NO300839B1 - Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike - Google Patents

Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike Download PDF

Info

Publication number
NO300839B1
NO300839B1 NO940020A NO940020A NO300839B1 NO 300839 B1 NO300839 B1 NO 300839B1 NO 940020 A NO940020 A NO 940020A NO 940020 A NO940020 A NO 940020A NO 300839 B1 NO300839 B1 NO 300839B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyano
hydroxy
cyclopropyl
propenamide
formula
Prior art date
Application number
NO940020A
Other languages
English (en)
Other versions
NO940020D0 (no
NO940020L (no
Inventor
Elizabeth Anne Kuo
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NO940020D0 publication Critical patent/NO940020D0/no
Publication of NO940020L publication Critical patent/NO940020L/no
Publication of NO300839B1 publication Critical patent/NO300839B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider, deres salter, samt preparater som inneholder dem.
Oppfinnelsen angår nye 2-cyano-3-hydroksy-propenami-der svarende til den generelle formel (I):
hvor:
- to av A, B og E betegner en gruppe =CH- og den tredje er
=N-,
- R betegner sykloalkyl med 3-6 karbonatomer,
- Rx betegner hydrogen,
R2°9R3'som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, halogen, nitro, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-
6 karbonatomer eller trifluormetyl,
inklusive deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
I den generelle formel (I) og i det nedenstående gjelder følgende: - Med "sykloalkyl med 3-6 karbonatomer" menes syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl. - Med "alkyl med 1-6 karbonatomer" menes fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, rettkjedet eller forgrenet butyl, rettkjedet eller forgrenet pentyl og rettkjedet eller forgrenet heksyl.
Gruppen med formel:
kan spesielt representere en gruppe: N-(2-klorpyrid-5-yl)-, N-(4-metyl-5-nitropyrid-2-yl)-,
N- ( 5-trifluormetylpyrid-2-yl)-, N-(5-klorpyrid-2-yl)-, N- ( 5-brompyrid-2-yl)-, N- (2-nitropyrid-2-yl)-, N-(pyrid-4-yl)- eller N-(3,5-diklorpyrid-2-yl).
Addisjonssaltene med uorganiske eller organiske baser kan f.eks. være saltene dannet med uorganiske baser som f.eks. saltene av natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium eller ammonium. Blant de organiske baser kan nevnes metylamin, pro-pylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, N,N-dimetyl-etanolamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan, etanolamin, pyridin, pikolin, disykloheksylamin, morfolin, benzylamin, pro-kain, lysin, arginin, histidin, N-metylglukamin.
Blant forbindelsene som er gjenstand for oppfinnelsen, skal spesielt nevnes de derivater med den ovenfor angitte formel (I) og deres salter som kjennetegnes ved at R i forme-len (I) betegner syklopropyl, idet A, B, E, Rlr R2og R3har de ovenfor angitte betydninger, samt deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
Blant de sistnevnte skal spesielt nevnes derivatene med formel (I) hvor:
Rx betegner hydrogen,
R2og R3, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, klor, brom, nitro, metyl eller trifluormetyl, idet A, B, E og R er som ovenfor angitt, og deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, og spesielt derivatene med formel (I) hvor R betegner syklopropyl, Rx betegner hydrogen, R2og R3, som kan være like eller ulike, betegner hydrogen, klor eller brom, nitro, metyl eller trifluormetyl, idet A, B og C er som ovenfor angitt, deres tautomere former og deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
Blant de sistnevnte skal spesielt nevnes de følgende derivater med formel (I): N-(2-klorpyrid-5-yl)-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-(4-metyl-5-nitropyrid-2-yl )-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-(5-trifluormetylpyrid-2-yl )-2-propenamid,
N-(5-klorpyrid-2-yl)-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-2-propenamid,
N-(5-brompyrid-2-yl)-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropy1-3-hydroksy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-(pyrid-4-yl)-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-(3, 5-diklorpyrid-2-yl)-2-propenamid,
og deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
De nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider angitt ved den ovenstående formel (I) og deres salter, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel (II):
hvor A, B, E, RlrR2og R3er som ovenfor angitt, omsettes først med natriumhydrid, om nødvendig i nærvær av en katalysator, og deretter med et funksjonelt derivat av en syre med formel (III): hvor Hal betegner halogen og RA er som allerede angitt for R, eller RA betegner et hensiktsmessig beskyttet radikal R, for dannelse av en forbindelse med formel (IR):
hvor A, B, E, RR, RlrR2og R3er som ovenfor angitt, og deretter når nødvendig avbeskytter den derved oppnådde forbindelse med formel (Ia) hvor Ra betegner et beskyttet radikal R, for dannelse av en tilsvarende forbindelse med formel (I), som isoleres og om ønskes overføres til et salt.
