LT3766B

LT3766B - New 2-cyano-3-hydroxy-propenamides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: LT3766B
Application number: LTIP1634A
Authority: LT
Inventors: Elizabeth Anne Kuo
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1993-01-05
Filing date: 1993-12-20
Publication date: 1996-03-25
Also published as: NO300839B1; NO940020L; US5346912A; GR3017723T3; CN1097005A; IL107788A; FI106553B; DK0606175T3; RU2126387C1; RU94000064A; HU9400033D0; GB9300083D0; LV10712B; SI9300686A; FI940031A0; NO940020D0; CN1042935C; ZA939118B; HRP940006B1; HRP940006A2

Description

Šis išradimas skirtas naujiems 2-cian-3-hidroksipropenamidams, jų gavimo būdui, farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina šie junginiai, ir jų, kaip medikamentų, panaudojimui.

Iš publikuotos paraiškos Europos patentui EP-A 217 206 yra žinomas N-( 4-trif luormetilf enil)-2-cian-3-hidroksikrotonamidas, pasižymintis imunomoduliacinėmis savybėmis, kuris yra siūlomas naudoti chroniškų homologiškų ligų bei autoimuninių susirgimų gydymui.

JAV patente Nr. 4 061 767 aprašytas 2-hidroksietilidencianacetanilido darinių panaudojimas vaistiniams preparatams, turintiems priešuždegiminį ir nuskausminantį veikimą, gauti.

Pagal vieną iš šio išradimo aspektų, mes siūlome junginius, kurių bendra formulė (I):

kurioje

A, B ir E, kiekviena yra =CH- grupė arba azoto atomas, su sąlyga, kad bent viena iš A, B arba E yra azoto atomas;

R yra cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus, alkenilo grupė, turinti 2-6 anglies atomus, arba alkinilo grupė, turin ti 2-6 anglies atomus;

R^ yra vandenilis arba alkilo grupė, turinti 1-3 anglies atomus ;

R₂ ir R^, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas, halogeno atomas, nitrogrupė, cianogrupė, linijinės arba šakotos grandinės alkilo grupė, turinti 1-6 anglies atomus, cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus, linijinės arba šakotos grandinės alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus, linijinės arba šakotos grandinės alkiltiogrupė, turinti 1-6 anglies atomus, -CO-R^ grupė (kurioje R^ yra vandenilio atomas, linijinės arba Šakotos grandinės alkilo grupė, turinti 1-6 anglies atomus, arba cikloalkilo grupė, turinti

3-6 anglies atomus), arba grupė, pasirinkta iš -(C^J^-CK^,

-O-(CH„) -CX_O, -S-(CH_) -CX-., -O-(CX„) -CX_Q ir -S-(CX-,) -CX, m 3 2 m 3 2 m 3 2 m 3 (kuriose m yra 0, Ϊ, 2 arba 3, o X yra halogeno atomas); arba R₂ ir R^ kartu sudaro -O-Ci^-O- grupę] ; ir jų bazinėms adityvinėms druskoms.

Savaime aišku, kad išradimas apima visas (I) formulės junginių tautomerines formas.

Čia panaudotas terminas alkilo grupė, turinti 1-3 anglies atomus reiškia metile, etilo, propilo ir izopropilo grupes.

Čia panaudotas terminas alkilo grupė, turinti 1-6 anglies atomus reiškia, pavyzdžiui, metilo, etilo, propilo arba izopropilo grupę arba linijinę arba šakotą butilo, pentilo arba heksilo grupę.

Čia panaudotas terminas cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus reiškia ciklopropilo, ciklobutilo, ciklopentilo arba cikloheksilo grupę.

Čia panaudotas terminas alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus reiškia, pavyzdžiui, metoksi-, etoksi-, propok3 si- arba izopropoksigrupę, arba linijinės arba šakotos grandinės butoksi-, pentiloksi- arba heksiloksigrupt*.

Čia panaudotas terminas alkiltiogrupė, turinti 1-6 anglies atomus reiškia, pavyzdžiui, metiltio-, etiltio-, propiltioarba izopropiltiogrupę, arba linijinės arba šakotos grandinės butiltio-, pentiltio- arba heksi1tiogrupę.

Čia panaudotas terminas halogeno atomas apima fluoro, chloro, bromo arba jodo atomus, ir pirmenybė teikiama fluoro, chloro arba bromo atomui.

Čia panaudotas terminas alkenilo grupė, turinti 2-6 anglies atomus reiškia grupę, kurios formulė:

Terminas alkinilo grupė, turinti 2-6 anglies atomus visų pirma reiškia grupę, kurios formulė ·

Radikalų -(CH_O) -CX_Q, -O-(CH_) -CX,, -S-(CH„) -CK.,, m 3 2 m J 2 m 3 —0—(CX,) -CX-. ir -S-(CX^) -CX_O pavyzdžiais gali būti: -CF₀, 2m3 z m J 3

-(CH₂)-CF₃, -(CH₂)₂-CF₃, -(CH₂)₃-CF₃; -O-CF₃, -O-CH₂-CF₃, -0-{CH ) 2^_CF₃, -0-( CH₂ ) ₃-CF₃ ; -S-CF-j, -S-(CH₂)-CF₃, -S-(CH₂)₂-CF₃, -S-(CH )₃-CF₃; -O-(CF₂)-CFg, -S-CF₂-CF₃·

Grupė, kurios formulė:

apima, pavyzdžiui, tokias grupes:

N-(2-chioropirid-5-il)-, N-(4-metil-5-nitropirid-2-ii)-, N-(5-trifluormetilpirid-2-i1)-, N-(5-chlorpirid-2-i1)-, N-(5-brompirid-2-il)-, N-(5-nitropirid-2-il)-, N-(pirid-4-il)- ir N-(3,5-dichlorpirid~2-il)-grupės.

Bazinės adityvinės druskos gali būti druskos su neorganinėmis arba organinėmis bazėmis, pavyzdžiui, druskos, sudarytos su mineralinėmis bazėmis, tokiomis kaip natrio, kalio, ličio, kalcio, magnio ir amonio druskos, arba druskos, sudarytos su organinėmis bazėmis, tokiomis kaip metilaminas, propilaminas, trimetilaminas, dietilaminas, trietilaminas, N,N-dimetiletanolaminas, tris(hidroksimetil)aminometanas, etanolaminas, piridinas, pikolinas, dicikloheksilaminas, morfolinas, benzilaminas, prokainas, lizinas, argminas, histidinas ir N-metiiglukaminas.

Tinkamesni išradime siūlomi junginiai yra tokie, kuriuose R yra ciklopropiio grupė, arba grupė, kurios formulė >=

arba

Dar tinkamesni yra tokie išradime siūlomi junginiai, kuriuose yra vandenilis arba metilo grupė; o R, A, B, E, ir R^ turi aukščiau aprašytas reikšmes.

Labai tinkami yra tokie išradime siūlomi junginiai, kuriuose R^ yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R^ ir R^, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, kiekvienas yra vandenilis, chloras arba bromas, arba cianogrupė, nitrogrupė, metilas, ciklopropilas, metoksi- arba metiltiogrupė, arba -CO-R^ grupė (kurioje R^ yra vandenilio atomas, metilo grupė arba ciklopro5 pilogrupė), arba -(CH_O) -CF,, -O-(CH,) -CF_, -S-(CH,) -CF,, ^{3 r} z m 3 2 m 3 2 m 3

-O-(CF,) -CF, arba -S-(CF_) -CF, (kur m yra 0, 1, 2 arba 3); z m 3 ZmJ arba ir kartu sudaro grupę -O-Ci^-O-; o A, B ir E turi aukščiau aprašytas reikšmes.

Dar labiau tinkami yra tokie šio išradimo junginiai, kuriuose R yra ciklopropilo grupė; R^ yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R₂ ir R^, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilis, chloras arba bromas arba metilo, nitro- arba trifluormetiro grupės; A, B ir E turi aukščiau aprašytas reikšmes .

Ypatingai tinkami yra šie junginiai;

2-ciano-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(2-chloropirid-5-il)-2-propenamidas;

2-ciano-3-eikiopropi1-3-hidroksi-N-(4-meti1-5-nitropirid-2-il)-2-propenamidas;

2-ciano-3-cikloprcpil-3-hidroksi-N-(5-trifluorometil-pirid-2-il)-2-propenamidas;

2-ciano-3-ciklopropil-3-nidroksi-N-(5-chloropirid-2-il)-2-propenamidas ;

2-ciano-3-ciklopropii-3-hidroksi-N-(5-bromopirid-2-ii)-2-prepenamidas;

2-ciano-3-cikloprcpil-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-i1)-2-propenamidas ;

2-ciano-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propenamidas;

ir jų bazinės adityvinės druskos.

Junginiai pagal išradimą gali būti pagaminti, pavyzdžiui, toliau duodamais būdais; šie būdai taip pat įeina į išradimo apimtį.

Aukščiau aprašytos (I) formulės junginiai gali, pavyzdžiui, būti pagaminti

a) veikiant junginį, kurio formulė (II):

(kurioje A, B, E, , R£ it R^ turi aukščiau aprašytas reikšmes) natrio hidridu (kur reikia, esant katalizatoriui), o po to veikiant šios reakcijos produktą junginiu, kurio formulė (III):

O

K

Har R (III) (kur Hal yra halogeno atomas, o R turi aukščiau nurodytas reikšmes ); arba

b) veikiant aukščiau aprašytos (II) formulės junginį junginiu, kurio formulė (III ):

o

ΗβχΑ <“^IA>

A (kur Hal yra halogeno atomas, o R_ft yra aukščiau aprašyta R grupė, turinti dar ir apsauginę grupę); reakcijoje gaunamas jungiLT 3766 B nys, kurio formulė (1^):

o OH

R.| CN

(kurioje R^, A, B, E, R^, R2 ir R^ turi aukščiau aprašytas reikšmes), po to atskeliama apsauginė grupė, ir gaunamas (I) formulės junginys, kuriame R turi aukščiau aprašytas reikšmes.

Aukščiau aprašytos (I) formulės junginiai, kuriuose R yra cikloalkilo grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, gali būti gauti dar ir veikiant junginį, kurio formulė (IV):

(IV) kurioje A, B, E, , R^ ir R turi aukščiau aprašytas reikšmes, stipria baze.

Bet kurio iš aukščiau aprašytų būdų atveju, jeigu pageidaujama, taip gautas (I) formulės junginys gali būti po to paverstas jo bazine adityvine druska įprastais metodais.

Reakciją tarp (II) formulės junginio ir natrio hidrido geriausia atlikti, esant bevandeniam organiniam tirpikliui, tokiam kaip tetrahidrofuranas arba dichlormetanas, ir, jeigu reikia, esant katalizatoriui, kuris sugeba solvatuoti natrio hidridą, tokiam, kaip, pavyzdžiui, imidazolas.

(II) formulės junginio ir natrio hidrido reakcijos produkto sąveiką su (III) arba (ΙΠ_Α) formulės junginiu geriausia atlikti bevandeniame organiniame tirpiklyje, tokiame, kaip tetrahidrof uranas arba dichlormetanas, kambario arba žemesnėje tem peratūroje. Kai kuriais atvejais optimali temperatūra yra apie 25 °C, kitais atvejais - apie 0 °C; dar kitais atvejais optimali temperatūra yra tarp -80 °C ir -50 °C.

Tinkamiausi (III) arba (III_A) formulių junginiai yra rūgšties chloranhidridas arba rūgšties fluoranhidridas. Kaip (III) formulės junginio pavyzdys gali būti paminėtas propipilfluoridas; jis gali būti gaunamas, pavyzdžiui, veikiant propiolinę rūgštį benzoilo fluoridu, ir po to jis distiliuojamas tiesiai į reakcijos mišinį.

Tais atvejais, kai R yra R grupė, turinti dar ir apsaugiΛ nę grupę, ši apsauginė grupė gaLi būti, pavyzdžiui, arilseleno grupė, tokia kaip fenilseleno grupė. Apsauginę grupę galima atskelti, pavyzdžiui, oksidinimo būdu, panaudojant, pavyzdžiui, peroksidą, tokį kaip vandenilio peroksidas arba be tirpiklio, arba esant organinių tirpiklių, tokių kaip, pavyzdžiui, metano Ii s/di chlo rme tanas , mišiniui.

Reakciją tarp (IV) formulės junginio ir stiprios bazės geriausia atlikti reakcijos terpės virimo temperatūroje.

Junginiai, kurių formulė (II), gali būti pagaminti, veikiant junginį, kurio formulė (V):

J kurioje A, B, E, R^, R₂ ir R^ turi aukščiau aprašytas reikšmes, cianoacto rūgštimi, esant dicikloheksilkarbodiimidui arba fosforo pentachloridui, bevandeniame organiniame tirpiklyje, tokiame, kaip tetrahidrofuranas arba dichlormetanas. Reakcija, kurioje naudojamas dicikloheksilkarbodiimidas ir bevandenis tetrahidrofuranas, toliau einančiame eksperimento aprašyme pažymėta A metodas. Reakcija, kurioje naudojamas fosforo pentachloridas ir bevandenis dichlormetanas, toliau einančiame eksperimento aprašyme pažymėta B metodas.

Junginiai, kurių formulė (IV), gali būti pagaminti, veikiant aukščiau duotos (V) formulės junginį rūgšties chloranhidridu, kurio formulė (VI):

pagal metodiką, analogišką aprašytai WO91/17748.

Rūgšties chloranhidridas, kurio formulė (VI), gali būti gautas iš atitinkamos rūgšties. Rūgštis gali būti pagaminta, pavyzdžiui, pagal metodiką, aprašytą literatūroje; ypatingai reikia paminėti Europos patentą Nr. 326107.

(I) formulės junginiai yra rūgštinės prigimties. (I) formulės junginių bazinės adityvinės druskos gali būti patogiausiai pagaminamos, veikiant (I) formulės junginį neorganine arba organine baze apytikriai stechiometriniais santykiais. Drus kos gali būti pagaminamos, neišskiriant atitinkamo tarpinio rūgštinio junginio.

Šio išradimo junginiai pasižymi labai įdomiomis farmakologinėmis savybėmis. Ypatingai reikia pažymėti jų žymų priešuždegiminį aktyvumą. Jie stabdo tiek uždegiminį atsaką, sukeltą dirginančių medžiagų, tiek ir uždelstas hiperjautrumo reakcijas, trukdydami specifiniams antigenams aktyvuoti imunines ląsteles.

Šios savybės yra iliustruojamos eksperimentinėje dalyje.

Junginiai, kurių formulė (I), ir jų bazinės adityvinės druskos dėl šios priežasties yra naudingos kaip medikamentai.

Pagal kitą šio išradimo aspektą, aukščiau minėtus (I) for mulės junginius ir jų adityvinės bazines druskas yra numatoma panaudoti kaip vaistus.

Labiau tinkami panaudoti, kaip vaistai, yra tokie šio išradimo junginiai, kuriuose R yra ciklopropilo grupė arba grupė, kurios formulė yra:

> \^\ ’ ^arbcL ' o A, B, E, Rj_, R₂ ir R~ turi aukščiau aprašytas reikšmes.

Taip pat labiau tinkami naudojimui, kaip vaistai, yra tokie šio išradimo junginiai, kuriuose yra vandenilio atomas arba metilo grupė; o R, A, B, E, R^ ir R^ turi aukščiau aprašytas reikšmes.

Labai tinkami naudojimui, kaip vaistai, yra tokie šio išradimo junginiai, kuriuose R^ yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R^ i^{r R}2' ^^ur^^e būti vienodi arba skirringi, ir yra vandenilis, chloras arba bromas, arba cianogrupė, nitrogru pė, metilas, ciklopropilas, metoksigrupė arba metiltiogrupė, -CO-R^ grupė (kurioje yra vandenilio atomas, metilo grupė arba ciklopropilo grupė), arba -(CH_n) -CF_O, -O-(CH„) -CF_O,

-S-(CH_) -CF,, -O-(CF-) -CF-j arba -S-(CF_O) -ČF-. grupė (kurio2 m J 2 m 3 2 m J je m yra 0, 1, 2 arba 3); arba R₂ ir R^ kartu sudaro -O-C^-O grupę; A,.B, E ir R turi aukščiau aprašytas reikšmes.

Dar labiau tinkami naudojimui, kaip vaistai, yra tokie šio išradimo junginiai, kuriuose R yra cikloprppilo grupė; yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R₂ ir , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba metilo, nitro arba trifluormetilo grupė; A, B ir E turi aukščiau aprašytas reikšmes.

Ypatingai tinkami naudojimui, kaip vaistai, yra šie junginiai ;

2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(2-chloropirid-5-il)-2-propenamidas;

2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(4-metil-5-n į tropirid -2-il)-2-propenamidas;

2-ciano-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-trifluormeti 1-pirid-2-il)-2-propenamidas;

2-ciano-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-chloropirid-2-il)-2-propenamidas;

2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroks i-N-(5-bromopirid-2-il)-2-propenamidas;

2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il)-2-propenamidas;

2-eiano-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propen amidas;

2-ciano-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(3,5-dichloropirid-2-il)-2-propenamidas; ir jų bazinės adityvinės druskos.

Šie vaistai yra naudotini, pavyzdžiui, gydant reumatinį artritą, chroniškas imuninės ir neimuninės kilmės uždegimines ligas (pvz., svetimkūnis-prieš-šeimininką liga, transplantacijos reakcijos, uveitas) ir vėžį.

Įprasta dozė kinta priklausomai nuo vartojamo junginio, gydomo paciento ir konkrečios ligos, ir pavyzdžiui, gali būti nuo 0,1 mg iki 200 mg per dieną peroralinio vartojimo atveju.

Pagal kitą šio išradimo aspektą, yra rekomenduojamos far macinės kompozicijos, į kurias, kaip veiklioji medžiaga, įeina bent vienas aukščiau aprašytos (I) formulės junginys arba jo farmakologiškai tinkama bazinė adityvinė druska kartu su vienu arba daugiau farmakologiškai priimtinų skiediklių, nešiklių ir/arba užpildų.

Naudojant (I) formulės junginius ir jų bazines adityvines druskas, kaip vaistus, jie gali būti įjungiami į farmacines kompozicijas, skirtas peroraliniam, rektaliniam arba parenteriniam vartojimui.

Šios farmacinės kompozicijos gali būti, pavyzdžiui, kietos arba skystos, ir gali turėtipaprastai žmonių gydymui naudojamą vaistinę formą, tokią kaip: tabletės be apvalkalėlio arba su juo, kapsulės (įskaitant želatinos kapsules), granulės, supozitorijai, tirpalai, pvz., injekcijoms; šios formos gali būti pagamintos įprastais būdais. Veiklioji medžiaga(os) gali būti sumaišoma su užpildais, kurie sėkmingai naudojami farmacinėms kompozicijoms, tokiais kaip talkas, gumiarabikas, laktozė, krakmolas, magnio stearatas, kakao sviestas, vandeniniai arba nevandeniniai tirpikliai, gyvulinės arba augalinės kilmės riebalinės medžiagos, parafino dariniai, glikoliai įvairios drėkinančios, disperguojančios arba emulguojančios ir apsaugančios medžiagos.

Toliau išradimą iliustruoja pavyzdžiai, kurie neriboja jo apimties.

PRADINIŲ MEDŽIAGŲ 1-8 PAVYZDŽIAMS PAGAMINIMAS

Pradinė medžiaga 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(2-chlorpirid-5-il)-2-propenamidui (1 pavyzdys)

A metodas

Į maišomą 5-amino-2-chlorpiridino (9,99 g, 70,0 mmol) tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (150 ml) 0 °C temperatūroje pridedama cianacto rūgšties (5,95 g, 70,0 mmol) ir dicikloheksilkarbodiimido (14,44 g, 70,0 mmol). Reakcija kontroliuojama plonasluoksnės chromatografijos metodu, ir, pasibaigus reakcijai, reakcijos mišinys nufiltruojamas, o filtratas sausai nugarinamas. Likusi kieta medžiaga išplaunama bevandeniu dichlormetanu, nufiltruojama ir džiovinama vakuume. Gaunamas N-(2-chlorpirid-5-il)-2-cianoacetamidas (10,56 g, 77%)

Pradinės medžiagos kitiems pavyzdžiams pagamintos pagal šią metodiką iš atitinkamai pakeisto 2-aminopiridino; žemiau duodamos kai kurios metodikos modifikacijos:

Pradinė medžiaga 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-propenamidui (2 pavyzdys)

Produktas gryninamas, panaudojant kolonėlių chromatografiją (Sorbsil C60 silikagelis, 60% heksano/40% etilacetato). Gaunamas N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-cianoacetamidas (51%).

Pradinė medžiaga 2-ciano-3-cik.looropil-3-hidroksi-N-(5-trifluormetilpirid-2-il)-2-propenamidui (3 pavyzdys)

Reakcija atliekama, panaudojant cianoacto rūgštį (1,2 ekvivalentus) ir dicikloheksiIkarbodiimidą (1,2 ekvivalentus). Gaunamas N-(5-trifluormetilpirid-2-il)-2-cianoacetamidas (79%).

Pradinė medžiaga 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(S-chioropirid-2-i 1)-2-propenamidui. (4 pavyzdys)

Reakcija atliekama, naudojant cianoacto rūgštį (1 ekvivalentas) ir dicikloheksiIkarbodiimidą (1,1 ekvivalentas) dichlormetane, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Trinant su etilacetatu, gaunamas N-(5-chloropirid-2-i1)-2-cianoacetamidas (90%)

Pradinė medžiaga 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-bromopirid-2-il)-2-propenamidui (5 pavyzdys)

B metodas

Per 1 minutę į maišomą fosforo pentachlorido (0,54 g, 2,60 mmol) tirpalą bevandeniame dichlormetane (δ ml) sudedama cianoacto rūgštis (0,22 g, 2,60 mmol). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 minučių, po to per reakcijos indą perleidžiama azoto srovė. Pridedama 2-amino-5-brompiridino (0,30 g, 1,73 mmol) ir virinama toliau. Reakcijos eiga kontroliuojama plonasluoksne chromatografija; kai reakcija pasibaigia, reakcijos mišinys išpilamas į vandenį (4 ml) . Pamaišius 30 minučių, N-(5-bromopirid-2-il)-2-cianoacetamidas nufiltruojamas ir džiovinamas vakuume (0,27 g, 65 %).

Pradinė medžiaga 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il)-2-propenamidui (6 pavyzdys)

N-(5-nitropirid-2-il)-2-cianoacetamidas buvo gautas iš

2-amino-5-nitropiridino, naudojant B metodą (42 %).

Pradinė medžiaga 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(3,5-dichloropirid-2-il)-2-propenamidui (8 pavyzdys)

N-(3,5-dichlcropirid-2-il)-2-cianoacetamidas buvo gautas pagal B metodą iš 2-amino-3,5-dichloropiridinc (29 %).

1-8 PAVYZDŽIŲ PARUOŠIMAS

PAVYZDYS: 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(2-chloropirid-5-il)-2-propenamidas

C metodas

Į maišomą N-(2-chlcropirid-5-il)-2-cianoacetamido (7,00 g,

35,7 mmol) tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (200 ml) 0 °C temperatūroje dalimis pridedama natrio hidrido (3,21 g 80% dispersija mineralinėje alyvoje). Pamaišius vieną valandą, pridedama ciklopropankarbonilchlorido (48,6 ml, 53,$ mmol). Reakcijos eiga sekama plonasluoksne chromatografija; pasibaigus reakcijai, reakcijos mišinys išpilamas į. vandenį. (1,25 1), parūgštinamas iki pM i su 35 %-ne druskos rūgštimi ir pc to maišomas 30 minučių. Gautos nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos vandeniu. Tada jos trinamos su etilacetatu, nufiltruojamos ir džiovinamos vakuume. Gaunamas norimas junginys (7,91 g, 83%) .

Toliau duodami pavyzdžiai padaryti šiuo metodu su nurodytomis modifikacijomis:

PAVYZDYS: 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-propenamidas

Kristalai iš etilacetato/heksano (87 %).

PAVYZDYS: 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-trifluormetilpirid-2-il)-2-propenaraidas

Kristalai iš etilacetato/40°-60° petrolio eterio (86 %).

PAVYZDYS: 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-chlorpirid-2-il)-propenamidas

Reakcija atliekama, naudojant natrio hidridą (2,4 ekvivalentai) su katalizatoriumi imidazolu ir ciklopropankarbonilchlo ridu (1,2 ekvivalento). Perkristalinus iš etilacetato, gaunamas norimas junginys (91 %).

PAVYZDYS: 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(5-brompirid-2-il)-2-propenamidas

Reakcija atliekama, naudojant natrio hidridą (2,4 ekvivalentai) su katalizatoriumi imidazolu ir ciklopropankarbonilchloridu (1,2 ekvivalento) 25 °C temperatūroje. Norimas junginys trinamas su dietilo eteriu, nufiltruojamas ir džiovinamas vakuume (83 %).

PAVYZDYS: 2-ciano-3-ciklopropil~3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il)-2-propenamidas

Reakcija atliekama naudojant natrio hidridą (2,4 ekvivalentai) su katalizatoriumi imidazolu ir ciklopropankarbonilchloridu (1,2 ekvivalentai) 25 °C temperatūroje. Norimas junginys trinamas su dietilo eteriu, nufiltruojamas ir džiovinamas vakuume (89 %).

PAVYZDYS: 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propenamidas

D metodas

5-ciklopropilizoksazol-4-karboksilo rūgštis buvo pagaminta pagal literatūroje aprašytą metodiką (EP 326 107 Al).

5-ciklopropilizoksazol-4-karboksilo rūgštis (1,5 g, 9,75 mmol) ir tionilo chloridas (20 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu 90 minučių. Reakcijos mišinys nugarinamas vakuume, o liekana nugarinama kartu su toluenu. Susidaręs rūgšties chloranhidridas ištirpinamas bevandeniame dichlormetane (10 ml) ir pridedamas į 4-aminopiridiną (1,0 g, 6,6 mmol), suspenduotą bevandeniame dichlormetane (50 ml); pridedama piridino (0,77 g,

9,75 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 90 minučių. Kietas produktas nufiltruojamas, tirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama trietilamino (2 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą, po to išpilamas į vandenį (200 ml) ir parūgštinamas iki pH 1, pridedant koncentruotos druskos rūgšties. Laikant 4 °C temperatūroje 16 valandų, išsiskiria norimas junginys kietų kristalų pavidalu, kurie plaunami vandeniu ir džiovinami vakuume (0,67 g,

%) .

PAVYZDYS: 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(3,5-dichlorpirid-2-il)-2-propenamidas

Šis junginys gaunamas iš N-(3,5-dichlorpirid-2-il)-2-cianoacetamido pagal C metodą (pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką). (69 %) .

Šiuose pavyzdžiuose aprašytų junginių spektriniai duomenys, išeigos, lydymosi temperatūros ir analizės duomenys duoti 1 lentelėje.

lentelė r—I

O=.

>u
•H
<0	ra
Λί	+j
ω	UI
>ω	ra
M	«

af>

•O

N

H

•CJ	>
/~4	W
□
ε	•
kl	r—1
0	0
G	s

g s

a:

M

4J

-Ό U >0 «-Ί ω

(0

Ό

O

4J

Φ

S

N >

Oi fc o

—4

ΟΊ m

ιΟ r—1

O>

ύΠ

CN

OO m

kO

LO tn

U o

—4

X

CN

O co

LO to

..o

CN u

							1
				X		..	0	X
			*	N	Ό	—	ū	θ'
	T*	—	T3			X	G	*.
		*.	XJ	N	<n	1	o	s ·
	o	N			to	L		z—K
	*	X	’f)			3	2Z	X
	X	*n		tn			•H	JO 1
	r—(	-	O	*	·-	X	υ	ΓΝ -—4
		CN	o	.N	z—>	---1	•k	* —i
					X	K	X	r-4 Cb
	(Λ	n	co	N		N	—f	i j
	^«z			X	P	X	s,	««. lų
m	cn	Ό			C		ε	— a
1—t	uo			n		uo	'—	X 0
U		r—4		*	»·	*	-4·	i 1
—	uo		co	«j—<	co	-H	—4 V
Q	L.O	·,	Su	i!	1	ii	w	- «—
U		co		n	2	D	m	CL O

o tn kO t—· tn cn uo r—< H 00

CO

UO	U0	*
cn	tn	U0
r^-H	*r	Γ-
CN	·—1	όη
«.	«.
O	uo	o
CO	r—4	r-4
CN	uo	—4
m	—4	r-4

oo cn r-H i

kO cn <N <_) rr

Jh o

IN

T uo •—i o* uo ’kT

O

r-4 CO &

CO ™

U

..	CN -N	ε	* cn
X	X
««.	-—«.	·»		•H	« 1
>—.	X	OO	-----	«.	0 -J
X	1	• w	JO	S	...
1		z-x	..	X·	·' G
O	k-		CN	CN	0
	t;			ΓΝ	X ū
X	—1	5U	»-	*.	\ ft
—J	-	<		CN	<—« 0
«k	cn		X		f
a:	r-4	X	t
<_rr-	Cb	—»	Lj	O	0 ·»~ί
T3 O.	—		<L	’T*	ū ^u
	vz	n		T	G -
’ -r	0	·	X	M	0 X
O —		•nt	-4	<	—1 =}
ω *	*	cn			2/ -
Σ>ό	>—4	*	7)	X	h ε
c-¹	f—4	CO	—*	co	u —

Cb

O o

o

CN

I o

o co

•k	·.
0	1_0
co	m
-O	0
—S

0	0
—į	ro	UO
CN	(O	kO
CN	»~4	r—

O	uO	«.
UO		L»O
nj		CO
co	J	cn

(U

X ra >!

CN

J I cn

2?

-H cn c/ .u (U

-U c

CM

-Η m

3'

K.

<O co cn

JO

CM m

CM

tT		cn		cn	CO	U0
i—i	cn	kO	kO	p-^		co
-		·»	*.	K
τΓ	JO	LO	co	co	o	o
—S	—i	·—1	r—i	rH	CM	CM

cn	CM	• •--i	ί*	co	co	o
fO	co	cn	CM	co	kO	r-
*·	-	*-·	*»	«		«.
co	ro	co	co	ro	co	co
(O	^!O	M	cO	rO	kO	rH
U0	IO	<J>	! ·-	¹ C	uo	CM
·»	*	•	·.	•
CM	sr		O	O	CM	CM
U0	U0	JO	’.-r	’rr	m	UO

CM

O ro

O

co		CO	cn	ką	’ζΓ
2	co	2	kO	X	—»
CO	CM	r—t	·»	o	•
Ια»		U	co	—f	00
O	ro	o	<o		o
—i	cn	Λ -1	CM	<N	co
X	CM	X		-Ί
'.0		CM		U
—		—»
f k		·.>

i

O

- 'P· ·- X ' _ — -H C3 X - '1 =o _ · n n —i

- I 2 X - —

X U - Ό ,-M S r-l < X 'D —' - I

- -h - m ui x co s· i—I r-* tn ! Ci. ' r-( —) j i di * — — Ό no — X o

- ό o n co x -i j - ca ro .οι i - X U N r\j r*' CL ro ū

a.

o

- v, χ r- n — x o *- - m S — — - X —·

X X CM — —

I I * X

Z t N £ s

- < X — o

X o ·· —d X O 'M

- ·7Μ * -· X koen ' ūvdj c

Ό — £ ; -· , <JX .H J

O UO -4* X 0-H

CO * ΓΜ U 1 O -* CM ·» 03 Cj L-i ·.-»

CL

O

U et

X CM

Vi CM

- <r x x

- X

1

- N kj X X <

-U CM ..

- II X cn co cm et Ό £ COO O C ro o

8°X I — -H X CL I O - a •H CL Oi 0 '0 .-H a jz CL ή o υ r—d

JZ X •«h '=r ? c cn * r-

	M*
	CM
o	-
Ή	^y
	r-
CM	CM

CJ

O	1 kd
	<
;J\ «—

**“ X	r-
X \|
X -	N
1 <	X
2	O

I X X U : I (Ci ι-H r-| * Ή ·Η X CL Οι <4 0 0 - a a N O. Oi X o o o v 3

X - n cn □ ϋ - >! ί ** • n n x x x ω X - - -i rr

-uv— o Ό Ό - *

Ό - Ό - £ £ i r- <o —- — —

O —< ^:< o co cm rcn - X uo co cm Γ* co - -

'J

r-H

00

<o < x υ —

Q

--

co

—

Ω,

υ

O

co r-d

CO

co

o

rH

T3

CO

CM

o

«,

___

JO

O

uo

o

«.

o

O

o

m

O

UO

O

o

g

UO

o

00

cn

CM

uo

o

.0

o

kO

σ

m

cn

o

cn

C0

M

uo

co

r-H

<3>

LO

m

o

c^)

o

Q0

r\j

Ό

O

c-

co

r-K

o

θ’

ro

rO

CM

i-M

rH

ro

CM

10

U'»

.o

—i

—h

CM

—f

Γ*-

CM

~Ί

—i

r-f

«.

t

ro

—i

1

X

«.

-

O

CO

«,

-

».

»

o

»

O

o

-

s

•u

uO

UO

o

UO

uo

O

o

JO

o

O

tO

JO

o

O

o

UO

O

o

•n

co

CM

r*·

kO

*.

co

o

O

10

o

co

r-d

Ό

y

o

-r

kO

ro

T

CO

ro

kO

UO

co

o

CO

r-l

r-d

m

'T

CM

kO

cO

H

—

C0

CM

ro

CO

<O

UO

co

cn

kO

.o

r-1

—♦

•—1

—r

Lt CM

i—1

r-d

-M

CO

—i

en

Γ>

—'

CO

!-1

—~1

—i

CO o

CM

I

CM

O

CM >1 ω

m

CM

I

CO

CM

U

-b <

CO

O

CM

O

CM y

ω ιΛ \O

Ή

I cn

ΛΛ

tO

f0 τΓ uo kO n

n fe l

cn oo

TT tn .U •<1) i—I <u

-P lT) sr i

CO σ CO Γ- V3 m m CM CM σι σ o oo

-<τ n Ή Ή

-r co o r-l m n rco

CM <o

CM

-v <—I CM <—I *

S σ

CM CM

H CM «r m v * · co co rr

CM

O

CO

CM i—I

U σ

X CM r—I

U

CM

KO σ

CM

U

					o		X
r—1		o			•		1
lH	O	*	fe	·»	H	IX)	į
fe	«1	r-	X	E			<
m	r*	II	H		1	r4	fe
Ή	fl	►O	fe	o	o	II	X
			E	co	in	c-j	H
»	»	Ό	fe^*	fe ♦	fe	fe	fe
Χ-Χ	TJ		LD	o	σ\	Ό	3
X		-r	(N	X	··.		σ
1	m	O	«.	·» 1	*—«	CM	CM
o	m	fe	CN	r—\|	55	M0	TF
%	«	co		X -H	o	fe	*
X	oo	• *	··.	1 Cl		oo	00
	·-			H 0	x	—	1 ·.
-		X	X	H Ui	Z)
(0	X	1	1	& &	fe	S	X
r-H	1	Uj	u	P 0	ω	2	1
V3Ū.2				kO		>d

rH rH •H Ή

8-833 u o

3ΉΗ e _e iO a a _ t- tn A cm oo » —I «. CM 00

o	o	m	o	tn	UO	o	O	O	o
o	oo	CN		Ή	O	n	m	CN	σ
CM	• -4	CN	r-l	CO	o	<o		CN	σ
CM I	fN		f—1		n	Ή	r-H	r-H
1 o		fe	A			fe	fe	fe	*
o	O	o	tn	m	o	o	tn	tn	m	m
kO	rn	n	00	00	00		CN	o	o	co
m		kO	rH	θ’»	o	c-H	tn		r-Į	m
	rn	Ή	Ή		m	CN	Ή	rH	H

O

O n

Λ

CM

I

CM

U

S

CJ

ΓΟΟ

PAVYZDYS

Buvo pagamintos šios sudėties tabletės:

pavyzdžio junginio

Užpildo kiekis vienai tabletei

0 mg iki 150 mg (Užpildo dalys: laktozė, krakmolas, talkas, magnio stearatas )

PAVYZDYS

Buvo pagamintos šios sudėties tabletės:

pavyzdžio junginio

Užpildo kiekis vienai tabletei mg iki 150 mg (Užpildo dalys: laktozė, krakmolas, talkas, magnio stearatas )

FARMAKOLOGINIS AKTYVUMAS

Biocheminių bandymų metodikos bandymas: Karagenininė žiurkės letenėlės edema

Praėjus vienai valandai po peroralinio tiriamo junginio arba kontrolinio tirpalo įvedimo, žiurkių grupei (n=6-12, CFHB patinėliai, 160-180 g svorio) suleidžiama 1 mg karagenino, ištirpinto 0,2 ml fiziologinio tirpalo, į dešinės užpakalinės kojos pado minkštimą. Į priešpriešines letenėles suleista fiziologinio tirpalo kontrolei. Po 3 vai. buvo gautas atsakas - letenėlės edema bandymas: Uždelsto tipo hiperjautrumo pelių letenėlės edema (UTH-P)

Pelių grupė (n=8-10, CD-I patinėliai, 25-30 g svorio) buvo sensibilizuota, suleidžiant po oda 1 mg metilinto jaučio serumo albumino (MJSA) 0,2 ml fiziologinio tirpalo / Freund'o pilno adjuvanto (FPA) emulsijos. Neigiamos kontrolės grupėms buvo suleista fiziologinio tirpalo/FPA emulsijos. Septintą dieną po sensibilizavimo į dešinės užpakalinės kojos pado minkštimą suleista 0,1 mg MJSA 0,5 ml fiziologinio tirpalo ir praėjus 24 valandoms, įvertintas UTH letenėlės edemos atsakas. Į priešpriešines letenėles įleista kontrolinio tirpiklio. Tiriamieji junginiai arba kontroliniai tirpikliai buvo įvedami peroraliniu būdu vieną kartą per dieną ketvirtą, penktą ir šeštą dieną ir du kartus (valandą prieš ir 6 valandas po MJSA suleidimo) septintą dieną.

bandymas: Uždelsto tipo hiperjautrumo žiurkių letenėlės edema (UTH-Ž)

Žiurkių grupė (n = 8-12, CFHB patinėliai, 160-180 g svorio) buvo sensibilizuota, suleidžiant po oda į uodegos pagrindą 0,1 ml FPA. Neigiamos kontrolės žiurkėms buvo suleista Freund'o nepilno adjuvanto. Septintą dieną po sensibilizavimo, į dešinės kojos pado minkštimą suleista 0,1 mg MJSA 0,4 mg mycobacterium tuberkulosis antigeno ekstrakto 0,2 ml fiziologinio tirpalo ir po 24 valandų įvertintas UTH letenėlės edemos atsakas. Į priešinga letenėlę įleista fiziologinio tirpalo kontrolei. Tiriamieji junginiai arba kontroliniai tirpikliai buvo įvedami peroraliniu būdu kartą per dieną ketvirtą, penktą ir šeštą dieną, ir du kartus (valandą prieš ir 6 valandas po antigeno suleidimo) - septintą dieną.

Šių bandymų rezultatai duoti 2-je lentelėje, kurioje pateikta edemos susidarymo stabdymo procentai.

Duotos peroralinės dozės mg/kg vienetais.

lentelė

Pvz. Nr.	1 bandymas	2 bandymas	3 bandymas
Stabdymo %	Dozė	Stabdymo %	Dozė	Stabdymo %	Dozė
1	32	50	toksiškas	100	71	50
			9	30	8	10
2	10	50	7	100	48	50
3	30	10	37	30	88	10
					40	3
4	13	50	48	100	64	50
5	11	50	toksiškas	100	toksiškas	50
			4	30	6 6	10
6	-6	50	27	100	67	50
7	-43	50	22	100	18	50
8	-15	50	9	100	21	50

Claims

1. Junginiai, kurių formulė (I):

R

CN kurioje

A, B ir E, nepriklausomai vienas nuo kito yra =CH- grupė arba azoto atomas, su sąlyga, kad bent vienas iš A, B arba E yra azoto atomas;

R yra cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus, alkenilo grupė, turinti 2-6 anglies atomus, arba alkinilo grupė, turinti

2-6 anglies atomus;

R^ yra vandenilis arba alkilo grupė, turinti 1-3 anglies atomus; R2 ir R^, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas, halogeno atomas, NO^ grupė, cianogrupė, linijinės arba šakotos grandinės alkilo grupė, turinti 1-6 anglies atomus, cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus, linijinės arba šakotos grandinės alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus, linijinės arba šakotos grandinės alkiltiogrupė, turinti 1-6 anglies atomus, -CO-R^ grupė (kurioje R^ yra vandenilio atomas, linijinės arba šakotos grandinės alkilo grupė, turinti 1-6 anglies atomus, arba cikloalkilo grupė, turinti 3-6 anglies atomus), arba grupė, pasirinkta iš -(CH„) -CX_O, -O-(CH„) -CX->, -S-(CH„) -0Χ_Ώ, 2m3 2 m 3 2 m 3

-O-(CX„) -CX_O ir -S-(CX„) -CX_O (kuriose m yra 0, 1, 2 arba 3,

2 m 3 2 m 3 o X yra halogeno atomas);

arba R£ ir R^ kartu sudaro -O-CP^-O- grupę;

ir šių junginių bazinės adityvinės druskos.

2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R yra ciklopropilo grupė, arba grupė, kurios formulė:

, ^arba jų bazinės adityvinės druskos.

3. Junginiai pagal 1 arba 2 punktą, bes

M reikšmes, ir i skiriantys tuo, kad juose yra vandenilio atomas arba metilo grupė, o R, A, B, E, R₂ ir turi 1 punkte aprašytas reikšmes ir jų bazinės adityvinės druskos.

4. Junginiai pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose R^ yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R₂ ir R^ , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, bet kuris iš jų yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba ciano, nitro, metilo, ciklopropilo, metoksi- arba metiltiogrupė, -CO-R^ grupė (kurioje yra vandenilio atomas, metilo grupė arba ciklopropilo grupė), arba grupė -(CH₂)_m-CF^z -O-(CH~) -CF_q, -S-(CH_) -CF_q, -0-(CF_o) -CF-. arba -S-(CF„) -CF_Q, (kurioje m yra 0, 1, 2 arba 3); arba R₂ ir kartu yra grupė -O-CH₂~O-; o R, A, B ir E turi 1 punkte aprašytas reikšmes, ir jų bazinės adityvinės druskos.

5. Junginiai pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose R yra ciklopropilo grupė; R^ yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R₂ ir , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, bet kuris iš jų yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba metilo, nitro arba trifluormetilo grupė, o A, B ir E yra apibrėžti 1 punkte, ir jų bazinės adityvinės druskos.

6. Junginiai pagal bet kurį iš 1-5 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose R yra ciklopropilo grupė;

yra vandenilio atomas; R₂ ir , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, bet kuris iš jų yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba metilo, nitro arba trifluormetilo grupė; o A,

B ir E yra apibrėžti 1 punkte, ir jų bazinės adityvinės druskos.

7. Junginiai pagal bet kurį iš 1-6 punktų, b e s i s 26 kiriantys tuo, kad juose R yra ciklopropilo grupė; Ryra vandenilio atomas; R£ ir R^, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, bet kuris iš jų yra vandenilio, chloro arba bromo atomas, arba metilo, nitro arba trifluormetilo grupė; vienas iš A, B ir E yra azoto atomas, o likusios dvi yra =CH- grupės ir jų bazinės adityvinės druskos.

8. Junginiai pagal bet kurį iš 1-7 punktų, b e s i s k i r i a n t y s tuo, kad jie pasirinkti iš:

2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(2-chlorpirid-5-il) - 2-propenamido;

2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(4-metil-5-nitropirid-2-il)-2-propenamido;

2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-trifluormetilpirid-2-ii)-2-propenamido;

2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-brompirid-2-il)-2-propenamido;

2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-chlorpirid-2-il)-2-propenamido;

2-cian-3-ciklopropi1-3-hidroksi-N-(5-nitropirid-2-il)-2-propenamido;

2-cian-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(pirid-4-il)-2-propenamido ;

2-cian-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-(3,5-dichlorpirid-2-il)-2-propenamido; ir jų bazinių adityvinių druskų.

9. Junginių, kurių formulė (I), apibrėžtų bet kuriame iš

1-8 punktų, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad

a) junginį, kurio formulė (II):

R-, R

II (II) ,

O

B

R

CN (kurioje A, B, E, , R^ į_r r^ turi 1 punkte aprašytas reikšmes) veikia natrio hidridu (jei reikia, esant katalizatoriui), po to, šios reakcijos produktą veikia junginiu, kurio formulė (III):

O

A

Hal R (III), (kurioje Hal yra halogeno atomas, o R turi 1 punkte aprašytas reikšmes); arba

b) aukščiau aprašytos formulės (II) junginį veikia junginiu, kurio formulė (III ):

o

IMU), (kurioje Hal yra halogeno atomas, o R yra aukščiau aprašyta rA.

grupė R, kurioje yra dar ir apsauginė grupė), susidarant junginiui, kurio formulė (I ):

d_A>, fkurioje R^, A, B, E, R^, R^ ir R^ turi aukščiau aprašytas reikšmes), iš šio junginio atskelia apsauginę grupę ir gauna (I) formulės junginį, kuriame R turi aukščiau aprašytas reikšmes.

10. Būdas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (II) formulės junginio ir natrio hidrido reakcijos produkto reakciją su (III) arba (III ) formulės junginiu atlieka bevandeniame organiniame tirpiklyje.

11. Būdas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (II) formulės junginio ir natrio hidrido reakcijos produkto reakciją su (III) arba (III ) formulės junginiu rA.

atlieka bevandeniame tetrahidrofurane arba dichlormetane, kam bario arba žemoje temperatūroje.

12. Būdas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame reakciją tarp (II) formulės junginio ir natrio hidrido vykdo bevandeniame organiniame tirpiklyje ir esant katalizatoriui.

13. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame reakciją tarp (II) formulės junginio ir natrio hidrido vykdo bevandeniame tetrahidrofurane arba dichlormetane ir katalizatoriumi yra imidazolas.

14. Būdas pagal bet kurį iš 9-13 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame, jeigu R yra R grupė, turin ti dar ir apsauginę grupę, tai ši apsauginė grupė yra arilseleno grupė.

15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad R grupėje esanti apsauginė grupė yra fenilseleno grupė.

16. (I) formulės junginio, nusakyto bet kuriame iš 1-8 punktų, kuriame R yra cikloalkilo grupė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jį gauna, veikiant junginį, kurio formulė (IV):

kurioje A, B, E, R, R^, ir R^ turi 1 punkte aprašytas reik šmes, stipria baze.

17. Būdas pagal bet kurį iš 9-16 punktų, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jame (II) formulės junginį gauna, vei kiant junginį, kurio formulė (V):

kurioje A, B, E, R^, R2 ir R^ turi 1 punkte aprašytas reikšmes, cianacto rūgštimi.

18. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (V) formulės junginio reakciją su cianacto rūgštimi vykdo, esant dicikloheksiikarbodiimidui arba fosforo pentachloridui ir esant bevandeniam tetrahidrofuranui arba dichlormetanui.

19. Būdas pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (IV) formulės junginį gauna, veikiant (V) formulės junginį, apibrėžtą 17 punkte, rūgšties chloranhidridu, kurio .formulė (VI):

kurioje R turi 16 punkte aprašytas reikšmes.

20. Būdas pagal bet kurį iš 9-19 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame taip gautą (I) formulės junginį paverčia į jo bazinę adityvinę druską, panaudojant įprastus metodus.

21. Būdas pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame bazinę adityvinę (I) formulės junginio druską gauna, veikiant (I) formulės junginį neorganine arba organine baze apytikriai stechiometriniais kiekiais.

22. Junginiai, kurių formulė (I) arba jų farmakologiškai tinkamos druskos pagal bet kurį iš 1-8 punktų skirti panaudoti kaip vaistai, ypač reumatinio artrito, imuninės arba neimU^- ninės kilmės chroniškų uždegiminių ligų ir vėžio gydymui.

23. Junginių, kurių formulė (I), arba jų farmakologiškai tinkamų druskų pagal bet kurį iš 1-8 punktų panaudojimas vaistinių preparatų gamyboje.

24. Farmacinės kompozicijos, besiskiriančios tuo, kad į jas, kaip veiklioji medžiaga, įeina bent vienas (I) formulės junginys arba jo farmakologiškai tinkama bazinė adityvinė druska pagal bet kurį iš 1-8 punktų kartu su vienu arba daugiau farmakologiškai tinkamų skiediklių, nešiklių ir/arba užpildų.

25. Farmacinės kompozicijos pagal 24 punktą, besiskiriančios tuo, kad jos yra tablečių, kapsulių, granulių, supozitorijų arba tirpalų formoje, kurių dozuotame vienete, kaip aktyvaus ingrediento, yra nuo 0,1 mg iki 200 mg (I) formulės junginio arba jo farmakologiškai tinkamos bazinės adityvinės druskos pagal bet kurį iš 1-8 punktų.

26. Farmacinės kompozicijos pagal 24 arba 25 punktą skirtos panaudoti kaip vaistai, ypač reumatinio artrito, imuninės arba neimuninės kilmės chroniškų uždegiminių ligų ir vėžio gydymui .