15 Η Η H CgHgCO
Η Η H 0CH2CH20H
Η Η H 0CH2-^H-CH20H
Η Η H OCH.-CH-OLOCH
20 Ah Η Η H 0CH2C6H5
Η Η H 0CH2CH2CH20H
H CH30 Η H
H C2H50 Η H
25 H CH3S Η H
H CF3 . Η H
H cCH3NH Η H
H cC2H5NH Η H
H (CH3)2N Η H
30 Η Η H Br Η Η H t>
H tx*, H H
H ^ H H
a: fremstillet ud fra den tilsvarende nitro-substituerede forbindelse ved katalytisk reduktion b: fremstillet ud fra den tilsvarende beskyttede-hydroxy forbindelse 35 33
DK 160279 B
(f.eks. benzyloxy eller methoxy) via fjernelse af beskyttende gruppe (f.eks. hydrogenolyse for benzyloxy eller behanc'iing med dealky-leringsmiddel (såsom brombrintesyre) for methoxy) c: fremstillet ved alkylering af den tilsvarende amino-substituerede 5 forbindelse.
Eksempel 19 9-methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyridori,2-alpyrimidin-4-on natriumsalt 1,0 N natriumhydroxid (26,5 ml) sattes dråbevis til en omrørt 10 blanding af 9-methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (6,0 g, 0,02625 mol) i vand (150 ml). Blandingen fortyndedes med vand til et volumen på ca. 300 ml og opvarmedes dernæst til en temperatur på 50° i løbet af 2 minutter. Blandingen filtreredes, og vandet fjernedes fra filtratet ved lyofili sering. Remanensen omkrystalliseredes fra 15 vand:ethanol til opnåelse af titel forbindelsen (5,4 g), smeltepunkt 346° (dek.). Elementær analyserblev foretaget på produktet, efter det havde været opbevaret ved 22° i 66 timer ved en relativ fugtighed på 50-55%.
Analyse beregnet for C^HyNaNgO: C, 48,01; H, 2,82.
20 Fundet: C, 47,91; H, 2,78 (korrigeret for 9,01% H20).
Erstatning af 9-methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din-4-onen i ovennævnte fremgangsmåde med en ækvimolær mængde af andre 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-forbindel ser frem-25 stillet ifølge eksemplerne 1-13 ovenfor giver de tilsvarende natriumsalte for hver af de anførte forbindelser.
Erstatning af natriumhydroxid i ovennævnte fremgangsmåde med andre baser, f.eks. Κ0Η, Ca(0H)2, Mg(0H)2 eller NH^OH giver de tilsvarende baseadditionssalte.
30 Omsætning af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on- forbindelserne ifølge eksemplerne 1-13 med en ækvivalent mængde tri ethanolamin eller ethanolamin, ethylendiamin, di ethanolamin, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan giver de tilsvarende aminsalte for hver af de anførte forbindelser.
35 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-forbindelserne ifølge eksemplerne 1-13 kan omdannes til syreadditionssaltene deraf ved tilsætning af en støkiometrisk ækvivalent af en passende organisk eller uorganisk syre, f.eks. HC1, HBr, Kl, HgPO^ eller CHgCOO.

Claims (2)

5 DK 160279 B
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivater med den almene formel: Ϊ il N"il r2 r N iT^ 10 (I) i4 hvori 1 3 15. og R hver især er udvalgt blandt hydrogen og lavere al kyl, o R betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller phenyl, og Λ R betegner hydrogen, lavere al kyl, halogen eller lavere alkoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, AT man 20 a) omsætter et nitril, der har formlen: r1 s R2 /CN Vi iT lII) 25 R I4 . 12 3 4 hvori R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med 30 hydrazosyre eller et azidsalt i form af ammonium-, substitueret ammonium-, natrium-, lithium- eller aluminiumazid, hvor aluminiumazidet fortrinsvis er dannet in situ ved om-sætning af aluminiumchlorid og natriumazid, i et inert organisk opløs-ningsmiddel, eller b) omsætter en 2-amino-pyridin, der har formlen: 35
5 R3 DK 160279B R1 2 1 R (VII) u R 1 ? 3 4 hvori R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med ethyl ethoxy-methylencyanoacetat med formlen: 10 C2H50-CH=C(CN)C02C2H5 (VIII) i nærværelse af aluminiumazid, som fortrinsvis er dannet in situ ved omsætning af aluminiumchlorid og natriumazid, i tetrahydrofuran, fortrins-15 vis ved tilbagesvalingstemperaturen herfor, c) omsætter en forbindelse med formlen (VII) med en forbindelse med formlen (VIII) i fravær af aluminiumazid, isolerer den resulterende forbindelse med formlen:
20 R1 R2 ' (VI) R3 /A:^X^nhch=c(CN)C02C2H5 R4 25 behandler denne forbindelse med aluminiumazid, som fortrinsvis er dannet in situ ved omsætning af aluminiumchlorid og natriumazid, i tetrahydro-30 furan, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen herfor, og udvinder den ønskede forbindelse ved syretilsætning, og om ønsket omdanner den opnåede forbindelse på i og for sig kendt måde til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man fremstiller 35 9-methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK228878A 1977-05-25 1978-05-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater DK160279C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/800,264 US4122274A (en) 1977-05-25 1977-05-25 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US80026477 1977-05-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK228878A DK228878A (da) 1978-11-26
DK160279B true DK160279B (da) 1991-02-18
DK160279C DK160279C (da) 1991-07-22