I foretrukne utførelser av fremgangsmåten går man frem som følger: - Omsetningen av forbindelsen med formel (II) med natriumhydrid utføres i et vannfritt organisk oppløsningsmiddels som f.eks. tetrahydrofuran eller diklormetan, om nødvendig i nærvær av en katalysator som er i stand til å solvatisere natriumhydridet, som f.eks. imidazol. - Reaksjonen med derivatet med formel (III) utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller diklormetan. - Reaksjonen med derivatet med formel (III) kan utføres ved lav temperatur, f.eks. ved temperatur mellom -80 °C og -50 °C eller ved temperatur omkring 0 °C eller endog ved romtemperatur opp mot 25 °C. - Derivatet med formel (III) er fortrinnsvis et syreklorid eller et syrefluorid. Eksempelvis kan nevnes propynoylfluorid, som kan fremstilles ved omsetning av propiolsyre med benzoyl-fluorid og påfølgende destillasjon av reaksjonsmiljøet. - Radikalet R kan beskyttes med en arylselengruppe som f.eks. feny1selengruppen. - Avbeskyttelsen kan foretas ved oksidasjon med et peroksid som f.eks. hydrogenperoksid, i nærvær eller fravær av en blanding av organiske oppløsningsmidler som f.eks. en blanding av metanol og diklormetan.
Ved en variant av fremgangsmåten for fremstilling av de nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider angitt ved den ovenstående formel (I), hvor A, B, E, RlrR2og R3har de ovenfor angitte betydninger, og R betegner sykloalkyl med 3-6 karbonatomer, og deres salter, omsettes en forbindelse med formel
(IV):
hvor A, B, E, R, RltR2og R3er som ovenfor angitt, med en sterk base, hvorved man får den ønskede forbindelse med formel (I), som isoleres og om ønskes overføres til et salt.
I de foretrukne utførelser av denne variant av fremgangsmåten utføres omsetningen av forbindelsen med formel (IV) med den sterke base ved koking av reaksjonsblandingen med til-bakeløpskjøling.
Forbindelsene med formel (I) har sur karakter. Addisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan med fordel fremstilles ved at en uorganisk eller organisk base omsettes i praktisk talt støkiometriske mengdeforhold med forbindelsene med formel (I). Saltene kan fremstilles uten at de tilsvarende syrer isoleres.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har meget interessante farmakologiske egenskaper. Spesielt oppviser de en be-merkelsesverdig antiinflammatorisk virkning. De inhiberer på den ene side de inflammatoriske fenomener som frembringes av irritamenter og på den annen side de forsinkede hypersensibi-litetsreaksjoner, idet de hindrer immunceller i å aktiveres av et spesifikt antigen.
Disse egenskaper illustreres lenger fremme i den eksperimentelle del.
De nevnte egenskaper berettiger anvendelse av de nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider med formel (I) og deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable baser som legemiddelforbindelser.
Den foreliggende oppfinnelse angår således også legemiddelforbindelser av de nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider som angitt ved den generelle formel (I) og deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske
baser.
Blant disse legemiddelforbindelser som er gjenstand for oppfinnelsen, skal spesielt nevnes de legemiddelforbindelser som kjennetegnes ved at de utgjøres av de nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider svarende til formel (I) hvor R betegner syklopropyl, idet A, B, E, RlfR2og R3er som ovenfor angitt, og deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske baser.
Blant legemiddelforbindelsene som er gjenstand for
oppfinnelsen, skal spesielt nevnes forbindelsene med den ovenstående formel (I) hvor R1betegner hydrogen, mens A, B, E, R, R2og R3har de ovenfor angitte betydninger, samt deres farma-søytisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
Blant de foretrukne legemiddelforbindelser ifølge oppfinnelsen skal spesielt nevnes derivatene med formel (I) hvor Rx betegner hydrogen, R2og R3, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, klor, brom, nitro, metyl eller trifluormetyl, og A, B, E og R er som ovenfor angitt, samt deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, og spesielt de følgende derivater med formel (I): N-(2-klorpyrid-5-yl)-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N- (4-metyl-5-nitropyrid-2yl)-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N- (5-trif luormetyl-pyrid-2-yl)-2-propenamid,
N-(5-klorpyrid-2-yl)-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-2-propenamid,
N-(5-brompyrid-2-yl)-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-(5-nitropyrid-2-y1)-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-(pyrid-4-yl)-2-propenamid,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N- (3, 5-diklorpyrid-2-yl)-2-propenamid,
og deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
Disse legemiddelforbindelser finner anvendelse f.eks. for behandling av revmatoid artritt og kroniske inflammasjons-sykdommer av immunologisk opprinnelse eller ikke (transplan-tater, organtransplantasjoner, osv.).
Den vanlige dose, som varierer med den benyttede forbindelse, pasienten som behandles og den behandlede tilstand, kan f.eks. være fra 0,1 mg til 200 mg pr. dag, gitt oralt.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiskepreparater som inneholder minst én av de ovenfor beskrevne forbindelser eller et addisjonssalt derav med farmasøytisk akseptable baser som aktiv bestanddel.
Som legemiddelforbindelser kan forbindelsene med formel (I) og deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable baser innlemmes i farmasøytiske preparater beregnet for administrering via fordøyelseskanalen eller parenteralt.
Disse farmasøytiske preparater kan f.eks. være faste eller væskeformige og ha de former som det er vanlig å benytte i humanmedisinen, og således f.eks. foreligge i form av enkle eller overtrukkede tabletter, piller, kapsler, granuler, stikkpiller eller injiserbare preparater. De fremstilles etter de vanlige metoder. Den eller de aktive bestanddeler kan innlemmes i eksipienter som det er vanlig å benytte i slike farmasøytiske preparater, som f.eks. talk, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærere, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffinderivater, glykoler, diverse fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler og konserveringsmidler.
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved
omsetning av en forbindelse med formel (V):
hvor A, B, E, Rx, R2og R3er som ovenfor angitt, med cyaneddiksyre i nærvær av disykloheksylkarbodiimid eller fosforpentaklorid, i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som
f.eks. tetrahydrofuran eller diklormetan. Reaksjonen som ut-føres i nærvær av disykloheksylkarbodiimid i vannfritt tetrahydrofuran er betegnet metode A i det følgende. Reaksjonen utført i nærvær av fosforpentaklorid i vannfritt diklormetan er i det nedenstående betegnet metode B.
Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den ovenfor angitte formel (V) med et syreklorid med formel (VI):
hvor R er som ovenfor angitt, etter en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i internasjonal patent-søknad W091/17748.
Syrekloridet med formel (VI) kan fremstilles fra den tilsvarende syre. Syren kan i sin tur fremstilles etter frem-gangsmåter som er beskrevet i litteraturen, se f.eks. europeisk patentsøknad EP 326.107.
De nedenstående eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling av utqanqsmaterialer
N-( 2- klorpyrid- 5- vl)- 2- cvanoacetamid ( utganqsmateriale i eksempel 1)
Under omrøring tilsettes ved 0 °C 5,95 g cyaneddiksyre og 14,44 g disykloheksylkarbodiimid til 9 g 5-amino-2-klorpyridin oppløst i 150 ml tetrahydrofuran. Etter fullført reaksjon foretas filtrering og avdamping av oppløsningsmidlet, hvoretter residuet tas opp i metylenklorid og det foretas filtrering og tørking under redusert trykk. Det oppnås 10,56 g N-(2-klorpyrid-5-yl)-2-cyanoacetamid.
Ved at man gikk frem som ovenfor angitt, med de nedenfor angitte modifikasjoner, ble de følgende forbindelser fremstilt: N-( 4- metyl- 5- nitropyrid- 2- yl)- 2- cyanoacetamid ( ut-qangsmateriale i eksempel 2)
Forbindelsen ble renset ved kromatografering på silika ved eluering med heksan/etylacetat i mengdeforhold 60:40. N-(4-metyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-cyanoacetamid ble oppnådd i et utbytte på 51 %.
N-( 5- trifluormetyl- pyrid- 2- yl)- 2- cyanoacetamid ( utqanqsmateriale i eksempel 3)
Ved bruk av 1,2 ekvivalenter cyaneddiksyre og 1,2 ekvivalenter disykloheksylkarbodiimid ble N-(5-trifluormetylpyrid-2-yl)-2-cyanoacetamid i et utbytte på 79 %.
N-( 5- klor- pyrid- 2- yl)- 2- cyanoacetamid ( utqanqsmateriale i eksempel 4)
Det ble benyttet 1 ekvivalent cyaneddiksyre og 1 ekvivalent disykloheksylkarbodiimid i metylenklorid under koking med tilbakeløpskjøling. Etter avdampning av oppløs-ningsmidlet ble residuet tatt opp i etylacetat. N-(5-klorpyrid-2-yl)-2-cyanoacetamid ble oppnådd i et utbytte på 90 %.
N-( 5- brom- pyrid- 2- yl)- 2- cyanoacetamid ( utqanqsmateriale i eksempel 5)
0, 22 g cyaneddiksyre ble blandet i 1 minutt med 0,54 g fosforpentaklorid oppløst i 8 ml metylenklorid, hvoretter den oppnådde oppløsning ble kokt i 30 minutter med tilbakeløpskjøling, og det ble foretatt spyling med nitrogen. 0,30 g 2-amino-5-brompyridin ble tilsatt, hvoretter kokingen med tilbakeløpskjøling ble fortsatt. Etter avsluttet reaksjon ble blandingen hellet over i 4 ml vann, hvoretter det ble foretatt omrøring i 30 minutter, frafiltrering og tørking under redusert trykk. Det ble oppnådd 0,27 g N-(5-brom-pyrid-2-yl)-2-cyanoacetamid.
Ved at man gikk frem som ovenfor angitt ble de føl-gende forbindelser fremstilt: N-( 5- nitro- pyrid- 2- vl)- 2- cyanoactamid ( utqanqsmateriale i eksempel 6)
Ved å starte med 2-amino-5-nitropyridin ble N-(5-
nitro-pyrid-2-yl)-2-cyanoactamid fremstilt i et utbytte på
42 %.
N-( 3, 5- diklor- pyrid- 2- yl)- 2- cyanoactamid ( utqanqsmateriale i eksempel 8)
Ved at man startet med 2-amino-3,5-diklor-pyridin ble N-(3,5-diklor-pyrid-2-yl)-2-cyanoactamid oppnådd i et utbytte på 29 %.
