CZ283948B6

CZ283948B6 - Nové deriváty 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy, jejich způsoby přípravy, jejich užití jako léčiva a farmaceutické kompozice tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ283948B6
Application number: CZ932921A
Authority: CZ
Inventors: Elizabeth Anne Kuo
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1993-01-05
Filing date: 1993-12-30
Publication date: 1998-07-15
Also published as: FI940031A; EP0606175A1; KR940018363A; YU49047B; FI106553B; NZ250520A; IL107788A0; KR100295717B1; HRP940006B1; LTIP1634A; CN1042935C; LV10712A; NO300839B1; NO940020D0; ZA939118B; UA40573C2; CN1097005A; US5346912A; ATE128968T1; CA2112866A1

Abstract

Řešení se týká látek vzorce I, ve kterém A, B a E představují seskupení =CH- nebo N s tím, že alespoň jeden z nich představuje H, alkyl (C.sub.1-3.n.), R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.představují H, CH, NO.sub.2.n., alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkylthio (C.sub.1-6.n.), -CH.sub.2.n.).sub.m.n.-CX.sub.3.n., -O-(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-CX.sub.3.n., -S-(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-CX.sub.3 .n.nebo -S-(CX.sub.2.n.).sub.m.n.-CX.sub.3.n., přičemž m je 0 až 3, X je halogen nebo -COR.sub.4.n., R.sub.4 .n.je H, alkyl, cykloalkyl nebo R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.tvoří dohromady -O-CH.sub.2.n.-O-, jejich tautomerních forem a basických solí, které vykazují zajímavé protizánětlivé vlastnosti.ŕ

Description

Deriváty 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, jejich způsoby přípravy, jejich užití jako léčiva, a farmaceutické kompozice tyto látky obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, jejich způsobů přípravy, jejich užití jako léčiv, a farmaceutických kompozic tyto látky obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Je známa řada derivátů výše uvedených látek, které jsou velmi účinně využívány v různých farmaceutických kompozicích jako aktivní složky pro léčbu chronických zánětlivých onemocnění. Stále však ještě přetrvávají nedostatky současných léčiv, používaných pro terapii těchto onemocnění.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy podle obecného vzorce I:

(I), ve kterém

- A, B a E představují každý seskupení =CH- nebo atom dusíku s tím, že alespoň jeden z A, B nebo E představuje atom dusíku,

- R představuje cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku, alkynylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku,

- Ri představuje atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 3 atomech uhlíku,

- R₂ a R₃ jsou identické nebo rozdílné, představují atom vodíku, atom halogenu, kyano skupinu, nitro skupinu, přímý nebo větvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo větvený alkoxy radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthio radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, radikál -(CH₂)_m-CX₃, radikál -O-(CH₂)_m-CX₃, radikál -S-(CH₂)_m-CX₃, radikál -CHCX^jm-CX^ radikál -S-(CX2)_m-CX₃, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 a 3 a X představuje atom halogenu nebo skupinu -CO-R», kde Rj představuje atom vodíku, přímý nebo větvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, nebo R₂ a R₃ vytvářejí dohromady seskupení -OCH₂—O—, jejich tautomemí formy, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

- 1CZ 283948 B6

V obecném vzorci I a v dalším textuje třeba použité výrazy interpretovat takto:

- cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku je cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový a cyklohexylový radikál;

- alkenylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku je především radikál o vzorci:

nebo

- alkinylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku je zejména radikál o vzorci:

- alkylový radikál o 1 až 3 atomech uhlíku je methylový, ethylový, propylový, isopropylový radikál;

- atomem halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a především atom fluoru, chloru nebo bromu;

- alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku je především methylový, ethylový, propylový, isopropylový, přímý nebo větvený butylový, přímý nebo větvený pentylový, přímý nebo větvený hexylový radikál,

- alkoxyradikál o 1 až 6 atomech uhlíku je např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, přímý nebo větvený butoxy, přímý nebo větvený pentyloxy, přímý nebo větvený hexyloxy radikál

- alkylthioradikál o I až 6 atomech uhlíku je např. methyl thio, ethylthio, propylthio. isopropylthio, přímý nebo větvený butylthio, přímý nebo větvený pentylthio, přímý nebo větvený hexylthio,

- radikály -(CH₂)_m-CX₃. -O-(CH₂)_m-CX₃, -S-(CH₂)_m-CX₃, -O-(CX₂)_m-CX₃ a-S-(CX₂)_mCX₃, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 až 5 se rozumí např. tyto radikály:

-CF₃,

-o-cf₃,

-s-cf₃,

-o-cf₂-cf₃,

Seskupení o vzorci:

-(CH₂)₂-CF₃, -O-(CH₂)₂-CF₃, -S-(CH₂)₂~-CF₂,

4CH₂)₃-cf₃, -O-(CH₂)₃-CF₃, -S-(CH₂)₃-CF₃,

-CH₂-CF₃,

-O-ČH₂-CF₃,

-S-CH₂-CF₃,

může zejména představovat seskupení:

(-2-chloropyrid-5-yl)-, N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-, N-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-, N-(5-chlorpyrid-2-yl)-, N-(5-bromopyrid-2-yl)-, N-(5-nitropyrid-2-yl)-, N-(pyrid-4-yl)nebo N-(3,5—dichloropyrid-2-yl)-.

Adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi mohou být např. soli, utvořené s minerálními bázemi, jako jsou soli sodíku, draslíku, lithia, kalcia, magnézia nebo ammonia. Jako organické báze pak můžeme uvést methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, Ν,Ν-dimethyIethanolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, procain, lysin, arginin, histidin, N-methylglucamin.

Mezi produkty, které jsou předmětem vynálezu, můžeme zejména uvést deriváty, odpovídající vzorci (I), jak výše uvedeno, jakož i jejich soli, vyznačené tím, že v tomto vzorci I R představuje radikál cyklopropyl, nebo radikály o vzorci:

A, Β, E, R], R₂ a R₃ značí jak výše uvedeno, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

Jako posledně uvedené sloučeniny můžeme uvést zejména deriváty, odpovídající vzorci I viz výše, vyznačené tím, že v citovaném vzorci I

Ri představuje atom vodíku nebo methylový radikál. A, Β, E, R, R₂ a R₃ mají již uvedený význam, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

Jako posledně uvedené sloučeniny můžeme zejména uvést deriváty o vzorci I. ve kterém:

Ri představuje atom vodíku nebo metyhlový radikál, R₂ a R₃, totožné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu kyano, skupinu nitro, methylový, cyklopropylový radikál, radikál methoxy. methylthio, radikál -(CH₂)_m-CF₃, radikál -O-(CH₂)_m-CF₃, radikál -S-(CH₂)_m-CF₃, -O-(CF₂)_m-CF₃, -S-(CF₂)_nl-CF₃, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 až 3 nebo seskupení -CO-R4, kde R4 představuje atom vodíku, methylový radikál, cyklopropylový radikál, nebo R₂ a R₃ vytvářejí dohromady seskupení -O-CH₂-O-, A, Β, E a R mají shora uváděný význam, jejich tautomerní formy, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi a zejména deriváty o vzorci I, kde R představuje cyklopropyl, R, představuje atom vodíku nebo methylový radikál, R₂ a R₃ totožné nebo odlišné představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu nitro, methylový radikál, trifluormethylový radikál, A, B a E mají již uváděný význam, jejich tautomerní formy, zrovna tak jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

Mezi posledně uvedené sloučeniny je možno především zahrnout deriváty o vzorci I, jejichž názvy jsou tyto:

- N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl}-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-2-propenamid,

-N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyrid-2-yl)-2-propenamid, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

Předmětem vynálezu je rovněž postup přípravy nových 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, jak již definováno vzorcem I výše uvedeným, zrovna tak jako jejich solí, vyznačený tím, že se uvedou do reakce s produktem o vzorci II

(Π), ve kterém mají A, Β, E, R_h R₂ a R₃ již uvedený význam, postupně hydrid sodný, a to v případě potřeby za přítomnosti katalyzátoru, a poté funkční derivát kyseliny o vzorci III

(III),

ve kterém Hal představuje atom halogenu a RA má význam R, jak výše uvedeno, nebo RA představuje chráněný radikál R, tak, abychom obdrželi produkt o vzorci I_A

(Ia).

ve kterém A, Β, E, RA, R_t, R₂ a R₃ mají význam již výše uváděný, a poté - v daném případě- se takto dosažený produkt o vzorci I_A, ve kterém RA představuje chráněný radikál R. podrobí odštěpení tak, abychom dosáhli produktu o odpovídajícím vzorci I, který se izoluje a, je-li to žádoucí, převede se na sůl.

Jako výhodnou formu postupu přípravy produktu podle vynálezu lze uvést:

- reakce produktu o vzorci II s hydridem sodným se provádí obvykle za přítomnosti anhydridního organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, aje-li to vhodné i za přítomnosti katalyzátoru, který je schopen solvatovat hydrid sodný, jako např. imidazol.

-4CZ 283948 B6

- reakce s derivátem o vzorci III se provádí s výhodou za přítomnosti organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan,

- reakce s derivátem o vzorci III se může provádět při nízké teplotě, např. pri -80 °C až -50 °C nebo okolo 0 °C nebo dokonce i při teplotě laboratoře okolo 25 °C,

- derivát o vzorci III je s výhodou chlorid nebo fluorid kyseliny. Může se např. uvést propynoylfluorid, který lze připravit působením kyseliny propionové na benzoylfluorid, následovaným destilací reakční směsi,

- radikál R může být chráněn skupinou arylseleno, jako je skupina fenylseleno.

- odštěpení lze provést oxydací peroxidem, jako je peroxid vodíku, za přítomnosti či bez přítomnosti směsi organických rozpouštědel, jako směsi ethanol-dichlormethan.

Předmětem vynálezu je rovněž varianta postupu přípravy nových 2-kyano-3-hydroxy— propenamidů, které jsou definovány vzorcem I výše uvedeným, ve kterém A. B, E, R_b R₂ a R₃mají již uvedený význam a R představuje cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, jakož i jejich solí, vyznačená tím, že se uvede do reakce produkt o vzorci IV

(IV), ve kterém A, B, E, R, R_b R₂ a R₃ mají již uvedený význam, se silnou zásadou tak, aby výsledkem byl produkt o vzorci I, který se izoluje a je-li to žádoucí, převede se na sůl.

Za výhodných podmínek uskutečnění vynálezu je tato varianta postupu přípravy, jak shora uvedeno, vyznačená tím, že reakce produktu o vzorci IV se silnou zásadou se provádí za zpětného toku reakční směsi.

Produkty o vzorci I vykazují kyselý charakter. Je možné snadno připravit produkty o vzorci I tím. že se uvede do reakce - za stechiometrických poměrů - minerální nebo organická báze s produkty o vzorci I. Soli lze připravit, aniž je třeba izolovat odpovídající kyseliny.

Produkty, které jsou předmětem vynálezu, mají velice zajímavé farmakologické vlastnosti. Zejména je třeba se zmínit o jejich význačné protizánětlivé aktivitě. Na jedné straně inhibují zánětlivé fenomény, vyvolané dráždivými agens, a zpožďují hepersenzitivní reakce tím, že zabraňují aktivaci imunogenních buněk speciálním antigenem.

Tyto vlastnosti jsou v dalším textu popsány v souvislosti s experimentální částí.

Tyto vlastnosti opravňují využití nových 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, odpovídajících vzorci I, zrovna tak jako jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi jako léčiva.

- 5CZ 283948 B6

Předmětem vynálezu je rovněž aplikace nových 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, jak jsou definovány všeobecným vzorcem I, jakož i jejich adičních solí s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné, jako léčiva.

Mezi léčivy, které jsou předmětem vynálezu, jsou především ta léčiva, vyznačená tím, že jsou konstituována novými 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy, odpovídajícími vzorci I, ve kterém R představuje cyklopropylový radikál nebo radikály o vzorci:

přičemž A, Β, E, Ri a R₃ mají výše uvedený význam, jakož i jejich adičními solemi s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné.

Mezi léčivy podle vynálezu lze zejména uvést ty produkty, odpovídající vzorci I výše uvedenému, ve kterém R₁ představuje atom vodíku nebo methylový radikál. A, Β, E, R, R₂ a R₃mají již uvedený význam, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné.

Mezi léčivy podle vynálezu je dále třeba zejména uvést produkty o vzorci I, ve kterém Ri představuje atom vodíku nebo methylový radikál, R₂ a R₃, totožné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu kyano, skupinu nitro, methylový, cyklopropylový radikál, radikál methoxy, methylthio, radikál -(CH₂)_m-CF₃, radikál -S-(CH₂)_m-CF₃, -O-(CF₂)_mCF₃, -S-(CF₂)_m-CF₃, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 až 3 nebo seskupení -CO-R), ve kterém R» představuje atom vodíku, methylový radikál, cyklopropylový radikál, nebo R₂ a R₃ spolu vytvářejí seskupení -O- CH₂-O-, A, Β, E a R mají již výše uvedený význam, jejich tautomemí formy, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné, a zejména deriváty o vzorci I, jejichž názvy se dále uvádějí:

- N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyI-3-hydroxy-N-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-2-propenamid.

- N-(5-chloropyrid-2-yl)-2 kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,

- N-(5-bromopyrid-2-yl)-2 kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyrid-2-yl)-2-propenamid, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi, které jsou farmaceuticky přijatelné.

Tato léčiva je možno např. použít při léčení reumatické artritidy a chronických zánětlivých onemocnění imunogenního nebo neimunogenního původu (plastické operace, transplantace orgánů atd...).

-6CZ 283948 B6

Obvyklá dávka je variabilní s ohledem na použitý produkt léčenou chorobu a pacienta samotného, a může např. činit od 0,1 mg až do 200 mg denně, a to orální cestou.

Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, které zahrnují alespoň jeden výše uvedený derivát nebo jednu z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi s aktivní složkou.

Pokud jde o léčiva, mohou být deriváty podle vzorce I ajejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi zahrnuty do farmaceutických kompozic, určených pro orální nebo parenterální podávání.

Tyto farmaceutické kompozice mohou být např. tuhé nebo kapalné a mohou se vyskytovat ve formách, běžně užívaných v humánní medicíně, jako např. komprimáty nebo dražé, gelové přípravky, tobolky, granule, čípky, injekční přípravky, připravují se podle obvyklých metod. Aktivní složka nebo složky mohou být přidávány do obvykle používaných excipientů v farmaceutických kompozicích, jako je talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearan hořečnatý, kakaové máslo, vodná či bezvodá vehikula, mastné látky zvířecího nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly, různé zvlhčující prostředky, emulze, disperze a konzervační prostředky.

Produkty o vzorci II mohou být připraveny reakcí produktu o vzorci V

(V), v němž A, B,E, R,, Rj a R₃ mají shora uvedený význam, s kyselinou kyanoctovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu nebo pentachloridu fosforu v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan. Reakce za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v bezvodém tetrahydrofuranuse nazývá v dalším textu metodou A. Reakce za přítomnosti pentachloridu fosforu v bezvodém dichlormethanu se nazývá v dalším textu metodou B.

Produkty o vzorci IV mohou být připraveny reakcí produktu o vzorci V, jak je výše definován, s chloridem kyseliny o vzorci VI

(VI), ve kterém má R význam již shora uvedený, podle analogického postupu, popsaného v přihlášce vynálezu WO 91/17748.

-7CZ 283948 B6

Chlorid kyseliny o vzorci VI lze připravit z odpovídající kyseliny. Kyselinu lze připravit dle po stupů, popsaných v literatuře; lze např. uvést přihlášku evropského patentu 326.107.

V dalším textu uvedeme příklady realizace vynálezu, které však nikterak neomezují rozsah patentu.

Příprava výchozích produktů

N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 1)

Při 0 °C se za stálého míchání k 9 g 5-amino-2-chloropyridinu v roztoku 150 cm³ tetrahydrofuranu přidá 5,95 g ky seliny kyanooctové a 14,44 g dicyklohexylkarbodiimidu. Když se reakce dokončí, směs se zfiltruje, odpaří se rozpouštědlo, reziduum se rozpustí v methylenchloridu, odfiltruje se a usuší za sníženého tlaku. Obdržíme 10,56 g N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyanoacetamidu.

Při výše uvedené přípravě a za aplikace úprav, které v dalším textu uvádíme, byly připraveny tyto produkty: N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 2).

Chromatografii na silikagelu vyčistíme produkt (eluent: hexan/ethyacetát 60-40). Obdržíme N(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid z výtěžkem 51 %.

N-(5-trifluoromethyl-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 3).

Použijeme-li 1,2 ekvivalentu kyseliny kyanooctové a 1,2 ekvivalentu dicyklohexylkarbodiimidu, obdržíme N-(5-trifluoromethyl-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid s výtěžkem 79 %.

N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 4).

ekvivalent kyseliny kyanooctové a 1 ekvivalent dicyklohexylkarbodiimidu v methylenchloridu podrobíme zpětnému toku. Po odpaření rozpouštědla se reziduum rozpustí v ethyacetátu a obdržíme N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-kyanoacetamidu s výtěžkem 90 %.

N-(5-bromo-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 5).

Mícháme 0,22 g kyseliny kyanooctové s 0,54 g pentachloridu fosforu v roztoku 8 cm³ methylenchloridu po dobu 1 minuty poté ohříváme po 30 minut roztok za refluxu a propláchneme dusíkem. Přidáme 0,30 g 2-amino-5-bromopyridinu a pokračujeme v refluxu. Když se reakce ukončí, nalijeme směs do 4 cm³ vody, mícháme po dobu 30 minut, odfiltrujeme, vysušíme za sníženého tlaku a dostaneme 0,27 g N-(5-bromo-pyrid-2-yl)-2-kyano-acetamidu.

Při postupu jak výše uvedeno připravíme tyto produkty: N-(5-nitro-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 6).

Jestliže použijeme na začátku 2-amino-5-nitro-pyridin, obdržíme N-(5-nitro-pyrid-2-yl)~2kyanoacetamid s výtěžkem 42 %.

N-(3,5-dichloro-pyrid-2-yl)-2-kyanoacetamid (výchozí produkt pro příklad 8).

Jestliže použijeme na začátku 2-amino-3,5-dichloro-pyridin, obdržíme N-(3,5-dichloropyrid2-yl)-2-kyanoacetamid s výtěžkem 29 %.

-8CZ 283948 B6

Příklad 1

2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-propenamid.

Při 0 °C mícháme 7 g N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyanoacetamidu v 200 cm³ tetrahydrofuranu s 3,21 g hydridu sodného (80 % v oleji). Pokračujeme v míchání po dobu 1 hodiny, poté přidáme 48,6 cm³ chloridu cyklopropankarbonylu. Když se reakce dokončí, přidá se 1,25 1 vody, okyselí se na pH 1 přidáním kyseliny chlorovodíkové 35 % a pokračuje se v míchání po dobu 30 minut. Získanou sraženinu odfiltrujeme a promyjeme vodou. Rozetřeme sraženinu ethylacetátu, odfiltrujeme, vysušíme za sníženého tlaku a obdržíme 7,91 g očekávaného produktu.

Jestliže postupujeme jak výše uvedeno s dále uvedenými úpravami, připravíme tyto produkty:

Příklad 2

2-kyano-3-cyklopropyl-3—hydroxy-N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid.

Po vykrystalizování ze směsi ethylacetátu a hexanu obdržíme očekávaný produkt s výtěžkem 87 %.

Příklad 3

2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluoromethylpyrid-2-yl)-2-propenamid.

Po vykrystalizování ze směsi ethylacetátu a petroléteru obdržíme očekávaný produkt s výtěžkem 86 %.

Příklad 4

2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-propenamid.

Na začátku reakce použijeme 2,4 ekvivalentu hydridu sodného a 1,2 ekvivalentu chloridu cyklopropankarbonylu. Po vykry stalizování z ethylacetátu obdržíme žádaný produkt s výtěžkem 91 %.

Příklad 5

2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-bromopyrid-2-yi)-2-propenamid.

Na začátku reakce při 25 °C působíme na 2,4 ekvivalenty hydridu sodného katalytickým množstvím imidazolu a 1,2 ekvivalentu chloridu cyklopropankarbonylu. Po rozetření v éteru, filtraci a vysušení za sníženého tlaku dostaneme žádaný produkt s výtěžkem 83 %.

-9CZ 283948 B6

Příklad 6

2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid.

Na počátku reakce užijeme 2,4 ekvivalenty hydridu sodného, katalytické množství imidazolu a 1,2 ekvivalentu chloridu cyklopropankarbonylu při 25 °C. Po rozetření v éteru, zfiltrování a vysušení za sníženého tlaku dostaneme žádaný produkt s výtěžkem 89 %.

Příklad 7

2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propenamid.

Při refluxu ohříváme po dobu 90 minut 1,5 g kyseliny 4-cyklopropylisoxazol-4-karboxylové (připravené podle postupu, uvedeného v evropském patentu č. 326 107 AI) a 20 cm³thionylchloridu. Odpaříme za sníženého tlaku za použití toluenu. Výsledný chlorid kyseliny rozpustíme v 10 cm³ methylenchloridu a přidáme 1 g 4-aminopyridinu v suspenzi 50 cm³methylenchloridu. Přidáme 0,77 g pyridinu a mícháme při teplotě laboratoře po 90 minut. Zfiltrujeme dosažený produkt, rozpustíme jej v 100 cm³ methanolu a přidáme 2 cm³triethylaminu. Reakční směs při refluxu po dobu jedné hodiny zahříváme, poté nalijeme do vody a okyselíme na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Uchováváme při 4 °C po dobu 16 hodin, promyjeme vykrystalizovaný produkt vodou, vysušíme jej při sníženém tlaku a dostaneme 0,67 g žádaného produktu (výtěžek 45 %).

Příklad 8

2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5 dichloropyrid-2-yl)-2-propenamid.

Jestliže postupujeme jako v příkladu 1, dostaneme žádaný produkt s výtěžkem 69 %.

Spektrální údaje, výtěžky, body tání, analytické údaje pro příklady 1 až 8 jsou shrnuty v tabulce I.

- 10CZ 283948 B6

Tabulka I

elementární analýza %	X	13.45
z	15.94	19.44
X	3.82 I	4.20
o	54.66	54.16
vzorec mol.hmot.		O Z σ' O 5 2 ςο I CM CM O	•r o _ΛZ <N 2 oo r oo ej U
θ' Z		. X X^{1 r4}„ ~T Ir — ΐχ i-ti X X 2 2 X NI — Q. “ X „X ^0-2 1 N ir> X — O 5 00 · - ir, >. Χ'Λ II X £ -ΐ’^-ΪΧχ^. U in —· o X m ¹—'Φ Q <η O \| n * r; U - oo oo Z F —	íl >. Q. CL O XX ±1 fe. o 5 J O 22 o Z x x 2 -* >> 5x1 1 < o Y o Ξ - < < - x = -o „ ΪΛ —r I 2 λ ϊ = T . = ζ/5 1---» i—1 C« C/3 C C ----^- —. -f ¹ ¹ —^{1 L}““ — aorr«/~. r-ocr~κ rA θ' O· >r, v*. ¹ , □ — — oo κ ri ri O
3		3280,2195, 1560,1515, 1455,1275, 1110, 975, 885.	(3400-2000) br, 3250, 2210, 1630, 1495, 1330, 1095,985, 765.
Bod tání °C		196-198	178
Metod a		A + C	O + <
u. <		0 o	Me ^02NvS
N >		—	CN

-11CZ 283948 B6

Tabulka 1 (pokračování)

00

in

CO

X

—

-X

Ol

r-

v®

CO

tn

Λ N

04

G

•X

o

cr>

z

o

'S©

<o

C

cr

tn

co

G

*“*

*·

—

G L.

o

04

o-

co

^KC3 •4—>

X

co

OO

σ>

04

co

G <U

co

CO

co

ε JŽ

co

s©

04

00

co

u

tn

s©

tT

o-

o

Ol

Tt

^©

\O

tn

<n

uo

G

Tt

γμ

C4

PM

O

o

m

o

z

co

Z

Ch

z

•3

Ξ

04

s©

u>

o

_s

ϋ.

u

co

ca

oo

N

—«

θ'

^©

2

O

>

o g

04

PM

04

X CM

CO

o

O

•

·- č? x

1—1

X 2.

cx X i -L x

X

X 1

f—t *_L

< N

ά >» CL

>,

|——t

A >,

T5 ač. S

r—“1 X 1 O x

5Hz, 1H, A , cykloprop H, cyklopro

X

N

X 1

>> Q. © L. CL O

CL O u CL _o Ld

X

X 1 < x’

X

a Cl. O 2 É a 0 0 32

Z X

i <

~z.

X tn

1 z

<

X o

< X*

>%

>1 O

1 z

N

i <ť

ř>, 0 Q

u Q O

<A LJO ae iy.

8.60 [s, 111,

(A L. -O nO ad

oo II -g CM S© 00

oo I £ X) C ¹—¹“ ©s £ « 04 O cm —

o x 1 o CZ) S Q

X tA Ο- ν·', CM

X 04 É 'T CM od

7.77 [dd,J=9

N X uo 04

g” o rt oí

x -Ť g' oó

m u Q O

X ίΛ U -© O rn

X 04 II 53 <0 oo

X 04 Γ· rn od

0 ¹X e £ ¹—¹0 CM O

1-Γ o

u?

uT

O* OO

X>

-O

_r

r.

G

UO

O

MO

tn

O

uo

tn

O

o

O

tn

O

00

04

<n

O

00

uo

o

00

O

o

O

CO

0

O

04

1ΖΊ

co

—

θ'

OO

in

τΓ

04

O

oo

04

tn

0

cť

04

—

00

04

—

o-

—

04

in

tn

θ'

tn

LO

O

ir?

O

tn

O

θ'

O

0 tn \©

<n

O*·

C“-

co

04

ο*

s©

oo

o

O

o-

o

có

Tt

O

CO

s©

tn

co

o

co

uo

tn

co

o

«ΧΜ

r-

co

—“

co

*—

—

co

s z

·—

r-

Ξ

co

MO

co

o

c

o

04

O

-w

u

04

o

04

-o

0

04

υ 1)

CO

04

ca

O

ΓΊ

O

04

O

04

CL

04

O

o

*-« <u

cg

+

<

CQ

/

u

<

\\

f

c 2

»

z

<

>

₌

/

v

/

λ

v

/

o

Γ

_2

Γ

>

Γ

LL

o

m

N

>

co

'G-

tn

12CZ 283948 B6

Tabulka 1 (pokračování)

elementární analýza %	X			'23.79 23.68
z	cn cn o o CN CN	m cn od	θ' © © 00 •'cř c6
X	oo o cn r- cn cn	00	00 0 —· cn cn
o	s© — vn cn CN CN un m	oo CN	Tt rcn od od Tf rf
vzorec mol.hmot.		»? o -Z Z CM - Tf X cm CM o	CM O cn rjZ cm - X CM r, CM O	CM 0 <*> Z CM ΓΊ — U o x as X 0» Γ4 O
© ai Σ Z. X		r+ „ ž? X X 4+ X 1 xÍT-L >, X < 1 £ §i < x 2 a . „ — — X a o IX — n ~ .2 gz X < x N _z a 1 X © X « o. θ' ® - X © X <+ JI σ' X T — ii JI — O wj “i. 3 -U~ j£ i_Zj OC ¹—¹ Ό /3, T³, W— r- —1 ‘ —* Γ-- — ⁰ — ™ Γ*» n ^, —ί — Τ' X X N O	J? 2= a p < < O £ ΖΓ , X X a 0 1 í-+ CM CM 0 32 A X N N Jaí A A 1 x X >> X z © © « Ύ « — 7 T Ξ °£.Í33 E £ r- — ¹ O — «η m 'T »r> a© rS Ί ’η ™ í J — —- oo oc rú ζ©	- ifí .. 0 X _l_ 5 !· a a XI τ i- a χ X X X a. .2 O X Jfe I b A o i X, © < y -P w-OX-rl^· 0 £ ~ X + E 00 1 ·3 ~ = —' A M= © ^ ^ '-'OO r-· l/A Γ4 f> <N OO n X? Z? »—J — QS 00 00 CM O
E y £		(3400-1850)br, 3360,2195, 1630, 1600, 1545,1490, 1340, 1300,980, 885,630. 1	(3600-2200)br, 3430,2180, 1630, 1225, 1185, 1110,985, 815.	3080, 3005, 2190, 1630, 1525, 1430, 1405, 1220, 1105, 990, 885.
Bod tání °C		so 1 m \o	0 0 cn Λ	CN CN 1 CN CN CN
Metod a		o + CQ	Q	u + ca
<		P z CM O	tí	0 / 0 O
N >		SD	r->	00

13CZ 283948 B6

Příklad 9

Byly připraveny komprimáty podle této formulace:

sloučenina z příkladu 1........................................................20 mg vehikulum najeden komprimát.............................................150 mg (upřesnění vehikula: laktóza, škrob, talek, stearát hořečnatý)

Příklad 10

Byly připraveny komprimáty podle této formulace:

sloučenina z příkladu 2........................................................20 mg vehikulum najeden komprimát.............................................150 mg (upřesnění vehikula: laktóza, škrob, talek, stearát hořečnatý)

Farmakologická aktivita

Biochemické testovací metody

Test 1

Karagenní edém krysích nožiček

Jednu hodinu po orálním podání testované sloučeniny nebo kontrolního vehikula skupině krys (a = 6 - 12, samečci, rozmezí hmotnosti 160 - 180 g) se vstřikne 1 mg karagenanu, rozpuštěného v 0,2 ml fyziologického roztoku, do pravé zadní tlapky. Do ostatních nožiček se vstřikne kontrolní injekce fyziologického roztoku. Odezvy edému se vyhodnotí po třech hodinách.

Test 2

Edém myší nožičky s prodlouženou hypersenzitivitou

U skupiny myší (počet 8-10, samečci, rozmezí hmotnosti 25 - 30 g) se zvýší citlivost subkutánní injekcí 1 mg methylovaného hovězího sérového albuminu v 0,2 ml fyziologického roztoku a emulzi Freundova kompletního adjuvantu. Kontrolní negativní skupině se vstřiknou injekce fyziologického roztoku a emulze Freundova kompletního adjuvantu. Odezvy nožičky s prodlouženou hypersenzitivitou se kontrolují 24 hodin poté, kdy do zadní pravé tlapky se vstřikne 0,1 methylovaného hovězího sérového albuminu v 0,5 ml fyziologického roztoku sedmého dne pro provedené senzibilaci.

Kontrolní nožičky obdrží injekce fyziologického roztoku. Testované sloučeniny a kontrolní vehikula jsou orálně podávána čtvrtého, pátého, šestého dne a dvakrát sedmého dne, jednu hodinu před a šest hodin po podání methylovaného hovězího sérového albuminu.

- 14CZ 283948 B6

Test 3

Edém krysí nožičky s prodlouženou hypersenzitivitou

U skupiny krys (počet 8 -12, samečci, rozmezí hmotnosti 160 - 180 g) se zvýší citlivost subkutánní injekcí 0,1 ml Freundova kompletní adjuvantu. Negativní kontrolní skupiny dostávající injekce Freundova nekompletního adjuvantu. Odezvy krysího edému se vyhodnotí 24 hodin poté, kdy do pravých zadních tlapek bylo aplikováno 0,4 mg antigenu extraktu Mycobacterium tuberculosis v 0,2 ml fyziologického roztoku sedmého dne po senzibilizaci. Ostatní krysí nožičky dostávají injekce fyziologického roztoku.

Testované sloučeniny se podávají orálně čtvrtého, pátého, šestého dne a dvakrát sedmého dne, a to jednu hodinu před a šest hodin po aplikaci antigenu.

Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce II. Dávky jsou uvedeny v jednotkách mg/kg p.o.

Tabulka II

Vzorek	Test	1	Test 2	Test 3
% ihnibice	dávka	% inhibice	dávka	% inhibice	dávka
1	32	50	toxické 9	100 30	71 8	50 10
2	10	50	7	100	48	50
3	30	10	37	30	88 40	10 3
4	18	50	48	100	64	50
5	11	50	toxické 4	100 30	toxické 66	50 10
6	-6	50	27	100	67	50
7	-43	50	22	100	18	50
8	-15	50	9	100	21	50

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-Kyano-3-hydroxy-propenamidy obecného vzorce I (I).

ve kterém:

- A, B a E představují seskupení = CH - nebo atom dusíku s tím, že alespoň jeden z A, B nebo E představuje atom dusíku,

- R představuje cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylový radikál o 2 až 6 atomech uhlíku,

- Ri představuje atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 3 atomech uhlíku,

- R₂ aRj jsou identické nebo rozdílné, představují atom vodíku, atom halogenu, kyano skupinu, nitro skupinu, přímý nebo větvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo větvený alkoxy radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthio radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, radikál -(CH2)_m-CX₃, radikál -O-CCHjjm-CXj, radikál -S-(CH2)_m-CX₃, radikál -O-fCXjjm-CXj, radikál -S-(CX2)_m-CX₃, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 a 3, a X představuje atom halogenu nebo skupinu -CO-R4, kde R4 představuje atom vodíku, přímý nebo větvený alkylový radikál o I až 6 atomech uhlíku, cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, nebo R2 a R₃ tvoří dohromady seskupení -O-CHj-O-, jejich tautomemí formy, ajejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
2. 2-Kyano-3-hydroxy-propenamidy vzorce I podle nároku 1, kde R představuje cyklopropylový radikál nebo jeden z radikálů vzorce

A, B, E, Ri, R₃ aR₃ mají shora uvedený význam, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

- 16CZ 283948 B6
3. 2-Kyano-3-hydroxy-propenamidy obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, kde

Ri představuje atom vodíku nebo methylový radikál, A, Β, E, R, R₂ a R₃ mají shora uvedený význam, a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
4. 2-K.yano-3-hydroxypropenamidy obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1, 2 nebo 3, kde

Ri představuje atom vodíku nebo methylový radikál,

R? a R₃, totožné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu kyano, skupinu nitro, methylový radikál, cyklopropylový radikál, radikál methoxy, methylthio, radikál -(CH2)_m-CF₃, radikál -O-(CH2)_m-CF₃, radikál -S-(CH2)_m-CF₃, radikál -O-(CF2)_m-CF₃ nebo radikál -S-(CF2)_in-CF₃, radikály, ve kterých m představuje celé číslo mezi 0 až 3 a X představuje atom halogenu nebo seskupení -CO-R4, ve kterém R4 představuje atom vodíku, methylový radikál, cyklopropylový radikál, nebo R₂ a R₃ tvoří dohromady seskupení -O-CHj-O-,

A, Β, E a R mají již uvedený význam, jejich tautomemí formy, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
5. 2-K.yano-3-hydroxy-propenamidy obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3 nebo 4, kde

R představuje cyklopropylový radikál, Ri představuje atom vodíku nebo methylový radikál, R2 a R₃, totožné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, skupinu nitro, methylový radikál, trifluoromethylový radikál, A, B a E mají již uvedený význam, jejich tautomemí formy, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.
6. 2-K.yano-3-hydroxy-propenamidy podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vybrané ze skupiny:

- N-(2-chloropyrid-5-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(4-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-trifluormethylpyrid-2-yl)-2-propenamid,

- N-(5-chloropyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,

- N-(5-bromopyrid-2-yl)-2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(5-nitropyrid-2-yl)-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(pyrid-4-yl)-2-propenamid,

- 2-kyano-3-cyklopropyl-3-hydroxy-N-(3,5-dichloropyrid-2-yl)-2-propenamid, jakož i jejich adiční soli s minerálními nebo organickými bázemi.

- 17CZ 283948 B6
7. Způsob přípravy 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat látka obecného vzorce II (Π), ve kterém A, Β, E, R_t, R₂ a R₃ mají výše uvedený význam, s hydridem sodným, případně za přítomnosti katalyzátoru, a poté s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III (III), ve kterém Hal představuje atom halogenu aRA má shora uvedený význam R, nebo RA představuje chráněný radikál R, za vzniku látky obecného vzorce I_A (Ia), ve kterém A, Β, E, R_b R₂, R₃ a R_A mají již uvedený význam, a poté - v daném případě - se z takto získané látky o vzorci I_A, ve kterém R_A představuje chráněný radikál R, odštěpí chránící skupina za vzniku látky o vzorci I, která se izoluje a případně převede na sůl.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že

- reakce látky vzorce II s hydridem sodným se provádí za přítomnosti bezvodého organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, za přítomnosti katalyzátoru jako imidazol,

- reakce s derivátem o vzorci III se provádí s výhodou za přítomnosti bezvodého organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan,

- reakce s funkčním derivátem kyseliny vzorce III se provádí za teploty od 0 °C do teploty místnosti,

- 18CZ 283948 B6

- reakce s funkčním derivátem kyseliny vzorce III se provádí chloridem nebo fluoridem kyseliny,

- reakce s funkčním derivátem kyseliny vzorce III se provádí s derivátem, jehož radikál R může být chráněn arylselenovou skupinou, jako je skupina fenylselenová,

- odštěpení chránící skupiny lze provést oxidací peroxidem, jako je peroxid vodíku, případně za přítomnosti organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel, jako je směs methanoldichlormethan.
9. Způsob přípravy 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů vzorce I podle nároku 1, kde A, Β, E, Ri, R₂ a R₃ mají shora uvedený význam a R představuje cykloalkylový radikál o 3 až 6 atomech uhlíku, jakož i jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat látka vzorce IV (IV), ve kterém A, Β, E, R, R|, R₂ a R₃ mají shora uvedený význam, se silnou zásadou za vzniku látky o vzorci I, která se izoluje a případně převede na sůl.
10. Farmaceutické prostředky pro léčení zánětů, vyznačené tím, že obsahují 2kyano-3-hydroxy-propenamidy vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými bázemi.
11. Farmaceutické prostředky pro léčení zánětů podle nároku 10, vyznačené tím, že obsahují 2-kyano-3-hydroxy-propenamidy podle nároku 6, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými bázemi.
12. Farmaceutické kompozice, vyznačené tím, že obsahují jako aktivní složku nejméně jeden z 2-kyano-3-hydroxy-propenamidů, definovaných v jednom z nároků 1 - 6.