Family

ID=25177928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK228878A DK160279C (da) 1977-05-25 1978-05-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4122274A (da)
JP (1) JPS6050197B2 (da)
AT (1) AT365187B (da)
AU (1) AU521211B2 (da)
BE (1) BE867295A (da)
CA (1) CA1098520A (da)
CH (1) CH642656A5 (da)
CY (1) CY1218A (da)
DE (1) DE2822544A1 (da)
DK (1) DK160279C (da)
FI (1) FI64594C (da)
FR (1) FR2401159A1 (da)
GB (1) GB1596476A (da)
GR (1) GR71887B (da)
HK (1) HK25884A (da)
IE (1) IE46849B1 (da)
IT (1) IT1105040B (da)
KE (1) KE3357A (da)
LU (1) LU79694A1 (da)
MY (1) MY8500305A (da)
NL (1) NL190702C (da)
NO (1) NO150361C (da)
SE (1) SE437830B (da)
SG (1) SG73383G (da)
YU (2) YU42163B (da)
ZA (1) ZA782816B (da)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495189A (en) * 1975-11-27 1985-01-22 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Condensed pyrimidines
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
HU180439B (en) * 1977-12-29 1983-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives
US4192944A (en) * 1978-04-03 1980-03-11 Bristol-Myers Company Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
US4223031A (en) * 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones
US4491587A (en) * 1978-05-05 1985-01-01 Mead Johnson & Company Tetrazole derivatives
US4282360A (en) * 1979-10-12 1981-08-04 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
US4419357A (en) * 1982-01-18 1983-12-06 The Dow Chemical Company 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones
US4507477A (en) * 1982-09-09 1985-03-26 Riker Laboratories, Inc. Process for tetrazolyl-pyrimidinone derivatives
US4474953A (en) * 1982-09-09 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US4476130A (en) * 1982-09-09 1984-10-09 Riker Laboratories, Inc. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity
US4457932A (en) * 1983-07-22 1984-07-03 Bristol-Myers Company Anti-ulcer agents
DK169580B1 (da) * 1985-09-25 1994-12-12 Shionogi & Co 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
JPS63183581A (ja) * 1985-10-03 1988-07-28 Tokyo Tanabe Co Ltd ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬
JPS62242682A (ja) * 1986-04-16 1987-10-23 Tokyo Tanabe Co Ltd 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法
JP2504788B2 (ja) * 1987-11-10 1996-06-05 東京田辺製薬株式会社 ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾ―ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩の水性製剤
US5034230A (en) * 1987-12-25 1991-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-allergic ophthalmics
CA2010336C (en) * 1989-02-27 1996-11-19 Atsunori Sano Process for producing pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative
HU209793B (en) * 1990-09-25 1994-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for the production of pyrido[1,2-a]pyrimidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5525605A (en) 1992-07-30 1996-06-11 Tokyo Tanabe Company Limited Remedy for inflammatory intestinal diseases
US5527802A (en) * 1992-10-01 1996-06-18 Bristol-Myers Squibb Company New uses of 3-tetrazolo -5,6,7,8- substituted-pyrido (1,2-a) pyrimidin-4-ones
JPH0892093A (ja) * 1994-11-10 1996-04-09 Tokyo Tanabe Co Ltd ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの水性製剤
KR100885007B1 (ko) * 2001-02-26 2009-02-20 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신질환·신부전의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물
ITMI20011764A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
KR20090106526A (ko) * 2006-12-18 2009-10-09 카르도스 아베 염증 질환 치료를 위한 새로운 조합
ES2395120T3 (es) * 2006-12-20 2013-02-08 Cardoz Ab Combinación de pemirolast y ramotrobán para su uso en el tratamiento de transtornos inflamatorios
AU2008273997A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a PPAR gamma agonist
WO2009007679A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a thromboxane a2 antagonist
WO2009007675A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a p2 gamma 12 antagonist
CA2720547A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Cardoz Ab New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
SI2443120T1 (sl) 2009-06-16 2017-04-26 Rspr Pharma Ab Kristalna oblika pemirolasta
USD661900S1 (en) 2010-02-22 2012-06-19 Bajer Design & Marketing, Inc. Collapsible structure
MX354074B (es) 2012-02-10 2018-02-12 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
BR112014021531B1 (pt) 2012-03-01 2022-10-04 Ptc Therapeutics, Inc. Composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos
US9914722B2 (en) 2012-03-23 2018-03-13 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
EP3082820B1 (en) 2013-12-19 2022-07-20 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
WO2016063085A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Rspr Pharma Ab Use of pemirolast in the treatment of acute asthma
WO2016102941A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Rspr Pharma Ab New combination of pemirolast and montelukast
WO2016184832A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2016196386A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
GB201518831D0 (en) 2015-10-23 2015-12-09 Rspr Pharma Ab New use
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
GB201601138D0 (en) * 2016-01-21 2016-03-09 Rspr Pharma Ab New use
US11702646B2 (en) 2016-11-28 2023-07-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating RNA splicing
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
CN111372611A (zh) 2017-06-14 2020-07-03 Ptc医疗公司 修饰rna剪接的方法
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3072485A (en) * 1960-08-24 1963-01-08 Eastman Kodak Co Optically sensitized azido polymers for photomechanical resist compositions
AT302311B (de) * 1966-11-02 1972-09-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen
US3960847A (en) * 1972-04-17 1976-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof
US3929787A (en) * 1974-04-22 1975-12-30 Squibb & Sons Inc 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
US4017625A (en) * 1975-08-01 1977-04-12 Pfizer Inc. Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor
US4012387A (en) * 1975-09-18 1977-03-15 Warner-Lambert Company Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones

Also Published As

Publication number Publication date
BE867295A (fr) 1978-11-20
FI781614A (fi) 1978-11-26
CY1218A (en) 1984-04-06
FI64594B (fi) 1983-08-31
SG73383G (en) 1984-08-03
NL190702C (nl) 1994-07-01
YU44212B (en) 1990-04-30
IT7849523A0 (it) 1978-05-24
DK160279C (da) 1991-07-22
MY8500305A (en) 1985-12-31
YU123678A (en) 1983-02-28
NO781786L (no) 1978-11-28
JPS5436294A (en) 1979-03-16
LU79694A1 (fr) 1979-02-02
AU521211B2 (en) 1982-03-25
AT365187B (de) 1981-12-28
FR2401159A1 (fr) 1979-03-23
DE2822544C2 (da) 1988-10-27
NO150361B (no) 1984-06-25
CH642656A5 (de) 1984-04-30
FI64594C (fi) 1983-12-12
YU233082A (en) 1988-08-31
IE781036L (en) 1978-11-25
NL190702B (nl) 1994-02-01
AU3631978A (en) 1979-11-29
SE7805954L (sv) 1978-11-26
ATA373278A (de) 1981-05-15
ZA782816B (en) 1979-05-30
JPS6050197B2 (ja) 1985-11-07
IE46849B1 (en) 1983-10-05
GR71887B (da) 1983-08-04
NO150361C (no) 1984-10-03
US4122274A (en) 1978-10-24
DE2822544A1 (de) 1978-12-07
CA1098520A (en) 1981-03-31
DK228878A (da) 1978-11-26
HK25884A (en) 1984-03-30
GB1596476A (en) 1981-08-26
SE437830B (sv) 1985-03-18
FR2401159B1 (da) 1983-05-20
IT1105040B (it) 1985-10-28
KE3357A (en) 1984-02-03
NL7805534A (nl) 1978-11-28
YU42163B (en) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160279B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater
US3883653A (en) Method of preventing asthmatic symptoms
DK159146B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden
KR20130139889A (ko) Ｎ-헤테로아릴 화합물
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
IE46607B1 (en) 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo(1,2-a)quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives
US4082751A (en) Therapeutic agents
NO300839B1 (no) Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike
DK164553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-4h-pyrimido-oe2,1-aaaisoquinoliner
CA1117112A (en) Pyrido¬1,2-a|pyrimidine-3-n-(1h-tetrazol-5-yl| carboxamide derivatives
FI62533C (fi) Foerfarande foer framstaellning av allergiska reaktioner foerhindrade 2-fenyl-5-(5-1h-tetrazolyl)pyrimidin-4-(3h)-onderivat
KR870000279B1 (ko) 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법
NO139786B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive n-(5-tetrazolyl)-pyrimido-(1,2-a)kinolin-2-karboksamid-derivater
US3927214A (en) Method of preventing asthmatic symptoms
AT365190B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-(1h-tetrazol5-yl)-4h-pyrimido(1,2-a)-pyrimidin-4-one und von deren salzen
US3968213A (en) Method of preventing asthmatic symptoms
NO158062B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (1,4)benzodiazepiner.
US3957784A (en) Bis(4-[4&#39;-hydroxy-5&#39;-carboxy-2&#39;-pyrimidinyl]phenoxy)alkanes
KR900001201B1 (ko) 피라진-비스(2-옥소글리신)화합물의 제조방법
US3927215A (en) Method of preventing asthmatic symptoms
KR790001315B1 (ko) N-테트라졸릴-1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도[1,2-a] 퀴놀린-2-카복스아미드류의 제조방법.
DK159318B (da) 1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser
KR890000764B1 (ko) 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법
JPH0314831B2 (da)
EP0076017A2 (en) Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor