FI106553B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-syaani-3-hydroksipropenamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-syaani-3-hydroksipropenamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106553B FI106553B FI940031A FI940031A FI106553B FI 106553 B FI106553 B FI 106553B FI 940031 A FI940031 A FI 940031A FI 940031 A FI940031 A FI 940031A FI 106553 B FI106553 B FI 106553B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyano
- formula
- hydroxy
- cyclopropyl
- addition salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
106553
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-syaa-ni-3-hydroks ipropenamidij ohdannaisten vaImis tamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 2-5 syaani-3-hydroksipropenamidien valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-syaani-3-hydroksipropenamidien ja niiden tautomeeristen muotojen sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa 10 muodostettujen additiosuolojen valmistamiseksi f 3 oT-V i ?" ^ (I) B A I cif
H
20 jossa kaksi ryhmistä A, B ja E merkitsee kukin ryhmää . =CH- ja kolmas on typpiatomi, • i ... R on sykloalkyyliradikaali, joka sisältää 3-6 • · · * ·' hiiliatomia, • i < • « *··.* 25 R2 ja R3, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat ««« ·...♦ kumpikin vetyatomi, halogeeniatomi, nitroryhmä, alkyylira- ,.*·* dikaali, joka on haarautumaton tai haarautunut ja joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai trif luorimetyyliradikaali .
Yleisessä kaavassa (I) ja seuraavassa: .**·. 30 sykloalkyyliradikaalilla, joka sisältää 3-6 hii- * · « ' ,···. liatomia, tarkoitetaan syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliradikaalia; • · *: halogeeniatomilla tarkoitetaan fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia ja edullisesti fluori-, kloori- tai 3 5 bromiatomia; ja * φ 106553 2 alkyyliradikaalilla, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tarkoitetaan edullisesti metyyli-, etyyli-, propyy-li-, isopropyyliradikaalia, butyyliradikaalia, joka on haarautumaton tai haarautunut, pentyyliradikaalia, joka on 5 haarautumaton tai haarautunut, heksyyliradikaalia, joka on haarautumaton tai haarautunut.
Ryhmä, jonka kaava on:
B —' A
voi etenkin merkitä ryhmää: N-(2-klooripyrid-5-yyli)-, N-(4-metyyli-5-nitropy-15 rid-2-yyli)-, N-{5-trifluorimetyylipyrid-2-yyli)-, N-(5-klooripyrid-2-yyli)-, N-(5-bromipyrid-2-yyli)-, N-(5-nit-ropyrid-2-yyli)-, N-(pyrid-4-yyli)- tai N-(3,5-diklooripy-rid-2-yyli)-.
Additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten emäs-20 ten kanssa voivat olla esimerkiksi suoloja, jotka on muodostettu epäorgaanisten emästen kanssa, kuten natrium-, <<>; kalium-, litium-, kalsium-, magnesium- tai ammoniumsuolat.
• · ... Orgaanisista emäksistä voidaan mainita metyyliamiini, pro- • · pyyliamiini, tnmetyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyli- *y1 25 amiini, N,N-dimetyylietanoliamiini, tris(hydroksimetyyli)- • 2 ·..1 aminometaani, etanoliamiini, pyridiini, pikoliini, disyk- loheksyyliamiini, morfOliini, bentsyyliamiini, prokaiini, • n · V : lysiini, arginiini, histidiini, N-metyyliglukamiini.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan mainita :3. 30 erityisesti sellaiset johdannaiset sekä niiden suolat, ··<» joille on tunnusomaista, että mainitussa kaavassa (I) R on ·· « syklopropyyliradikaali, jolloin A, B, E, R2 ja R3 määritel- • · · *· 1: lään kuten edellä, sekä niiden additiosuolat epäor- *··«· * " gaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
« • · · « mm · 2 • · 3 « · · 106553 3 Näistä viimeksiraainituista voidaan erityisemmin mainita edeltävän kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joille on tunnusomaista, että mainitussa kaavassa (I) A, B, E ja R määritellään kuten edellä, niiden tautomeeriset muodot, 5 sekä niiden additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, ja aivan erityisesti kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joissa R on syklopropyyliradikaali, R2 ja R3, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin vety-atomi, kloori- tai bromiatomi, nitroryhmä, metyyliradikaa-10 li, trifluorimetyyliradikaali, A, B ja E määritellään kuten edellä, niiden tautomeeriset muodot, sekä niiden additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
Näistä viimeksimainituista otetaan esille aivan erityisesti kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joiden nimet 15 ovat seuraavat: N-(2-klooripyrid-5-yyli)-2-syaani-3-syklopropyyli- 3-hydroks i-2-propenamidi, 2-syaani-3-sykiopropyy1i-3 -hydroks i-N-(4-metyy1i-5- n i t ropyr i d-2 -yy1i)-2-propenamidi, 20 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-(5-trifluori- metyylipyrid-2-yyli)-2-propenamidi, ,it. N- (5-klooripyrid-2-yyli) -2-syaani-3-syklopropyyli- • · .. . 3 - hydroks i- 2-propenamidi, N- (5-bromipyrid-2-yyli) -2-syaani-3-syklopropyyli-3- • · 25 hydroksi- 2-propenamidi, * · ···' 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N- (5-nitropy- rid-2-yyli)-2-propenamidi, • · · V · 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-(pyrid-4- yyli)-2-propenamidi, 30 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-(3,5-dikloo- • · · ·**·. ripyrid-2-yyli)-2-propenamidi, • · · / < sekä niiden additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten ; · · • '· emästen kanssa.
• φ
« « I
* » · * # » # 106553 4
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (A) yhdiste, jonka kaava on (II) : 5 o ui
H CN
10 jossa A, B, E, R2 ja R3 määritellään kuten edellä, saatetaan reagoimaan natriumhydridin kanssa, tarvittaessa katalysaattorin läsnä ollessa, ja sitten kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalisen johdannaisen kanssa: 15 0 /\ (III>
Hai RA
20 jolloin kaavassa Hai merkitsee halogeeniatomia ja RA määri- >i>; tellään kuten R edellä tai RÄ on asianmukaisesti suojattu • » .. . radikaali R, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) : • ·
< M
25 R.
.*··. 3 , OH
I ''Γν ΛΑ
• λ _ ' N RA
B = A | 30 h en • · I· • · « • · • · · t· > Dossa A, B, E, R2, R3 ja RÄ määritellään kuten edellä, minkä • · · *· ’» jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaryhmä näin saadusta * *· kaavan (IA) mukaisesta yhdisteestä, jossa RA on asianmukai- 3 5 sesti suojattu radikaali R, vastaavan kaavan (I) mukaisen • · · · • · · • i 106553 5 yhdisteen saamiseksi, tai (B) yhdiste, jonka kaava on (IV) : : —» Ϊ \ (IV> 1 /^/ 10 jossa A, B, E, R, R2 ja R3 määritellään kuten edellä, saatetaan reagoimaan voimakkaan emäksen kanssa halutun kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, minkä jälkeen vaiheesta (A) tai (B) saatu yhdiste eristetään ja muutetaan haluttaessa suolaksi.
15 Keksinnön edullisissa suoritusolosuhteissa edellä kuvatulle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että: kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio natriumhyd-ridin kanssa suoritetaan vedettömässä orgaanisessa liuot-timessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dikloorimetaanis-20 sa, tarvittaessa katalysaattorin läsnä ollessa, joka kykenee liuottamaan natriumhydridin, kuten imidatsoli, . reaktio kaavan (III) mukaisen johdannaisen kanssa .. suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten • ·' tetrahydrofuraanissa tai dikloorimetaanissa, • * · *··.' 25 kaavan (III) mukaisen johdannaisen reaktio voidaan • * * * *...· suorittaa alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi -80 - ..*·* -50 °C:ssa tai noin 0 °C:ssa tai edelleen ympäristön läm-
Potilassa noin 25 °C:ssa, kaavan (III) mukainen johdannainen on edullisesti .**·. 30 happokloridi tai happofluoridi. Voidaan mainita esimer- • · ♦ ,···. kiksi propynoyyl if luoridi, joka voidaan valmistaa anta- *** maila propionihapon vaikuttaa bentsoyylifluoridiin, minkä • ♦ *.**: jälkeen reaktioseos tislataan, radikaali R voidaan suojata aryyliselenoryhmällä 35 kuten fenyyliselenoryhmällä, • · * · • * · • · * · 106553 6 suojaryhmä voidaan poistaa hapettamalla peroksi-dilla, kuten vetyperoksidilla, kun läsnä on tai ei ole orgaanisten liuottimien seos, kuten seos metanoli-dikloori-metaani.
5 Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio voimakkaan emäksen kanssa suoritetaan keittämällä palautusjäähdyttäen reaktioseosta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat happamia luonteeltaan. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden additiosuoloja 10 voidaan valmistaa edullisesti saattamalla epäorgaaninen tai orgaaninen emäs reagoimaan oleellisesti stoikiometri-sissä suhteissa mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa. Suolat voidaan valmistaa eristämättä vastaavia happoja.
15 Esillä olevan keksinnön kohteena olevilla yhdis teillä on hyvin kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia. Todetaan erityisesti merkittävä tulehdusvastainen aktiivisuus. Ne inhiboivat yhtäältä ärsyttävien aineiden aiheuttamia tulehdusilmiöitä ja toisaalta viivästyneen yliherk-20 kyyden reaktioita estämällä immuunisolujen aktivaation spesifisen antigeenin toimesta.
§< . Näitä ominaisuuksia esitellään jäljempänä kokeel- • · . lisessa osassa.
• · · *ιι#·* Nämä ominaisuudet perustelevat kaavan (I) mukaisten • '· *···* 25 uusien 2-syaani-3-hydroksipropenamidien, sekä niiden addi- · ♦ · *...· tiosuolojen farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, käytön lääkkeinä.
: Γ: Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esimerkiksi nivelreuman hoidossa ja kroonisten tulehdus- .***. 3 0 sairauksien hoidossa, jotka ovat immuuni alkuperää tai ei- *♦»* .···. vät (siirrot, elinten siirrot jne.).
*·’’ Tavallinen annos, jota voidaan vaihdella käytetyn *. 'f yhdisteen, hoidetun kohteen ja kyseessä olevan sairauden *·”*· mukaan, voi olla esimerkiksi 0,1 - 200 mg päivässä suun 35 kautta.
• » » · • > · • « • · • * · 106553 7
Yhdisteet (I) ovat käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät vaikuttavana ainesosana ainakin yhtä edellä mainittua johdannaista tai yhtä sen additiosuoloista farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen 5 kanssa.
Lääkkeinä kaavan (I) mukaiset johdannaiset ja niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa voidaan sisällyttää farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka on tarkoitettu annettaviksi ruoansulatuskanavan si-10 säisesti tai ulkopuolisesta.
Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla farmaseuttisissa muodoissa, joita yleisesti käytetään ihmis-lääketieteessä, kuten esimerkiksi yksinkertaiset tai ra-15 keistetut tabletit, gelatiinikapselit, kapselit, granu- laatit, peräpuikot, ruiskeena annettavat valmisteet; ne valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan. Yksi tai useampi vaikuttava ainesosa voidaan sisällyttää farmaseuttisissa koostumuksissa tavanomaisesti käytettyihin 20 täyteaineisiin, kuten talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kaakaovoi, vesi- tai ei-vesi- . pohjaiset nestemäiset kantajat, eläin- tai kasviperäiset * « .. , rasvat, parafiinijohdannaiset, glykolit, erilaiset kostu- • · * ’ ·' tusaineet, dispergoimisaineet tai emulgaattorit, säily- • *· '···’ 25 tysaineet.