Eksempel 1
2- cvano- 3- syklopropyl- 3- hydroksy- N-( 2- klorpyrid- 5- yl)- 2-propenamid
Under omrøring ved 0 °C ble 3,21 g natriumhydrid
(80 % i olje) tilsatt til 7 g N-(2-klorpyrid-5-yl)-2-cyanoacetamid i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 1 time, hvoretter det ble tilsatt 48,6 ml syklopropankarbonylklorid. Etter avsluttet reaksjon ble det tilsatt 1,25 1 vann og surgjort til pH 1 ved tilsetning av 35 % saltsyre, hvoretter omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Den oppnådde ut-feining ble frafiltrert og vasket med vann. Etter triturering i etylacetat, frafiltrering og tørking under redusert trykk ble det oppnådd 7,91 g av den ønskede forbindelse.
Ved at man gikk frem som ovenfor angitt, med de nedennevnte modifikasjoner, ble de følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 2
2- cyano- 3- syklopropy1- 3- hydroksy- N-( 4- metyl- 5- nityropyrid- 2-yl)- 2- propenamid
Etter krystallisasjon i en blanding av etylacetat og heksan ble den ønskede forbindelse i et utbytte på 87 %.
Eksempel 3
2- cyano- 3- syklopropyl- 3- hydroksy- N-( 5- trifluormetylpyrid- 2-yl)- 2- propenamid
Etter krystallisering i en blanding av etylacetat og petroleter (kokeområdet 40 °C-60 °C) ble det ønskede forbindelse oppnådd i et utbytte på 86 %.
Eksempel 4
2- cyano- 3- syklopropyl- 3- hydroksy- N-( 5- klorpyrid- 2- vl )- 2-propenamid
Det ble ved reaksjonen benyttet 2,4 ekvivalenter natriumhydrid og 1,2 ekvivalenter syklopropan-karbonylklorid. Etter krystallisering i etylacetat ble den ønskede forbindelse oppnådd i et utbytte på 91 %.
Eksempel 5
2- cyano- 3- syklopropyl- 3- hydroksy- N-( 5- brompyrid- 2- yl)- 2-propenamid
Ved reaksjonens begynnelse ble det benyttet 2,4 ekvivalenter natriumhydrid, en katalyserende mengde imidazol og 1,2 ekvivalenter syklopropankarbonylklorid, idet man arbeidet ved 25 °C. Etter triturering i eter, frafiltrering og tørking under redusert trykk ble det ønskede forbindelse oppnådd i et utbytte på 83 %.
Eksempel 6
2- cyano- 3- syklopropyl- 3- hydroksy- N-( 5- nitropyrid- 2- yl)- 2-propenamid
Ved reaksjonens begynnelse ble det benyttet 2,4 ekvivalenter natriumhydrid, en katalyserende mengde imidazol og 1,2 ekvivalenter syklopropankarbonylklorid, idet man arbeidet ved 25 °C. Etter triturering i eter, frafiltering og tørking under redusert trykk ved den ønskede forbindelse oppnådd i et utbytte på 89 %.
Eksempel 7
2- cyano- 3- syklopropyl- 3- hvdroksy- N-( pyrid- 4- yl)- 2- propenamid
1,5 g 5-syklopropylisoksazo-4-karboksylsyre (fremstilt som angitt i europeisk patentskrift nr. 326 107 Al) og 20 ml tionylklorid kokes med tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk under av-drivning med toluen. Det resulterende syreklorid oppløses i 10 ml metylenklorid, og det tilsettes 1 g 4-aminopyridin oppslemmet i 50 ml metylenklorid. Det tilsettes 0,77 g pyridin, hvoretter blandingen omrøres ved romtemperatur i 90 minutter. Den oppnådde forbindelse frafiltreres og oppløses
i 100 ml metanol, hvoretter det tilsettes 2 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen kokes i 1 time med tilbakeløpskjøling, hvoretter den helles over i vann og surgjøres til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Blandingen tillates å stå ved 4 "C i 16 timer, hvoretter det oppnådde krystalliserte produkt vaskes med vann og tørkes under redusert trykk. Det fås 0,67 g av den ønskede forbindelse. Utbytte = 45 %.
Eksempel 8
2- cyano- 3- svklopropyl- 3- hvdroksy- N-( 3, 5- diklorpyrid- 2- yl)- 2-propenamid
Idet man gikk frem som angitt i eksempel 1 ble det ønskede forbindelse fremstilt i et utbytte på 69 %.
Spektralverdiene, utbyttet, smeltepunktet og analyse-verdiene for eksemplene 1-8 er oppført i tabell I.
Eksempel 9
Det ble fremstilt tabletter etter den følgende oppskrift:
Eksempel 10:
Det ble fremstilt tabletter etter den følgende oppskrift:
Farmakologisk aktivitet
Biokjemiske tester
Test 1
Karragenan- frembragt ødem i rottefot ( PO- R)
1 time etter oral administrering av testforbindelsene eller kontrollbæreren til grupper av rotter (n = 6-12; hannrotter CFHB av vekt 160-180 g) injiseres 1 mg karragenan, opp-løst i 1,2 ml fysiologisk væske, i den høyre bakfot. I de motstående føtter gis injeksjoner av fysiologisk væske benyttet som kontroll. Ødemresponsene i føttene kontrolleres tre timer senere.
Test 2
Hypersensibilitet av forsinket type for ødem i musefot ( DTH- M)
Grupper av mus (n = 8-10; hannmus CD-1 av vekt 25-30 g) sensibiliseres ved subkutan injeksjon av 1 mg metylert kvegalbuminerum (MBSA) i volumer på 0,2 ml fysiologisk væske/fullstendig Freund hjelpeemulsjon (FCA). De negative kontrollgrupper gis injeksjoner av fysiologisk væske/FCA-emul-sjon. DTH-responsene for ødem i føttene kontrolleres 24 timer etter utfordringen av den høyre bakfot med 0,1 mg MBSA i volumer av 0,05 ml fysiologisk væske den syvende dag etter sensibiliseringen.
I de motstående føtter gis injeksjoner av fysiologisk væske som kontroll. Testforbindelsene og kontrollbærerne administreres oralt hver dag på dager fire, fem og seks og to ganger dag syv, én time før og seks timer etter utfordringen med MBSA.
Test 3
Hypersensibilitet av forsinket type for ødem i rottefot
( DTH- R)
Grupper av rotter (n = 8-12; hannrotter CFHB av vekt 160-180 g) sensibiliseres ved subkutan injeksjon i haleroten med volumer på 0,1 ml FCA. De negative kontrollgrupper gis en injeksjon av ufullstendig Freund-hjelpestoff. DTH-responsene for ødem i føttene kontrolleres 24 timer etter utfordringen av av høyre bakføtter med 0,4 mg antigenekstrakt av mycobacterium tuberculosis i 0,2 ml fysiologisk væske den syvende dag etter sensibiliseringen. I de motstående føtter gis kontrollinjek-sjoner av fysiologisk væske.
Testforbindelsene administreres oralt hver dag på dager fire, fem og seks og to ganger på dag syv, én time før og seks timer etter antigenutfordringen.
Resultatene av disse tester er oppført i tabell II. Dosene er gitt i mg/kg p.o.

Claims (6)

1. 2-cyano-3-hydroksy-propenamider,karakterisert vedat de har den generelle formel (I):
hvor: - to av A, B og E betegner en gruppe =CH- og den tredje er =N-, - R betegner sykloalkyl med 3-6 karbonatomer, - Rx betegner hydrogen, R2°9R3'som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, halogen, nitro, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer eller trifluormetyl, inklusive deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
2. 2-cyano-3-hydroksy-propenamider ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri formel (I) betegner syklopropyl, inklusive deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
3. 2-cyano-3-hydroksy-propenamider ifølge kravene 1-2,karakterisert vedat i formel (I): Rx betegner hydrogen, R2°9R3'som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, klor, brom, nitro, metyl eller trifluormetyl, idet A, B, E og R er som ovenfor angitt, inklusive deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
4. 2-cyano-3-hydroksy-propenamider ifølge kravene 1-3,karakterisert vedat i formel (I): R betegner syklopropyl, Rx betegner hydrogen, R2og R3, som kan være like eller ulike, betegner hydrogen, klor eller brom, nitro, metyl eller trifluormetyl, og A, B og E er som ovenfor angitt, inklusive addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser.
5. 2-cyano-3-hydroksy-propenamid ifølge kravene 1-4,karakterisert vedat det er: N-(2-klorpyrid-5-yl)-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-2-propenamid, 2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N- (4-metyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid, 2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N- ( 5-trifluormetylpyrid-2-yl)-2-propenamid, N- ( 5-klorpyrid-2-yl) -2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-2-propenamid, N-( 5-brompyrid-2-yl )-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-2-propenamid, 2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid, 2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-(pyrid-4-yl)-2-propenamid eller 2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N- (3,5-diklorpyrid-2-yl)-2-propenamid, eller et addisjonssalt av et av disse derivater med en uorganisk eller organisk base.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det som aktiv bestanddel inneholder én eller flere av forbindelsene ifølge kravene 1-5.
NO940020A 1993-01-05 1994-01-04 Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike NO300839B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939300083A GB9300083D0 (en) 1993-01-05 1993-01-05 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO940020D0 NO940020D0 (no) 1994-01-04
NO940020L NO940020L (no) 1994-07-06
NO300839B1 true NO300839B1 (no) 1997-08-04

Family

ID=10728304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940020A NO300839B1 (no) 1993-01-05 1994-01-04 Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5346912A (no)
EP (1) EP0606175B1 (no)
JP (1) JP3334988B2 (no)
KR (1) KR100295717B1 (no)
CN (1) CN1042935C (no)
AT (1) ATE128968T1 (no)
AU (1) AU663017B2 (no)
BR (1) BR9400017A (no)
CA (1) CA2112866C (no)
CZ (1) CZ283948B6 (no)
DE (1) DE69400024T2 (no)
DK (1) DK0606175T3 (no)
EE (1) EE03001B1 (no)
ES (1) ES2078130T3 (no)
FI (1) FI106553B (no)
GB (1) GB9300083D0 (no)
GR (1) GR3017723T3 (no)
HR (1) HRP940006B1 (no)
HU (1) HU216835B (no)
IL (1) IL107788A (no)
LT (1) LT3766B (no)
LV (1) LV10712B (no)
MX (1) MX9400274A (no)
NO (1) NO300839B1 (no)
NZ (1) NZ250520A (no)
PL (1) PL175135B1 (no)
RU (1) RU2126387C1 (no)
SI (1) SI9300686A (no)
SK (1) SK280508B6 (no)
TW (1) TW259785B (no)
UA (1) UA40573C2 (no)
YU (1) YU49047B (no)
ZA (1) ZA939118B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2338804A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
RU2516290C2 (ru) 2007-08-27 2014-05-20 Басф Се Пиразольные соединения и их использование в способе борьбы с беспозвоночными вредителями, в способе защиты материала размножения растений, в способе лечения или защиты животных от инвазии или инфицирования, в материале размножения растений и сельскохозяйственные композиции, содержащие пиразольные соединения
CA2736538C (en) 2008-09-24 2018-02-20 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
WO2011003793A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
EP2451804B1 (en) 2009-07-06 2014-04-30 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
CN102469785A (zh) 2009-07-24 2012-05-23 巴斯夫欧洲公司 防治无脊椎动物害虫的吡啶衍生物
AU2014352920A1 (en) 2013-11-22 2016-06-23 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
CN105693574B (zh) * 2014-11-25 2017-12-19 中国科学院大连化学物理研究所 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4435407A (en) * 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US4888357A (en) 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
