JPH085878B2 - 新規な４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体 - Google Patents
新規な４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体Info
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- JPH085878B2 JPH085878B2 JP12770289A JP12770289A JPH085878B2 JP H085878 B2 JPH085878 B2 JP H085878B2 JP 12770289 A JP12770289 A JP 12770289A JP 12770289 A JP12770289 A JP 12770289A JP H085878 B2 JPH085878 B2 JP H085878B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫グロブリンＥ（以下IgEという）抗体産
生抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、例えばある種
の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤として
有用な新規な4H-キノリジン‐4-オン誘導体に関するも
のである。
生抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、例えばある種
の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤として
有用な新規な4H-キノリジン‐4-オン誘導体に関するも
のである。
従来の技術 免疫グロブリン（以下Igという）は生体の免疫反応を
司るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グ
ロブリンクラスの１つであるIgEが種々のアレルギー性
疾患、例えばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏
症等の原因物質であることが明らかになって以来、IgE
抗体産生を抑制する化合物は、それらの疾患の原因療法
的な治療剤として有用であるとしてその出現が嘱望され
ている。
司るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グ
ロブリンクラスの１つであるIgEが種々のアレルギー性
疾患、例えばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏
症等の原因物質であることが明らかになって以来、IgE
抗体産生を抑制する化合物は、それらの疾患の原因療法
的な治療剤として有用であるとしてその出現が嘱望され
ている。
これまで、IgE抗体産生を抑制する化合物としていく
つかの化合物が見出され、報告されている。しかしなが
ら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与し
て、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生に対する抑制効果
が認められているのみで、その後の長期にわたる持続的
なIgE抗体産生に対する抑制作用については確認されて
いない〔日本特許公開公報昭54−130516号、同昭62−76
号等〕。
つかの化合物が見出され、報告されている。しかしなが
ら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与し
て、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生に対する抑制効果
が認められているのみで、その後の長期にわたる持続的
なIgE抗体産生に対する抑制作用については確認されて
いない〔日本特許公開公報昭54−130516号、同昭62−76
号等〕。
本発明のような4H-キノリジン‐4-オン誘導体とし
て、式 で表される化合物が既に知られている〔薬学雑誌89巻、
２号、203〜208ページ（1969年）〕。
て、式 で表される化合物が既に知られている〔薬学雑誌89巻、
２号、203〜208ページ（1969年）〕。
しかしながら、これらの化合物は単に合成上の興味か
ら合成されたもので、その薬理作用については全く開示
されていない。
ら合成されたもので、その薬理作用については全く開示
されていない。
また、式 で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告されて
いるが、他の作用、特にIgE抗体産生抑制作用について
は全く開示されていない（薬学雑誌97巻、９号、1039〜
1045ページ、1977年）。
いるが、他の作用、特にIgE抗体産生抑制作用について
は全く開示されていない（薬学雑誌97巻、９号、1039〜
1045ページ、1977年）。
さらに、一般式 （式中のR11はカルボキシ基、アミド化されたカルボキ
シ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾリ
ル基、R17は水素またはアリール基、R12は水素、ヒドロ
キシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基、R13
は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換基を有して
いてもよいアリール基、アリールチオ基、アロイル基、
アル（低級）アルキル基、アレーンスルホニル基、適当
な置換基を有していてもよいアリールアミノ基またはア
リールオキシ基をそれぞれ意味し、R12およびR13はキノ
リジノン環のいかなる位置にも位置することができ、か
つ互いに結合して、 ‐CH2CH2CH2‐、‐CH＝CH-または‐CH＝CH-CH＝CH-を形
成することができる）で表される化合物および一般式 （式中のR21はカルボキシ基、テトラゾリルカルバモイ
ル基またはアミノ基を有するトリアゾリルカルバモイル
基、R22は水素または低級アルコキシ基、R23は水素、ア
ロイル基、アリール基、カルボキシ基または保護された
カルボキシ基、R24は水素またはヒドロキシ基をそれぞ
れ意味し、ただし、（ｉ）R23水素の場合、R24はヒドロ
キシ基を、（ii）R23がアリール基の場合、R21はアミノ
基を有するトリアゾリル基を、（iii）R23がアロイル基
の場合、R22は低級アルコキシ基を意味する）で表され
る化合物が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験
および受身皮膚アナフィラキシー反応に対して抑制作用
を有することが報告されているが、IgE抗体産生に対す
る抑制作用については全く開示されていない（日本特許
公開公報昭60−222482号、同昭62−77385号）。
シ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾリ
ル基、R17は水素またはアリール基、R12は水素、ヒドロ
キシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基、R13
は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換基を有して
いてもよいアリール基、アリールチオ基、アロイル基、
アル（低級）アルキル基、アレーンスルホニル基、適当
な置換基を有していてもよいアリールアミノ基またはア
リールオキシ基をそれぞれ意味し、R12およびR13はキノ
リジノン環のいかなる位置にも位置することができ、か
つ互いに結合して、 ‐CH2CH2CH2‐、‐CH＝CH-または‐CH＝CH-CH＝CH-を形
成することができる）で表される化合物および一般式 （式中のR21はカルボキシ基、テトラゾリルカルバモイ
ル基またはアミノ基を有するトリアゾリルカルバモイル
基、R22は水素または低級アルコキシ基、R23は水素、ア
ロイル基、アリール基、カルボキシ基または保護された
カルボキシ基、R24は水素またはヒドロキシ基をそれぞ
れ意味し、ただし、（ｉ）R23水素の場合、R24はヒドロ
キシ基を、（ii）R23がアリール基の場合、R21はアミノ
基を有するトリアゾリル基を、（iii）R23がアロイル基
の場合、R22は低級アルコキシ基を意味する）で表され
る化合物が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験
および受身皮膚アナフィラキシー反応に対して抑制作用
を有することが報告されているが、IgE抗体産生に対す
る抑制作用については全く開示されていない（日本特許
公開公報昭60−222482号、同昭62−77385号）。
発明が解決しようとする問題点 IgEはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘
導され、その産生はその後長期にわたり持続することが
マウスを用いた動物実験で確認されている〔イムノロジ
ー（Immunology）、21巻、11〜15ページ、1971年〕。
導され、その産生はその後長期にわたり持続することが
マウスを用いた動物実験で確認されている〔イムノロジ
ー（Immunology）、21巻、11〜15ページ、1971年〕。
臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、
特異抗原に対するIgE抗体の持続的産生が認められる例
が多いことが報告されている。
特異抗原に対するIgE抗体の持続的産生が認められる例
が多いことが報告されている。
従って、IgEに起因する疾患の治療に用いるIgE抗体産
生抑制剤は免疫応答誘導期でのIgE抗体産生のみなら
ず、その後の持続的なIgE抗体産生をも抑制するもので
なければならない。
生抑制剤は免疫応答誘導期でのIgE抗体産生のみなら
ず、その後の持続的なIgE抗体産生をも抑制するもので
なければならない。
また、免疫グロブリンクラスの中にはIgEのほかに各
種のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要
な働きをするものがほとんどである。例えば、免疫グロ
ブリンの中では最も大量に産生される免疫グロブリンＧ
（IgG）などが感染防禦において重要な働きをすること
はよく知られている。
種のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要
な働きをするものがほとんどである。例えば、免疫グロ
ブリンの中では最も大量に産生される免疫グロブリンＧ
（IgG）などが感染防禦において重要な働きをすること
はよく知られている。
IgE抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏
症などのアレルギー性疾患の惹起抗体であることが明ら
かにされて以来、IgE抗体産生抑制剤に関する研究が多
く行われているが、これまでIgE抗体産生を抑制すると
報告されている化合物はすべて、免疫前、免疫時あるい
は免疫直後に投与され、免疫応答誘導期でのIgE抗体産
生を抑制することが確認されているのみで、持続性のIg
E抗体産生に対する抑制作用は確認されていない。ま
た、IgE抗体産生に対する抑制作用と他のIg抗体産生に
対する抑制作用との選択性も低いものがほとんどであ
る。
症などのアレルギー性疾患の惹起抗体であることが明ら
かにされて以来、IgE抗体産生抑制剤に関する研究が多
く行われているが、これまでIgE抗体産生を抑制すると
報告されている化合物はすべて、免疫前、免疫時あるい
は免疫直後に投与され、免疫応答誘導期でのIgE抗体産
生を抑制することが確認されているのみで、持続性のIg
E抗体産生に対する抑制作用は確認されていない。ま
た、IgE抗体産生に対する抑制作用と他のIg抗体産生に
対する抑制作用との選択性も低いものがほとんどであ
る。
本発明の目的は、従来のIgE抗体産生抑制剤とは異な
り、感染防禦等に重要なIgE抗体等の産生にはあまり影
響を与えず、しかも持続性のIgE抗体産生に対して作用
する選択的なIgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに起因す
る種々の疾患治療剤として有用な新規な4H-キノリジン
‐4-オン誘導体を提供することである。
り、感染防禦等に重要なIgE抗体等の産生にはあまり影
響を与えず、しかも持続性のIgE抗体産生に対して作用
する選択的なIgE抗体産生抑制作用を有し、IgEに起因す
る種々の疾患治療剤として有用な新規な4H-キノリジン
‐4-オン誘導体を提供することである。
問題点を解決するための手段 本発明者らは選択的IgE抗体産生抑制作用を有し、IgE
に起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく
鋭意研究を重ねた結果、ある種の4H-キノリジン‐4-オ
ン誘導体において良好な結果が得られ、その目的を達成
できることを見出し、本発明を成すに至った。
に起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく
鋭意研究を重ねた結果、ある種の4H-キノリジン‐4-オ
ン誘導体において良好な結果が得られ、その目的を達成
できることを見出し、本発明を成すに至った。
すなわち、本発明は一般式 （式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基である）で表さ
れる4H-キノリジン‐4-オン誘導体を提供するものであ
る。
れる4H-キノリジン‐4-オン誘導体を提供するものであ
る。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化合物
であり、以下のような方法により製造することができ
る。すなわち、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される2-ピリ
ジル酢酸エステル誘導体と、式 で表される化合物とを反応させ、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される2-メチ
ルチオ‐4H-キノリジン‐4-オン誘導体を得、この化合
物に、式 で表される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。
であり、以下のような方法により製造することができ
る。すなわち、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される2-ピリ
ジル酢酸エステル誘導体と、式 で表される化合物とを反応させ、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される2-メチ
ルチオ‐4H-キノリジン‐4-オン誘導体を得、この化合
物に、式 で表される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。
本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式
（II）の化合物は2-ピリジル酢酸と、一般式 Ｒ−OH （VI） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコ
ール誘導体とを用い、常法に従い反応することによって
製造することができる〔コンペンジウム オブ オルガ
ニック シンセティック メソッド（Compendium of Or
ganic Synthetic Methods;Ed.by I.T.Harrison and S.H
arrison,Wiley−Interscience New York）第１巻、272
〜279ページ、1971年〕。
（II）の化合物は2-ピリジル酢酸と、一般式 Ｒ−OH （VI） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコ
ール誘導体とを用い、常法に従い反応することによって
製造することができる〔コンペンジウム オブ オルガ
ニック シンセティック メソッド（Compendium of Or
ganic Synthetic Methods;Ed.by I.T.Harrison and S.H
arrison,Wiley−Interscience New York）第１巻、272
〜279ページ、1971年〕。
また、もう一方の出発原料として用いられる式（II
I）の化合物はシアノ酢酸エチル、二硫化炭素およびジ
メチル硫酸を用い、文献記載の方法に従って製造するこ
とができる〔ヘミッシュ ベリヒテ（Chem.Ber.）、95
巻、2861〜2870ページ、1962年〕。
I）の化合物はシアノ酢酸エチル、二硫化炭素およびジ
メチル硫酸を用い、文献記載の方法に従って製造するこ
とができる〔ヘミッシュ ベリヒテ（Chem.Ber.）、95
巻、2861〜2870ページ、1962年〕。
本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（I
I）の化合物とこれと等モル式（III）の化合物を不活性
溶媒中あるいは無溶媒で、100〜120℃で２〜10時間反応
させ、常法に従って処理して一般式（IV）の化合物を得
る。次いでこれに等モルまたは過剰モルの一般式（Ｖ）
の化合物を加え、不活性有機溶媒中あるいは無溶媒で、
室温から140℃で２〜48時間反応させ、常法に従って処
理することにより一般式（Ｉ）の化合物を得る。
I）の化合物とこれと等モル式（III）の化合物を不活性
溶媒中あるいは無溶媒で、100〜120℃で２〜10時間反応
させ、常法に従って処理して一般式（IV）の化合物を得
る。次いでこれに等モルまたは過剰モルの一般式（Ｖ）
の化合物を加え、不活性有機溶媒中あるいは無溶媒で、
室温から140℃で２〜48時間反応させ、常法に従って処
理することにより一般式（Ｉ）の化合物を得る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はジニトロフェニル化
したアルカリスたん白（DNP−As）に対してアドプティ
ブ セカンダリー イミューン レスポンス（adoptive
secondary immune response）を示しているBALB/c系マ
ウスの脾細胞を用いた、試験管内（in vitro）でのIg産
生量測定試験〔セルラーイムノロジー（Cellular Immun
ology）、58巻、188〜201ページ、1981年〕において顕
著なIgE抗体産生抑制作用を示す。
したアルカリスたん白（DNP−As）に対してアドプティ
ブ セカンダリー イミューン レスポンス（adoptive
secondary immune response）を示しているBALB/c系マ
ウスの脾細胞を用いた、試験管内（in vitro）でのIg産
生量測定試験〔セルラーイムノロジー（Cellular Immun
ology）、58巻、188〜201ページ、1981年〕において顕
著なIgE抗体産生抑制作用を示す。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際に治療に用いる
場合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法
に従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口
的に投与する。
場合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法
に従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口
的に投与する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量は対象となる
患者の年令、性別、疾患の度合および治療条件などによ
って決定される。１日投与量は、経口投与の場合、概ね
0.1〜50mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.01〜5mg/kgで
ある。
患者の年令、性別、疾患の度合および治療条件などによ
って決定される。１日投与量は、経口投与の場合、概ね
0.1〜50mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.01〜5mg/kgで
ある。
発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表される4H-キノリジン‐4-
オン誘導体はDNP-Asに対してadoptive secondary immun
e responseを示しているBALB/c系マウスの脾細胞を用い
たIg産生量測定試験で、10-8〜10-5g/mlの濃度で約40〜
90％程度のIgE抗体産生抑制作用を示す。
オン誘導体はDNP-Asに対してadoptive secondary immun
e responseを示しているBALB/c系マウスの脾細胞を用い
たIg産生量測定試験で、10-8〜10-5g/mlの濃度で約40〜
90％程度のIgE抗体産生抑制作用を示す。
実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさ
らに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の
化合物の融点はすべて未補正である。
らに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の
化合物の融点はすべて未補正である。
参考例１ 3-シアノ‐1-エトキシカルボニル‐2-メチルチオ‐4H
-キノリジン‐4-オン 2-ピリジル酢酸エチル（1.42g）、メチル2-シアノ‐
3,3-ビスメチルチオアクリラート（1.75g）の混合物を1
20℃で10時間加熱した。反応液にメタノール（8ml）を
加え、析出結晶をろ取、メタノールより再結晶して、3-
シアノ‐1-エトキシカルボニル‐2-メチルチオ‐4H-キ
ノリジン‐4-オン（1.19g）を淡黄色結晶として得た。
-キノリジン‐4-オン 2-ピリジル酢酸エチル（1.42g）、メチル2-シアノ‐
3,3-ビスメチルチオアクリラート（1.75g）の混合物を1
20℃で10時間加熱した。反応液にメタノール（8ml）を
加え、析出結晶をろ取、メタノールより再結晶して、3-
シアノ‐1-エトキシカルボニル‐2-メチルチオ‐4H-キ
ノリジン‐4-オン（1.19g）を淡黄色結晶として得た。
1H‐NMR（CDCl3） δ:1.44（t,3H）,2.76（s,3H）,4.48（q,2H）,7.30
（m,1H）,7.80（m,2H）,9.27（d,1H） 参考例２ 2,5-ビス（ヒドロキシメチル）ピラジン 2,5-ジメチルピラジン（20.0g）、N-クロロスクシン
イミド（54.3g）、2,2′‐アゾビス（イソブチロニトリ
ル）（1.40g）の9:1四塩化炭素−クロロホルム（185m
l）溶液に加熱還流撹拌下、さらに2,2′‐アゾビス（イ
ソブチロニトリル）（1.40g）を加えた。同温度で15時
間撹拌した後、０℃で１時間放置し、さらに4:1ヘキサ
ン−ジエチルエーテル（100ml）を加え、同温度で１時
間放置した。析出した沈澱物をろ別し、4:1ヘキサン−
ジエチルエーテル（50ml×３）により洗浄し、ろ液と洗
液を合わせて減圧下に濃縮して淡黄色シロップ（37.5
g）を得た。これに炭酸水素ナトリウム（31.0g）の水
（370ml）溶液を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。
放冷後反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝5/1）により精製し、白色結
晶の2-ヒドロキシメチル‐5-メチルピラジン1.13g（4.9
％）および淡黄色結晶の2,5-ビス（ヒドロキシメチル）
ピラジン（127mg,0.5％）を得た。
（m,1H）,7.80（m,2H）,9.27（d,1H） 参考例２ 2,5-ビス（ヒドロキシメチル）ピラジン 2,5-ジメチルピラジン（20.0g）、N-クロロスクシン
イミド（54.3g）、2,2′‐アゾビス（イソブチロニトリ
ル）（1.40g）の9:1四塩化炭素−クロロホルム（185m
l）溶液に加熱還流撹拌下、さらに2,2′‐アゾビス（イ
ソブチロニトリル）（1.40g）を加えた。同温度で15時
間撹拌した後、０℃で１時間放置し、さらに4:1ヘキサ
ン−ジエチルエーテル（100ml）を加え、同温度で１時
間放置した。析出した沈澱物をろ別し、4:1ヘキサン−
ジエチルエーテル（50ml×３）により洗浄し、ろ液と洗
液を合わせて減圧下に濃縮して淡黄色シロップ（37.5
g）を得た。これに炭酸水素ナトリウム（31.0g）の水
（370ml）溶液を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。
放冷後反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝5/1）により精製し、白色結
晶の2-ヒドロキシメチル‐5-メチルピラジン1.13g（4.9
％）および淡黄色結晶の2,5-ビス（ヒドロキシメチル）
ピラジン（127mg,0.5％）を得た。
1H‐NMR（CDCl3） δ:2.35（bs,2H）,4.87（s,4H）,8.60（s,2H） 参考例３ 2-アセトキシメチル‐5-ヒドロキシメチルピラジン 2,5-ビス（ヒドロキシメチル）ピラジン（3.81g）、
トリエチルアミン（3.80ml）の塩化メチレン（27.2ml）
溶液に０℃撹拌下、無水酢酸（2.57ml）を加え、室温で
２時間撹拌した。反応終了後、反応系を直接濃縮し、得
られた茶褐色シロップをシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチル
エーテル＝1:1）により精製し、白色結晶の2,5-ビス
（アセトキシメチル）ピラジン（2.47g,40.4％）および
淡黄色シロップの2-アセトキシメチル‐5-ヒドロキシメ
チルピラジン（2.13g,39.7％）を得た。
トリエチルアミン（3.80ml）の塩化メチレン（27.2ml）
溶液に０℃撹拌下、無水酢酸（2.57ml）を加え、室温で
２時間撹拌した。反応終了後、反応系を直接濃縮し、得
られた茶褐色シロップをシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチル
エーテル＝1:1）により精製し、白色結晶の2,5-ビス
（アセトキシメチル）ピラジン（2.47g,40.4％）および
淡黄色シロップの2-アセトキシメチル‐5-ヒドロキシメ
チルピラジン（2.13g,39.7％）を得た。
1H‐NMR（CDCl3） δ:2.18（s,3H）,3.05（bs,1H）,4.86（s,2H）,5.27
（s,2H）,8.59（s,1H）,8.63（s,1H） 参考例４ 2-アミノメチル‐5-ヒドロキシメチルピラジン 2-アセトキシメチル‐5-ヒドロキシメチルピラジン
（7.30g）のクロロホルム（7.30ml）溶液に氷冷撹拌
下、塩化チオニル（7.30ml）を加え、室温で15分間撹拌
した。反応終了後、反応系を直接濃縮し、得られた残渣
を冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水（100ml）中に注
加し、クロロホルムにより抽出（50ml×３）し、合わせ
た有機層を飽和食塩水により洗浄（30ml）、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥濃縮し、赤褐色シロップの2-アセトキシ
メチル‐5-クロロメチルピラジン（8.66g,100％up）を
得た。これにアジ化ナトリウム（9.67g）の2:1アセトニ
トリル−水（135ml）溶液を加熱還流下で２時間撹拌し
た。反応終了後、反応系を直接濃縮し、その容積が1/3
程度となった時点で水（50ml）により希釈し、クロロホ
ルムより抽出（50ml×３）し、合わせた有機層を飽和食
塩水により洗浄（30ml）、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃
縮し、赤褐色シロップの5-アセトキシメチル‐2-アジド
メチルピラジンを得た。この5-アセトキシメチル‐2-ア
ジドメチルピラジンと10％Pd-C（291mg）のエタノール
（30.0ml）溶液を室温で３気圧水素雰囲気下で１時間撹
拌した。反応終了後、触媒をろ別し、ケーキをエタノー
ルにより洗浄（10ml×３）、合わせたろ液、洗液を濃縮
し、赤橙色シロップの2-アミノメチル‐5-ヒドロキシメ
チルピラジン（2.08g,100％up）を得た。これに対して
クロロホルム−ジエチルエーテルによる再結晶を行い、
橙色結晶の2-アミノメチル‐5-ヒドロキシメチルピラジ
ン（1.10g,73.2％）を得た。
（s,2H）,8.59（s,1H）,8.63（s,1H） 参考例４ 2-アミノメチル‐5-ヒドロキシメチルピラジン 2-アセトキシメチル‐5-ヒドロキシメチルピラジン
（7.30g）のクロロホルム（7.30ml）溶液に氷冷撹拌
下、塩化チオニル（7.30ml）を加え、室温で15分間撹拌
した。反応終了後、反応系を直接濃縮し、得られた残渣
を冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水（100ml）中に注
加し、クロロホルムにより抽出（50ml×３）し、合わせ
た有機層を飽和食塩水により洗浄（30ml）、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥濃縮し、赤褐色シロップの2-アセトキシ
メチル‐5-クロロメチルピラジン（8.66g,100％up）を
得た。これにアジ化ナトリウム（9.67g）の2:1アセトニ
トリル−水（135ml）溶液を加熱還流下で２時間撹拌し
た。反応終了後、反応系を直接濃縮し、その容積が1/3
程度となった時点で水（50ml）により希釈し、クロロホ
ルムより抽出（50ml×３）し、合わせた有機層を飽和食
塩水により洗浄（30ml）、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃
縮し、赤褐色シロップの5-アセトキシメチル‐2-アジド
メチルピラジンを得た。この5-アセトキシメチル‐2-ア
ジドメチルピラジンと10％Pd-C（291mg）のエタノール
（30.0ml）溶液を室温で３気圧水素雰囲気下で１時間撹
拌した。反応終了後、触媒をろ別し、ケーキをエタノー
ルにより洗浄（10ml×３）、合わせたろ液、洗液を濃縮
し、赤橙色シロップの2-アミノメチル‐5-ヒドロキシメ
チルピラジン（2.08g,100％up）を得た。これに対して
クロロホルム−ジエチルエーテルによる再結晶を行い、
橙色結晶の2-アミノメチル‐5-ヒドロキシメチルピラジ
ン（1.10g,73.2％）を得た。
1H‐NMR（D2O） δ:3.95（s,2H）,4.77（s,2H）,8.57（s,1H）,8.61
（s,1H） 実施例１ 3-シアノ‐1-エトキシカルボニル‐2-（5-ヒドロキシ
メチルピラジニル）メチルアミノ‐4H-キノリジン‐4-
オン 3-シアノ‐1-エトキシカルボニル‐2-メチルチオ‐4H
-キノリジン‐4-オン（168mg）と2-アミノメチル‐5-ヒ
ドロキシメチルピラジン（97.1mg）のアセトニトリル
（1.10ml）溶液を80℃で３時間撹拌した。反応終了後、
析出結晶をアセトニトリルを用い熱時再結晶し、赤橙色
結晶の3-シアノ‐1-エトキシカルボニル‐2-（5-ヒドロ
キシメチルピラジニル）メチルアミノ‐4H-キノリジン
‐4-オン（79.9mg,36.2％）を得た。
（s,1H） 実施例１ 3-シアノ‐1-エトキシカルボニル‐2-（5-ヒドロキシ
メチルピラジニル）メチルアミノ‐4H-キノリジン‐4-
オン 3-シアノ‐1-エトキシカルボニル‐2-メチルチオ‐4H
-キノリジン‐4-オン（168mg）と2-アミノメチル‐5-ヒ
ドロキシメチルピラジン（97.1mg）のアセトニトリル
（1.10ml）溶液を80℃で３時間撹拌した。反応終了後、
析出結晶をアセトニトリルを用い熱時再結晶し、赤橙色
結晶の3-シアノ‐1-エトキシカルボニル‐2-（5-ヒドロ
キシメチルピラジニル）メチルアミノ‐4H-キノリジン
‐4-オン（79.9mg,36.2％）を得た。
1H‐NMR（CDCl3） δ:1.46（t,3H）,3.50（br,1H）,4.48（q,2H）,4.89
（s,2H）,5.31（d,2H）,6.97（t,1H）,7.57（dt,1H）,
8.30（d,1H）,8.66（s,1H）,8.68（s,1H）,9.10（d,1
H）,9.61（br,1H） IR（KBr）:3400,3300,2205,1700,1645,1625cm-1 元素分析値：（C19H17N5O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.15 4.52 18.46 実測値 59.83 4.62 18.36 抗体産生抑制率 濃 度 IgE IgG 10μg/ml 45％ 16％
（s,2H）,5.31（d,2H）,6.97（t,1H）,7.57（dt,1H）,
8.30（d,1H）,8.66（s,1H）,8.68（s,1H）,9.10（d,1
H）,9.61（br,1H） IR（KBr）:3400,3300,2205,1700,1645,1625cm-1 元素分析値：（C19H17N5O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.15 4.52 18.46 実測値 59.83 4.62 18.36 抗体産生抑制率 濃 度 IgE IgG 10μg/ml 45％ 16％
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基である）で表さ
れる4H-キノリジン‐4-オン誘導体および薬理学的に許
容される塩。 - 【請求項２】式 で表される特許請求の範囲第１項記載の4H-キノリジン
‐4-オン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12770289A JPH085878B2 (ja) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | 新規な４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12770289A JPH085878B2 (ja) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | 新規な４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03115282A JPH03115282A (ja) | 1991-05-16 |
| JPH085878B2 true JPH085878B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=14966593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12770289A Expired - Lifetime JPH085878B2 (ja) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | 新規な４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH085878B2 (ja) |
-
1989
- 1989-05-19 JP JP12770289A patent/JPH085878B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03115282A (ja) | 1991-05-16 |
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