· I · *...· Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa .,*·* saattamalla yhdiste, jonka kaava on (V) : • ·· • · · ?3 30 \ m ··· ¥ —* 1 . H, • · · • · M » · * jossa A, B, E, R2 ja R3 määritellään kuten jo edellä, rea-35 goimaan syaanietikkahapon kanssa disykloheksyylikarbodi- < I I · ,···. imidin tai fosforipentakloridin läsnä ollessa vedettömässä • « • · · 106553 8 orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dikloorimetaanissa. Reaktiota disykloheksyylikarbodi-imi-din läsnä ollessa vedettömässä tetrahydrofuraanissa kutsutaan seuraavassa menetelmäksi A. Reaktiota fosforipenta-5 kloridin läsnä ollessa vedettömässä dikloorimetaanissa kutsutaan seuraavassa menetelmäksi B.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla edellä määritellyn kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan happokloridin kanssa, jonka kaava on (VI): 10 A-a I » (VI) /"·
15 R
jossa R määritellään kuten jo edellä, menetelmän mukaan, joka on analoginen menetelmään nähden, jota kuvataan WO-hakemusjulkaisussa W091/17 748.
20 Kaavan (VI) mukainen happokloridi voidaan valmistaa lähtemällä vastaavasta haposta. Itse happo voidaan valmisti taa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaan; voi- 1 i . daan mainita etenkin EP-patenttihakemusjulkaisu 326 107.
• * « \4‘ Nyt esitetään ei-rajaavassa mielessä keksinnöstä '···' 25 suoritusesimerkkejä.
• · ...* Lähtöyhdisteiden valmistus ..ί·* N- (2-klooripyrid-5-yyli) -2-syaaniasetamidi (esixner- ··· ί^ϊ : kin 1 lähtöyhdiste) 0 °C:ssa samalla sekoittaen lisätään 5,95 g syaani-30 etikkahappoa ja 14,44 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ··· .···. liuokseen, jossa on 9 g 5-amino-2-klooripyridiiniä • · · 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktion mentyä loppuun * * <> *· seos suodatetaan, liuotin haihdutetaan eroon, jäännös lie- * ' tetään metyleenikloridiin, suodatetaan eroon ja kuivataan • j. 35 alipaineessa, jolloin saadaan 10,56 g N-(2-klooripyrid-5- • · j » .·*·, yyli)-2-syaaniasetamidia.
• » 106553 9
Menetellen kuten kuvattiin edellä suorittaen jäljempänä mainitut modifikaatiot valmistetaan seuraavat yhdisteet: N- (4-metyyli-5-nitropyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidi 5 (esimerkin 2 lähtöyhdiste)
Yhdiste puhdistetaan kromatografisesti silikagee-lissä (eluentti: heksaani/etyyliasetaatti, 60:40). Saadaan N-(4-metyyli-5-nitropyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidia saannon ollessa 51 %.
10 N- (5-trifluorimetyylipyrid-2-yyli) -2-syaaniasetami- di (esimerkin 3 lähtöyhdiste) Käyttämällä 1,2 ekvivalenttia syaanietikkahappoa ja 1,2 ekvivalenttia disykloheksyylikarbodi-imidiä saadaan N-(5-trifluorimetyylipyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidia saan-15 non ollessa 79 %.
N-(5-klooripyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidi (esimerkin 4 lähtöyhdiste)
Toimitaan käyttäen 1 ekvivalentti syaanietikkahappoa ja 1 ekvivalentti disykloheksyylikarbodi-imidiä mety-20 leenikloridissa ja keitetään palautusjäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen eroon jälkeen jäännös lietetään . etyyliasetaattiin ja saadaan N-(5-klooripyrid-2-yyli)-2- « « ... syaaniasetamidia saannon ollessa 90 %.
• · i N-(5-bromipyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidi (esimer-**··’ 25 kin 5 lähtöyhdiste) 0,22 g syaanietikkahappoa sekoitetaan 1 minuutissa liuokseen, jossa on 0,54 g fosforipentakloridia 8 ml:ssa i metyleenikloridia, minkä jälkeen saatua liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan ja huuhdotaan typel- ·*"» 30 lä. 0,30 g 2-amino-5-bromipyridiiniä lisätään ja keittä- ·♦· .···. mistä palautusjäähdyttäen jatketaan. Reaktion päätyttyä e ··· • seos kaadetaan 4 ml:aan vettä, sekoitetaan 30 minuutin • « « ’ *♦ ajan, suodatetaan, kuivataan alipaineessa ja saadaan « ·"’· 0,27 g N-(5-bromipyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidia.
» lii « < < « * « « ·
« I
« ·
1M
106553 10
Menetellen kuten edellä kuvattiin valmistetaan seuraavat yhdisteet: N-(5-nitropyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidi (esimerkin 6 lähtöyhdiste) 5 Käyttämällä alussa 2-amino-5-nitropyridiiniä saa daan N-(5-nitropyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidia saannon ollessa 42 %.
N-(3,5-diklooripyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidi (esimerkin 8 lähtöyhdiste) 10 Käyttämällä alussa 2-amino-3,5-diklooripyridiiniä saadaan N-(3,5-diklooripyrid-2-yyli)-2-syaaniasetamidia saannon ollessa 29 %.
Esimerkki 1 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-(2-klooripy-15 rid-5-yyli)-2-propenamidi 0 °C:ssa samalla sekoittaen 3,21 g natriumhydridiä (80-%:inen dispersio öljyssä) lisätään liuokseen, jossa on 7 g N-(2-klooripyrid-5-yyli)-2-syaaniasetamidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan, min- 20 kä jälkeen siihen lisätään 48,6 ml syklopropaanikarbonyy- likloridia. Reaktion päätyttyä seokseen lisätään 1,251 (ml) vettä, se tehdään happamaksi pH l:een lisäämällä 35-%:ista kloorivetyhappoa ja sitä sekoitetaan 30 minuutin ,;··· ajan. Saatu sakka suodatetaan eroon ja pestään vedellä.
CV. 25 Sitä trituroidaan etyyliasetaatissa, se suodatetaan eroon • · .···. ja kuivataan alipaineessa, jolloin saadaan 7,91 g haluttua • · S"' yhdistettä.
• ·
Menettelemällä kuten edellä kuvattiin suorittaen ·* · · « ....
*“* jäljempänä mainitut modifikaatiot valmistetaan seuraavat * «* · v * 30 yhdisteet:
Esimerkki 2 ♦ · · *...· 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N- (4-metyyli-5- • · » nitropyrid-2-yyli)-2-propenamidi .·. : Kiteyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin seokses- ...t| 35 ta saadaan haluttu yhdiste saannon ollessa 87 %.
106553 11
Esimerkki 3 2-syaani-3-syklopropyy1i-3-hydroksi-N-(5-trifluori-metyylipyrid-2-yyli)-2-propenamidi
Kiteyttämällä etyyliasetaatin ja petrolieetterin 5 (kp. 40 - 60 °C) seoksesta saadaan haluttu yhdiste saannon ollessa 86 %.
Esimerkki 4 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroks i-N-(5-klooripy-rid-2-yyli)-2-propenamidi 10 Reaktion alussa käytetään 2,4 ekvivalenttia nat- riumhydridiä ja 1,2 ekvivalenttia syklopropaanikarbonyy-likloridia. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan haluttu yhdiste saannon ollessa 91 %.
Esimerkki 5 15 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-(5-bromipy- rid-2-yyli)-2-propenamidi
Reaktion alussa käytetään 2,4 ekvivalenttia nat-riumhydridiä, katalyyttinen määrä imidatsolia ja 1,2 ekvivalenttia syklopropaanikarbonyylikloridia työskennellen 20 25 °C:ssa. Trituroimalla eetterissä, suodattamalla ja kuivaamalla alipaineessa saadaan haluttu yhdiste saannon ollessa 83 %.
Esimerkki 6 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-(5-nitropy-2 5 rid-2-yyli) -2-propenamidi • « ;***. Reaktion alussa käytetään 2,4 ekvivalenttia nat- • · · .1·1. riumhydridiä, katalyyttinen määrä imidatsolia ja 1,2 ek- vivalenttia syklopropaanikarbonyylikloridia työskennellen ”.'.l 25 °C:ssa. Trituroimalla eetterissä, suodattamalla ja • · · • · · ’ 30 kuivaamalla alipaineessa saadaan haluttu yhdiste saannon ollessa 89 %.
• · · • · • · • · · • · · · • t < < « • « 106553 12
Esimerkki 7 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-(pyrid-4-yyli)-2-propenamidi
Seosta, jossa on 1,5 g 5-syklopropyyli-isoksatsoli-5 4-karboksyylihappoa (joka valmistetaan kuten esitetään EP- patenttijulkaisussa nro 326 107 AI) 20 ml:ssa tionyyliklo-ridia, keitetään palautusjäähdyttäen 90 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutetaan alipaineessa kuiviin käyttäen tolueenia. Saatu happokloridi liuotetaan 10 ml:aan mety-10 leenikloridia ja liuokseen lisätään 1 g 4-aminopyridiiniä lietettynä 50 ml:aan metyleenikloridia. Seokseen lisätään 0,77 g pyridiiniä, minkä jälkeen sitä sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 90 minuutin ajan. Saatu tuote suodatetaan eroon, se liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja liuokseen 15 lisätään 2 ml trietyyliamiinia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan, se kaadetaan veteen ja tehdään sitten happamaksi pH l:een lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa. Seos jätetään 4 °C:seen 16 tunniksi, saatu kiteytynyt tuote pestään vedellä, kuivataan alipai-20 neessa ja saadaan 0,67 g haluttua yhdistettä (saanto: 45 %) .
Esimerkki 8 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-(3,5-dikloo-ripyrid-2-yyli) -2-propenamidi 25 Menetellen kuten esitettiin esimerkissä 1 valmis- • · tetaan haluttu yhdiste, jonka saanto on 69 %.
i» · ·
Spektriarvot, saannot, sulamispisteet ja analyysi-
«M
,·. arvot esimerkeille 1-8 esitetään taulukossa I.
H.1 Esimerkki 9 • · · • · « * 30 Valmistettiin tabletteja seuraavan koostumuksen mukaan: • 1> · ♦ » *··.1 esimerkin 1 yhdiste 20 mg • · · ...· tabletin täyteaine q.s. 150 mg : (täyteaineen tarkat tiedot: laktoosi, tärkkelys, • · 35 talkki, magnesiumstearaatti) .
• · ) f * J U • · • 4 106553 13
Esimerkki 10
Valmistettiin tabletteja seuraavan koostumuksen mukaan: esimerkin 2 yhdiste 20 mg 5 tabletin täyteaine q.s. 150 mg (täyteaineen tarkat tiedot: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti) .
• · · ♦ « • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · ··♦ • · · • · · 106553 14 ' I r co 3 X m 2____*_ S Ί· 2 (Π q· a ** s ^J· 3 in σ' r-<
+J Ή rH
+J _________________ . |M| ........... I
0) ““ _ IN o 2 “1 S ts <Ί 0 a ® .. -- ^ n *» _2_ 1 i s s 1 ” s s' k _ <, _ ___________.
V I ^ I
>y 2 O
> j S σ* <t ό n n ^ u„« 1 * 1 ocT* X / «ίο vf™ 3 as* S s’" £
5_/ Secies nCM
'hJ \\ IQ «Η ·Η ^ Η Γ*
Vt. nj 0 « #-¾ O CJ
2 * s a u _____ ?-0---- / rcNN ^ i o-/ -S X I X , X I Vi K h * ^ \ « . iflUrt .. ο ΛΖ< *' * ÖK?tf *ί2 “ \ ΙΛ X N *S.rtJ ·* {-|H Q J? JZ Jt ·-‘ ·-1 ^ i, — M t~2 e? ' 'O I X CO *· CO s ^ ·* X X X ·* 33 K *135X33 ®®
*7! LC? Om il «t; Il | >* X H rt H *—· I I SS £l * U) UlSl I
Γ a ° “1 Λ | ^ -H ffl S..* a H M H
/ £ ; *·-*.»* •.neor-x*^*’? * mh is cd 00 «i h ^ t. Kf § 5^ -D2^ OH*- — mix£x£ OK ;« £Ηδ2δ M w i ΌΒ-^Γία'ίΐ u J3 <n Ηβ^α ^ »h n ^ ^ *** cu ^ cu < X ai n X - o -h iaa><ndcs*:*p*p -Q U ·. *<n p *o Λ rt -n ko .pi I 6 ^ O«—*gugu ^-aJlU ·*Ό O #r*T\ _ M *. U ^ CU ,_, >1 | ^MO β ® »^Ä f*® *«-»—O**—*· ö.
X JSHXOSr-iflimä owe x h, (N °σ> ° u'lSSSfSf'^S^
\} ϋ ΜΛ I ΟΙΛ *h3<No W *- Η·Ή *SO n N I o» I J* ™ M
A Qin ·». Vi «e ·» ·—’ X M. >, *, U X CO rt *—««—· l·) S * >1 *“·>ί Q |D _Γ·_ί·?*Η _"·Η >» _*“ >> P t u h © < co d x h (N « h a QriHgjBrt^ci wo« OH«q«^r<wHw H -----“ 3 <5 . ___ 5. * . * ---- 6-1 _ H mmm*» O O in in * ΙΛΟΙΛΙΛ· \ i SrtSui OHOunen o to en es in \> e οηιοΛ ϋ CM rt rH en CN CN H H f- d H H fH 00 / h o o m o · o o o o ** m in o m m / S S S rH in ry in m CO m σ. co cn d r*
o=\ SSiSnS "SJSSS SShhS
\ n rH rH rH <0 “^1 H H 01 Π rH rH rH rH
i"·*: o==/ of 2 « V.a • · \ I ζ ö e • · f* ^ ΙΛ rH ____ .·'*. / "1 ” o u *....· < S + + + • £ ___ _--------- • · <> · ·** ,. -. ' ' • 4 · o - 0 0 ' ... / έ Si
.„„· o O
*. ·.* I rH ΓΗ n • I m | 1__i___I----——1 106553 15 f [ UT «O *“« en d * <*T in ut «-H__<N CN ________ ^ ^ en «rm «r m 2
VD ID «H ΓΟ fO
S 2 in uT γΓοΓ ο"ο“ S' O) H H H H <NCN ^ _ X — — - ----- — —--——- * cn rt r· rt <no ® ^ Β «θ' cn en ό f- ..J rt rt" enin rt n ** (0 -__, . — — ........
ζΐ vo<n co m o»h r>
^55« r*VO to OI CO
a r> ^ » *. " κ *· «T *r toio Old d **· UT UT V to to__ ____ i | -a· d
z 2 0 O
i n ~ t3^r ** -a* n^· S uo« ^ “o"* Ί 2o °! ^ " ax o χ°™ S k'0'1” K1? K* «n > ω e dd d ro dd dd <0 *Η ·η . ^ h h SJjl __cT__o__o__o_ ··> >· rt-* ·«* *s ,s r—Λ ... x «—· ~ .» —. i K ssi, x w «: n ϋ ϋ >> I rt « »e £ •^rt κηϊ >—> x κ o _ 10 ..... , , äc ~ *— i i *-· l I B-MNä, S XX K— ° ° ΪΗΚΗ 3 s NX n'i 3 O K lt ui ° S « ***^Tj< A! ‘.7 N ·¥ isosi, £ « I X X Ji x 2 I ζί.°Ϊ5Γ S’ “. 2°σΓ°”~“· 520-0-»» +J i 35Ϊ^β®«ϊ ·*ϊ«*3«3 37ÄTs?*H ίδϊΐίή? sl? O "e« ceJel ---o e e e ^ ?-2,2,2.£?,£^ oS^soidS rto ST rt goi £ o m e o co cn £r- £ O-icnn^tnog; w S.rtPinMg-Pg· o .nod^g· M'OinmN o ‘T o 2----“L0-/!00.^ O rt αΤ Γ~νΓρΓ a o n, S rt oToTcn 0.0 o. nnolaaiM to S. oHrinSMO»· ----------^ ^ 1 &____ l____ 3 h o Λ ΐΛ ΐΛ o * . O O O m s O UT O O O *» O O UT o * H g o a in o a o o o CN o o in σι o en o in S — Γί — — *1 n a Hui^no 03 cn in o t- ornoono M Π -—
2 ° S ^ S i-1 ie (S rtrtrtrtf> HNHHHB ? «N rt rt CO
«3 o; I II I Λ . - - pj £ 0»^«.·ν·ι O «»O · O·*·»*»* O “ ^ “ H o m o m o o o o m m >. · o o o ut o ·* · o o o «o ·*
SSSor-o rt rt <n tf o o N· io rt N· NT o o S2222S
rt rt 5 in rt o rt rt rt rt ω CN rt rt lO in rt CO rt rt ^ «3 rt co — n rt rt rt rt —-n —rt ITI Γ' —’rt rt rt rt OI 1Q__-rt rt rt Cl_ !": rt rt _ in a *2 ° ... U CN CN rt o ... O CN I * rt
• . “ I CN rt A
• . ! A o 10 ... ά , CN CN . rt • ψ 10 ! d ____ — — —
• · * * W
... % o O o • · +> + + + ° • « · ai e.e g < ffl w _ 0 0 ^ ^ d .···. rtX · u % 2,-=^ : o en o 1 < «
/, J E
’ . : «N· in Ό e- - * M__ I___1- — -j < · 106553 16 <n cd r> vo X - -m m cn <n__ <1> σ σ>
- o CO
3 2-- *j n
O H H
M __ -.------ ΙΛ
0 ^7 CO
" K
•H ™ ^ M ____________ >i _ _ X ^ £ #—) n 1«7 <o O --
C 03 CO
< 17__
~ I
2
1 CN CN
3 Ö n 1 <io a: O'
> <U C CN CN
Λ3 rH ·Η t—i <0 O «S Γ) * g gj. —--
2 I 2 H
·1 K % ··» — ^ X — _ 1‘HS, , ^ O π - I o o
3 .. NrlH H
S x ux >iX 1 5 1 J;? s “ O V X Kk 3¾
0) Z M -1¾ HH I V I
•m 1 h % - · h 1·1 “ as T3 — r-fOTS ε·2, Εΐ, w « I VO I —— & -¾
Ot'OoiiNCM £<°α , , W lain U3 7 CN o ® o M £ <n - — - · u Q ιΗ σ CO CO CN 010°1.