IL92508A0 (en) * 1988-12-08 1990-08-31 Ciba Geigy Ag Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides
US5494911A (en) * 1990-05-18 1996-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide

Also Published As

Publication number Publication date
NO940020D0 (no) 1994-01-04
ZA939118B (en) 1995-01-18
ATE128968T1 (de) 1995-10-15
AU663017B2 (en) 1995-09-21
SK280508B6 (sk) 2000-03-13
HU216835B (hu) 1999-09-28
FI940031A0 (fi) 1994-01-04
HU9400033D0 (en) 1994-05-30
YU82593A (sh) 1996-07-24
CZ292193A3 (en) 1994-07-13
HRP940006B1 (en) 1999-12-31
FI106553B (fi) 2001-02-28
JPH06211793A (ja) 1994-08-02
AU5213093A (en) 1994-07-14
DE69400024D1 (de) 1995-11-16
LV10712A (lv) 1995-06-20
EP0606175B1 (fr) 1995-10-11
TW259785B (en) 1995-10-11
LV10712B (en) 1995-12-20
NO940020L (no) 1994-07-06
ES2078130T3 (es) 1995-12-01
HUT71471A (en) 1995-11-28
DE69400024T2 (de) 1996-04-04
IL107788A (en) 1998-08-16
EP0606175A1 (fr) 1994-07-13
CA2112866A1 (fr) 1994-07-06
RU2126387C1 (ru) 1999-02-20
BR9400017A (pt) 1994-08-02
PL175135B1 (pl) 1998-11-30
CN1042935C (zh) 1999-04-14
LT3766B (en) 1996-03-25
GB9300083D0 (en) 1993-03-03
RU94000064A (ru) 1996-07-10
CZ283948B6 (cs) 1998-07-15
GR3017723T3 (en) 1996-01-31
PL301774A1 (en) 1994-07-11
EE03001B1 (et) 1997-06-16
HRP940006A2 (en) 1996-10-31
US5346912A (en) 1994-09-13
MX9400274A (es) 1994-08-31
KR100295717B1 (ko) 2001-11-05
FI940031A (fi) 1994-07-06
UA40573C2 (uk) 2001-08-15
JP3334988B2 (ja) 2002-10-15
DK0606175T3 (da) 1996-02-19
SK149593A3 (en) 1994-12-07
CN1097005A (zh) 1995-01-04
IL107788A0 (en) 1994-02-27
CA2112866C (fr) 2007-03-13
LTIP1634A (en) 1995-02-27
NZ250520A (en) 1996-08-27
KR940018363A (ko) 1994-08-16
SI9300686A (en) 1994-09-30
YU49047B (sh) 2003-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3883653A (en) Method of preventing asthmatic symptoms
SE437830B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on-derivat
CH644105A5 (fr) Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere.
DE69107959T2 (de) 3-Cycloalkylpropansäureamide, ihre Tautomere und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen.
NO179444B (no) Nye 2-cyano-3-hydroksy-enamider og farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel
NO133669B (no)
JPH01261381A (ja) オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
DK157862B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylphenylamidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK149025B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
NO300839B1 (no) Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike
US4036964A (en) Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
LV10618B (en) A novel derivatives of thienothiazine, method for preparing thereof and use
CH619950A5 (en) Process for the preparation of condensed pyrimidines
SU1491340A3 (ru) Способ получени производных спартеина или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US3987175A (en) Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action
NO178299B (no) Nye 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av derivatene
JPS6256874B2 (no)
NO162017B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater.
US4720501A (en) 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency
US5308851A (en) Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders
JPH0314830B2 (no)
NO852616L (no) Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav.
BE862346R (fr) Nouveaux derives d'acides penicillanique et leur utilisation therapeutique
KR0147887B1 (ko) 4-티오퀴놀린 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired