JPH0670037B2

JPH0670037B2 - ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体

Info

Publication number: JPH0670037B2
Application number: JP1973587A
Authority: JP
Inventors: 喜一倉科; 廣志宮田; 傳一百瀬
Original assignee: キツセイ薬品工業株式会社
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1987-01-30
Publication date: 1994-09-07
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: JPS63188677A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は免疫グロブリンＥ（以下IgEという）抗体産生
抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、例えばある種の
気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤として有
用な新規な4H−キノリジン−４−オン誘導体に関するも
のである。

従来の技術免疫グロブリン（以下Igという）は生体の免疫反応を司
るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グロ
ブリンクラスの１つであるIgEが種々の疾患、例えばあ
る種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の原因物質
であることが明らかになって以来、IgE抗体産生を抑制
する化合物は、それらの疾患の原因療法的な治療剤とし
て有用であるとしてその出現が嘱望されている。

これまで、IgE抗体産生を抑制する化合物としていくつ
かの化合物が見出され、報告されている。しかしなが
ら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与し
て、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生に対する抑制効果
が認められているのみで、その後の長期にわたる持続的
なIgE抗体産生に対する作用については確認されていな
い〔日本特許公開公報昭54-130516号、同昭62-76号
等〕。

本発明のような4H−キノリジン−４−オン誘導体とし
て、一般式（式中のＲはメチル基またはエチル基である）で表され
る化合物が既に知られている（薬学雑誌、89巻、２号、
203〜208ページ、1969年）。しかしながら、これらの化
合物は単に合成上の興味から合成されたもので、その薬
理作用については全く開示されていない。

また、式で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告されて
いるが、他の作用、特にIgE抗体産生抑制作用について
は全く開示されていない（薬学雑誌97巻、９号、1039〜
1045ページ、1977年）。

さらに、一般式（式中のR¹¹はカルボキシ基、アミド化されたカルボキ
シ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾリ
ル基、R¹⁷は水素またはアリール基、R¹²は水素、ヒドロ
キシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基、R¹³
は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換基を有して
いてもよいアリール基、アリールチオ基、アロイル基、
アル（低級）アルキル基、アレーンスルホニル基、適当
な置換基を有していてもよいアリールアミノ基またはア
リールオキシ基をそれぞれ意味し、R¹²およびR¹³はキノ
リジノン環のいかなる位置にも位置することができ、か
つ互いに結合して、-CH₂CH₂CH₂-、-CH=CH-または-CH=CH
-CH=CH-を形成することができる）で表される化合物
が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験および受
身皮膚アナフィラキシー反応に対してそれぞれ抑制作用
を有することが報告されているが、IgE抗体産生に対す
る作用については全く開示されていない（日本特許公開
公報昭60-222482号）。

発明が解決しようとする問題点 IgEはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘導
され、その産生はその後長期にわたり持続することが動
物実験で確認されている〔イムノロジー（Immunolog
y）、21巻、11〜15ページ、1971年〕。

臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、特
異抗原に対するIgE抗体の持続的産生が認められる例が
多いことが報告されている。

従って、IgEに起因する疾患の治療に用いるIgE抗体産生
抑制剤は免疫応答誘導期でのIgE抗体産生のみならず、
その後の持続的なIgE抗体産生を抑制するものでなけれ
ばならない。

また、免疫グロブリンクラスの中にはIgEのほかに各種
のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要な
働きをするものがほとんどである。例えば、免疫グロブ
リンの中では最も大量に産生される免疫グロブリンＧ
（IgG）などが感染防禦において重要な働きをすること
はよく知られている。

IgE抗体産生を抑制する場合、このような他の免疫グロ
ブリンの抗体産生に対しては影響を与えないこともまた
必要である。

IgE抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症
などの惹起抵抗であることが明らかにされて以来、IgE
抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われているが、こ
れまでIgE抗体産生を抑制すると報告されている化合物
はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与さ
れ、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生を抑制することが
確認されているのみで、持続性のIgE抗体産生に対する
作用は確認されていない。また、IgE抗体産生に対する
作用と他のIg抗体産生に対する作用との選択性も低いも
のがほとんどである。

本発明の目的は、従来のIgE抗体産生抑制剤とは異な
り、感染防禦等に重要なIgG抗体等の産生にはあまり影
響を与えず、しかも持続性のIgE抗体産生に対して作用
する選択的なIgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに起因す
る種々の疾患治療剤として有用な新規な4H−キノリジン
−４−オン誘導体を提供することである。

問題点を解決するための手段本発明者らは選択的IgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに
起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく鋭
意研究を重ねた結果、ある種の4H−キノリジン−４−オ
ン誘導体において良好な結果が得られ、その目的を達成
できることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は一般式（式中のR¹は置換基を有することもある飽和または不飽
和の単環または多環式の脂環状基であり、R²は低級アル
キル基であり、R³は水素原子または低級アルキル基であ
る）で表される4H−キノリジン−４−オン誘導体を提供
するものである。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法により製造することができる。
すなわち、一般式（式中のR¹およびR³は前記と同じ意味をもつ）で表され
る２−ピリジル酢酸エステル誘導体と、一般式（式中のR²は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
とを反応させることにより製造することができる。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式
（II）の化合物は一部新規化合物が含まれるが、一般式（式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジル酢酸誘導体と、一般式 R¹-OH （Ｖ）（式中のR¹は前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコ
ール誘導体とを用い、常法に従い反応することによって
製造することができる〔コンペンジウムオブオルガ
ニックシンセティックメソッド（Compendium of Or
ganic Synthetic Methods;Ed.by I.T.Harrison and S.H
arrison,Wiley-Interscience New York）第１巻、272〜
279ページ、1971年〕。

また、もう一方の出発原料として用いられる一般式（II
I）の化合物はシアノ酢酸メチルエステル、硫化水素お
よび一般式 R²-X （VI）（式中のR²は前記と同じ意味をもち、Ｘは酸残基であ
る）で表される化合物を用い、文献記載の方法あるいは
その類似方法に従って製造することができる〔ヘミッシ
ュベリヒテ（Chem.Ber.）95巻、2861〜2870ページ、1
962年〕。

本発明の製造方法は既に知られた方法であり、文献記載
の方法に従い容易に行うことができる（薬学雑誌、89
巻、２号、203〜208ページ、1969年）。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般（II）の
化合物とこれと等モルの一般式（III）の化合物を不活
性有機溶媒中あるいは無溶媒で、100〜120℃で２〜10時
間加熱し、常法に従い処理、精製して目的物を得る。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物はジニトロフェニル化し
たアルカリスたん白（DNP-As）に対してアドプティブ
セカンダリーレスポンス（adoptive secondary respo
nse）を示しているBALB/c系マウスの脾細胞を用いた、
試験管内（in vitro）でのIg産生量測定試験〔セルラー
イムノロジー（Cellular Immunology）、58巻、188〜
201ページ、1981年〕において顕著なIgE抗体産生抑制用
を示す。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量または治療有効
量は対象となる患者の年令、性別、疾患の度合および治
療条件などによって変化するが、人または動物の治療に
用いる場合の１日投与量は、経口投与の場合、概ね0.1
〜10mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.02〜5mg/kgであ
る。

発明の効果本発明の一般式（Ｉ）で表される4H−キノリジン−４−
オン誘導体はDNP-Asに対してadoptive secondary respo
nseを示しているBALB/c系マウスの脾細胞を用いたIg産
生量測定試験で、10^-8〜10^-5g/mlの濃度で約40〜80％程
度のIgE抗体産生抑制作用を示す。

実施例本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例１シクロペンチル２−ピリジルアセタート２−ピリジル酢酸・塩酸塩417mg、シクロペンタノール
（436μｌ）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（645mg）を乾燥ピリジン中（5ml）室温で40時間攪拌す
る。析出した結晶をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣を１規定塩酸（20ml）に溶解し、ジエチルエーテル
（25ml）で２回洗浄する。塩酸溶液に２規定カセイソー
ダ−水溶液を加え、pH11とし、析出した油状物を塩化メ
チレン（50ml）で抽出する。塩化メチレン溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去してシクロペンチル
２−ピリジルアセタート（464mg）を油状物として得
る。

NMR（CDCl₃） δ:1.2〜1.95（m,8H）,3.81（s,2H）,5.21（m,1H）,7.1
8（dd,1H）,7.28（d,1H）,8.56（d,1H）参考例２参考例１と同様にして下記の化合物を得る。

（１）シクロブチル２−ピリジルアセタート NMR（CDCl₃） δ:1.10〜2.41（m,6H）,3.85（s,2H）,5.03（m,1H）,7.
18（dd,1H）,7.29（d,1H）,7.65（dt,1H）,8.56（d,1
H）（２）シクロヘキシル２−ピリジルアセタート NMR（CDCl₃） δ:1.19〜1.90（m,10H）,3.84（s,2H）,4.81（m,1H）,
7.18（dd,1H）,7.30（d,1H）,7.66（dt,1H）,8.56（d,1
H）（３）２′−シクロヘキセニル２−ピリジルアセター
ト NMR（CDCl₃） δ:1.60〜2.18（m,6H）,3.85（s,2H）,5.33（m,1H）,5.
72（m,1H）,5.94（m,1H）,7.18（dd,1H）,7.30（d,1
H）,7.65（dt,1H）,8.56（d,1H）（４）トランス−４′−ヒドロキシシクロヘキシル２
−ピリジルアセタート NMR（CDCl₃） δ:1.23〜1.58（m,5H）,1.80〜2.06（m,4H）,3.71（m,1
H）,3.83（s,2H）,4.81（m,1H）,7.19（dd,1H）,7.29
（d,1H）,7.66（dt,1H）,8.55（d,1H）（５）２′−メチルシクロヘキシル２−ピリジルアセ
タート NMR（CDCl₃） δ:0.79 and 0.83（d,3H）,0.95〜2.05（m,9H）,3.84 a
nd 3.86（s,2H）,4.45 and 4.96（m,1H）,7.18（dd,1
H）,7.31（d,1H）,7.65（m,1H）,8.56（d,1H）（６）シクロヘキシル４−メチル−２−ピリジルアセ
タート NMR（CDCl₃） δ:1.17〜1.90（m,10H）,2.34（s,3H）,3.78（s,2H）,
4.81（m,1H）,7.00（d,1H）,7.11（s,1H）,8.40（d,1
H）（７）シクロヘプチル２−ピリジルアセタート NMR（CDCl₃） δ:1.20〜1.95（m,12H）,3.80（s,2H）,4.98（m,1H）,
7.18（dd,1H）,7.30（d,1H）,7.65（dt,1H）,8.55（d,1
H）（８）シクロオクチル２−ピリジルアセタート NMR（CDCl₃） δ:1.25〜1.88（m,14H）,3.81（s,2H）,4.99（m,1H）,
7.18（dd,1H）,7.29（d,1H）,7.65（dt,1H）,8.56（d,1
H）（９）２′−アダマンチル２−ピリジルアセタート NMR（CDCl₃） δ:1.45〜2.03（m,14H）,3.89（s,2H）,4.97（m,1H）,
7.19（dt,1H）,7.32（d,1H）,7.66（dt,1H）,8.56（d,1
H）（10）１′,2′,3′,4′−テトラヒドロ−１′−ナフチ
ル２−ピリジルアセタート NMR（CDCl₃） δ:1.67〜2.06（m,4H）,2.66〜2.91（m,2H）,3.87（s,2
H）,6.05（t,1H）,7.09〜7.31（m,6H）,7.64（dt,1H）,
8.56（d,1H）参考例３メチル２−シアノ−3,3−ジメチルチオアクリラートシアノ酢酸メチルエステル9.0mlにナトリウムメトキシ
ド（Na 4.20gと53mlの無水メタノールより合成）と二硫
化炭素（5.3ml）を温度を18℃以下に保ちながら徐々に
滴下する。滴下終了後、氷冷下30分攪拌し、さらにジメ
チル硫酸（16.5ml）を30分間かけて加え、室温で１時間
攪拌する。反応液に水125mlを加え析出した結晶をろ
取、メタノールから再結晶することによりメチル２−
シアノ−3,3−ジメチルチオアクリラート（13.0g）を得
る。

融点:85〜86℃ NMR（CDCl₃） δ:2.61（s,3H）,2.78（s,3H）,3.84（s,3H）実施例１シクロペンチル３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キ
ノリジン−４−オン−１−カルボキシラートシクロペンチル２−ピリジルアセタート（464mg）と
メチル２−シアノ−3,3−ジメチルチオアクリラート
（459mg）の混合物を120℃で８時間加熱する。反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチ
レンとジエチルエーテル（1:1）で溶出することにより
シクロペンチル３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キ
ノリジン−４−オン−１−カルボキシラート（294mg）
を淡黄色結晶として得る。

融点:149〜151℃ IR（KBr）:2210,1700,1660,1620cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.60〜2.10（m,8H）,2.75（s,3H）,5.50（m,1H）,7.
31（m,1H）,7.78（m,2H）,9.26（d,1H）元素分析値：（C₁₇H₁₆N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 62.18 4.91 8.53 実測値 61.83 4.93 7.93 実施例２実施例１と同様にして下記化合物を得る。

（１）シクロブチル３−シアノ−２−メチルチオ−4H
−キノリジン−４−オン−１−カルボキシラート融点:111〜112℃ IR（KBr）:2210,1700,1660,1615cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.63〜2.60（m,6H）,2.75（s,3H）,5.30（m,1H）,7.
30（m,1H）,7.78（m,2H）,9.26（d,1H）元素分析値：（C₁₆H₁₄N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 61.13 4.49 8.91 実測値 61.02 4.44 8.24 （２）シクロヘキシル３−シアノ−２−メチルチオ−
4H−キノリジン−４−オン−１−カルボキシラート融点:145〜146℃ IR（KBr）:2220,1705,1660,1615cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.23〜2.13（m,10H）,2.75（s,3H）,5.12（m,1H）,
7.29（m,1H）,7.65（m,2H）,9.26（d,1H）元素分析値：（C₁₈H₁₈N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 63.14 5.30 8.18 実測値 62.95 5.31 8.00 （３）２′−シクロヘキセニル３−シアノ−２−メチ
ルチオ−4H−キノリジン−４−オン−１−カルボキシラ
ート融点:143.5〜145℃ IR（KBr）:2210,1690,1660,1620cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.65〜2.21（m,6H）,2.75（s,3H）,5.59（m,1H）,5.
92（m,1H）,6.06（m,1H）,7.29（m,1H）,7.76（m,2H）,
9.25（d,1H）元素分析値：（C₁₈H₁₆N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 63.51 4.74 8.23 実測値 63.86 4.75 7.76 （４）トランス−４′−ヒドロキシシクロヘキシル３
−シアノ−２−メチルチオ−4H−キノリジン−４−オン
−１−カルボキシラート融点:169〜170℃ IR（KBr）:2210,1700,1640,1615cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.40〜1.75（m,5H）,1.98〜2.28（m,4H）,2.75（s,3
H）,3.80（m,1H）,5.12（m,1H）,7.31（m,1H）,7.76
（m,2H）,9.26（d,1H）元素分析値：（C₁₈H₁₈N₂O₄Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 60.32 5.06 7.82 実測値 60.37 5.03 7.85 （５）２′−メチルシクロヘキシル３−シアノ−２−
メチルチオ−4H−キノリジン−４−オン−１−カルボキ
シラート融点:105〜108℃ IR（KBr）:2205,1720,1665,1620cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.99 and 1.03（d,3H）,1.10〜2.37（m,9H）,2.75
（s,3H）,4.78 and 5.31（m,1H）,7.31（dd,1H）,7.75
（m,2H）,9.26（d,1H）元素分析値：（C₁₉H₂₀N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 64.02 5.66 7.86 実測値 63.97 5.68 7.74 （６）シクロヘキシル３−シアノ−２−メチルチオ−
８−メチル−4H−キノリジン−４−オン−１−カルボキ
シラート融点:179〜180℃ IR（KBr）:2200,1720,1670,1630cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.23〜2.15（m,10H）,2.52（brs,3H）,2.72（s,3
H）,5.13（m,1H）,7.13（dd,1H）,7.26（brs,1H）,9.16
（d,1H）元素分析値：（C₁₉H₂₀N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 64.02 5.66 7.86 実測値 64.06 5.60 7.76 （７）シクロヘプチル３−シアノ−２−メチルチオ−
4H−キノリジン−４−オン−１−カルボキシラート融点:130〜131℃ IR（KBr）:2210,1700,1660,1620cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.50〜2.20（m,12H）,2.75（s,3H）,5.30（m,1H）,
7.30（m,1H）,7.76（m,2H）,9.25（m,1H）元素分析値：（C₁₉H₂₀N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 64.02 5.66 7.86 実測値 63.93 5.66 7.63 （８）シクロオクチル３−シアノ−２−メチルチオ−
4H−キノリジン−４−オン−１−カルボキシラート融点:121.5〜122.5℃ IR（KBr）:2205,1700,1660,1620cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.45〜2.10（m,14H）,2.75（s,3H）,5.28（m,1H）,
7.30（m,1H）,7.74（m,2H）,9.25（d,1H）元素分析値：（C₂₀H₂₂N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 64.84 5.99 7.56 実測値 64.41 5.95 7.54 （９）２′−アダマンチル３−シアノ−２−メチルチ
オ−4H−キノリジン−４−オン−１−カルボキシラート融点:177〜178℃ IR（KBr）:2205,1705,1670,1615cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.58〜2.28（m,14H）,2.75（s,3H）,5.32（m,1H）,
7.30（m,1H）,7.75（m,2H）,9.26（d,1H）元素分析値：（C₂₂H₂₂N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 66.98 5.62 7.10 実測値 67.54 5.68 6.32 （10）１′,2′,3′,4′−テトラヒドロ−１′−ナフチ
ル３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キノリジン−４
−オン−１−カルボキシラート無定形粉末 IR（KBr）:2205,1715,1670,1620cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.70〜2.40（m,4H）,2.70（s,3H）,2.71〜2.95（m,2
H）,6.37（t,1H）,7.08〜7.32（m,4H）,7.46（m,1H）,
7.70（m,2H）,9.24（d,1H）元素分析値：（C₂₂H₁₈N₂O₃Sとして） C％Ｈ％Ｎ％計算値 67.68 4.65 7.18 実測値 67.50 4.55 7.08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中のR¹は置換基を有することもある飽和または不飽
和の単環または多環式の脂環状基であり、R²は低級アル
キル基であり、R³は水素原子または低級アルキル基であ
る）で表される4H−キノリジン−４−オン誘導体。
【請求項２】一般式（式中のR¹は置換基を有することもある飽和または不飽
和の、単環または多環式の脂環状基である）で表される
特許請求の範囲第１項記載の4H−キノリジン−４−オン
誘導体。
【請求項３】式で表される特許請求の範囲第２項記載の4H−キノリジン
−４−オン誘導体。