CZ283948B6 - Nové deriváty 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy, jejich způsoby přípravy, jejich užití jako léčiva a farmaceutické kompozice tyto látky obsahující - Google Patents
Nové deriváty 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy, jejich způsoby přípravy, jejich užití jako léčiva a farmaceutické kompozice tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283948B6 CZ283948B6 CZ932921A CZ292193A CZ283948B6 CZ 283948 B6 CZ283948 B6 CZ 283948B6 CZ 932921 A CZ932921 A CZ 932921A CZ 292193 A CZ292193 A CZ 292193A CZ 283948 B6 CZ283948 B6 CZ 283948B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- radical
- cyano
- formula
- hydroxy
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- GOHUWTBTRCXSIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-hydroxyprop-2-enamide Chemical class NC(=O)C(=CO)C#N GOHUWTBTRCXSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 cycloalkyl radical Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 20
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical group [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ITWHSVQXOGXUME-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-cyclopropyl-n-(3,5-dichloropyridin-2-yl)-3-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound N=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1NC(=O)C(C#N)=C(O)C1CC1 ITWHSVQXOGXUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 108010077055 methylated bovine serum albumin Proteins 0.000 description 3
- FEHKDCGRYZUQHT-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloropyridin-3-yl)-2-cyanoacetamide Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=O)CC#N)C=N1 FEHKDCGRYZUQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOVNVZLAHBIRPE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-n-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=NC=1NC(=O)C(C#N)=C(O)C1CC1 XOVNVZLAHBIRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSWVZQCGYDPIL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(3,5-dichloropyridin-2-yl)acetamide Chemical compound ClC1=CN=C(NC(=O)CC#N)C(Cl)=C1 VLSWVZQCGYDPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDYHCMGGVNFEBA-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(5-nitropyridin-2-yl)acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(NC(=O)CC#N)N=C1 BDYHCMGGVNFEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IACLEZKJTAGLLI-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=O)CC#N)N=C1 IACLEZKJTAGLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- KBCQWXXILZSNPD-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-2-yl)-2-cyanoacetamide Chemical compound BrC1=CC=C(NC(=O)CC#N)N=C1 KBCQWXXILZSNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEDCRQBKUTUWRG-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropyridin-2-yl)-2-cyanoacetamide Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=O)CC#N)N=C1 BEDCRQBKUTUWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- XYXWCKVJQRBAGT-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-n-(4-methyl-5-nitropyridin-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(NC(=O)C(C#N)=C(O)C2CC2)=N1 XYXWCKVJQRBAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDIJEPBSHILBF-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-n-(5-nitropyridin-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=NC=1NC(=O)C(C#N)=C(O)C1CC1 PIDIJEPBSHILBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFWSEUEOADRKZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-n-pyridin-4-ylprop-2-enamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1NC(=O)C(C#N)=C(O)C1CC1 MVFWSEUEOADRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPJVYSTGSJEMS-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-methyl-5-nitropyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC(NC(=O)CC#N)=NC=C1[N+]([O-])=O SVPJVYSTGSJEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- GBVOSKZOQPQFPM-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1(C=NOC1)C(=O)O Chemical compound C1(CC1)C1(C=NOC1)C(=O)O GBVOSKZOQPQFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000859864 Rattus norvegicus Gamma-crystallin E Proteins 0.000 description 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N benzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC=CC=C1 HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XJGRCOKNYUHRIO-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(Br)C=NC=1NC(=O)C(C#N)=C(O)C1CC1 XJGRCOKNYUHRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYAKZTWHZZGVLT-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropyridin-2-yl)-2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1NC(=O)C(C#N)=C(O)C1CC1 ZYAKZTWHZZGVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPLSVBFZJOCOL-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloropyridin-3-yl)-2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(Cl)N=CC=1NC(=O)C(C#N)=C(O)C1CC1 XAPLSVBFZJOCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- PRSGFPWUVCZWRX-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C#C PRSGFPWUVCZWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Řešení se týká látek vzorce I, ve kterém A, B a E představují seskupení =CH- nebo N s tím, že alespoň jeden z nich představuje H, alkyl (C.sub.1-3.n.), R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.představují H, CH, NO.sub.2.n., alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkylthio (C.sub.1-6.n.), -CH.sub.2.n.).sub.m.n.-CX.sub.3.n., -O-(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-CX.sub.3.n., -S-(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-CX.sub.3 .n.nebo -S-(CX.sub.2.n.).sub.m.n.-CX.sub.3.n., přičemž m je 0 až 3, X je halogen nebo -COR.sub.4.n., R.sub.4 .n.je H, alkyl, cykloalkyl nebo R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.tvoří dohromady -O-CH.sub.2.n.-O-, jejich tautomerních forem a basických solí, které vykazují zajímavé protizánětlivé vlastnosti.ŕ
Description
Deriváty 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, jejich způsoby přípravy, jejich užití jako léčiva, a farmaceutické kompozice tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, jejich způsobů přípravy, jejich užití jako léčiv, a farmaceutických kompozic tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Je známa řada derivátů výše uvedených látek, které jsou velmi účinně využívány v různých farmaceutických kompozicích jako aktivní složky pro léčbu chronických zánětlivých onemocnění. Stále však ještě přetrvávají nedostatky současných léčiv, používaných pro terapii těchto onemocnění.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy podle obecného vzorce I:
(I), ve kterém
- A, B a E představují každý seskupení =CH- nebo atom dusíku s tím, že alespoň jeden z A, B nebo E představuje atom dusíku,
- R představuje cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku, alkynylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku,
- Ri představuje atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 3 atomech uhlíku,
- R2 a R3 jsou identické nebo rozdílné, představují atom vodíku, atom halogenu, kyano skupinu, nitro skupinu, přímý nebo větvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo větvený alkoxy radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthio radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, radikál -(CH2)m-CX3, radikál -O-(CH2)m-CX3, radikál -S-(CH2)m-CX3, radikál -CHCX^jm-CX^ radikál -S-(CX2)m-CX3, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 a 3 a X představuje atom halogenu nebo skupinu -CO-R», kde Rj představuje atom vodíku, přímý nebo větvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, nebo R2 a R3 vytvářejí dohromady seskupení -OCH2—O—, jejich tautomemí formy, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
- 1CZ 283948 B6
V obecném vzorci I a v dalším textuje třeba použité výrazy interpretovat takto:
- cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku je cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový a cyklohexylový radikál;
- alkenylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku je především radikál o vzorci:
nebo
- alkinylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku je zejména radikál o vzorci:
- alkylový radikál o 1 až 3 atomech uhlíku je methylový, ethylový, propylový, isopropylový radikál;
- atomem halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a především atom fluoru, chloru nebo bromu;
- alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku je především methylový, ethylový, propylový, isopropylový, přímý nebo větvený butylový, přímý nebo větvený pentylový, přímý nebo větvený hexylový radikál,
- alkoxyradikál o 1 až 6 atomech uhlíku je např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, přímý nebo větvený butoxy, přímý nebo větvený pentyloxy, přímý nebo větvený hexyloxy radikál
- alkylthioradikál o I až 6 atomech uhlíku je např. methyl thio, ethylthio, propylthio. isopropylthio, přímý nebo větvený butylthio, přímý nebo větvený pentylthio, přímý nebo větvený hexylthio,
- radikály -(CH2)m-CX3. -O-(CH2)m-CX3, -S-(CH2)m-CX3, -O-(CX2)m-CX3 a-S-(CX2)mCX3, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 až 5 se rozumí např. tyto radikály:
-CF3,
-o-cf3,
-s-cf3,
-o-cf2-cf3,
Seskupení o vzorci:
-(CH2)2-CF3, -O-(CH2)2-CF3, -S-(CH2)2~-CF2,
4CH2)3-cf3, -O-(CH2)3-CF3, -S-(CH2)3-CF3,
-CH2-CF3,
-O-ČH2-CF3,
-S-CH2-CF3,
může zejména představovat seskupení:
(-2-chloropyrid-5-yl)-, N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-, N-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-, N-(5-chlorpyrid-2-yl)-, N-(5-bromopyrid-2-yl)-, N-(5-nitropyrid-2-yl)-, N-(pyrid-4-yl)nebo N-(3,5—dichloropyrid-2-yl)-.
Adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi mohou být např. soli, utvořené s minerálními bázemi, jako jsou soli sodíku, draslíku, lithia, kalcia, magnézia nebo ammonia. Jako organické báze pak můžeme uvést methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, Ν,Ν-dimethyIethanolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, procain, lysin, arginin, histidin, N-methylglucamin.
Mezi produkty, které jsou předmětem vynálezu, můžeme zejména uvést deriváty, odpovídající vzorci (I), jak výše uvedeno, jakož i jejich soli, vyznačené tím, že v tomto vzorci I R představuje radikál cyklopropyl, nebo radikály o vzorci:
A, Β, E, R], R2 a R3 značí jak výše uvedeno, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
Jako posledně uvedené sloučeniny můžeme uvést zejména deriváty, odpovídající vzorci I viz výše, vyznačené tím, že v citovaném vzorci I
Ri představuje atom vodíku nebo methylový radikál. A, Β, E, R, R2 a R3 mají již uvedený význam, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
Jako posledně uvedené sloučeniny můžeme zejména uvést deriváty o vzorci I. ve kterém:
Ri představuje atom vodíku nebo metyhlový radikál, R2 a R3, totožné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu kyano, skupinu nitro, methylový, cyklopropylový radikál, radikál methoxy. methylthio, radikál -(CH2)m-CF3, radikál -O-(CH2)m-CF3, radikál -S-(CH2)m-CF3, -O-(CF2)m-CF3, -S-(CF2)nl-CF3, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 až 3 nebo seskupení -CO-R4, kde R4 představuje atom vodíku, methylový radikál, cyklopropylový radikál, nebo R2 a R3 vytvářejí dohromady seskupení -O-CH2-O-, A, Β, E a R mají shora uváděný význam, jejich tautomerní formy, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi a zejména deriváty o vzorci I, kde R představuje cyklopropyl, R, představuje atom vodíku nebo methylový radikál, R2 a R3 totožné nebo odlišné představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu nitro, methylový radikál, trifluormethylový radikál, A, B a E mají již uváděný význam, jejich tautomerní formy, zrovna tak jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
Mezi posledně uvedené sloučeniny je možno především zahrnout deriváty o vzorci I, jejichž názvy jsou tyto:
- N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl}-2-propenamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-2-propenamid,
-N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyrid-2-yl)-2-propenamid, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
Předmětem vynálezu je rovněž postup přípravy nových 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, jak již definováno vzorcem I výše uvedeným, zrovna tak jako jejich solí, vyznačený tím, že se uvedou do reakce s produktem o vzorci II
(Π), ve kterém mají A, Β, E, Rh R2 a R3 již uvedený význam, postupně hydrid sodný, a to v případě potřeby za přítomnosti katalyzátoru, a poté funkční derivát kyseliny o vzorci III
(III),
ve kterém Hal představuje atom halogenu a RA má význam R, jak výše uvedeno, nebo RA představuje chráněný radikál R, tak, abychom obdrželi produkt o vzorci IA
(Ia).
ve kterém A, Β, E, RA, Rt, R2 a R3 mají význam již výše uváděný, a poté - v daném případě- se takto dosažený produkt o vzorci IA, ve kterém RA představuje chráněný radikál R. podrobí odštěpení tak, abychom dosáhli produktu o odpovídajícím vzorci I, který se izoluje a, je-li to žádoucí, převede se na sůl.
Jako výhodnou formu postupu přípravy produktu podle vynálezu lze uvést:
- reakce produktu o vzorci II s hydridem sodným se provádí obvykle za přítomnosti anhydridního organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, aje-li to vhodné i za přítomnosti katalyzátoru, který je schopen solvatovat hydrid sodný, jako např. imidazol.
-4CZ 283948 B6
- reakce s derivátem o vzorci III se provádí s výhodou za přítomnosti organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan,
- reakce s derivátem o vzorci III se může provádět při nízké teplotě, např. pri -80 °C až -50 °C nebo okolo 0 °C nebo dokonce i při teplotě laboratoře okolo 25 °C,
- derivát o vzorci III je s výhodou chlorid nebo fluorid kyseliny. Může se např. uvést propynoylfluorid, který lze připravit působením kyseliny propionové na benzoylfluorid, následovaným destilací reakční směsi,
- radikál R může být chráněn skupinou arylseleno, jako je skupina fenylseleno.
- odštěpení lze provést oxydací peroxidem, jako je peroxid vodíku, za přítomnosti či bez přítomnosti směsi organických rozpouštědel, jako směsi ethanol-dichlormethan.
Předmětem vynálezu je rovněž varianta postupu přípravy nových 2-kyano-3-hydroxy— propenamidů, které jsou definovány vzorcem I výše uvedeným, ve kterém A. B, E, Rb R2 a R3 mají již uvedený význam a R představuje cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, jakož i jejich solí, vyznačená tím, že se uvede do reakce produkt o vzorci IV
(IV), ve kterém A, B, E, R, Rb R2 a R3 mají již uvedený význam, se silnou zásadou tak, aby výsledkem byl produkt o vzorci I, který se izoluje a je-li to žádoucí, převede se na sůl.
Za výhodných podmínek uskutečnění vynálezu je tato varianta postupu přípravy, jak shora uvedeno, vyznačená tím, že reakce produktu o vzorci IV se silnou zásadou se provádí za zpětného toku reakční směsi.
Produkty o vzorci I vykazují kyselý charakter. Je možné snadno připravit produkty o vzorci I tím. že se uvede do reakce - za stechiometrických poměrů - minerální nebo organická báze s produkty o vzorci I. Soli lze připravit, aniž je třeba izolovat odpovídající kyseliny.
Produkty, které jsou předmětem vynálezu, mají velice zajímavé farmakologické vlastnosti. Zejména je třeba se zmínit o jejich význačné protizánětlivé aktivitě. Na jedné straně inhibují zánětlivé fenomény, vyvolané dráždivými agens, a zpožďují hepersenzitivní reakce tím, že zabraňují aktivaci imunogenních buněk speciálním antigenem.
Tyto vlastnosti jsou v dalším textu popsány v souvislosti s experimentální částí.
Tyto vlastnosti opravňují využití nových 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, odpovídajících vzorci I, zrovna tak jako jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi jako léčiva.
- 5CZ 283948 B6
Předmětem vynálezu je rovněž aplikace nových 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, jak jsou definovány všeobecným vzorcem I, jakož i jejich adičních solí s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné, jako léčiva.
Mezi léčivy, které jsou předmětem vynálezu, jsou především ta léčiva, vyznačená tím, že jsou konstituována novými 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy, odpovídajícími vzorci I, ve kterém R představuje cyklopropylový radikál nebo radikály o vzorci:
přičemž A, Β, E, Ri a R3 mají výše uvedený význam, jakož i jejich adičními solemi s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné.
Mezi léčivy podle vynálezu lze zejména uvést ty produkty, odpovídající vzorci I výše uvedenému, ve kterém R1 představuje atom vodíku nebo methylový radikál. A, Β, E, R, R2 a R3 mají již uvedený význam, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné.
Mezi léčivy podle vynálezu je dále třeba zejména uvést produkty o vzorci I, ve kterém Ri představuje atom vodíku nebo methylový radikál, R2 a R3, totožné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu kyano, skupinu nitro, methylový, cyklopropylový radikál, radikál methoxy, methylthio, radikál -(CH2)m-CF3, radikál -S-(CH2)m-CF3, -O-(CF2)mCF3, -S-(CF2)m-CF3, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 až 3 nebo seskupení -CO-R), ve kterém R» představuje atom vodíku, methylový radikál, cyklopropylový radikál, nebo R2 a R3 spolu vytvářejí seskupení -O- CH2-O-, A, Β, E a R mají již výše uvedený význam, jejich tautomemí formy, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné, a zejména deriváty o vzorci I, jejichž názvy se dále uvádějí:
- N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyI-3-hydroxy-N-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-2-propenamid.
- N-(5-chloropyrid-2-yl)-2 kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,
- N-(5-bromopyrid-2-yl)-2 kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propenamid,
- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyrid-2-yl)-2-propenamid, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné.
Tato léčiva je možno např. použít při léčení reumatické artritidy a chronických zánětlivých onemocnění imunogenního nebo neimunogenního původu (plastické operace, transplantace orgánů atd...).
-6CZ 283948 B6
Obvyklá dávka je variabilní s ohledem na použitý produkt léčenou chorobu a pacienta samotného, a může např. činit od 0,1 mg až do 200 mg denně, a to orální cestou.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, které zahrnují alespoň jeden výše uvedený derivát nebo jednu z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi s aktivní složkou.
Pokud jde o léčiva, mohou být deriváty podle vzorce I ajejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi zahrnuty do farmaceutických kompozic, určených pro orální nebo parenterální podávání.
Tyto farmaceutické kompozice mohou být např. tuhé nebo kapalné a mohou se vyskytovat ve formách, běžně užívaných v humánní medicíně, jako např. komprimáty nebo dražé, gelové přípravky, tobolky, granule, čípky, injekční přípravky, připravují se podle obvyklých metod. Aktivní složka nebo složky mohou být přidávány do obvykle používaných excipientů v farmaceutických kompozicích, jako je talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearan hořečnatý, kakaové máslo, vodná či bezvodá vehikula, mastné látky zvířecího nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly, různé zvlhčující prostředky, emulze, disperze a konzervační prostředky.
Produkty o vzorci II mohou být připraveny reakcí produktu o vzorci V
(V), v němž A, B,E, R,, Rj a R3 mají shora uvedený význam, s kyselinou kyanoctovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu nebo pentachloridu fosforu v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan. Reakce za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v bezvodém tetrahydrofuranuse nazývá v dalším textu metodou A. Reakce za přítomnosti pentachloridu fosforu v bezvodém dichlormethanu se nazývá v dalším textu metodou B.
Produkty o vzorci IV mohou být připraveny reakcí produktu o vzorci V, jak je výše definován, s chloridem kyseliny o vzorci VI
(VI), ve kterém má R význam již shora uvedený, podle analogického postupu, popsaného v přihlášce vynálezu WO 91/17748.
-7CZ 283948 B6
Chlorid kyseliny o vzorci VI lze připravit z odpovídající kyseliny. Kyselinu lze připravit dle po stupů, popsaných v literatuře; lze např. uvést přihlášku evropského patentu 326.107.
V dalším textu uvedeme příklady realizace vynálezu, které však nikterak neomezují rozsah patentu.
Příprava výchozích produktů
N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 1)
Při 0 °C se za stálého míchání k 9 g 5-amino-2-chloropyridinu v roztoku 150 cm3 tetrahydrofuranu přidá 5,95 g ky seliny kyanooctové a 14,44 g dicyklohexylkarbodiimidu. Když se reakce dokončí, směs se zfiltruje, odpaří se rozpouštědlo, reziduum se rozpustí v methylenchloridu, odfiltruje se a usuší za sníženého tlaku. Obdržíme 10,56 g N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyanoacetamidu.
Při výše uvedené přípravě a za aplikace úprav, které v dalším textu uvádíme, byly připraveny tyto produkty: N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 2).
Chromatografii na silikagelu vyčistíme produkt (eluent: hexan/ethyacetát 60-40). Obdržíme N(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid z výtěžkem 51 %.
N-(5-trifluoromethyl-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 3).
Použijeme-li 1,2 ekvivalentu kyseliny kyanooctové a 1,2 ekvivalentu dicyklohexylkarbodiimidu, obdržíme N-(5-trifluoromethyl-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid s výtěžkem 79 %.
N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 4).
ekvivalent kyseliny kyanooctové a 1 ekvivalent dicyklohexylkarbodiimidu v methylenchloridu podrobíme zpětnému toku. Po odpaření rozpouštědla se reziduum rozpustí v ethyacetátu a obdržíme N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamidu s výtěžkem 90 %.
N-(5-bromo-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 5).
Mícháme 0,22 g kyseliny kyanooctové s 0,54 g pentachloridu fosforu v roztoku 8 cm3 methylenchloridu po dobu 1 minuty poté ohříváme po 30 minut roztok za refluxu a propláchneme dusíkem. Přidáme 0,30 g 2-amino-5-bromopyridinu a pokračujeme v refluxu. Když se reakce ukončí, nalijeme směs do 4 cm3 vody, mícháme po dobu 30 minut, odfiltrujeme, vysušíme za sníženého tlaku a dostaneme 0,27 g N-(5-bromo-pyrid-2-yl)-2-kyano-acetamidu.
Při postupu jak výše uvedeno připravíme tyto produkty: N-(5-nitro-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 6).
Jestliže použijeme na začátku 2-amino-5-nitro-pyridin, obdržíme N-(5-nitro-pyrid-2-yl)~2kyanoacetamid s výtěžkem 42 %.
N-(3,5-dichloro-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 8).
Jestliže použijeme na začátku 2-amino-3,5-dichloro-pyridin, obdržíme N-(3,5-dichloropyrid2-yl)-2-kyanoacetamid s výtěžkem 29 %.
-8CZ 283948 B6
Příklad 1
2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-propenamid.
Při 0 °C mícháme 7 g N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyanoacetamidu v 200 cm3 tetrahydrofuranu s 3,21 g hydridu sodného (80 % v oleji). Pokračujeme v míchání po dobu 1 hodiny, poté přidáme 48,6 cm3 chloridu cyklopropankarbonylu. Když se reakce dokončí, přidá se 1,25 1 vody, okyselí se na pH 1 přidáním kyseliny chlorovodíkové 35 % a pokračuje se v míchání po dobu 30 minut. Získanou sraženinu odfiltrujeme a promyjeme vodou. Rozetřeme sraženinu ethylacetátu, odfiltrujeme, vysušíme za sníženého tlaku a obdržíme 7,91 g očekávaného produktu.
Jestliže postupujeme jak výše uvedeno s dále uvedenými úpravami, připravíme tyto produkty:
Příklad 2
2-kyano-3-cyklopropyl-3—hydroxy-N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid.
Po vykrystalizování ze směsi ethylacetátu a hexanu obdržíme očekávaný produkt s výtěžkem 87 %.
Příklad 3
2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-2-propenamid.
Po vykrystalizování ze směsi ethylacetátu a petroléteru obdržíme očekávaný produkt s výtěžkem 86 %.
Příklad 4
2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-propenamid.
Na začátku reakce použijeme 2,4 ekvivalentu hydridu sodného a 1,2 ekvivalentu chloridu cyklopropankarbonylu. Po vykry stalizování z ethylacetátu obdržíme žádaný produkt s výtěžkem 91 %.
Příklad 5
2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-bromopyrid-2-yi)-2-propenamid.
Na začátku reakce při 25 °C působíme na 2,4 ekvivalenty hydridu sodného katalytickým množstvím imidazolu a 1,2 ekvivalentu chloridu cyklopropankarbonylu. Po rozetření v éteru, filtraci a vysušení za sníženého tlaku dostaneme žádaný produkt s výtěžkem 83 %.
-9CZ 283948 B6
Příklad 6
2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid.
Na počátku reakce užijeme 2,4 ekvivalenty hydridu sodného, katalytické množství imidazolu a 1,2 ekvivalentu chloridu cyklopropankarbonylu při 25 °C. Po rozetření v éteru, zfiltrování a vysušení za sníženého tlaku dostaneme žádaný produkt s výtěžkem 89 %.
Příklad 7
2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propenamid.
Při refluxu ohříváme po dobu 90 minut 1,5 g kyseliny 4-cyklopropylisoxazol-4-karboxylové (připravené podle postupu, uvedeného v evropském patentu č. 326 107 AI) a 20 cm3 thionylchloridu. Odpaříme za sníženého tlaku za použití toluenu. Výsledný chlorid kyseliny rozpustíme v 10 cm3 methylenchloridu a přidáme 1 g 4-aminopyridinu v suspenzi 50 cm3 methylenchloridu. Přidáme 0,77 g pyridinu a mícháme při teplotě laboratoře po 90 minut. Zfiltrujeme dosažený produkt, rozpustíme jej v 100 cm3 methanolu a přidáme 2 cm3 triethylaminu. Reakční směs při refluxu po dobu jedné hodiny zahříváme, poté nalijeme do vody a okyselíme na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Uchováváme při 4 °C po dobu 16 hodin, promyjeme vykrystalizovaný produkt vodou, vysušíme jej při sníženém tlaku a dostaneme 0,67 g žádaného produktu (výtěžek 45 %).
Příklad 8
2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5 dichloropyrid-2-yl)-2-propenamid.
Jestliže postupujeme jako v příkladu 1, dostaneme žádaný produkt s výtěžkem 69 %.
Spektrální údaje, výtěžky, body tání, analytické údaje pro příklady 1 až 8 jsou shrnuty v tabulce I.
- 10CZ 283948 B6
Tabulka I
| elementární analýza % | X | 13.45 | |
| z | 15.94 | 19.44 | |
| X | 3.82 I | 4.20 | |
| o | 54.66 | 54.16 | |
| vzorec mol.hmot. | O Z σ' O 5 2 ςο I CM CM O | •r o Λ Z <N 2 oo r oo ej U | |
| θ' Z | . X X1 r4„ ~T Ir — ΐχ i-ti X X 2 2 X NI — Q. “ X „X ^0-2 1 N ir> X — O 5 00 · - ir, >. Χ'Λ II X £ -ΐ’^-ΪΧχ^. U in —· o X m 1—'Φ Q <η O | n * r; U - oo oo Z F — | íl >. Q. CL O XX ±1 fe. o 5 J O 22 o Z x x 2 -* >> 5x1 1 < o Y o Ξ - < < - x = -o „ ΪΛ —r I 2 λ ϊ = T . = ζ/5 1---» i—1 C« C/3 C C ----- —. -f 1 1 —1 L““ — aorr«/~. r-ocr~κ rA θ' O· >r, v*. 1 , □ — — oo κ ri ri O | |
| 3 | 3280,2195, 1560,1515, 1455,1275, 1110, 975, 885. | (3400-2000) br, 3250, 2210, 1630, 1495, 1330, 1095,985, 765. | |
| Bod tání °C | 196-198 | 178 | |
| Metod a | A + C | O + < | |
| u. < | 0 o | Me 02NvS | |
| N > | — | CN |
-11CZ 283948 B6
Tabulka 1 (pokračování)
| 00 | in | CO | ||||||||||||||||||
| X | — | -X | Ol | r- | ||||||||||||||||
| v® | CO | tn | tn | |||||||||||||||||
| Λ N | 04 | 04 | ||||||||||||||||||
| G | •X | o | cr> | |||||||||||||||||
| z | o | 'S© | <o | |||||||||||||||||
| C | cr | tn | tn | co | co | |||||||||||||||
| G | *“* | *· | — | |||||||||||||||||
| G L. | o | 04 | o- | co | ||||||||||||||||
| KC3 •4—> | X | co | OO | σ> | 04 | co | ||||||||||||||
| G <U | co | CO | co | co | co | |||||||||||||||
| ε JŽ | co | s© | 04 | 00 | co | |||||||||||||||
| u | tn | s© | tT | o- | ||||||||||||||||
| o | Ol | Tt | ^© | \O | ||||||||||||||||
| tn | <n | uo | G | Tt | ||||||||||||||||
| γμ | C4 | PM | ||||||||||||||||||
| O | O | o | ||||||||||||||||||
| m | m | |||||||||||||||||||
| o | o | z | co | Z | Ch | z | •3 | |||||||||||||
| Ξ | 04 | s© | u> | |||||||||||||||||
| o | _s | ϋ. | u | co | ca | oo | ||||||||||||||
| N | —« | θ' | ^© | 2 | O | |||||||||||||||
| > | o g | 04 | PM | 04 | X CM | CO | ||||||||||||||
| o | O | O | ||||||||||||||||||
| • | ·- č? x | 1—1 | ||||||||||||||||||
| X 2. | cx X i -L x | X | X 1 | f—t *_L | ||||||||||||||||
| < N | ά >» CL | >, | |——t | A >, | ||||||||||||||||
| T5 ač. S | r—“1 X 1 O x | 5Hz, 1H, A , cykloprop H, cyklopro | X | X | N | X 1 | >> Q. © L. CL O | CL O u CL _o Ld | X | X 1 < x’ | X | a Cl. O 2 É a 0 0 32 | ||||||||
| Z X | i < | ~z. | X tn | 1 z | < | X o | < X* | >% | >1 O | 1 z | N | i <ť | ř>, 0 Q | |||||||
| u Q O | <A LJO ae iy. | 8.60 [s, 111, | (A L. -O nO ad | oo II -g CM S© 00 | oo I £ X) C 1—1 “ ©s £ « 04 O cm — | o x 1 o CZ) S Q | X tA Ο- ν·', CM | X 04 É 'T CM od | 7.77 [dd,J=9 | N X uo 04 | g” o rt oí | x -Ť g' oó | m u Q O | X ίΛ U -© O rn | X 04 II 53 <0 oo | X 04 Γ· rn od | 0 1 X e £ 1—10 CM O | |||
| 1-Γ o | u? | uT | O* OO | |||||||||||||||||
| X> | -O | |||||||||||||||||||
| r | r. | |||||||||||||||||||
| G | UO | O | MO | tn | O | O | uo | tn | O | O | o | O | tn | |||||||
| O | 00 | 04 | <n | O | 00 | uo | o | 00 | O | o | O | CO | 0 | O | ||||||
| 04 | 1ΖΊ | co | — | θ' | OO | in | τΓ | 04 | O | oo | 04 | tn | 0 | |||||||
| cť | 04 | — | — | — | 00 | 04 | 04 | — | o- | — | 04 | 04 | ||||||||
| in | tn | θ' | tn | LO | O | ir? | O | tn | O | θ' | O | O | 0 tn \© | <n | O*· | |||||
| C“- | co | 04 | 04 | ο* | s© | oo | o | O | o- | o | có | Tt | O | |||||||
| CO | s© | tn | co | o | co | uo | tn | co | o | «ΧΜ | r- | |||||||||
| co | —“ | co | *— | — | co | s z | ·— | r- | ||||||||||||
| Ξ | co | MO | co | |||||||||||||||||
| o | c | o | 04 | O | ||||||||||||||||
| -w | u | 04 | o | 04 | 04 | |||||||||||||||
| -o | 0 | 04 | υ 1) | CO | 04 | |||||||||||||||
| ca | O | ΓΊ | O | 04 | O | |||||||||||||||
| 04 | CL | 04 | 04 | |||||||||||||||||
| O | o | o | o | |||||||||||||||||
| *-« <u | cg | + | + | + | ||||||||||||||||
| < | < | CQ | ||||||||||||||||||
| / | / | / | ||||||||||||||||||
| u | < | \\ | f | c 2 | » | z | ||||||||||||||
| < | > | = | / | v | / | λ | v | / | ||||||||||||
| o | Γ | _2 | Γ | > | Γ | |||||||||||||||
| LL | o | m | ||||||||||||||||||
| N | ||||||||||||||||||||
| > | co | 'G- | tn |
12CZ 283948 B6
Tabulka 1 (pokračování)
| elementární analýza % | X | '23.79 23.68 | ||
| z | cn cn o o CN CN | m cn od | θ' © © 00 •'cř c6 | |
| X | oo o cn r- cn cn | 00 | 00 0 —· cn cn | |
| o | s© — vn cn CN CN un m | oo CN | Tt rcn od od Tf rf | |
| vzorec mol.hmot. | »? o -Z Z CM - Tf X cm CM o | CM O cn rjZ cm - X CM r, CM O | CM 0 <*> Z CM ΓΊ — U o x as X 0» Γ4 O | |
| © ai Σ Z. X | r+ „ ž? X X 4+ X 1 xÍT-L >, X < 1 £ §i < x 2 a . „ — — X a o IX — n ~ .2 gz X < x N _z a 1 X © X « o. θ' ® - X © X <+ JI σ' X T — ii JI — O wj “i. 3 -U~ j£ i_Zj OC 1—1 Ό /3, T3, W— r- —1 ‘ —* Γ-- — 0 — ™ Γ*» n , —ί — Τ' X X N O | J? 2= a p < < O £ ΖΓ , X X a 0 1 í-+ CM CM 0 32 A X N N Jaí A A 1 x X >> X z © © « Ύ « — 7 T Ξ °£.Í33 E £ r- — 1 O — «η m 'T »r> a© rS Ί ’η ™ í J — —- oo oc rú ζ© | - ifí .. 0 X _l_ 5 *!· a a XI τ i- a χ X X X a. .2 O X Jfe I b A o i X, © < y -P w-OX-rl^· 0 £ ~ X + E 00 1 ·3 ~ = —' A M= © ^ ^ '-'OO r-· l/A Γ4 f*> <N OO n X? Z? »—J — QS 00 00 CM O | |
| E y £ | (3400-1850)br, 3360,2195, 1630, 1600, 1545,1490, 1340, 1300,980, 885,630. 1 | (3600-2200)br, 3430,2180, 1630, 1225, 1185, 1110,985, 815. | 3080, 3005, 2190, 1630, 1525, 1430, 1405, 1220, 1105, 990, 885. | |
| Bod tání °C | so 1 m \o | 0 0 cn Λ | CN CN 1 CN CN CN | |
| Metod a | o + CQ | Q | u + ca | |
| < | P z CM O | tí | 0 / 0 O | |
| N > | SD | r-> | 00 |
13CZ 283948 B6
Příklad 9
Byly připraveny komprimáty podle této formulace:
sloučenina z příkladu 1........................................................20 mg vehikulum najeden komprimát.............................................150 mg (upřesnění vehikula: laktóza, škrob, talek, stearát hořečnatý)
Příklad 10
Byly připraveny komprimáty podle této formulace:
sloučenina z příkladu 2........................................................20 mg vehikulum najeden komprimát.............................................150 mg (upřesnění vehikula: laktóza, škrob, talek, stearát hořečnatý)
Farmakologická aktivita
Biochemické testovací metody
Test 1
Karagenní edém krysích nožiček
Jednu hodinu po orálním podání testované sloučeniny nebo kontrolního vehikula skupině krys (a = 6 - 12, samečci, rozmezí hmotnosti 160 - 180 g) se vstřikne 1 mg karagenanu, rozpuštěného v 0,2 ml fyziologického roztoku, do pravé zadní tlapky. Do ostatních nožiček se vstřikne kontrolní injekce fyziologického roztoku. Odezvy edému se vyhodnotí po třech hodinách.
Test 2
Edém myší nožičky s prodlouženou hypersenzitivitou
U skupiny myší (počet 8-10, samečci, rozmezí hmotnosti 25 - 30 g) se zvýší citlivost subkutánní injekcí 1 mg methylovaného hovězího sérového albuminu v 0,2 ml fyziologického roztoku a emulzi Freundova kompletního adjuvantu. Kontrolní negativní skupině se vstřiknou injekce fyziologického roztoku a emulze Freundova kompletního adjuvantu. Odezvy nožičky s prodlouženou hypersenzitivitou se kontrolují 24 hodin poté, kdy do zadní pravé tlapky se vstřikne 0,1 methylovaného hovězího sérového albuminu v 0,5 ml fyziologického roztoku sedmého dne pro provedené senzibilaci.
Kontrolní nožičky obdrží injekce fyziologického roztoku. Testované sloučeniny a kontrolní vehikula jsou orálně podávána čtvrtého, pátého, šestého dne a dvakrát sedmého dne, jednu hodinu před a šest hodin po podání methylovaného hovězího sérového albuminu.
- 14CZ 283948 B6
Test 3
Edém krysí nožičky s prodlouženou hypersenzitivitou
U skupiny krys (počet 8 -12, samečci, rozmezí hmotnosti 160 - 180 g) se zvýší citlivost subkutánní injekcí 0,1 ml Freundova kompletní adjuvantu. Negativní kontrolní skupiny dostávající injekce Freundova nekompletního adjuvantu. Odezvy krysího edému se vyhodnotí 24 hodin poté, kdy do pravých zadních tlapek bylo aplikováno 0,4 mg antigenu extraktu Mycobacterium tuberculosis v 0,2 ml fyziologického roztoku sedmého dne po senzibilizaci. Ostatní krysí nožičky dostávají injekce fyziologického roztoku.
Testované sloučeniny se podávají orálně čtvrtého, pátého, šestého dne a dvakrát sedmého dne, a to jednu hodinu před a šest hodin po aplikaci antigenu.
Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce II. Dávky jsou uvedeny v jednotkách mg/kg p.o.
Tabulka II
| Vzorek | Test | 1 | Test 2 | Test 3 | ||
| % ihnibice | dávka | % inhibice | dávka | % inhibice | dávka | |
| 1 | 32 | 50 | toxické 9 | 100 30 | 71 8 | 50 10 |
| 2 | 10 | 50 | 7 | 100 | 48 | 50 |
| 3 | 30 | 10 | 37 | 30 | 88 40 | 10 3 |
| 4 | 18 | 50 | 48 | 100 | 64 | 50 |
| 5 | 11 | 50 | toxické 4 | 100 30 | toxické 66 | 50 10 |
| 6 | -6 | 50 | 27 | 100 | 67 | 50 |
| 7 | -43 | 50 | 22 | 100 | 18 | 50 |
| 8 | -15 | 50 | 9 | 100 | 21 | 50 |
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-Kyano-3-hydroxy-propenamidy obecného vzorce I (I).ve kterém:- A, B a E představují seskupení = CH - nebo atom dusíku s tím, že alespoň jeden z A, B nebo E představuje atom dusíku,- R představuje cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku,- Ri představuje atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 3 atomech uhlíku,- R2 aRj jsou identické nebo rozdílné, představují atom vodíku, atom halogenu, kyano skupinu, nitro skupinu, přímý nebo větvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo větvený alkoxy radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthio radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, radikál -(CH2)m-CX3, radikál -O-CCHjjm-CXj, radikál -S-(CH2)m-CX3, radikál -O-fCXjjm-CXj, radikál -S-(CX2)m-CX3, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 a 3, a X představuje atom halogenu nebo skupinu -CO-R4, kde R4 představuje atom vodíku, přímý nebo větvený alkylový radikál o I až 6 atomech uhlíku, cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří dohromady seskupení -O-CHj-O-, jejich tautomemí formy, ajejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
- 2. 2-Kyano-3-hydroxy-propenamidy vzorce I podle nároku 1, kde R představuje cyklopropylový radikál nebo jeden z radikálů vzorceA, B, E, Ri, R3 aR3 mají shora uvedený význam, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.- 16CZ 283948 B6
- 3. 2-Kyano-3-hydroxy-propenamidy obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, kdeRi představuje atom vodíku nebo methylový radikál, A, Β, E, R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
- 4. 2-K.yano-3-hydroxypropenamidy obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1, 2 nebo 3, kdeRi představuje atom vodíku nebo methylový radikál,R? a R3, totožné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu kyano, skupinu nitro, methylový radikál, cyklopropylový radikál, radikál methoxy, methylthio, radikál -(CH2)m-CF3, radikál -O-(CH2)m-CF3, radikál -S-(CH2)m-CF3, radikál -O-(CF2)m-CF3 nebo radikál -S-(CF2)in-CF3, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 až 3 a X představuje atom halogenu nebo seskupení -CO-R4, ve kterém R4 představuje atom vodíku, methylový radikál, cyklopropylový radikál, nebo R2 a R3 tvoří dohromady seskupení -O-CHj-O-,A, Β, E a R mají již uvedený význam, jejich tautomemí formy, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
- 5. 2-K.yano-3-hydroxy-propenamidy obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3 nebo 4, kdeR představuje cyklopropylový radikál, Ri představuje atom vodíku nebo methylový radikál, R2 a R3, totožné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu nitro, methylový radikál, trifluoromethylový radikál, A, B a E mají již uvedený význam, jejich tautomemí formy, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
- 6. 2-K.yano-3-hydroxy-propenamidy podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vybrané ze skupiny:- N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluormethylpyrid-2-yl)-2-propenamid,- N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,- N-(5-bromopyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propenamid,- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyrid-2-yl)-2-propenamid, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.- 17CZ 283948 B6
- 7. Způsob přípravy 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat látka obecného vzorce II (Π), ve kterém A, Β, E, Rt, R2 a R3 mají výše uvedený význam, s hydridem sodným, případně za přítomnosti katalyzátoru, a poté s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III (III), ve kterém Hal představuje atom halogenu aRA má shora uvedený význam R, nebo RA představuje chráněný radikál R, za vzniku látky obecného vzorce IA (Ia), ve kterém A, Β, E, Rb R2, R3 a RA mají již uvedený význam, a poté - v daném případě - se z takto získané látky o vzorci IA, ve kterém RA představuje chráněný radikál R, odštěpí chránící skupina za vzniku látky o vzorci I, která se izoluje a případně převede na sůl.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že- reakce látky vzorce II s hydridem sodným se provádí za přítomnosti bezvodého organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, za přítomnosti katalyzátoru jako imidazol,- reakce s derivátem o vzorci III se provádí s výhodou za přítomnosti bezvodého organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan,- reakce s funkčním derivátem kyseliny vzorce III se provádí za teploty od 0 °C do teploty místnosti,- 18CZ 283948 B6- reakce s funkčním derivátem kyseliny vzorce III se provádí chloridem nebo fluoridem kyseliny,- reakce s funkčním derivátem kyseliny vzorce III se provádí s derivátem, jehož radikál R může být chráněn arylselenovou skupinou, jako je skupina fenylselenová,- odštěpení chránící skupiny lze provést oxidací peroxidem, jako je peroxid vodíku, případně za přítomnosti organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel, jako je směs methanoldichlormethan.
- 9. Způsob přípravy 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů vzorce I podle nároku 1, kde A, Β, E, Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam a R představuje cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, jakož i jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat látka vzorce IV (IV), ve kterém A, Β, E, R, R|, R2 a R3 mají shora uvedený význam, se silnou zásadou za vzniku látky o vzorci I, která se izoluje a případně převede na sůl.
- 10. Farmaceutické prostředky pro léčení zánětů, vyznačené tím, že obsahují 2kyano-3-hydroxy-propenamidy vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými bázemi.
- 11. Farmaceutické prostředky pro léčení zánětů podle nároku 10, vyznačené tím, že obsahují 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy podle nároku 6, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými bázemi.
- 12. Farmaceutické kompozice, vyznačené tím, že obsahují jako aktivní složku nejméně jeden z 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, definovaných v jednom z nároků 1 - 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939300083A GB9300083D0 (en) | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ292193A3 CZ292193A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ283948B6 true CZ283948B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=10728304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932921A CZ283948B6 (cs) | 1993-01-05 | 1993-12-30 | Nové deriváty 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy, jejich způsoby přípravy, jejich užití jako léčiva a farmaceutické kompozice tyto látky obsahující |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5346912A (cs) |
| EP (1) | EP0606175B1 (cs) |
| JP (1) | JP3334988B2 (cs) |
| KR (1) | KR100295717B1 (cs) |
| CN (1) | CN1042935C (cs) |
| AT (1) | ATE128968T1 (cs) |
| AU (1) | AU663017B2 (cs) |
| BR (1) | BR9400017A (cs) |
| CA (1) | CA2112866C (cs) |
| CZ (1) | CZ283948B6 (cs) |
| DE (1) | DE69400024T2 (cs) |
| DK (1) | DK0606175T3 (cs) |
| EE (1) | EE03001B1 (cs) |
| ES (1) | ES2078130T3 (cs) |
| FI (1) | FI106553B (cs) |
| GB (1) | GB9300083D0 (cs) |
| GR (1) | GR3017723T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940006B1 (cs) |
| HU (1) | HU216835B (cs) |
| IL (1) | IL107788A (cs) |
| LT (1) | LT3766B (cs) |
| LV (1) | LV10712B (cs) |
| MX (1) | MX9400274A (cs) |
| NO (1) | NO300839B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ250520A (cs) |
| PL (1) | PL175135B1 (cs) |
| RU (1) | RU2126387C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300686A (cs) |
| SK (1) | SK280508B6 (cs) |
| TW (1) | TW259785B (cs) |
| UA (1) | UA40573C2 (cs) |
| YU (1) | YU49047B (cs) |
| ZA (1) | ZA939118B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002521441A (ja) * | 1998-07-28 | 2002-07-16 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｃｃｒ５モジュレーターとしてのプロペンアミド |
| EP2583678A3 (en) | 2004-06-24 | 2013-11-13 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| RU2516290C2 (ru) | 2007-08-27 | 2014-05-20 | Басф Се | Пиразольные соединения и их использование в способе борьбы с беспозвоночными вредителями, в способе защиты материала размножения растений, в способе лечения или защиты животных от инвазии или инфицирования, в материале размножения растений и сельскохозяйственные композиции, содержащие пиразольные соединения |
| EP2342196B1 (en) | 2008-09-24 | 2015-07-29 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
| WO2011003796A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Basf Se | Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests |
| EP2451808B1 (en) | 2009-07-06 | 2014-03-26 | Basf Se | Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests |
| BR112012001597A2 (pt) | 2009-07-24 | 2015-09-01 | Basf Se | Método para controlar e/ou combater pestes de invertebrados, método para a proteção do material de propagação de planta e/ou das plantas que crescem do mesmo, material de propagação de planta e método para tratar ou proteger um animal de infestação ou infecção por parasitas |
| US20160287549A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-10-06 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| CN105693574B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-12-19 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL186239B (nl) | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| ES492686A0 (es) * | 1980-06-23 | 1981-06-01 | Made Labor Sa | Un metodo para la produccion industrial de n-(4-piridilme- til)-benzamidas |
| US4435407A (en) * | 1982-01-07 | 1984-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles |
| DE3534440A1 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US4888357A (en) | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| IL92508A0 (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-31 | Ciba Geigy Ag | Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides |
| EP0527736B1 (de) * | 1990-05-18 | 1997-04-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-prop-2- enamide derivatives |
-
1993
- 1993-01-05 GB GB939300083A patent/GB9300083D0/en active Pending
- 1993-11-29 IL IL10778893A patent/IL107788A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 AU AU52130/93A patent/AU663017B2/en not_active Expired
- 1993-12-06 ZA ZA939118A patent/ZA939118B/xx unknown
- 1993-12-20 US US08/170,372 patent/US5346912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-20 NZ NZ250520A patent/NZ250520A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 LT LTIP1634A patent/LT3766B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-24 SI SI9300686A patent/SI9300686A/sl unknown
- 1993-12-28 JP JP34951193A patent/JP3334988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-29 YU YU82593A patent/YU49047B/sh unknown
- 1993-12-29 SK SK1495-93A patent/SK280508B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 CZ CZ932921A patent/CZ283948B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-03 PL PL94301774A patent/PL175135B1/pl unknown
- 1994-01-04 FI FI940031A patent/FI106553B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 HR HR9300083.4A patent/HRP940006B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 UA UA94005036A patent/UA40573C2/uk unknown
- 1994-01-04 EP EP94400009A patent/EP0606175B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 RU RU94000064A patent/RU2126387C1/ru active
- 1994-01-04 ES ES94400009T patent/ES2078130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 DE DE69400024T patent/DE69400024T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 NO NO940020A patent/NO300839B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 BR BR9400017A patent/BR9400017A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 CN CN94100187A patent/CN1042935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 LV LVP-94-02A patent/LV10712B/en unknown
- 1994-01-04 AT AT94400009T patent/ATE128968T1/de active
- 1994-01-04 DK DK94400009.0T patent/DK0606175T3/da active
- 1994-01-04 KR KR1019940000057A patent/KR100295717B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 HU HU9400033A patent/HU216835B/hu unknown
- 1994-01-05 CA CA002112866A patent/CA2112866C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 MX MX9400274A patent/MX9400274A/es unknown
- 1994-01-31 TW TW083100783A patent/TW259785B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 EE EE9400360A patent/EE03001B1/xx unknown
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950401071T patent/GR3017723T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0587473B1 (fr) | Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres | |
| CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
| CZ382692A3 (en) | Chemical compounds | |
| DE69107959T2 (de) | 3-Cycloalkylpropansäureamide, ihre Tautomere und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen. | |
| FR2644789A1 (fr) | Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO2005117904A2 (en) | Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds | |
| CZ283948B6 (cs) | Nové deriváty 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy, jejich způsoby přípravy, jejich užití jako léčiva a farmaceutické kompozice tyto látky obsahující | |
| CA2133140C (en) | Isoxazole derivatives | |
| KR900005010B1 (ko) | 5-아실-2-(1h)-피리디논 및 이의 제조방법 | |
| JPS59152368A (ja) | メルカプト酢酸のアミド及び３―メルカプトプロヒオン酸から誘導される新規薬物 | |
| CS228929B2 (cs) | Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu | |
| FR2472935A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques ayant un effet immunodepresseur a base de derives de l'isothiouree | |
| KR20020084296A (ko) | Ｃｃｋ 억제제의 치료학적으로 유용한 새로운 염, 이들의제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HU178075B (en) | Process for preparing thieno/3,2-c/pyridines and thieno/2,3-c/pyridines | |
| KR800001545B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS6125035B2 (cs) | ||
| JPH0631238B2 (ja) | ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| CS219290B2 (en) | Thiazolo (3,2-c)(1,3) benzoxazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| JPS6039677B2 (ja) | 新規２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキシアミド誘導体の製法 | |
| JPS6126544B2 (cs) | ||
| JPH0670040B2 (ja) | ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131230 |