JPS6039677B2 - 新規２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキシアミド誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） 〔上式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲノ又はトリ
フルオロメチルを表し、×はヒドロキシ、低級アルカノ
イルオキシ、ジー低級アルキルアミノ、ピロリジノ又は
ピベリジノを表し、Ａｍ‘まモノ−低級アルキルアミノ
、シクロアルキルアミノ、フェニルァミノ（ベンゼン環
が置換基として低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロゲノ又はトリフルオロメチルを有して
いてもよい）、複素環上で低級ァルキルにより置換され
たィソオキサゾリルアミノ、複素環上で低級ァルキルに
より置換されていてもよいピリジルアミノ、チアゾリル
アミノ、ピリミジルアミノ、又はピラジニルアミノを表
し、ｎは０〜２の整数を表す〕で示される２・３−ジヒ
ドロー１−ペンゾチエピンー４ーカルボキシアミド誘導
体又はその塩、特にその治療上有用な塩の製法に関する
。

基Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｎ−又はｉープロピ
ル又は−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリ
フルオロメチルである。

前記および後記の各有機基または有機化学物に関して低
級とは炭素原子７個まで好ましくは４個までのものとす
る。

もし基Ｘがヒドロキシ基である場合には本発明の化合物
は（相当するケトンから誘導された）互変異性ェノール
として式（１）で表わされ、これを酸性として塩基特に
治療学上有用な塩基との塩を形成する。

基×がアルカノィルオキシ、例えば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ又はピバリルオキシである場合には前記
式はェノーェーテル又は−ェステルを表し、基×がピロ
リジノ又はピベリジノである場合には前記式はもはや酸
性でないヱナミンを表わす。アミノ基ぶｍの例は、モノ
（メチル、エチル、ｎ−又はｉ−プロピル又はーブチル
）−アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロベンチルア
ミノ又はシクロヘキシルアミノ、（フエニル、トリル、
アニシル、メチルチオフェニル、モノ−又はジーフルオ
ロー又はモノー又はジ−クロローフェニル、フロモフェ
ニル又はトリフルオロメチルフェニル）ーアミノ、５ー
メチルー３ーイソーオキサゾリルアミノ又はーチアゾリ
ルアミノ、２一１１３−チアゾリルアミノ、２一、３一
又は４−ピリジルアミノ、２ーピリミジルアミ／又は２
ーピラジニルアミノである。

前記ェノール（×＝ＯＨ）と塩を形成する治療学的に有
用な塩基は好ましくはアルカリ金属水酸化物、アンモニ
アさらに日−Ａｍまたは低級ァルキル−Ａｍで例示した
アミンであり、例えばナトリウム、カリウム、アンモニ
ウム、モノー、ジーまたはトリメチルまたはーエチルア
ンモニウム、ピロリジニウム、モルホリウム、アニリニ
ウムまたは２−ピリジル−アンモニウムの塩である。本
発明の化合物は価値ある薬学的性質主として杭炎活性を
示す。この活性は試験管内または生体内試験で有利には
後者の試験で試験材料としてほ乳動物例えばラットまた
は犬を用いて証明することができる。本発明の化合物は
試験動物に腸内で好ましくは経口的で、非経口的で例え
ば皮下でまたは静脈内で、または局所内のいずれかで例
えば水性または油状溶液またはでん粉懸濁液の形で服用
させることができる。服用させる適量は約０．１〜２０
０の３／ｋ９／船ｙ好ましくは約１〜１００の９′ｋｇ
／船ｙ有利には約５〜５０の９／ｋ９／ｄａｙの範囲で
ある。この試験法は前記活性の古典的検定方法例えばラ
ットに対するカラゲェニン足の浮腫法、または関節炎ア
ジユバンド試験から、またはベルベル（Ｐｅｒｐｅｒ）
その他による〜ｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．１７、４７
（１９７４）に記載のさらに最近の試験の中から選ぶ。

Ｓ３５でラベルごれたラビットの耳の軟骨の滅成は人間
の生育性白血球からの中性プロテアーゼの非食細胞の放
出により誘導される。抗リウマチス剤は人間で通常達し
ている血液水準に関連した濃度でこの酵素放出を防ぐ。
さらに本発明の化合物は中性のプロテアーゼそれ自身を
抑制する。このように例えば式（１）の化合物の代表例
であるＮ−（４−フルオロフエニル、２１４−または３
・４ージクロローフエニル）一７ークロロ−５−（ヒド
ロキシまたはピ。リジノ）一２・３ージヒドロー１−ペ
ンゾチエピンー１・１ージオキシドー４−カルボキシア
ミドはラットに対し経口で足の浮腫および関節炎アジュ
バンド試験で１のｏ／ｋ９／船ｙのような低い投与量で
甚だ活性であり、そして試験管内試験では人間の生育性
白血球からの３５Ｓ−酵素−放出を甚だ低い濃度で防ぐ
。したがって本発明の化合物は例えば関節炎および皮膚
病理条件の処理または管理に対し有用な抗炎症剤である
。好ましい本発明の化合物は、一般式（１）におし、て
、Ｒはメチル、ｔープチル、フルオロ、クロロ、プロモ
又はトリフルオロメチルであり、Ｘがヒドロキシ、アセ
トキシ、ビロリジノ又はピベリジノであり、Ａｍが（フ
エニル、トリル、アニシル、メチルチオフエニル、モノ
ー又はジーフルオロー又はモノ−又はジークロローフェ
ニル、ブロモフエニル、トリフルオロフエニル、５ーメ
チルー３ーイソーオキサゾリル又は−チアゾリル、２一
１、３−チアゾリル、２−、３−又は４ービリジル）ー
アミ／であり、ｎが０〜２の整数である化合物、又はそ
のナトリウム、カリウム、アンモニウム、モノ、ジ−又
はトリーメチル−又は一エチルーアンモニウム、ピロリ
ジウム、モルホリニウム又はＨ−Ａｍ塩である。

特に価値ある化合物は一般式（０）においてＲが７一位
魔の塩素原子であり、Ｘが水酸基またはピロリジ／基で
あり、Ａｍがモノ−またはジーフルオローまたはモノ−
またはジ−クロロフエニルァミノ基であり、ｎが０から
２までの整数である化合物またはそのナトリウム、カリ
ウム、アンモニウム、モノー、ジーまたはトリメチル−
またはーエチルアンモニウム、ピロリジニウム、モルホ
リニウム、アニリニウムまたは２一ピリジルアンモニウ
ムの塩である。

本発明の化合物は普通の方法例えば ‘ａ｝ 式 （この式でＹは低級アルコキシ基、アルカノィルオキシ
基、またはハロゲン原子である）で表わされる相当する
２・３ージヒドロ−１ーベンゾチヱピンー４−カルボン
酸のェステル、無水物またはハロゲン化物とアミンＨ−
Ａｍとを反応させるか、または【ｂ’式 で表わされる相当する４一非置換２・３ージヒドロー１
ーベンゾチエピンに式Ａｍ：ＣＯ で表わされるイソシアネートを付加し、所望ならば得ら
れた遊離化合物を塩に変成することにより製造される。

ゆ方法に従うアミノ化は普通の方法で有利には約室温か
ら約２０び０までの間の温度で好ましくはェステルが用
いられるときにはいずれの反応物の当量を、またはハロ
ゲン化物または無水物が用いられるときには発生する酸
を中和するためにアミンの過剰または他の塩基例えば第
３アミン例えばトリー低級アルキルアミンまたはピリジ
ンの存在下で行われる。前記ヱステルとの反応で発生す
る低級アルカノールは好ましくは希釈剤例えば芳香族炭
化水素例えばベンゼン、トルェンまたはキシレンと一緒
に蟹去される。‘ｂー方法に従うィソシアネートの付加
は好ましくは式（Ｗ）において×が水酸基であるかまた
はそのアルカリ金属塩のいずれかである化合物または×
が有利にはｔｅｒｔ．アミ／基である化合物と当量また
は少過剰のィソシアネートとを好ましくは約室温と約１
００００の間の温度でそして極性溶剤例えばエーテル例
えばジェチルェーテルまたはテトラヒドロフランの存在
下で行う。

こうして得られた式（１）の化合物はそれ自体公３由の
方法に従ってお互いに他の化合物に変えることができる
。

すなわち例えばェノール（Ｘ＝ＯＨ）はエノールエーテ
ル（Ｘ＝アルコキシ）または好ましくはェナミン（Ｘ＝
ジー低級アルキルアミンまたはピリジノ又はピベリジノ
）から酸性加水分解有利にはハロゲン化水素酸の使用に
より得ることができる。得られたェノールは前記の治療
学的に有用な塩基またはアルカリ金属水酸化物と共に有
利にはアルコール性溶剤例えば低級アルカノール例えば
エタノール、またはエーテル例えばテトラヒドロフラン
、またはアミド例えばジメチルホルムアミドの存在下で
穏和な温度例えば１００ｏｏ以下で塩とすることができ
る。得られた塩はまた例えば低級アルカノイルハロゲン
化物例えば塩化アセチルと共ににェノールェステルを得
るようにアシル化することができる。前記ェノールをジ
ー低級アルキルアミンまたは低級アルキレンアミンと共
に高めた温度で長時間反応させる場合には式｛１’のェ
ナミンが得られる。ｎ＝０である前記ヱノールをまた穏
和なまたは強い酸化剤例えば週よう素酸塩例えば週よう
秦酸ナトリウムを用いて前記極性溶剤中で前者に対し低
温度例えば約０℃と室温との間の温度で、または過酸化
水素または有機過酸例えば低級過アルカン酸または過安
息香酸例えば過酢酸またはｍークロロ−過安息香酸有利
には後者に対して室温またはそれ以下の温度で、または
うすめた過酸化水素と一緒に１００ｏＣまでの温度で低
級アルカン酸例えば酢酸の存在下で相当する１−オキシ
ドまたは１・１−ジオキシドに酸化することができる。
特に前記過酸と一緒に過度に長い反応時間により式（１
）の化合物と同様な薬学的効果を持つ式で表わされる化
合物が得られるから過度の酸化を防ぐための注意が肝要
である。

出発物質は公知であるかまたはもし新規であれば公知の
同様な方法または後記実施例で例示する方法に従って作
ることができる。

すなわち、式（ｍ）のエステルはＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
Ｃｚｅｃｈｅｓｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．第３
７巻、第１１９５頁（１９７２年）に記載されており、
式（Ｗ）の化合物はＪ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６、２７
２８（１９６１年）またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．‘ｃ
｝、１９７１年第２２５２頁に記載されている。後者の
ェナミンをまたホスゲンと式（ｍ）の酸ハロゲン化物を
得るように反応させ、およびアルカン酸と無水物を得る
ように反応させることができる。上記の反応は標準的方
法に従い希釈剤好ましくは試剤に対して不活性な希釈剤
およびその溶剤、触媒、縮合剤または中和剤の存在また
は不在の下でおよび（または）不活性雰囲気中で、低温
、室温または高めた温度で大気中または大気圧をこえた
圧力中で行われる。

本発明はまた得られた化合物を任意の段階で出発物質と
して使用して残りの工程を行う上記の方法、または任意
の段階で中止する方法、または出発物質を反応条件下で
作りまたはその塩または反応性誘導体好ましくはェ／ー
ル（Ｘ＝ＯＨ）のアルカリ金属塩の形で使う上記の変法
の変色を包含する。

例えばィソシアネ−トを相当するアジドから作り相当す
る式（ｍ）の酸の無水物および単なるアルカン酸無水物
と混合する。本発明の方法において出発物質は有利には
上記に記載した好ましい本発明の具体例特に式（Ｕ）に
相当するものを得るように選ばれる。

本発明の薬学的に活性な化合物はこれに関連する有効量
を含有する薬学的製剤または腸内で、非経口的にまたは
局所的に使用のいずれにも適当な賦形剤との濠合物の製
造に有用なものである。

好ましい錠剤またはゼラチンカプセルは活性物質と一緒
に希釈剤例えばラクトース、デキストロース、スクロー
ス、マンニツト、ソルビツト、セルロースおよび（また
は）グリシン、および滑剤例えばシリカ、タルク、ステ
アリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステア
リン酸カルシウム塩および（または）ポリエチレングリ
コールを含有し、錠剤はまた結合剤例えばけし、酸マグ
ネシウムアルミニウム、でん粉のり、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、および（または）ポリビニルピロリドン
、および所望により崩壊剤例えばでん粉、寒天、アルギ
ン酸またはそのナトリウム塩結合剤に対る酵素、または
発泡混合物、および（または）吸収剤、染料、香味剤お
よび甘味剤を含有して使用される。注射できる製剤は好
ましく等張水性溶液または懸濁液であり、座薬は有利に
は脂肪乳濁液または脂肪懸濁液である。製剤は殺菌する
ことができおよび（または）補助剤例えば保存剤、安定
剤、湿潤剤、または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整す
る塩および（または）緩衝剤を含有している。本発明の
製剤はまた他の製薬上の価値ある物質を含有することが
できる。この製剤は普通の混合、粒子化または被覆の方
法により製造され、約０．１から約７５％までの約１％
から５０％までの活性物質含有している。次に、本発明
を実施例によって更に詳細に説明するが、これは本発明
を限定するものではない。

特に明記しなければ蒸発は全て減圧下で行う。実施例
１７−クロロー５−ヒドロキシー２・３−ジヒドロ−１
ーベンゾチエピンー１・１−ジオキシドー４−カルボン
酸メチルェステル８夕、２ーアミノピリジン２．５夕お
よび乾いたトルェン１６０の‘の溶液をかきまぜながら
６時間還流し、一方溶剤３０の‘を蟹去し同量のトルェ
ンで置換する。

約５時間後混合液を冷却し、ろ過し、固体をトルェンで
洗う。これをエタノール５０の‘と共に加熱し、混合液
を熱い間にろ過し残留物を集めると式で表わされるＮ−
（２ーピリジル）−７−クロロ−５ーヒドロキシー２・
３−ジヒドロー１ーベンゾチエピン−１・１−ジオキシ
−力ルキシアミドが得られ、融点は２１１〜２１３００
である。

エタノール性ろ液を蒸発し、残留物をエタノールから再
結晶すると前記アミドの２−ピリジル−アンモニウム塩
の小量が得られ融点１７１〜１７４００である。出発物
質は次のようにして作られる。

７−クロロー５ーヒドロキシ−２・３−ジヒドロ−１−
ペンゾチェピン（英国特許第１１１２６８１号）３１夕
、酢酸１２６の‘および３０％の過酸化水素水溶液７７
．７叫との混合液を室温で一夜放置し、うず巻を起させ
次に水蒸気浴上で１時間加熱する。

混合液を冷却し、うず巻を起させ、氷水６０物上中に流
し出す。これをろ過し、固体を水１０００羽でゆすぎ乾
かすと、７−クロロー５ーヒドロキシ−２・３ージヒド
ロー１ーベンゾチエピンー１・１ージオキシドが得られ
、融点は１６６〜１磯℃である。７−クロロ−５−ヒド
ロキシー２・３ージヒドロ−１−ペンゾチエピンー１・
１ージオキシド９．４夕、ピロリジン４夕、ｐ−トルエ
ンスルホン酸０．０１夕および乾いたベンゼン１００叫
の混合液を４日間水トラップ上で水の理論量が集められ
るまで還流する。

次にこれを蒸発すると７−クロロー５ーピロリジノ−２
・３−ジヒドロー１ーベンゾチェピン−１・１−ジオキ
シドが約９０％の純度で得られる。（同様にして作られ
た７一非置換化合物の沸点は１９０ｑｏ／０．１５側Ｈ
ｇで、一方７−クロロ−５−ピベリジノ−類似体の融点
は１０８〜１１〆０である）乾いたテトラヒドロフラン
３６０の【中の７ークロロー５ーピロリジノー２・３ー
ジヒドロー１ーベンゾチエピン−１・１ージオキシド２
６．８夕およびトリェチルアミン１４．８仇‘との溶液
を３５分の間にベンゼン中の１２．５％ホスゲン８６．
４の‘および乾いたテトラヒドロフラン５４机上との混
合液に−１５ｑｏでかきまぜながら加える混合液を室温
にまで暖め放置し３時間かきまぜると、塩化７ークロロ
ー５ーピロリジノー２・３−ジヒドロー１ーベンゾチエ
ピン−１・１−ジオキシド−４−カルボン酸が得られ‘
ａ’法によるアミノ化に利用される。

これをトリェチルアミン１４．８の【およびメタノー‐
ル２１０の上の溶液で１０分間処理すると、温度が３４
ｑ Ｃに上る。

混合液を室温で１時間かきまぜ、１斑寺間還流しその容
積を半分に濃縮する。濃縮物を水３６０の‘でうすめ、
クロロホルムで抽出し、抽出物を水で洗い、乾かし蒸発
すると、７−クロロ−５−ピロリジノ−２・３−ジヒド
ロ−１−ペンゾチェピン−１・１ージオキシドー４−カ
ルボン酸メチルェステルが得られる。７−クロロ−５−
ピロリジノ−２・３−ジヒドロ−１−ペンゾチエピン−
１・１−ジオキシド−４ーカルボン酸メチルヱステル３
２夕、磯塩酸水溶液３０泌およびメタノール３００叫の
混合液を１．２５時間還流し、次でん物を冷却後集める
と７−クロロー５ーヒドロキシー２・３−ジヒドロー１
ーベンゾチエピンー１・１−ジオキシドー４−カルボン
酸メチルヱステルが得られ融点は１５０〜１５ぞ○であ
る。

（同様にして作られた７−非置換のェステルの融点は１
４０〜１４３ｑｏである。）実施例 ２ 乾いたテトラヒドロフラン６の【中の７−クロロー５−
ピロリジノ−２・３ージヒドロ−１ーベンゾチェピン−
１・１ージオキシド６夕の溶液にテトラヒドロフラン６
の【中のｐ−フルオロフェニルィソシアナート２．８夕
の溶液を窒素の下できさまぜながら滴加する。

混合液を４０〜４５００で１時間、室温で１時間保ち次
に氷裕上で０℃に冷却する。これをろ過し固体を冷テト
ラヒドロロフランでゆすぎ、冷ジェチルェーテルで塵砕
し、アセトニトリルまたは酢酸エチルから再結晶すると
、式で表わされるＮ−（ｐ−フルオロフェニル）−７−
クロロ−５ーピロリジ／−２・３ージヒドロー１−ペン
ゾチエビンー１・１−ジオキシドー４ーカルボキシアミ
ドが得られ融点１６３〜１６ｙｏである。実施例 ３ Ｎ一（ｐーフルオロフエニル）一７ークロロ−５−ピロ
リジノー２・３ージヒドロ−１−ペンゾチエピン−１・
１ージオキシドー４ーカルボキシアミド６夕およびエタ
ノール６０の‘との混合液を室温で磯塩酸６凧【で一部
ずつかきまぜながら処理する。

これを１時間還流して室温で一夜放置する。これを氷浴
上で冷却し沈でんを集めるとＮ−（ｐ−フルオ。フエニ
ル）−７ークロロー５−ヒドロキシー２・３ージヒドロ
ー１−ペンゾチエピンー１・１−ジオキシドー４ーカル
ボキシアミドが得られ融点は１６７〜１６９午○である
。Ｎ一（ｐ−フルオロフエニル）一７−ク。〇−５ーヒ
ドロキシ−２・３ージヒドロー１−ペンゾチエピンー１
１１ージオキシド−４ーカルボキシアミド３．５夕およ
びェタ／ール２０の‘の混合液をピロリジン３の‘で一
部分ずつ処理する。反応は無色から黄色への色の変化で
証明せられ、均一溶液が生成する。混合液を２分間還流
し、冷却し、ジェチルェーテル１０の【で処理し、でき
た次でんをろ過し、ジェチルェーテルでゆすぐと相当す
るピロリジニウム塩が得られ、融点は１７５〜１７７０
である。同様に作られたモルホリニウム塩の融点は１９
３〜１９６℃である。実施例 ４ 実施例２に示した方法に従いＮ−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−７ークロロ−５ーピロリジノ−２・３ージヒドｏ
−１ーベンゾチエピン−１ーオキシドー４ーカルボキシ
アミドが相当する試薬の当量から作られその融点は１８
９〜１９０ｑｏである。

これは実施例３に示したように加水分解してＮ−（ｐ−
フルオロフエニル）−７−クロロー５ーヒドロキシー２
・３ージヒドロー１ーベンゾチヱピン−１−オキシド−
４−カルボキアミドが得られ、その融点は２１８〜２１
９００で分解を伴う。出発物質は次のようにして作られ
る。乾いたメタノール６５叫および乾いたジオキサン６
５の上中の７−クロルー５ーヒドロキシー２・３ージヒ
ドロー１ーベンゾチヱビン６．４夕の溶液を０℃で１時
間水６５机中のメタ週よう秦酸ナトリウム７夕の溶液で
滴加処理する。

添加期間の後温合液を０℃で２時間かきまぜ次に室温に
暖め一夜放置する。これをろ過し固体をメタノール３物
上でゆすぐ。一緒にしたろ液と洗液を小容積に濃縮し水
４０机で処理する。混合液をクロロホルムで抽出し、抽
出物を分離し、水で洗い、乾かし蒸発すると７ークロロ
−５−ヒドロキシー２・３−ジヒドロ−１ーベンゾチェ
ピンー１ーオキシドが得られ、その沸点‘ま１５４〜１
５７０／０．２５側Ｈｇである。これを実施例１に記載
した通りにして７−クロロ−５−ピロリジノ−２・３ー
ジヒドロ−１−ペンゾチェピンー１ーオキシドに変える
。実施例 ５ 前記各例で示した方法に従い次の式（１）の化合物が相
当する試薬の当量から作られる。

ＡｍはＮＨ−Ｚであり、Ｒは７−位置にあり、Ｐのはピ
ロリジノ基であり、Ｐｉｐはピベリジノ基である。

実施例 ６ クロロホルム４３０必中のＮ−（ｐーフルオロフエニル
）一７ークロロー５−ヒドロキシー２・３ージヒドロー
１ーベンゾチエピン−４ーカルボキシアミド８夕の溶液
にクロロホルム１２０Ｍ中の８７％のｍークロロ過安息
香酸９．９夕の溶液を１０分間に−５℃でかきまぜなが
ら加える。

反応混合液を室温まで暖めて放置し一夜かきまぜる。混
合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、乾かし、ろ過し蒸発する。残留
物をエタノールと共に加熱し不落物質を冷却後ろ過する
とＮ−（ｐーフルオロフェニル）一７−クロロ−５−ヒ
ドロキシー２・３−ジヒドロー１ーベンゾチエピンー１
・１ージオキシド−４−カルボヘキシアミドが得られ、
その融点は２０３〜２０５ｑＣであり、これは実施例３
の物質とただ結晶形を除いて全ての点で同一である。そ
の７−クロロのない類似体の融点は１８２〜１８４℃で
あり、これは実施例５の番号２７の化合物の幾分純度の
高いものと全ての点で同一である。

製剤例各活性成分１００の夕を含有する錠剤１０００の
固の製法処方Ｎ一（ｐ−フルオロフエニル）一７−クロ
ロ−５−ピロリジノー２・３−ジヒドｏ一１−ペンゾチ
エピンー１・１ージオキシド−４−力ルボキシアミド
１０００夕ラクトー
ス ２５３５夕とうも
ろこしでん粉 １２５タポリエチレ
ングリコール６０００ １５０タタルク粉
１５０夕ステアリン酸マ
グネシウム ４０＃精製水
適量手順全ての粉末をすきま
が０．６肋のふるいを通過させる。

次に薬剤、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびでん粉の半分を適当な混合機で混合する。で
ん粉の残り半分を水６５の【中に懸濁し、懸濁液を水２
６０地中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に加える
。できたのりを額粒化された粉末に加え必要ならばさら
に水を加える。額粒を３５ｑｏで一夜乾かし、すきま１
．２肋のふるい上で破砕し、くぼんだ直径１０．３柵で
上部が二分されているパンチを用いて錠剤に圧縮する。
同様に前記または次の例で例示する他の化合物の一つを
含有する錠剤を作る。実施例 ７ 乾いたテトラヒドロフラン３の‘中の７−クロロー５ー
ジメチルアミノー２・３ージヒドロー１−ペンゾチェピ
ンー１・１ージオキシド１夕の溶液にテトラヒドロフラ
ン２の‘中のｐ−フルオロフェニルィソシアナート０．
５１夕の溶液を加え混合液を４時間還流する。

これを濃縮し、ろ過し残留物を袷テトラヒドロフランで
洗うとＮ−（ｐ−フルオロフエニル）一７ークロロ−５
ージメチルアミ／一２・３ージヒドロー１−ペンゾチエ
ピン−１・１ージオキシド−４−カルボキシアミドが得
られ融点は１７９〜１８１℃である。
４出発物質は次のようにして作られる。ベンゼン
２０の【中の７ークロロ−５ーヒドロキシー２・３−ジ
ヒドロ−１ーベンゾチエピン−１・１ージオキシド１．
０９夕のかきまぜた懸濁液にペンゼン１０の【中の４塩
化チタン０．５夕の溶液を氷で冷却しながら滴加し混合
液を１／幼時間０℃でかさまぜる。

次にベンゼン１０泌中のジメチルアミン０．７夕の溶液
を滴加し混合液を室温まで暖め放置する。

これをろ過し、ろ液を蒸発し、残留物をジェチルェーテ
ルから再結晶すると７ークロロー５ージメチルアミノー
２・３−ジヒドロ−１ーベンゾチエピン−１・１−ジオ
キシドが得られ融点は９３〜９５℃である。実施例 ８ 乾いたテトラヒドロフラン２０叫中の水素化ナトリウム
の０．３夕のかきまぜた混合物を１時間以上０〜一５℃
で同じ溶剤２６叫中の５−ヒドロキシ−２・３ージヒド
ロ−１ーベンゾチエピンー１・１−ジオキシド２．１夕
の懸濁液で処理する。

混合物は４５分後に黄色に変り発泡が起る。水素の発生
が止まった後退合物を一部ずつ同じ溶剤７の‘中に溶か
したｐーフルオロフエニルーイソシアナート３．１夕で
０℃で処理する。これを２５℃になるように約１時間放
置し、かきまぜ氷水５０の【中に流し出してろ過する。
ろ液を濃塩酸で酸性とすると黄色油が分離しこれは冷却
すると固化する。これをろ過しエタノールから再結晶す
ると、Ｎ−（ｐ−フルオルフヱニル）一５−ヒドロキシ
ー２・３−ジヒドロー１ーベンゾチエビン−１・１ージ
オキシドー４ーカルボキシアミドが得られ融点は１９３
〜１９５℃である。

これは例５の化合物番号２７と同一である。実施例 ９ 乾いたテトラヒドロフラン１８０の【中の７−クロロー
５−ピ。

リジノ−２・３−ジヒドロ−１−ペンゾチエピンー１・
１−ジオキシド１８２夕のかきまぜた溶液を同じ溶剤１
２５の上中の３・４−ジクロロフェニルイソシアナート
１１５夕の溶液で４８分間に２０ｑｏから始めて滴加処
理する。混合液は添加時間中約４８ｑｏまで上昇しこれ
を周囲の温度にまで冷却し一夜放置すると団体が沈でん
する。これをろ過し少量テトラヒドロフランで洗いこれ
から再結晶するとＮ−（３・４ージクロロフェニル）−
７ークロロー５ーピロリジノ−２・３ージヒドロ−１−
ペンゾチヱピン−１・１ージオキシドー４ーカルポキシ
ァミドが得られその融点は１２３〜１２４ｑｏである。
実施例 １０ Ｎ一（３・４ージクロロフエニル）一７−クロロ−５ー
ピロリジノー２・３ージヒドロー１ーベンゾチエピンー
１・１ージオキシドー４ーカルボキシアミド１０夕、９
５％のエタノール１００の【および州塩酸水溶液１０凧
‘の混合液を４５分間還流するとその間固体が沈でんす
る。

これらをろ過し少量のエタノールで洗うとＮ−（３・４
ージクロロフェニル）−７ークロロー５−ヒドロキシ−
２・３−ジヒドロー１ーベンゾチエピンー１・１ージオ
キシド−４ーカルボキシアミドが得られ融点は２３５〜
２３が０である。無水エタノール７０必中のＮ−（３・
４ージクロロフエニル）一７ークロロー５−ヒドロキシ
−２・３−ジヒドロ−１−ペンゾチエピン−１・１−ジ
オキシド−４−カルボキシアミド７．７夕の溶液および
ピロリジン７．５地とを３０分間還流させ冷却しジェチ
ルェーテルで固体の次でんが止まるまで薄める。

１時間後にこれをろ過すると相当するピロリジニウム塩
が得られ融点は１９５〜１９７０である。

実施例 １１ 乾いたテトラヒドロフラン１５の【中の７−クロル−５
ーピロリジノー２・３ージヒドロー１−ペンゾチェピン
−１・１−ジオキシド１５夕のかきまぜた溶液を同じ溶
剤１５の【中の２・４−ジク。

ロフェニルィソシアナート９．４夕の溶液で２０００か
ら始めて５分間処理する。混合液は添加時間中に約３５
ｑｏに暖められ４５分後これを４０〜５０ｑＣで３０分
間加熱し、２０ｏｏに冷却し蒸留する。油状の残留物を
アセトニトリルで摩砕するとＮ−（２・４−ジクロロフ
エニル）−７ークロロ−５ーピロリジノー２・３−ジヒ
ドロ−１ーベンゾチエピン−１・１−ジオキシド−４−
カルボキシアミドが得られ融点は１４８〜１５１℃であ
る。実施例 １２ Ｎ一（２・４ージクロロフエニル）−７−クロロ−５−
ピロリジノー２・３−ジヒドロ−１−ペンゾチエピンー
１・１ージオキシドー４−カルボキシアミド１０夕、９
５％エタノールｌｏｏの【およびＱＮ塩酸水溶液１０の
上の混合液を４５分間還流し２０００に冷却すると団体
が沈でんする。

これをろ過しろ液をもとの容積の半分にまで濃縮し、ふ
たたびろ過し一緒にした残留物をエタノールで洗うとＮ
−（２・４−ジクロロフエニル）一７ークロロ−５ーヒ
ドロキシ−２・３−ジヒドロー１ーベンゾチヱピンー１
・１−ジオキシドー４ーカルボキシアミドが得られ融点
は１４０〜１４〆０である。無水エタノール７５必中の
Ｎ−（２・４−ジク。ロフエニル）−７ークロロ−５−
ヒドロキシ−２・３−ジヒドロー１ーベンゾチエピン−
１・１ージオキシド−４ーカルボキシアミド７．１夕お
よびピロリジン７．５の‘との溶液を３０分間還流する
と黄色の固体が枕でんする。混合物を２０ｑｏに冷却し
ジェチルェーテル５０私を混合しろ過し溶剤としてジェ
チルェーテルで洗うと相当するピロリジニウム塩が得ら
れ融点１８７〜１総００である。実施例 １３ジメチル
ホルムアミド６机‘中の水酸化ナトリウム０．４夕のか
きまぜた懸濁液を同じ溶剤６の【中のＮ一（ｐ−フルオ
ロフエニル）一５ーヒドロキシー２・３ージヒドロー１
ーベンゾチエピン−１・１ージオキシドー４ーカルボキ
シアミド３．５夕の溶液で２５分間滴加処理する。

ガスの発生が止つてからジメチルホルムアミド２必中の
塩化アセチル０．６物上を１０分間内に加え２０ｑｏで
１．５時間かきまぜる。これを氷−水３０の‘および濃
塩酸６の‘との混合物中に流し出し、沈でんをろ過し塩
化メチレン１８０の‘に溶かす。溶液を水で２回洗い乾
かし蒸発し残留物をメタノールで摩砕するとＮ−（ｐ−
フルオロフヱニル）一５−アセトキシ−２・３ージヒド
ロ−１−ペンゾチエピンー１・１−ジオキシドー４ーカ
ルボキシアミドが得られ融点は１７５〜１７７０である
。実施例 １４ 実施例９および実施例１０に例示した方法に従い次の化
合物が相当する出発物質の当力から作られる。

Ｎ−（ｐ−フルオロまたはクロロフエニル）−８ークロ
ロー５−ピロリジノ−２・３−ジヒドロー１ーベンゾチ
エピンー１・１−ジオキシドー４−カルボキシアミド、
アセトニトリルから再結晶後融点はそれぞれ１４８〜１
４９ｏｏまたは１７５〜１７７０であり、およびＮ−（
ｐ−フルオロまたはクロロフエニル）−８ークロロ−５
−ヒドロキシー２・３−ジヒドロ−１ーベンゾチエピン
−１・１ージオキシＩＪ−４−カルボキシアミド、融点
はそれぞれ１９３〜１９５００または２１５〜２１７０
であり、そのピロリジニウム塩の融点はそれぞれ１８７
〜１８８午０または１９７〜１９び０である。

実施例 １ 前記の例に例示した方法に従い式（１）の次の化合物が
相当する試薬の当量から作られる。

Ａｍ＝ＮＨ−Ｚ、Ｒは７−位置にあり、Ｐｙｒ＝ピロリ
ジノ基である。注 Ａ＝アセトニトリル Ｂコメタノール Ｃ＝酢酸エチルを再結晶に使用 実施例 １６ ９５％エタノール水溶液１００必中のＮ−（３・４ージ
クロロフエニル）−７−クロロ−５−ヒドロキシ−２・
３−ジヒドロ−１−ペンゾチヱピン−１・１ージオキシ
ド−４−力ルボキシアミド８夕の混合液を一部づつ室温
でかきまぜながらメタノール１５の‘中の水酸化ナトリ
ウム０．７，夕の溶液で処理する。

混合液を５０００に暖め室温に冷却して１時間放置する
。これをろ過しろ液を蒸発し残留物をエタノールージェ
チルヱーテル（１：９）で摩砕すると相当するナトリウ
ム塩モノ水和物が得られ融点は２２５ｑｏで分解を伴う
。同様にしてＮ−（ｐ−フルオ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲノ又はトリ
   フルオロメチルを表し、Ｘはヒドロキシ、低級アルカノ
   イルオキシ、ジ−低級アルキルアミノ、ピロリジノ又は
   ピペリジノを表し、Ａｍはモノ−低級アルキルアミノ、
   シクロアルキルアミノ、フエニルアミノ（ベンゼン環が
   置換基として低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
   キルチオ、ハロゲノ又はトリフルオロメチルを有してい
   てもよい）、複素環上で低級アルキルにより置換された
   イソオキサゾリルアミノ、複素環上で低級アルキルによ
   り置換されていてもよいピリジルアミノ、チアゾリルア
   ミノ、ピリミジルアミノ、又はピラジニルアミノを表し
   、ｎは０〜２の整数を表す〕で示される２・３−ジヒド
   ロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキシアミド誘導体
   又はその塩を製造するに当り、一般式（III）▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｙは低級アルコキシ、アルカノイルオキシ又
   はハロゲノを表し、ｎ、Ｘ及びＲは前記規定に同一のも
   のを表す〕で示される、対応する２・３−ジヒドロ−１
   −ベンゾチエピン−４−カルボン酸のエステル、無水物
   又はハロゲン化物をアミンＨ−Ａｍ（ここで、Ａｍは前
   記規定に同一のものを表す）と反応させ、所望ならば得
   られた遊離化合物を塩に変成することからなる方法。 ２ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲノ又はトリ
   フルオロメチルを表し、Ｘはヒドロキシ、低級アルカノ
   イルオキシ、ジ−低級アルキルアミノ、ピロリジノ又は
   ピペリジノを表し、Ａｍはモノ−低級アルキルアミノ、
   シクロアルキルアミノ、フエニルアミノ（ベンゼン環が
   置換基として低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
   キルチオ、ハロゲノ又はトリフルオロメチルを有してい
   てもよい）、複素環上で低級アルキルにより置換された
   イソオキサゾリルアミノ、複素環上で低級アルキルによ
   り置換されていてもよいピリジルアミノ、チアゾリルア
   ミノ、ピリミジルアミノ、又にピラジニルアミノを表し
   、ｎは０〜２の整数を表す〕で示される２・３−ジヒド
   ロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキシアミド誘導体
   又はその塩を製造するに当り、一般式（IV）▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記規定に同一のものを表す
   〕で示される、対応する４−未置換２・３−ジヒドロ−
   １−ベンゾチエピンを式Ａｍ＝ＣＯ（ここで、Ａｍは前
   記規定に同一のものを表す）で示されるイソシアネート
   と反応させ、所望ならば得られた遊離化合物を塩に変成
   することからなる方法。 ３ 一般式（Iｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲノ又はトリ
   フルオロメチルを表し、Ａｍはモノ−低級アルキルアミ
   ノ、シクロアルキルアミノ、フエニルアミノ（ベンゼン
   環が置換基として低級アルキル、低級アルコキシ、低級
   アルキルチオ、ハロゲノ又はトリフルオロメチルを有し
   ていてもよい）、複素環上で低級アルキルにより置換さ
   れたイソオキサゾリルアミノ、複素環上で低級アルキル
   により置換されていてもよいピリジルアミノ、チアゾリ
   ルアミノ、ピリミジルアミノ、又はピラジニルアミノを
   表し、ｎは０〜２の整数を表す〕で示される２・３−ジ
   ヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキシアミド誘
   導体又はその塩を製造するに当り、一般式（I′）▲数
   式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒ、Ａｍ及びｎは前記規定に同一のものを表
   し、Ｘ＿１は低級アルキルアミノ、ピロリジノ又はピペ
   リジノを表す〕で示される化合物を酸加水分解し、所望
   ならば得られた遊離化合物を塩に変成することからなる
   方法。 ４ 一般式（Iｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲノ又はトリ
   フルオロメチルを表し、Ｘ＿２は低級アルカノイルオキ
   シを表し、Ａｍはモノ−低級アルキルアミノ、シクロア
   ルキルアミノ、フエニルアミノ（ベンゼン環が置換基と
   して低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
   、ハロゲノ又はトリフルオロメチルを有していてもよい
   ）、複素環上で低級アルキルにより置換されたイソオキ
   サゾリルアミノ、複素環上で低級アルキルにより置換さ
   れていてもよいピリジルアミノ、チアゾリルアミノ、ピ
   リミジルアミノ、又はピラジニルアミノを表し、ｎは０
   〜２の整数を表す〕で示される２・３−ジヒドロ−１−
   ベンゾチエピン−４−カルボキシアミド誘導体又はその
   塩を製造するに当り、一般式（Iｂ）▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔上式中、Ｒ、Ａｍ及びｎは前記規定に同一のものを表
   す〕で示される化合物をハロゲン化アルカノイルと反応
   させ、所望ならば得られた遊離化合物を塩に変成するこ
   とからなる方法。 ５ 一般式（Iｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲノ又はトリ
   フルオロメチルを表し、Ｘはヒドロキシ、低級アルカノ
   イルオキシ、ジ−低級アルキルアミノ、ピロリジノ又は
   ピペリジノを表し、Ａｍはモノ−低級アルキルアミノ、
   シクロアルキルアミノ、フエニルアミノ（ベンゼン環が
   置換基として低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
   キルチオ、ハロゲノ又はトリフルオロメチルを有してい
   てもよい）、複素環上で低級アルキルにより置換された
   イソオキサゾリルアミノ、複素環上で低級アルキルによ
   り置換されていてもよいピリジルアミノ、チアゾリルア
   ミノ、ピリミジルアミノ、又はピラジニルアミノを表す
   〕で示される２・３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
   ４−カルボキシアミド誘導体又はその塩を製造するに当
   り、一般式（I″）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒ、Ｘ及びＡｍは前記規定に同一のものを表
   し、ｎ＿１は０を表す〕で示される化合物を酸化剤と反
   応させ、所望ならば得られた遊離化合物を塩に変成する
   ことからなる方法。