0 *3 ,_| ·» w «· v 3 I m o o o 1»
-j ‘c onrncNO
•J 5 Ο Ό ^ CN (Τ' 3 P1HHH01 Λ ps _ “ O o u) in in · co ffi (N O O in o H in -7 H CO f) (N H H H 00 — ^ « . i. υ cn
• · o CN
w I
• > . . CN
• · . α m
• « w CN
• · — . -. I II—.
lit) *·· H n
• · rH U
• 1 « »·· +J + 3 ! • · 1-t
·<>· <J
• II · • · ________ « ·«1 e ’ n <° • · cu I I_______ • # t « » 106553 17
Farmakologiset aktiivisuudet
Biokemiallisia koemenetelmiä
Koe 1
Rotan käpälien karrageeniturvotus (PO-R) 5 1 tunnin kuluttua siitä, kun koeyhdisteet tai ver- rokkikantaja on annettu suun kautta rottaryhmille (n = 6 -12, urospuolisia CFHB-rottia, painoalue 160 - 180 g), ruiskutetaan 1 mg karrageenia liuotettuna 0,2 ml:aan fysiologista nestettä oikeaan takakäpälään. Vastakkaisen 10 puolen käpäliin ruiskutetaan fysiologista verrokkinestet-tä. Käpälien turvotusvasteet tarkastetaan 3 tuntia myöhemmin .
Koe 2
Hiiren käpälien viivästyneen tyypin turvotusyli-15 herkkyys (DTH-M)
Hiiriryhmät (n = 8 - 10, urospuolisia CD-l-hiiriä, painoalue 25 - 30 g) herkistetään ruiskuttamalla ihon alaisesti 1 mg metyloitua nautaseerumialbumiinia (MBSA) 0,2 ml:n tilavuuksissa fysiologista nestettä/Freundin 20 täydellistä tehoste-emulsiota (FCA). Negatiivisiin ver rokkiryhmiin ruiskutetaan fysiologista nestettä/FCA-emul-siota. Käpälien turvotus-DTH-vasteet tarkastetaan 24 tunnin kuluttua oikean takakäpälän kokeen jälkeen 0,1 mg:11a MBSA:ta 0,05 ml:n tilavuuksissa fysiologista nestettä 25 päivänä 7 herkistyksen jälkeen.
• · .***. Vastakkaisen puolen käpäliin ruiskutetaan fysiolo- ··· .·*♦, gista verrokkinestettä. Koeyhdisteitä ja verrokkikantajia ♦ · m·^ annetaan suun kautta joka päivä päivinä 4, 5, 6 ja kahteen *"* kertaan päivänä 7, 1 tunti ennen koetta MBSA:11a ja 6 tun- • « · * 30 tia sen jälkeen.
Koe 3 • · ·
Rotan käpälien viivästyneen tyypin turvotusyli-' herkkyys (DTH-R) .·. : Rottaryhmät (n = 8 - 12, urospuolisia CFHB-rottia, * · · • « 35 painoalue 160 - 180 g) herkistetään ruiskuttamalla ihon- « « « • » >« • « t *
• ) I
106553 18 alaisesti hännän juureen 0,1 ml:n tilavuuksia FCArta. Negatiivisiin verrokkiryhmiin ruiskutetaan Freundin epätäydellistä tehostetta. Käpälien turvotus-DTH-vasteet tarkastetaan 24 tunnin kuluttua oikeiden takakäpälien ko-5 keesta 0,4 mg:11a Mycobacterium tuberculosis -antigeeni-uutetta 0,2 (ml:n) tilavuudessa fysiologista nestettä päivänä 7 herkistyksen jälkeen. Vastakkaisen puolen käpäliin ruiskutetaan fysiologista verrokkinestettä.
Koeyhdisteitä annetaan suun kautta joka päivä päi-10 vinä 4, 5, 6 ja kahteen kertaan päivänä 7, 1 tunti ennen antigeenikoetta ja 6 tuntia sen jälkeen.
Näiden kokeiden tulokset esitetään taulukossa II. Annokset annetaan yksiköissä mg/kg p.o.
15 Taulukko II
Esimerkki Koe 1 Koe 2 Koe 3
Inhibitio-% Annos Inhibitio-% Annos Inhibitio-% Annos 1 32 50 myrkyllinen 100 71 50 9 30 8 10 2 0 2 10 50 7 100 48 50 3 30 10 37 30 88 10 40 3 4 18 50 48 100 64 50 5 11 50 myrkyllinen 100 myrkyllinen 50 25 4 30 66 10 6 -6 50 27 100 67 50 7 -43 50 22 100 18 50 8 -15 50 9 100 21 50 f >1 t ( ( < I · * t 4
I I
• « • » • · ··# • 44 » » « · »Il « • · Il · «41· • 0 · • «· « ·« ·
• I
♦ « ··« • · · ·
4 » I
• · « · · • <>· • « « * » » 1 • · > · « « > < • 1 • » • to
Claims (9)
1. Menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-syaani-3-hydroksipropenamidien 5 ja niiden tautomeeristen muotojen sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa muodostettujen additio-suolojen valmistamiseksi ΐ 3 ° R ^ \ 8 jH ^ (I) B A I CN
15 H jossa kaksi ryhmistä A, B ja E merkitsee kukin ryhmää =CH- ja kolmas on typpiatomi, 20. on sykloalkyyliradikaali, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, R2 ja R3, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin vetyatomi, halogeeniatomi, nitroryhmä, alkyylira-dikaali, joka on haarautumaton tai haarautunut ja joka • « ;**. 25 sisältää 1-6 hiiliatomia, tai trifluorimetyyliradikaali, • · · .···. tunnettu siitä, että (A) yhdiste, jonka kaava on '.'I.' UI) : • · · · • · · • · · R2 E3 ... 30 E^O^i 0 (II> I CVi ·:·; H CM 106553 jossa A, B, E, R2 ja R3 määritellään kuten edellä, saatetaan reagoimaan natriumhydridin kanssa, tarvittaessa katalysaattorin läsnä ollessa, ja sitten kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalisen johdannaisen kanssa: 5 0 /\ Hai RA 10 jolloin kaavassa Hai merkitsee halogeeniatomia ja RA määritellään kuten R edellä tai RÄ on asianmukaisesti suojattu radikaali R, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) :
15 R, I 3 0 H AA - ' _ ' N RA
20. C N jossa A, B, E, R2, R3 ja RA määritellään kuten edellä, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaryhmä näin saadusta kaavan (IA) mukaisesta yhdisteestä, jossa RÄ on asianmukai- • « 25 sesti suojattu radikaali R, vastaavan kaavan (I) mukaisen 1 1 yhdisteen saamiseksi, tai (B) yhdiste, jonka kaava on (IV) : • · · • •M e ” tV.Vi — i > " /A tl,. f • : R 1. t • « · < • i « • . • » « 106553 jossa A, B, E, R, R2 ja R3 määritellään kuten edellä, saatetaan reagoimaan voimakkaan emäksen kanssa halutun kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, minkä jälkeen vaiheesta (A) tai (B) saatu yhdiste 5 eristetään ja muutetaan haluttaessa suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N- (2-klooripy-rid-5-yyli)-2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-2-pro-penamidi, mukaan lukien sen additiosuolat epäorgaanisten 10 tai orgaanisten emästen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-syaani-3-syk-lopropyyli-3-hydroksi-N-(4-metyyli-5-nitropyrid-2-yyli)-2-propenamidi, mukaan lukien sen additiosuolat epäorgaanis- 15 ten tai orgaanisten emästen kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-syaani-3-syklopropyyli -3 -hydroksi-N- (5-trifluorimetyylipyrid-2-yyli)-2-propenamidi, mukaan lukien sen additiosuolat epäor- 20 gaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N- (5-klooripy- .*·· rid-2-yyli) -2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-2-pro- penamidi, mukaan lukien sen additiosuolat epäorgaanisten * « .···, 25 tai orgaanisten emästen kanssa.
,··! 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • » ’** tunnettu siitä, että valmistetaan N- (5-bromipyrid- ··· 2. yyl i) - 2 - syaani - 3 - syklopropyyl i - 3 -hydroks i - 2 -propenamidi, • · · *·* ‘ mukaan lukien sen additiosuolat epäorgaanisten tai or- 30 gaanisten emästen kanssa.
• · · ·...·’ 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • m tunnettu siitä, että valmistetaan 2-syaani-3-syk- ,·, i lopropyyli-3-hydroksi-N-(5-nitropyrid-2-yyli)-2-propenami- it' * di, mukaan lukien sen additiosuolat epäorgaanisten tai . 35 orgaanisten emästen kanssa. • * · · • · • M 106553
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-syaani-3-syk-lopropyyli-3-hydroksi-N-(pyrid-4-yyli)-2-propenamidi, mukaan lukien sen additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanis- 5 ten emästen kanssa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-syaani-3-syk-lopropyyli-3-hydroksi-N-(3,5-diklooripyrid-2-yyli)-2-propenamidi, mukaan lukien sen additiosuolat epäorgaanisten 10 tai orgaanisten emästen kanssa. * « « • « « « • · · » ·· · · : : ·1 · * · · • · · · ··»« : :: : « v · · • · tl • · *#« » * 1 * 1 1 * 1 · 4 > • • 1 I · 106553
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9300083 | 1993-01-05 | ||
| GB939300083A GB9300083D0 (en) | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Chemical compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI940031A0 FI940031A0 (fi) | 1994-01-04 |
| FI940031A FI940031A (fi) | 1994-07-06 |
| FI106553B true FI106553B (fi) | 2001-02-28 |
Family
ID=10728304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI940031A FI106553B (fi) | 1993-01-05 | 1994-01-04 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-syaani-3-hydroksipropenamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5346912A (fi) |
| EP (1) | EP0606175B1 (fi) |
| JP (1) | JP3334988B2 (fi) |
| KR (1) | KR100295717B1 (fi) |
| CN (1) | CN1042935C (fi) |
| AT (1) | ATE128968T1 (fi) |
| AU (1) | AU663017B2 (fi) |
| BR (1) | BR9400017A (fi) |
| CA (1) | CA2112866C (fi) |
| CZ (1) | CZ283948B6 (fi) |
| DE (1) | DE69400024T2 (fi) |
| DK (1) | DK0606175T3 (fi) |
| EE (1) | EE03001B1 (fi) |
| ES (1) | ES2078130T3 (fi) |
| FI (1) | FI106553B (fi) |
| GB (1) | GB9300083D0 (fi) |
| GR (1) | GR3017723T3 (fi) |
| HR (1) | HRP940006B1 (fi) |
| HU (1) | HU216835B (fi) |
| IL (1) | IL107788A (fi) |
| LT (1) | LT3766B (fi) |
| LV (1) | LV10712B (fi) |
| MX (1) | MX9400274A (fi) |
| NO (1) | NO300839B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ250520A (fi) |
| PL (1) | PL175135B1 (fi) |
| RU (1) | RU2126387C1 (fi) |
| SI (1) | SI9300686A (fi) |
| SK (1) | SK280508B6 (fi) |
| TW (1) | TW259785B (fi) |
| UA (1) | UA40573C2 (fi) |
| YU (1) | YU49047B (fi) |
| ZA (1) | ZA939118B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006153A1 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Propenamides as ccr5 modulators |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8642597B2 (en) | 2007-08-27 | 2014-02-04 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
| BRPI0919061B1 (pt) | 2008-09-24 | 2017-07-18 | Basf Se | Pyrazole compounds, method for controlling invertebrate pests, method of protecting plant and / or plant propagation material, agricultural composition and use of a compound |
| JP2012532175A (ja) | 2009-07-06 | 2012-12-13 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物系害虫防除用ピリダジン化合物 |
| ES2472918T3 (es) | 2009-07-06 | 2014-07-03 | Basf Se | Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados |
| EP2456308A2 (en) | 2009-07-24 | 2012-05-30 | Basf Se | Pyridine derivatives for controlling invertrebate pests |
| EA201691057A1 (ru) | 2013-11-22 | 2016-10-31 | Джензим Корпорейшн | Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний |
| CN105693574B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-12-19 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL186239B (nl) | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4435407A (en) * | 1982-01-07 | 1984-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles |
| DE3534440A1 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US4888357A (en) | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| IL92508A0 (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-31 | Ciba Geigy Ag | Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides |
| DE59010701D1 (de) * | 1990-05-18 | 1997-05-22 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
-
1993
- 1993-01-05 GB GB939300083A patent/GB9300083D0/en active Pending
- 1993-11-29 IL IL10778893A patent/IL107788A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 AU AU52130/93A patent/AU663017B2/en not_active Expired
- 1993-12-06 ZA ZA939118A patent/ZA939118B/xx unknown
- 1993-12-20 NZ NZ250520A patent/NZ250520A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 LT LTIP1634A patent/LT3766B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 US US08/170,372 patent/US5346912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 SI SI9300686A patent/SI9300686A/sl unknown
- 1993-12-28 JP JP34951193A patent/JP3334988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-29 YU YU82593A patent/YU49047B/sh unknown
- 1993-12-29 SK SK1495-93A patent/SK280508B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 CZ CZ932921A patent/CZ283948B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-03 PL PL94301774A patent/PL175135B1/pl unknown
- 1994-01-04 LV LVP-94-02A patent/LV10712B/en unknown
- 1994-01-04 KR KR1019940000057A patent/KR100295717B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 FI FI940031A patent/FI106553B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 CN CN94100187A patent/CN1042935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 EP EP94400009A patent/EP0606175B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 BR BR9400017A patent/BR9400017A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 HR HR9300083.4A patent/HRP940006B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 RU RU94000064A patent/RU2126387C1/ru active
- 1994-01-04 DE DE69400024T patent/DE69400024T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 AT AT94400009T patent/ATE128968T1/de active
- 1994-01-04 DK DK94400009.0T patent/DK0606175T3/da active
- 1994-01-04 NO NO940020A patent/NO300839B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 ES ES94400009T patent/ES2078130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 UA UA94005036A patent/UA40573C2/uk unknown
- 1994-01-05 MX MX9400274A patent/MX9400274A/es unknown
- 1994-01-05 CA CA002112866A patent/CA2112866C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 HU HU9400033A patent/HU216835B/hu unknown
- 1994-01-31 TW TW083100783A patent/TW259785B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 EE EE9400360A patent/EE03001B1/xx unknown
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950401071T patent/GR3017723T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2364971B1 (en) | 2,5-Disubstituted pyridines for the preparation of 2-substituted 5-(1-alkylthio)-alkylpyridines | |
| JPS61112075A (ja) | チエニルピラゾロキノリン誘導体 | |
| FI106553B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-syaani-3-hydroksipropenamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
| FR2695126A1 (fr) | Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant. | |
| NO175898B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten | |
| EP0040573B1 (fr) | Dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus | |
| HU182570B (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acids | |
| CA2550693A1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
| US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
| JP3642797B2 (ja) | フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| SK143699A3 (en) | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors | |
| DE3320102C2 (fi) | ||
| Bochis et al. | Substituted imidazo [1, 2-a] pyridine-2-carbamate anthelmintics | |
| JP3413632B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| JP3705614B2 (ja) | 化合物 | |
| EP0000301B1 (fr) | Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines | |
| JPH05286936A (ja) | ホルムアミド誘導体の製造法及び新規ホルムアミド誘導体 | |
| US6111112A (en) | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| US3860592A (en) | 2-alkoxy-3-amino-2-heterocyclic-thiopropanamides | |
| US4036965A (en) | 5-Sulfinyl-2-pyridinecarboxylic acids | |
| Smith et al. | Amidrazones. 4. Ylide syntheses | |
| CA1255675A (en) | Improvements in the chichibabin amination process | |
| JPH0625169A (ja) | ２−アミノ−５−メチル−ピリジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |