NO175898B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten Download PDF

Info

Publication number
NO175898B
NO175898B NO914232A NO914232A NO175898B NO 175898 B NO175898 B NO 175898B NO 914232 A NO914232 A NO 914232A NO 914232 A NO914232 A NO 914232A NO 175898 B NO175898 B NO 175898B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
cyclopropyl
oxopropionitrile
hal
methyl
Prior art date
Application number
NO914232A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914232L (no
NO175898C (no
NO914232D0 (no
Inventor
Philip Thomas Hambleton
Charles John Robert Hedgecock
David Paul Kay
Elizabeth Anne Kuo
Wilfred Roger Tully
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909023535A external-priority patent/GB9023535D0/en
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NO914232D0 publication Critical patent/NO914232D0/no
Publication of NO914232L publication Critical patent/NO914232L/no
Publication of NO175898B publication Critical patent/NO175898B/no
Publication of NO175898C publication Critical patent/NO175898C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter som er anvendelige ved denne.
De nye 3-sykloalkylpropanamider er forbindelser med den generelle formel (I):
hvor:
Rx er sykloalkyl med 3-6 karbonatomer,
R2 er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, og
R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes ulike, er hydrogen, halogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, et radikal
-(CH2)B-CF3, -0-(CH2)m-CF3 eller -S-(CH2)m-CF3 hvor m er et helt tall fra 0 til 3, et radikal -CF2-Hal, -OCF2-Hal,
0(CF2)n-CF-Hal3-CF3 hvor n er et helt tall fra 1 til 3, Hal, Halj^, Hal2 og Hal3 hver betegner et halogenatom, idet Halx og Hal2 kan være like eller forskjellige,
eller R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes forskjellige, er nitro, azido, nitril, en gruppe -CO-R' hvor R' er hydroksy eller alkyl eller alkoksy med 1-3 karbonatomer, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe -0-CH2-0-,
og tautomere former av disse forbindelser samt deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
I den generelle formel (I) og i det følgende skal det:
- med sykloalkyl med 3-6 karbonatomer forstås syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl, - med alkyl med 1-3 karbonatomer forstås metyl, etyl, propyl eller isopropyl, - med alkyl med 1-6 karbonatomer fortrinnsvis forstås metyl, etyl, propyl, isopropyl, rettkjedet eller forgrenet butyl, rettkjedet eller forgrenet pentyl og rettkjedet eller forgrenet heksyl, - med alkoksy med 1-6 karbonatomer f.eks. forstås metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, rettkjedet eller forgrenet butoksy, rettkjedet eller forgrenet pentyloksy og rettkjedet eller forgrenet heksyloksy, - med alkyltio med 1-6 karbonatomer f.eks. forstås metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, rettkjedet eller forgrenet butyltio, rettkjedet eller forgrenet pentyltio og rettkjedet eller forgrenet heksyltio,
- med halogen fortrinnsvis forstås et fluor-, klor-, brom-
eller jodatom.
Addisjonssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan f.eks. være salter dannet med uorganiske baser, som f.eks. saltene av natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium og am-monium. Blant de organiske baser kan nevnes metylamin, propyl-amin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, N,N-dimetyleta-nolamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan, etanolamin, pyridin, pikolin, disykloheksylamin, morfolin, benzylamin, prokain,
lysin, arginin, histidin, N-metylglukamin.
Blant forbindelsene som fåes ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal de forbindelser spesielt nevnes som svarer til den ovenfor angitte formel (I), inklusive deres salter, hvor hver av R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av de øvrige betegner hydrogen, fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, tert-butyl, metoksy, metyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, tri-fluormetyltio, pentafluoretyl, bromdifluormetoksy, acetyl, hydroksykarbonyl, metoksykarbonyl, nitro, azido eller nitril, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe 0-CH2-0-, R2 er hydrogen eller metyl, og R-^ er som ovenfor angitt.
Blant disse forbindelser skal spesielt nevnes de forbindelser som svarer til den ovenstående formel (I), og hvor Rx betegner syklopropyl, R2 betegner hydrogen eller metyl, og hver av R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av de øvrige er hydrogen, fluor, klor eller jod, metyl, trifluormetyl eller nitro, samt syreaddisjonssaltene av disse forbindelser med uorganiske eller organiske baser.
Blant disse sistnevnte forbindelser skal spesielt nevnes de følgende forbindelser med formel (I): 1- (4-nitrof enylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril, 1- (4-cyanof enylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril, 1-(4-klor-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril, 1- (3-metyl-4-trif luormetylf enylkarbamoyl) -2-syklobutyl-2-oksopropionitril, 1-(4-cyano-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril, og deres syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske baser. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved at en forbindelse med den generelle formel (II) hvor R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, omsettes med en syre med formelen (III) eller et funksjonelt derivat av denne syre: for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, hvoretter denne sistnevnte forbindelse omsettes først med natriumhydrid, om nødvendig i nærvær av en katalysator, som f.eks. imidazol, og deretter med en forbindelse med den generelle formel (V):
hvor Hal er halogen, og Rj^ er som ovenfor angitt, hvorved det fås en forbindelse med den tilsvarende formel (I), som isoleres og om ønskes overføres til et salt.
I foretrukne utførelsesformer kjennetegnes analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved at: omsetningen av forbindelsen med formel (II) med syren med formel (III) eller et funksjonelt derivat av denne syre utføres i nærvær av diisopropylkarbodiimid eller disyklohek-sylkarbodiimid i et vannfritt, organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran eller diklormetan,
det funksjonelle derivat av syren med formel (III) f.eks. kan være cyanoacetylklorid fremstilt in situ ved omset-ning av cyanoeddiksyre med fosforpentaklorid,
omsetningen av forbindelsen med formel (IV) med natriumhydrid utføres i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) oppviser sur karakter. Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan med fordel fremstilles ved at man i praktisk talt støkiometriske mengdeforhold omsetter en uorganisk eller organisk base med forbindelsene med formel (I). Saltene kan fremstilles uten forutgående isolasjon av de tilsvarende syrer.
Forbindelsene som fåes ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har meget interessante farmakologiske egenskaper. Spesielt oppviser de en betydelig antiinflamma-torisk aktivitet. De hemmer på den ene side de inflammatoriske tilstander som frembringes av irritasjonsmidler, og på den annen side reaksjonene bestående i forsinket overfølsomhet, ved at de hindrer aktivering av de immunologiske celler av et spesifikt antigen.
Disse egenskaper er nærmere belyst i den eksperimen-telle del av beskrivelsen.
Disse egenskaper berettiger bruk av de nye 7-sykloalkylpropanamider med den generelle formel (I) og syreaddisjonssaltene av disse med i farmasøytisk henseende aksepterbare syrer som legemiddelforbindelser.
Forbindelsene med formel (I) og deres addisjonssalter med i farmasøytisk henseende aksepterbare uorganiske og organiske syrer kan således anvendes for fremstilling av farma-søytiske preparater som inneholder forbindelsene som aktiv bestanddel.
Blant disse preparater skal spesielt nevnes dem på basis av de nye 3-sykloalkylpropanamider med den generelle formel (I), R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes ulike, fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, tert-butyl, metoksy, metyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluor-metyltio, pentafluoretyl, bromdifluormetoksy, acetyl, hydroksykarbonyl, metoksykarbonyl, nitro, azido eller nitril, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe 0-CH2-0-, R2 er hydrogen eller metyl, og Rx er som ovenfor angitt, og deres syreaddisjonssalter med i farmasøytisk henseende aksepterbare uorganiske og organiske baser.
Blant disse preparater skal spesielt nevnes dem på basis av forbindelser med den ovenstående formel (I) hvor Rx betegner syklopropyl, R2 betegner hydrogen eller metyl, og hver av R3, R4, R5, R6 og R7 uavhengig av de øvrige er hydrogen, fluor, klor eller jod, metyl, trifluormetyl eller nitro, samt syreaddisjonssaltene av disse forbindelser med uorganiske eller organiske baser.
Blant de foretrukne preparater skal spesielt nevnes dem på basis av: 1-(4-nitrofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril,
1-(4-cyanofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-
nitril,
l-(4-klor-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril,
1-(3-metyl-4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklobutyl-2-oksopropionitril,
1-(4-cyano-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril,
og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare addisjonssalter med uorganiske og organiske baser.
Disse preparater finner anvendelse f.eks. for behand-ling av revmatoid artritt og kroniske inflammasjonssykdommer enten disse er av immunologisk opprinnelse eller ikke (pod-ninger, organtransplantasjoner, osv.).
Den vanlige dose varierer med forbindelsen som anvendes, pasienten som behandles og tilstanden som skal behandles og kan f.eks. være fra 0,1 mg til 200 mg pr. dag, gitt oralt.
Som legemiddelforbindelser kan forbindelsene med formel (I) og deres addisjonssalter med i farmasøytisk henseende aksepterbare baser innlemmes i preparater beregnet for administrering gjennom fordøyelsesapparatet eller ved parenteral administrering.
Disse farmasøytiske preparater kan f.eks. være faste eller væskeformige og benyttes i de former som det er vanlig å benytte i humanmedisinen, f.eks. i form av enkle eller over-trukkede tabletter, gelatinovertrukkede piller, kapsler, gra-nuler, stikkpiller eller injiserbare preparater. De fremstilles i henhold til de vanlige metoder. Den eller de aktive be-standdeler kan blandes med eksipienter som det er vanlig å benytte i lignende farmasøytiske preparater, som f.eks. tal-kum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige og ikke-vandige bærere, fettstoffer av ani-malsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, glykol-er, diverse fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmid-ler og konserveringsmidler.
Forbindelsene med den generelle formel (IV):
hvor R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, og spesielt de forbindelser hvor R3, R6 og R7 betegner hydrogen, R4 betegner metyl, og R2 og R5 er som ovenfor angitt, med unntak for klor og metyl, og som fåes som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er nye forbindelser.
Oppfinnelsen angår også disse forbindelser med den generelle formel (IV).
Forbindelsene med den generelle formel (IV) kan fremstilles etter en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet av A. Nohara, T. Ishiguro et al. i J. Med. Chem. (1985) 28 (5), 559-566, etter det følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelsene med formel (II) som anvendes som utgan-gsmaterialer ved analogifremgangsmåten, er vanligvis kjente forbindelser, eller de lar seg fremstille ved diazotering og påfølgende reduksjon av de tilsvarende nitroaniliner etter en fremgangsmåte som vil være velkjent for fagmannen.
Nitroanilinene som benyttes, kan fremstilles f.eks. som beskrevet av TP. Sura et al. i Synthetic communications
(1988) 18 (16-17) 2161-5.
Visse aniliner med formel (II) kan fremstilles som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 206951 eller ved reduksjon av de tilsvarende nitrobenzener, som stort sett er kjente forbindelser.
Enkelte nitrobenzener er nye forbindelser og kan fremstilles som beskrevet i de nedenstående eksempler.
Oppfinnelsen illustreres i de nedenstående eksempler.
Eksempel 1
1-(4-trifluonnetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril
Trinn A: 4-trifluormetylcyanoacetanilid.
8,6 g cyanoeddiksyre og 13,5 ml 4-(trifluormetyl)-anilin oppløses i 100 ml tetrahydrofuran, og det tilsettes i løpet av ti minutter, under omrøring uten kjøling, 16,4 ml diisopropylkarbodiimid. Temperaturen varierer mellom 20 og 60°C under tilsetningen. Blandingen omrøres i 16 timer ved omgivelsenes temperatur, hvoretter det foretas filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet. Residuet tas opp i 100 ml etanol, og blandingen omrøres i én time ved romtemperatur. Det foretas filtrering og vaskning med etanol, metylenklorid og heksan. Det foretas så tørking under redusert trykk ved 60"C i tre timer, hvorved det fåes 18,85 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 195-196°C.
Trinn B: 1-(4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Til 3 g av forbindelsen fremstilt i trinn A oppslem-met i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes 0,88 g natriumhydrid, og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Det tilsettes i løpet av ti minutter 1,30 ml syklopropankarbonylklorid, og blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Det tilsettes 1 ml vann, og blandingen omrøres i ti minutter, surgjøres med 2 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes, og oppløsningsmidlene avdampes. Residuet oppvarmes i 15 ml metylenklorid, og det fortynnes med eter. Derved oppnås 2,72 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 212-213°C.
Ved å gå frem i henhold til den ovenfor beskrevne analogifremgangsmåte og å starte med de dertil egnede forbindelser, har man fremstilt forbindelsene ifølge de følgende eksempler: Eksempel 2
1-(3-klorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 3
1-(4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklobutyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 4
1-(4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklopentyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 5
1-(4-fluorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 6
1-(4-klorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 7
1-(4-bromfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 9
1-(4-trifluormetoksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-okso-propionitril.
Eksempel 10
1-(4-nitrofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 11
1-(3,4-diklorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 8
1-(4-jodfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Trinn A: 41 -jodcyanoacetanilid.
I løpet av to minutter tilsettes 14,41 g cyanoeddiksyre til en suspensjon inneholdende 35, g fosforpentaklorid i 250 ml metylenklorid, idet det foretas omrøring ved romtemperatur. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 30 minutter, hvoretter den omrøres under en nitrogenstrøm i ti minutter. Det tilsettes 24,75 g 4-jodanilin, og blandingen kokes i to timer med tilbakeløpskjøling, hvoretter den avkjøles og helles over i 300 ml vann. Blandingen omrøres i én time og filtreres, og residuet taes opp i en vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det foretas filtrering, vaskning av det faste residuum med vann og med etanol og deretter tørkning ved 60°C under redusert trykk. Det fås 29,51 g av ønskede forbindelse. Smeltepunkt 216-218°C.
Trinn B: 1-(4-jodfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Ved at man går frem som angitt i trinn B av eksempel 1 og anvender 41 -jodcyanoacetanilidet fra det foregående trinn A, fåes den ønskede forbindelse.
Eksempel 12
1-(4-brom-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Trinn A: 4-brom-3-metylcyanoacetanilid.
0,457 g cyanoeddiksyre og 1 g 4-brom-3-metylanilin oppløses i 30 ml metylenklorid, og det tilsettes i løpet av to minutter, under omrøring ved 40°C, 1,135 g disykloheksylkar-bodiimid i 5 ml metylenklorid. Temperaturen holder seg over 40°C under tilsetningen. Blandingen omrøres i én time ved romtemperatur. Deretter frafiltreres disykloheksylureaet, avdampes oppløsningsmidlet og kromatograferes residuet ved eluering med metylenklorid inneholdende økende mengder etylacetat. Den ønskede forbindelse oppnås i et utbytte på 87%.
Trinn B: 1-(4-brom-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Til 300 mg av den ovenfor oppnådde forbindelse opp-løst i 12 ml tetrahydrofuran tilsettes en katalyserende mengde imidazol, under omrøring av blandingen under nitrogenatmos-fære. Det tilsettes 626 mg natriumhydrid, og blandingen om-røres ved romtemperatur i 15 minutter. Det tilsettes 124 mg syklopropankarbonylklorid i løpet av tre minutter, og blandingen omrøres i to timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i isvann, og det foretas surgjøring til pH = 2 med IM saltsyre og omrøring i ett minutt. Den dannede utfeining frafiltreres og vaskes med vann og deretter med eter. Den ønskede forbindelse fåes i et utbytte på 88,3%.
Eksempel 13
1-(3,4-metylendioksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-okso-propionitril.
Trinn A: 3,4-metylendioksycyanoacetanilid.
Det tilsettes i løpet av ett minutt 279 mg cyanoeddiksyre til en suspensjon av 685 mg fosforpentaklorid i 10 ml metylenklorid, under omrøring og under opprettholdelse av blandingens temperatur ved romtemperatur. Det foretas kokning med tilbakeløpskjøling i 30 minutter, omrøring under en nitro-genstrøm i to minutter, tilsetning av 300 mg 3,4-metylendiok-syanilin og kokning i ti minutter med tilbakeløpskjøling, hvoretter blandingen avkjøles til romtemperatur og helles over i 10 ml vann. Det foretas omrøring i 30 minutter, filtrering, vaskning med vann og deretter med eter og med etylacetat. Det fåes 330 mg av den ønskede forbindelse.
Trinn B: l-(3,4-metylendioksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Ved at man går frem som angitt i trinn B i eksempel 1 under anvendelse av 3,4-metylendioksycyanoacetanilid fremstilt i trinn A ovenfor, fåes den ønskede forbindelse.
Ved at man gikk frem i henhold til de ovenfor beskrevne prosedyrer, idet man startet med dertil egnede forbindelser, ble forbindelsene ifølge de følgende eksempler fremstilt: Eksempel 14: 2-cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-klorfenyl)-propion-amid.
Eksempel 15: 1-(4-klor-2-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril. Eksempel 16 1-(3,4-difluorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionit-ril. Eksempel 17 1-(4-metoksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 18: 1-(4-cyanofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 19: 1-(3,5-diklorfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 20: 1-(4-klor-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 21: 1-(3-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 22: 1_(4-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 23: 1-(4-klor-3-trifluormety1fenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-okso-propionitril.
Eksempel 24:
1-(fenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 25: 1-(3-metyl-4-trifluormetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 26: 1-(4-jod-3-mety1fenylkarbamoy1)-2-syklopropy1-2-oksopropioni-tril.
Eksempel 27: 1- (4-f luor-3-metyl f enylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 28: 1- (4-cyano-3-metyl f enylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 29: 1-(4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 30: 1 - (3 -metyl -4 -nitrof enylkarbamoyl) -2 -syklopropyl -2 -oksopropio-nitril.
Eksempel 31: 1-(4-t-butylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 32: 1-(3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 33: l-(4-trifluormety1tio fenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopro-pionitril.
Eksempel 34: 1-(4-metoksykarbanylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopro-pionitril.
Eksempel 35: 1-(4-acetylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 36: 1-(3,4-dimetoksyfenylkarbamoy1)-2-syklopropyl-2-oksopropionit-ril.
Eksempel 37: 1-(3-klor-4-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 38: 1-(4-metyltiofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 39: 1- (3-etyl-4-nitrofenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Eksempel 40: 2- cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(3-metyl-4-trifluorme-tylf enyl)-propionamid.
Eksempel 41: 1- (4-bromdifluormetoksy-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2- oksopropionitril.
Eksempel 42: 2-cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-cyanofenyl)-propion-amid.
Eksempel 43: 2-cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-nitrofenyl)-propion-amid.
Eksempel 44: 1-(3-metyl-4-trifluormetoksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 45: 1- (3-metyl-4-pentafluoretylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril.
Eksempel 46: 2- cyano-3-syklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-brom-3-metylfenyl)-propionamid.
Eksempel 47: l-(4-klor-3-etylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropioni-tril.
Eksempel 48: 1-(4-karboksyfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropionitril. Eksempel 49: 1-(4-cyano-3-metylfenylkarbamoyl)-2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril.
Nedenfor beskrives fremstillingen av noen utgangsma-terialer med formel (II).
Fremstilling av 1-(bromdifluormetoksy)-2-metyl-4-aminobenzen anvendt som utgangsmateriale i eksempel 41.
0,92 g natrium oppløses i 30 ml etanol, og det tilsettes til denne oppløsning 6 g 2-metyl-3-4-nitrofenol. Opp-løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, hvoretter det tilsettes benzen. Dette natriumsalt innføres i en blanding omfattende 24 ml dimetylformamid, 30 ml dibromdifluormetan og en liten mengde etantiol som katalysator. Blandingen oppvarmes i ti timer ved 70°C, helles over på is og ekstraheres med etylacetat. Det foretas vaskning med en 0,5M vandig oppløsning av natriumhydroksyd og deretter med vann, hvoretter det foretas tørkning og avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Etter kromatografering på silika (elueringsmiddel: etylacetat-heksan i mengdeforholdet 4-96) fåes 0,20 g l-(di-fluormetoksy)-2-metyl-4-nitrobenzen og 3,35 g 1-(bromdifluormetoksy )-2-me ty 1-4- aminobenzen som hydrogeneres i nærvær av palladium på aktivt karbon. Dermed fåes den ønskede forbindelse.
Fremstilling av 2-metyl-4-amino-l-trifluormetoksybenzenet anvendt som utgangsmateriale i eksempel 44.
Det foretas oppvarmning i fire timer ved 175°C i en lukket kolbe av 0,3 g 1-(bromdifluormetoksy)-2-metyl-4-nitro-bénzen, 0,120 g antimontrifluorid og 0,02 g antimonpentaklorid som katalysator. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med vann og tørkes, og oppløsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Det fåes 0,13 g 2-metyl-4-nitro-l-trifluormetoksybenzen som hydrogeneres i nærvær av palladium på aktivt karbon, hvorved den ønskede forbindelse oppnås.
Fremstilling av 2-metyl-4-amino-l-pentafluoretylbenzenet anvendt som utgangsmateriale i eksempel 45.
I en lukket beholder blandes under argonatmosfære 2,36 g 1-jod-2-metyl-4-nitrobenzen og 2,2 g kobberpulver (Org. Synthesis Coll. vol. II (1948) 445, vasket med vann og med aceton og tørket under redusert trykk) i 10 ml dimetylformamid. Blandingen kjøles til -5-60°C, og det tilsettes 11,5 g pentafluoretyljodid. Blandingen omrøres ved 160°C under et trykk på 3,5 bar i 16 timer, hvoretter den avkjøles på is og bringes tilbake til romtemperatur. Blandingen helles så på is og ekstraheres med etylacetat. Det foretas vaskning med vann, tørkning og fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Etter kromatografering på silika (elueringsmiddel: pen-tan inneholdende 2-3% diklormetan) fåes 1,5 g 2-metyl-4-nitro-1-pentafluoretylbenzen som hydrogeneres i nærvær av palladium, hvorved den ønskede forbindelse fåes.
Resultatene av spektrometriske analyser og av mikro-analyse samt utbyttene og smeltepunktene for de nye terapeutisk virksomme forbindelser med formel (I) som er fremstilt i eksemplene 1-48, er gitt i de nedenstående tabeller.
FARMAKOLOGISK AKTIVITET
Biokjemiske testmetoder
Første test
Rottefotødem (PO-R) frembragt ved hjelp av karragenin.
Én time etter oral administrering av testforbindelsene eller av kontrollbæreren til grupper av rotter (n = 6-12; CFHB hanrotter, av vekt 160-180 g) injiseres 1 g karragenin oppløst i 0,2 ml saltoppløsning i den høyre bakpotens fingerformede pute. I poten på den andre side gis kontroll-injeksjoner av saltoppløsning. Føttenes ødemreaksjoner vurderes tre timer senere.
Andre test
Ødem med hyperfølsomhet av forsinket type i museføtter
(DTH-M).
Grupper av mus (n = 8-10; CD-1 hanmus, av vekt 25-
30 g) sensibiliseres med en subkutan injeksjon av 1 mg metylert bovint serum-albumin (MBSA) i 0,2 ml av en saltoppløsning/- komplett hjelpestoffemulsjon (Freund; FCA). Negative kontrollgrupper gis injeksjoner av saltoppløsning/FCA-emulsjon. Fotødemets DHT-reaksjoner bedømmes 24 timer etter utfordringen
i bakfotens fingerformede pute med 0,1 mg MBSA i 0,05 ml saltoppløsning den syvende dag etter sensibiliseringen. Foten på den andre side gis en kontrollinjeksjon av saltoppløs-
ning. Testforbindelsene eller kontroilbærerne administreres oralt én gang pr. dag den fjerde, femte og sjette dag og to ganger pr. dag den syvende dag, én time før og seks timer etter utfordringen med MBSA.
Tredje test
Ødem med hyperfølsomhet av forsinket type i rottefot
(DTH-R).
Grupper av rotter (n = 8-12; CFHB hanrotter, av vekt 160-180 g) sensibiliseres med en subkutan injeksjon ved haleroten med 0,1 ml FCA. Negative kontrollgrupper gis en injeksjon av et ufullstendig Freund-hjelpestoff. Fotødemets DTH-reaksjoner vurderes 24 timer etter utfordringen i den
høyre bakfots fingerformede pute med 0,4 av et antigenekstrakt av Mycobacterium tuberculosis i 0,2 ml saltoppløsning den syvende dag etter sensibiliseringen. I den kontralaterale
fot gis en kontrollinjeksjon av saltoppløsning.
Testforbindelsene administreres oralt én gang pr. dag den fjerde, femte og sjette dag og to ganger pr. dag den syvende dag, én time før og seks timer etter utfordringen med antigen.
Resultatene av disse tester er gitt i tabell II. Dosene er angitt i mg/kg p.o.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider med den generelle formel (I): hvor: Rx er sykloalkyl med 3-6 karbonatomer, R2 er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, og R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes ulike, er hydrogen, halogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, et radikal -(CH2)m-CF3, -0-(CH2)m-CF3 eller -S-(CH2)n-CF3 hvor m er et helt tall fra 0 til 3, et radikal -CF2-Hal, -OCF2-Hal, 0(CF2)n-CF-Hal3-CF3 hvor n er et helt tall fra 1 til 3, Hal, Halx, Hal2 og Hal3 hver betegner et halogenatom, idet Halx og Hal2 kan være like eller forskjellige, eller R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes forskjellige, er nitro, azido, nitril, en gruppe -CO-R' hvor R' er hydroksy eller alkyl eller alkoksy med 1-3 karbonatomer, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe -0-CH2-0-, og tautomere former av disse forbindelser samt deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II) hvor R2, R3, R4, R5, R5 og Ry er som ovenfor angitt, omsettes med en syre med formelen (III) eller et funksjonelt derivat av denne syre: for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som ovenfor angitt, hvoretter denne sistnevnte forbindelse omsettes først med hatriumhydrid, om nødvendig i nærvær av en katalysator, som f.eks. imidazol, og deretter med en forbindelse med den generelle formel (V): hvor Hal er halogen, og Rx er som ovenfor angitt, hvorved det fås en forbindelse med den tilsvarende formel (I), som isoleres og om ønskes overføres til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(4-nitrofenylkarbamoyl) -2-syklopropyl-2-oksopropio-nitril, 1-(4-cyanofenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oksopropio-nitril, 1-(4-klor-3-metylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-oksopropionitril, 1-(3-metyl-4-tri fluormetylfenylkarbamoy1)-2-cyklo-butyl-2-oksopropionitril, 1-(4-cyano-3-metylfenylkarbamoy1)-2-cyklopropyl-2-oksopropionitril, og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske baser, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer med formel (II) og (V) benyttes.
3. Nye forbindelser med den generelle formel (IV): hvor: R3, R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller innbyrdes ulike, er hydrogen, halogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, et radikal -(CH2)m-CF3, -0-(CH2)m-CF3 eller -S-(CH2 )m-CF3 hvor m er et helt tall fra 0 til 3, et radikal -CF2-Hal, -OCF2-Hal, 0(CF2)n-CF-Hal3-CF3 hvor n er et helt tall fra 1 til 3, Hal, Hal-L, Hal2 og Hal3 hver betegner et halogenatom, idet Ha^ og Hal2 kan være like eller forskjellige, eller R3, R4, R5, R5 og R7, som kan være like eller innbyrdes forskjellige, er nitro, azido, nitril, en gruppe -CO-R' hvor R' er hydroksy eller alkyl eller alkoksy med 1-3 karbonatomer, eller R4 og R5 sammen danner en gruppe -0-CH2-0-.
4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at R3, R6 og R7 er hydrogen, R4 er metyl, og R5 er som angitt i krav 3, bortsett fra at den ikke kan være klor eller metyl.
NO914232A 1990-10-30 1991-10-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten NO175898C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909023535A GB9023535D0 (en) 1990-10-30 1990-10-30 Chemical compounds
GB919105516A GB9105516D0 (en) 1990-10-30 1991-03-15 Chemical compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914232D0 NO914232D0 (no) 1991-10-29
NO914232L NO914232L (no) 1992-05-04
NO175898B true NO175898B (no) 1994-09-19
NO175898C NO175898C (no) 1994-12-28

Family

ID=26297867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914232A NO175898C (no) 1990-10-30 1991-10-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5240960B1 (no)
EP (1) EP0484223B1 (no)
JP (1) JP2594855B2 (no)
CN (1) CN1030075C (no)
AT (1) ATE119518T1 (no)
AU (1) AU641290B2 (no)
BG (1) BG61924B2 (no)
BR (1) BR9104711A (no)
CA (1) CA2054473C (no)
CZ (1) CZ282036B6 (no)
DE (1) DE69107959T2 (no)
DK (1) DK0484223T3 (no)
ES (1) ES2069854T3 (no)
FI (2) FI110511B (no)
GE (1) GEP19981035B (no)
GR (1) GR3015335T3 (no)
HR (1) HRP920979B1 (no)
HU (2) HU215051B (no)
IE (1) IE69330B1 (no)
IL (1) IL99811A (no)
NO (1) NO175898C (no)
NZ (1) NZ240403A (no)
PT (1) PT99381B (no)
SI (1) SI9111731B (no)
SK (1) SK281720B6 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide
ES2079765T3 (es) * 1991-10-23 1996-01-16 Hoechst Ag Derivados de amidas de acido n-fenil-2-ciano-3-hidroxicrotonico y su utilizacion como medicamento con propiedad inmunomoduladora.
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
TW314467B (no) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5519042A (en) * 1994-01-13 1996-05-21 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating hyperproliferative vascular disease
FR2727628B1 (fr) * 1994-12-02 1997-01-10 Roussel Uclaf Application des derives de 3-cycloalkyl-propanamide a titre de medicaments analgesiques
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
US5981536A (en) * 1996-07-31 1999-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
US5856330A (en) * 1996-07-31 1999-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
AU731777B2 (en) 1998-11-30 2001-04-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aniline derivative and process for producing the same
US6566395B1 (en) 1999-05-25 2003-05-20 Biomedicines, Inc. Methods of treating proliferative disorders
KR20160079123A (ko) 2013-11-22 2016-07-05 젠자임 코포레이션 신경변성 질병을 치료하기 위한 신규한 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR831461A (fr) * 1937-01-09 1938-09-05 Ste Ind Chim Bale Nouveaux produits de condensation
US3116312A (en) * 1960-03-31 1963-12-31 American Cyanamid Co Substituted-2-cyanoacetanilides
NL6911567A (no) * 1968-08-08 1970-02-10
DE2307156A1 (de) * 1973-02-14 1974-08-22 Henkel & Cie Gmbh N,n-disubstituierte alpha-cyanacrylsaeureamide und deren herstellung
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4393217A (en) * 1981-01-12 1983-07-12 American Cyanamid Company Substituted phenyl-5-aminopyrazoles
US4946867A (en) * 1987-09-07 1990-08-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Cyanoacetamide derivative, and plant disease protectant comprising the same as an active ingredient
US4888357A (en) * 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI20021681A (fi) 2002-09-20
FI110511B (fi) 2003-02-14
CN1030075C (zh) 1995-10-18
EP0484223A2 (fr) 1992-05-06
CZ282036B6 (cs) 1997-04-16
HU211614A9 (en) 1995-12-28
FI119986B (fi) 2009-05-29
HUT59661A (en) 1992-06-29
FI915091A0 (fi) 1991-10-29
ATE119518T1 (de) 1995-03-15
JPH04288048A (ja) 1992-10-13
HU913394D0 (en) 1992-01-28
IL99811A0 (en) 1992-08-18
BG61924B2 (bg) 1998-09-30
US5240960A (en) 1993-08-31
CA2054473C (fr) 2003-07-29
PT99381A (pt) 1992-09-30
IE69330B1 (en) 1996-09-04
HRP920979A2 (en) 1997-12-31
SI9111731B (en) 2001-02-28
US5240960B1 (en) 1995-05-02
SK281720B6 (sk) 2001-07-10
DE69107959D1 (de) 1995-04-13
PT99381B (pt) 1999-04-30
AU641290B2 (en) 1993-09-16
CA2054473A1 (fr) 1992-05-01
US5384423A (en) 1995-01-24
NO914232L (no) 1992-05-04
DE69107959T2 (de) 1995-11-16
BR9104711A (pt) 1992-06-16
NO175898C (no) 1994-12-28
JP2594855B2 (ja) 1997-03-26
GR3015335T3 (en) 1995-06-30
HU215051B (hu) 1998-12-28
CN1064482A (zh) 1992-09-16
EP0484223B1 (fr) 1995-03-08
NZ240403A (en) 1994-10-26
IE913768A1 (en) 1992-05-22
NO914232D0 (no) 1991-10-29
CS327391A3 (en) 1992-05-13
ES2069854T3 (es) 1995-05-16
GEP19981035B (en) 1998-03-26
IL99811A (en) 1996-03-31
SI9111731A (en) 1997-12-31
FI915091A (fi) 1992-05-01
AU8686991A (en) 1992-05-07
EP0484223A3 (en) 1993-04-07
HRP920979B1 (en) 2000-06-30
DK0484223T3 (da) 1995-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175898B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten
US5604261A (en) Arylalkyl (thio)amides
JPH05310672A (ja) 新規な２−シアノ−３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用
US5905090A (en) Analogues of the active metabolite of leflunomide
JP3723589B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
AU663017B2 (en) Chemical compounds
JP4762917B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
JPH07188145A (ja) 芳香族アミド
US5389652A (en) 3-cycloalkyl-prop-2-enamides
CA2126917C (fr) Nouveaux n-phenyl 2-cyano 3-hydroxy propenamides, leurs formes tautomeres et leurs sels, leur procede de preparation, l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produitset les compositions les renfermant
RU2073667C1 (ru) 3-циклоалкил-пропанамиды, проявляющие противовоспалительную и иммуноподавляющую активность, способ их получения, цианамид и фармацевтическая композиция
JPH0670036B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
KR100259686B1 (ko) 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체
DE3334780A1 (de) Gewisse ss-oxo-(alpha)-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen, sowie ihre therapeutische verwendung
JPH0670039B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH0670038B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
CH628891A5 (en) Process for preparing new oxamic acid derivatives
JPS63198680A (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH0670037B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired